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Firdapse: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Firdapse

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Firdapse: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Firdapse: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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FIRDAPSE 10 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene amifampridina fosfato equivalente a 10 mg di amifampridina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse.

Compresse bianche, rotonde, piatte da un lato, incise sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento sintomatico della sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) negli adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve iniziare sotto il controllo di un medico con esperienza nel trattamento della malattia.

Posologia

FIRDAPSE deve essere somministrato in dosi separate, tre o quattro volte al giorno. La dose iniziale raccomandata è di 15 mg di amifampridina al giorno, e può essere aumentata di 5 mg alla volta ogni 4 o 5 giorni, fino a un massimo di 60 mg al giorno. La dose singola non deve mai superare i 20 mg.

La compressa deve essere assunta insieme al cibo. Consultare il paragrafo 5.2 per ulteriori informazioni sulla biodisponibilità di amifampridina dopo l’assunzione di cibo o a digiuno.

Differenze genetiche negli enzimi N-acetiltransferasi possono provocare un’esposizione sistemica variabile di amifampridina (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Se il trattamento è interrotto, i pazienti potrebbero manifestare alcuni dei sintomi della LEMS.

Compromissione renale o epatica

FIRDAPSE deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale o epatica. Nei pazienti che presentano una compromissione moderata o severa della funzione renale o epatica si raccomanda una dose iniziale di 5 mg di amifampridina (mezza compressa) una volta al giorno. Per i pazienti con compromissione lieve della funzione renale o epatica si raccomanda una dose iniziale di 10 mg di amifampridina al giorno (5 mg due volte al giorno). Per tali pazienti si raccomanda un’aumento graduale della dose più lento, rispetto a quelli senza compromissione renale o epatica: le

dosi si devono aumentare di 5 mg per volta ogni 7 giorni. Se si verificano reazioni avverse, è necessario interrompere l’aumento graduale della dose (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di FIRDAPSE nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Solo per uso orale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Epilessia

Asma incontrollata

Uso concomitante con sultopride (vedere paragrafì 4.5 e 5.1)

Uso concomitante con medicinali a basso indice terapeutico (vedere paragrafo 4.5)

Uso concomitante con medicinali di cui sia noto il potenziale di causare prolungamento dell’intervallo QTc

Sindrome congenita del QT (vedere paragrafo 4.4)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Compromissione renale ed epatica

La farmacocinetica dell’amifampridina è stata valutata in uno studio di fase I a dose singola condotto in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Non sono stati effettuati studi su pazienti con compromissione epatica. A causa del rischio di un significativo aumento dell’esposizione al medicinale, i pazienti con compromissione renale o epatica devono essere sottoposti ad un attento controllo. Per i pazienti con compromissione renale o epatica, l’aumento graduale della dose di amifampridina deve essere più lento rispetto ai pazienti la cui funzione renale ed epatica è normale. Se si verificano reazioni avverse, è necessario interrompere l’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2).

Crisi epilettiche

L’esposizione all’amifampridina si associa a un aumento del rischio di crisi epilettiche. Il rischio di crisi è dose-dipendente ed è maggiore nei pazienti che presentano fattori di rischio che abbassano la soglia epilettica; è compreso anche l’uso in associazione con altri medicinali di cui è noto l’effetto di abbassare la soglia epilettica (vedere paragrafo 4.5). In caso di crisi, il trattamento deve essere interrotto.

Rischio di cancerogenicità

In uno studio sulla cancerogenicità alimentare della durata di 2 anni, Schwannomi benigni e maligni sono stati osservati in ratti trattati con amifampridina (vedere paragrafo 5.3). L’amifampridina non è risultata genotossica in una batteria standard di test in vitro e in vivo. La correlazione tra l’uso di amifampridina e lo sviluppo di tumori nell’uomo non è nota in questo momento.

La maggior parte degli Schwannomi è benigna e asintomatica. Possono presentarsi in molte posizioni, pertanto la presentazione clinica può essere varia. Una diagnosi di Schwannoma deve essere considerata per i pazienti che si presentano con sintomi come una massa dolorosa alla palpazione o sintomi simili a neuropatia da compressione. Gli Schwannomi hanno generalmente una crescita lenta e possono essere presenti per mesi o anni senza produrre sintomi. Il beneficio di continuare il

trattamento con amifampridina deve essere riesaminato per ogni paziente che sviluppa uno Schwannoma.

L’amifampridina deve essere usata con cautela nei pazienti con un aumento del rischio di Schwannomi, come ad esempio pazienti con storia clinica precedente di tali tumori, neurofibromatosi di tipo 2 o schwannomatosi.

Effetti cardiaci

Il controllo clinico e il monitoraggio elettrocardiografico (ECG) sono indicati all’inizio del trattamento e in seguito a cadenza annuale. In caso di segni e sintomi che indichino aritmie cardiache, l’ECG deve essere effettuato immediatamente. Non sono stati osservati cambiamenti morfologici all’ECG rilevanti dal punto di vista clinico in seguito alla somministrazione di amifampridina fosfato in uno studio con volontari sani (vedere paragrafo 5.1).

Patologie concomitanti

I pazienti devono essere istruiti ad informare i medici dell’assunzione del medicinale; può infatti rendersi necessario un attento monitoraggio di una patologia concomitante (in particolare l’asma).

Stato di acetilazione

La farmacocinetica e l’esposizione sistemica all’amifampridina sono notoriamente influenzate dall’attività metabolica globale di acetilazione degli enzimi polimorfici N-acetiltransferasi (NAT) (fenotipo dell’acetilatore) e del genotipo NAT2, che è soggetta a variazione genetica (vedere paragrafo 5.2), come dimostra lo studio condotto su volontari sani. In questo studio, gli acetilatori lenti hanno manifestato un numero maggiore di reazioni avverse rispetto agli acetilatori veloci. Il profilo di sicurezza emerso in questo studio è coerente con le reazioni avverse osservate nei pazienti in terapia con FIRDAPSE.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacocinetiche

Medicinali eliminati tramite metabolismo o secrezione attiva

Non vi sono dati circa gli effetti dell’amifampridina sul metabolismo o la secrezione attiva di altri medicinali. Occorre quindi seguire con cura particolare i pazienti sottoposti a un trattamento concomitante con medicinali eliminati tramite metabolismo o secrezione attiva. Se possibile, il monitoraggio è consigliato. Se necessario, si dovrà adeguare la dose del medicinale somministrato in associazione. È controindicato l’uso concomitante di medicinali a basso indice terapeutico (vedere paragrafo 4.3).

Sostanze che sono potenti inibitori degli enzimi che metabolizzano i medicinali (vedere paragrafo 5.2) Non appare probabile che i potenti inibitori dell’enzima P450 (CYP450), come per esempio cimetidina o ketoconazolo, possano inibire il metabolismo dell’amifampridina da parte delle NAT umane, provocando un aumento dell’esposizione all’amifampridina. I risultati dello studio in vitro sull’inibizione del CYP450 indicano che è improbabile che l’amifampridina abbia un ruolo nelle interazioni cliniche farmaco-farmaco su base metabolica correlate all’inibizione del metabolismo tramite CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4

dei medicinali somministrati in concomitanza. Malgrado ciò, quando si inizia il trattamento con un potente inibitore di enzimi o un trasportatore renale, i pazienti devono essere attentamente monitorati per il manifestarsi di reazioni avverse. Se il trattamento con un potente inibitore viene interrotto, si devono monitorare i pazienti per verificare l’efficacia, poiché può rendersi necessario un aumento dell’amifampridina.

Sostanze che sono potenti induttori di enzimi che metabolizzano i medicinali (vedere paragrafo 5.2)

I risultati di studi in vitro suggeriscono che vi è un basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco dovute all’induzione degli enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 da parte dell’amifampridina.

Interazioni farmacodinamiche

Sulla base delle proprietà farmacodinamiche di amifampridina l’uso concomitante con il sultopride o altri medicinali noti per causare il prolungamento dell’intervallo del QT (ad esempio, disopiramide, cisapride, domperidone, rifampicina e ketoconazolo) è controindicato, poiché tali associazioni possono aumentare il rischio di tachicardia ventricolare, e in particolare di torsione di punta (vedere paragrafì 4.3 e 5.1).

Associazioni che richiedono precauzioni di impiego

Medicinali di cui è noto l’effetto di abbassare la soglia epilettica

L’uso concomitante di amifampridina e di sostanze di cui sia noto l’effetto di abbassare la soglia epilettica può aumentare il rischio di crisi. La decisione di somministrare sostanze pro-convulsive o tali da abbassare la soglia epilettica deve essere valutata con estrema attenzione, data la gravità dei rischi associati. Tali sostanze comprendono gran parte degli antidepressivi (antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della captazione della serotonina), neurolettici (fenotiazine e butirrofenoni), mefloquina, bupropione e tramadolo (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Associazioni da valutare

Medicinali con effetti atropinici

L’uso concomitante di FIRDAPSE e di medicinali con effetti atropinici può ridurre l’effetto di entrambi i principi attivi e quindi deve essere valutato. I medicinali con effetti atropinici comprendono gli antidepressivi triciclici, gran parte degli antistaminici atropinici H1, gli anticolinergici, i medicinali anti-Parkinson, gli antispasmodici atropinici, la disopiramide, i neurolettici fenotiazinici e la clozapina.

Medicinali con effetti colinergici

L’uso concomitante di FIRDAPSE e di medicinali con effetti colinergici (per esempio inibitori diretti e indiretti della colinesterasi) può aumentare l’effetto di entrambi i principi attivi e quindi deve essere valutato.

Medicinali con effetti miorilassanti non depolarizzanti

L’uso concomitante di FIRDAPSE e di medicinali con effetti miorilassanti non depolarizzanti (per esempio mivacurium e pipercurium) può ridurre l’effetto di entrambi i principi attivi e quindi deve essere valutato.

Medicinali con effetti miorilassanti depolarizzanti

L’uso concomitante di FIRDAPSE e di medicinali con effetti miorilassanti depolarizzanti (per esempio sussametonio) può ridurre l’effetto di entrambi i principi attivi e quindi deve essere valutato.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

FIRDAPSE non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con FIRDAPSE. Non sono disponibili dati clinici adeguati relativi all’esposizione ad amifampridina durante la gravidanza. Amifampridina non ha mostrato alcun effetto sulla sopravvivenza e sullo sviluppo embrio-fetale nel coniglio; tuttavia, nel ratto, è stato osservato un aumento del numero di madri che partoriscono una prole nata morta (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se l’amifampridina sia escreta nel latte materno umano. ’I dati riproduttivi disponibili negli animali hanno rivelato la presenza di amifampridina nel latte di madri in fase di allattamento. La valutazione di animali neonati allattati con latte materno non ha fornito alcuna indicazione di reazioni avverse in caso di esposizione ad amifampridina attraverso il latte materno. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con FIRDAPSE tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Sono disponibili dati non clinici di sicurezza in relazione agli effetti di amifampridina sulla funzione riproduttiva. Non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità in studi non clinici con amifampridina (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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A causa di reazioni avverse come sonnolenza, capogiri, convulsioni e visione offuscata, amifampridina può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sindrome miastenica di Lambert-Eaton è una patologia estremamente rara. Di conseguenza, esistono scarse informazioni sulle reazioni avverse al trattamento con amifampridina, a causa del ridotto numero di pazienti interessati.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono le parestesie (tra cui le parestesie periferiche e peribuccali) e le patologie gastrointestinali (tra cui epigastralgia, diarrea, nausea e dolori addominali). Intensità e incidenza di gran parte delle reazioni avverse sono dose-dipendenti.

Nella Tabella 1 sottostante sono elencate le reazioni avverse segnalate con FIRDAPSE Tabella delle reazioni avverse.

Le frequenze sono definite: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000,

< 1/100), rara (≥ 1/10,000, < 1/1,000), molto rara (< 1/10,000) e non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). In ciascun raggruppamento di frequenze, le reazioni avverse sono presentate in ordine di severità decrescente.

Le frequenze sono state stimate sulla base di uno studio clinico per valutare gli effetti di amifampridina sulla ripolarizzazione cardiaca a una dose singola di 30 mg o 60 mg in volontari sani.

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate con FIRDAPSE

Classificazione per sistemio e organi secondo MedDRA Termine preferito da MedDRA Frequenza
Disturbi psichiatriciDisturbi del sonno, ansiaNon nota
Patologie del sistema nervoso:Convulsioni, corea, mioclonia, sonnolenza, senso di debolezza, spossatezza, cefaleaNon nota
capogiroi¹, ipoestesia¹, parestesia¹Molto comune
Patologie dell’occhio:Visione offuscataNon nota
Patologie cardiache:Disturbi del ritmo cardiaco, palpitazioniNon nota
Patologie vascolari:Sindrome di RaynaudNon nota
Estremità fredde¹Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:Ipersecrezione bronchiale, attacchi asmatici in pazienti asmatici o pazienti con un’anamnesi di asma, tosseNon nota
Patologie gastrointestinali:Ipoestesia orale¹, parestesia orale¹, parestesie periferiche e peribuccali, nausea¹Molto comune
Dolore addominaleComune
Diarrea, epigastralgiaNon nota
Patologie epatobiliari:Livelli elevati di enzimi epatici (transaminasi)Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:Iperidrosi¹, sudori freddi¹Molto comune

1Reazioni avverse riferite in uno studio clinico per valutare gli effetti di amifampridina sulla ripolarizzazione cardiaca a una dose singola di 30 mg o 60 mg in volontari sani.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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L’esperienza relativa al sovradosaggio è limitata. Il sovradosaggio acuto si manifesta con vomito e dolore addominale. In caso di sovradosaggio, il paziente deve interrompere il trattamento. Non sono noti antidoti specifici. Una terapia integrativa deve essere somministrata secondo le indicazioni cliniche, che comprendono un attento controllo dei segni vitali.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: altri medicinali per il sistema nervoso, codice ATC: N07XX05. Meccanismo d’azione

L’amifampridina blocca i canali voltaggio-dipendenti del potassio, e in tal modo prolunga la depolarizzazione della membrana presinaptica cellulare. Il prolungamento del potenziale d’azione favorisce il trasporto del calcio nelle terminazioni nervose. Il conseguente incremento delle concentrazioni di calcio intracellulare agevola l’exocitosi delle vescicole contenenti acetilcolina, e ciò a sua volta favorisce la trasmissione neuromuscolare.

Tutto questo migliora la forza muscolare e l’ampiezza della risposta muscolare (CMAP) a riposo di una media ponderata differenziale complessiva di 1,69 mV (95% CI da 0,60 a 2,77).

Effetti farmacodinamici

Il profilo farmacodinamico dell’amifampridina è stato studiato su una gamma di dosi. Uno studio prospettivo randomizzato, controllato verso placebo, su 26 pazienti affetti da sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) ha segnalato l’efficacia clinica dell’amifampridina alla dose standard massima raccomandata di 60 mg al giorno (Sanders et al 2000). Due studi ulteriori, su un totale di 57 pazienti affetti da LEMS, hanno riferito dati per dosi più elevate di amifampridina. McEvoy et al 1989 riporta i dati di uno studio a breve termine su 12 pazienti affetti da LEMS, il quale ha dimostrato che la somministrazione di amifampridina a dosi fino a 100 mg al giorno per un periodo di tre giorni è risultata efficace per il trattamento dei sintomi autonomici e motori della LEMS. Sanders et al 1998 offre dati sull’efficacia e la sicurezza del trattamento con amifampridina a dosi fino a 100 mg al giorno per 45 pazienti affetti da LEMS, sottoposti al trattamento per un periodo medio di 31 mesi. Perciò, in circostanze eccezionali dosi più elevate, fino a un massimo di 80 mg al giorno, possono avere effetti positivi se somministrate con un adeguato controllo di sicurezza. Si raccomanda di effettuare la titolazione della dose da 60 a 80 mg al giorno con aumenti di 5 mg ogni 7 giorni. La titolazione della dose verso l’alto deve essere interrotta se si riscontrano eventi avversi o anomalie nell’ECG.

L’effetto di una dosa singola da 30 mg o 60 mg di amifampridina fosfato è stato utilizzato per valutare il rapporto farmacocinetica-QTc della concentrazione dell’ amifampridina sull’esposizione alla ripolarizzazione cardiaca in volontari sani. Questa valutazione è stata condotta in uno studio di Fase 1, in doppio cieco, randomizzato, in crossover per definire gli effetti sull’ECG di amifampridina fosfato a queste dosi, rispetto a placebo e moxifloxacina (un controllo positivo) in uomini e donne sani che sono acetilatori lenti (n=52). Non si sono verificati effetti dell’amifampridina fosfato sul ritmo cardiaco, sulla conduzione atrioventricolare o sulla depolarizzazione cardiaca come da misurazioni sulla durata degli intervalli di ritmo cardiaco, PR e QRS. Nessun soggetto ha sviluppato nuovi cambiamenti morfologici rilevanti all’ECG in seguito alla somministrazione di amifampridina fosfato. Non è stato osservato alcun effetto di amifampridina fosfato sulla ripolarizzazione cardiaca come da misurazioni effettuate usando l’intervallo QTc.

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Nell’essere umano l’amifampridina somministrata per via orale viene assorbita rapidamente, e le concentrazioni di picco del plasma vengono raggiunte dopo 0,6 – 1,3 ore (valori medi).

Nell’essere umano, il tasso e l’entità dell’assorbimento dell’amifampridina sono influenzati dal cibo (vedere Tabella 2). È stata osservata una diminuzione di Cmax e AUC, e un aumento del tempo al raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime quando l’amifampridina fosfato è stata somministrata insieme al cibo rispetto alla somministrazione in assenza di cibo. È stato osservato un aumento di 2 volte del tempo al raggiungimento della Cmax (Tmax ) in presenza di cibo. Analogamente, i valori di Cmax e AUC0-∞ sono risultati più alti a digiuno che a stomaco pieno. Complessivamente, il cibo ha rallentato e ridotto l’assorbimento dell’amifampridina, con una riduzione media dell’esposizione valutata in base alla Cmax del 44% circa e una riduzione dell’esposizione valutata in base alla AUC del 20% circa, sulla base di rapporti di medie geometriche (stomaco piano rispetto a stomaco vuoto).

Le evidenti differenze nell’emivita di eliminazione plasmatica sono risultate da 3 a 4 volte superiori fra i soggetti nello studio sugli effetti del cibo. Sulla base di amifampridina non metabolizzato e del principale metabolita amifampridina 3-N-acetilata rilevati nelle urine, la biodisponibilità è di circa il 93 – 100%.

Tabella 2: Parametri farmacocinetici relativi all’amifampridina dopo la somministrazione, a digiuno o dopo il consumo di cibo, di una singola dose orale di amifampridina fosfato

Amifampridina20 mg Cmax (ng/ml)media (DS), intervallo AUC0-∞ (ng•h/ml) media (DS), intervallo Tmax (h)media (DS), intervallo t ½(h)media (DS), intervallo
A digiuno (N=45)59,1 (34,4); 16-137117 (76,6); 22,1-2710,637 (0,247); 0,25-1,52,5 (0,73); 1,23-4,31
Dopo il consumo di cibo* (N=46)40,6 (31,3); 2,81-132109 (76,4); 9,66-2921,31 (0,88); 0,5-4,02,28 (0,704); 0,822-3,78

* Consumo di un pasto standard ad alto tenore di grassi

In uno studio condotto su volontari sani, l’esposizione sistemica dell’amifampridina è stata particolarmente influenzata dall’attività metabolica globale di acetilazione degli enzimi NAT e del genotipo NAT2. I geni NAT sono altamente polimorfi e determinano fenotipi con una velocità dell’attività di acetilazione variabile, che oscilla tra lenta e veloce. Nello studio condotto su volontari sani, sono stati definiti acetilatori veloci quelli con un indice dei metaboliti della caffeina > 0,3 e acetilatori lenti quelli con un indice dei metaboliti della caffeina < 0,2. Negli acetilatori lenti l’esposizione all’amifampridina è stata significativamente maggiore rispetto agli acetilatori veloci.

Differenze statisticamente significative nei parametri farmacocinetici dell’amifampridina Cmax , AUC0-

, t1/2 e clearance apparente sono state osservate tra acetilatori veloci e lenti a tutti i livelli di dose.

Tabella 3: parametri farmacocinetici medi dell’amifampridina in soggetti sani dopo singole dosi orali (5-30 mg) in fenotipi acetilatori lenti e veloci

Dose diamifampridina(mg) 5 10 20 30
Soggetti (n)66666666
Fenotipo dell’acetilatoreVeloceLentoVeloceLentoVeloceLentoVeloceLento
Parametri PK medi dell’amifampridina
AUC0-t (ng•h/ml)2,8930,19,5566,324,714243,5230
AUC0-∞ (ng•h/ml)3,5732,111,168,926,214645,2234
Cmax (ng/ml)3,9817,99,9134,416,256,725,589,6
Tmax (h)0,7500,8300,8051,141,041,070,8101,29
t½ (h)0,6032,221,212,601,232,931,653,11

L’indice medio di acetilazione della caffeina in questi 12 soggetti esposti a quattro dosi crescenti sono stati 0,408 e 0,172 rispettivamente per gli acetilatori veloci e gli acetilatori lenti.

Distribuzione

La distribuzione dell’amifampridina è stata studiata nel ratto. Dopo la somministrazione orale di amifampridina radiomarcata [14C], il materiale radioattivo è stato rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale e si è ampiamente distribuito in tutto l’organismo. Le concentrazioni nei tessuti sono in genere simili o superiori a quelle nel plasma, e massime negli organi escretori (fegato, reni e tratto gastrointestinale) ed in alcuni tessuti ghiandolari (ghiandole lacrimali, salivarie, tessuto mucoso, ipofisi e tiroide).

Biotrasformazione

Gli studi in vitro e in vivo sull’essere umano hanno indicato che l’amifampridina è metabolizzato in un unico metabolita principale, l’amifampridina 3-N-acetilata.

Eliminazione

Nell’essere umano, dal 93,2% al 100% dell’amifampridina viene escreta nelle urine entro 24 ore dalla somministrazione come amifampridina (19%) e come metabolita amifampridina 3-N-acetilata (dal 74,0% all’81,7%). L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 2,5 ore per amifampridina e di 4 ore per il metabolita amifampridina 3-N-acetilata.

La clearance complessiva dell’amifampridina è dovuta principalmente al metabolismo mediante

N-acetilazione e il fenotipo dell’acetilatore ha un effetto maggiore sul metabolismo e l’eliminazione individuali dell’amifampridina rispetto all’eliminazione stabilita in base alla funzione renale (vedere tabella 4).

Compromissione renale

L’esposizione all’amifampridina è stata in linea generale più elevata nei soggetti con una compromissione renale rispetto ai soggetti con una funzione renale nella norma; l’effetto del fenotipo di NAT2 ha però avuto un effetto superiore sull’esposizione individuale all’amifampridina rispetto alla condizione della funzione renale (vedere tabella 4). L’esposizione all’amifampridina valutata in base alla AUC0–∞ è stata fino a 2 volte superiore negli acetilatori lenti e fino a 3 volte superiore negli acetilatori veloci con severa compromissione renale rispetto ai soggetti con funzione renale nella norma. L’esposizione valutata in base alla Cmax è stata marginalmente influenzata dalla compromissione renale, a prescindere dallo stato dell’acetilazione.

Al contrario, i livelli di esposizione al metabolita 3-N-acetile hanno risentito in misura maggiore della compromissione renale rispetto ai parametri relativi all’amifampridina. L’esposizione al metabolita 3-

N-acetile valutata in base alla AUC0–∞ è stata fino a 6,8 volte superiore negli acetilatori lenti e fino a 4 volte superiore negli acetilatori veloci con severa compromissione renale rispetto ai soggetti con funzione renale nella norma. L’esposizione valutata in base alla Cmax è stata solo marginalmente influenzata dalla compromissione renale, a prescindere dallo stato dell’acetilazione. Sebbene il metabolita sia inattivo nei canali del potassio, le potenziali ripercussioni dell’accumulo nei tessuti non bersaglio non sono note.

Tabella 4: Parametri di PK medi dell’amifampridina in soggetti con funzione renale normale e compromessa dopo la somministrazione di una singola dose orale (10 mg) in fenotipi acetilatori lenti e veloci

Condizione della funzione renaleNormaleLieve compromissioneModerata compromissioneSevera compromissione
Soggetti (n)44444444
Fenotipo di NAT2VeloceLentoVeloceLentoVeloceLentoVeloceLento
Parametri PK medi dell’amifampridina
AUC 0-∞ (ng•ora/ml)10,759,116,181,314,312632,8119
Cmax (ng/ml)7,6538,611,133,58,3352,59,4844,1
Tmax (ore)0,440,430,880,880,510,550,560,63
t½ (ore)1,632,711,862,951,723,891,643,17
Parametri PK medi di 3-N-acetil amifampridina
AUC 0 -∞ (ng•ora/ml)872594126413072724145135254014
Cmax (ng/ml)170115208118180144164178
Tmax (ore)1,130,751,441,382,001,131,632,81
t½ (ore)4,324,085,357,7113,616,9918,2215,7

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dell’amifampridina in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica:

Non esistono dati sulla farmacocinetica dell’amifampridina nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2).

L’effetto dell’età sulla farmacocinetica dell’amifampridina non è stato studiato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi di farmacologia della sicurezza sui topi, non si sono osservati effetti sull’apparato respiratorio fino a 10 mg/kg o sul sistema nervoso centrale fino a 40 mg/kg.

In uno studio di tossicità a dosi ripetute su topi e cani, si sono osservati effetti sul sistema nervoso centrale e autonomo, un aumento del peso del fegato e dei reni, nonché effetti cardiaci (blocco atrioventricolare di secondo grado). Negli studi sugli animali non si sono ottenuti margini di sicurezza per l’esposizione umana, a causa della sensibilità dei modelli animali utilizzati.

In uno studio sulla cancerogenicità alimentare nei ratti della durata di 2 anni, l’amifampridina ha causato aumenti dose-correlati piccoli ma statisticamente significativi nell’incidenza di Schwannomi in entrambi i sessi e di carcinomi endometriali nelle femmine. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

L’amifampridina non è risultata genotossica in una batteria standard di test in vitro e in vivo, ma non sono disponibili i risultati di studi di cancerogenicità completi.

Sono stati condotti degli studi sugli animali per la valutazione della tossicità di amifampridina sulla riproduzione e sullo sviluppo nel topo e nel coniglio con dosi fino a 75 mg/kg/die. Amifampridina non ha avuto alcuna reazione avversa sulla fertilità maschile o femminile in topi trattati con dosi fino a 75 mg/kg/die, e non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo post-natale o sulla fertilità nella progenie degli animali trattati. In uno studio riproduttivo relativo al periodo perinatale/postnatale condotto in topi femmine gravide trattate con amifampridina, è stato osservato un incremento dose- correlato della percentuale di madri con prole nata morta (16,7%-20%) con dosi pari a 22,5 mg/kg/die e 75 mg/kg/die (1,1 e 2,7 volte la dose di 80 mg/die nell’uomo basata sulla Cmax ). Tuttavia, in uno studio simile su femmine gravide di coniglio, non vi è stato alcun effetto sulla sopravvivenza embrio- fetale valutata subito prima della nascita con dosi fino a 57 mg/kg/die.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidro Calcio stearato

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister termoformati perforati monodose (con copertura termoformata di alluminio-PVC/PVDC) contenenti 10 compresse.

Una scatola contiene 100 compresse, suddivise in 10 strip da 10 compresse ciascuna.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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BioMarin Europe Limited, 10 Bloomsbury Way Londra, WC1A 2SL Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/09/601/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 23 Dicembre 2009 Data del rinnovo più recente: 1 Dicembre 2014

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/08/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Firdapse – 100 X1 Cpr 10 mg (Amifampridina Fosfato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: N07XX05 AIC: 040192015 Prezzo: 5060 Ditta: Biomarin Europe Ltd


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983