Flutamide Hexal: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Flutamide Hexal

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Flutamide Hexal: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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FLUTAMIDE HEXAL 250 mg compresse.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene:

Principio attivo: flutamide mg 250.

Eccipiente con effetti noti: Lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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FLUTAMIDE HEXAL è indicato quale monoterapia (con o senza orchiectomia) o in associazione con un agonista LHRH nel trattamento del carcinoma prostatico in stadio avanzato sia in pazienti non precedentemente sottoposti ad alcuna terapia specifica sia in quelli che non hanno risposto o che sono divenuti refrattari al trattamento normale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose consigliata, salvo diversa prescrizione medica, in monoterapia o in associazione con un agonista LHRH, è di 1 compressa da 250 mg 3 volte al giorno.

Modo di somministrazione

In associazione con un agonista LHRH, i due farmaci possono essere somministrati contemporaneamente oppure FLUTAMIDE HEXAL può essere somministrato 24 ore prima dell’inizio della terapia con l’agonista LHRH.

04.3 Controindicazioni

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FLUTAMIDE HEXAL è controindicato nei pazienti con ipersensibilità accertata o presunta al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Insufficienza epatica – In caso di compromessa funzionalità epatica, il trattamento a lungo termine con flutamide deve essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di inziare il trattamento. La terapia con flutamide non deve essere iniziata in pazienti con livelli di transaminasi sierica superiori di 2-3 volte i valori normali.

Essendo stati riportati casi di anormalità dei valori di transaminasi, ittero colestatico, necrosi epatica, ed encefalopatia epatica associati all’uso di

flutamide, deve essere considerata l’esecuzione periodica dei test di funzionalità epatica. Tali patologie epatiche sono risultate usualmente reversibili dopo interruzione della terapia; tuttavia, ci sono state segnalazioni di morte conseguenti a grave insufficienza epatica associate all’uso di flutamide. Un appropriato controllo dei valori di laboratorio relativi alla funzionalità epatica deve essere eseguito mensilmente per ogni paziente nei primi 4 mesi, e poi periodicamente o alla comparsa dei primi segni/sintomi di disfunzione epatica (ad esempio prurito, urine scure, anoressia persistente, ittero, dolorabilità del quadrante superiore destro o sintomi "simil-influenzali" inspiegabili). La terapia con FLUTAMIDE HEXAL deve essere interrotta se il paziente presenta evidenza di laboratorio di insufficienza epatica o di ittero, in assenza di metastasi epatiche confermate biopticamente, o se i livelli di transaminasi sierica superano di 2-3 volte i valori normali, anche in pazienti asintomatici.

Le segnalazioni di alterata funzionalità epatica riguardano l’aumento delle transaminasi sieriche (AST e ALT) e della bilirubina.

L’uso di flutamide è indicato solo nei pazienti di sesso maschile. Durante il trattamento, vanno utilizzati adeguati metodi contraccettivi.

Flutamide deve essere utilizzata con cautela in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Flutamide può elevare i livelli plasmatici di testosterone e di estradiolo, e provocare ritenzione idrica. Nei casi più severi, ciò può portare ad un aumento di rischio di angina e insufficienza cardiaca. Pertanto, flutamide deve essere usata con cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari. Flutamide può aggravare gli edemi o i gonfiori cavigliari in pazienti soggetti a tali disturbi.

Un aumentato livello plasmatico di estradiolo può predisporre a eventi tromboembolitici.

Nei pazienti che vengono trattati a lungo termine e che non sono stati sottoposti a castrazione medica o chirurgica, deve essere controllata periodicamente la conta spermatica.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Raramente sono stati segnalati incrementi nei valori della gamma-glutamil transferasi e della creatinina. La flutamide non ha dimostrato potenziale mutageno nel test di Ames, nel DNA repair test, nello studio “in vivo” dello scambio tra cromatidi o nello studio del dominante letale nei ratti.

Nei ratti trattati con flutamide a lungo termine è stato osservato adenoma delle cellule interstiziali testicolari. Nell’uomo tale osservazione rimane sconosciuta.

Aumenti del tempo di Quick sono stati osservati nei pazienti sottoposti a trattamento con warfarin e flutamide. E’ consigliabile un monitoraggio del tempo di protrombina ed un aggiustamento della dose dell’anticoagulante qualora necessario.

Nel corso della terapia combinata FLUTAMIDE HEXAL compresse – LHRH agonista si deve tenere conto dei possibili effetti collaterali di ciascun prodotto.

Il paziente non deve interrompere o alterare lo schema posologico senza consultare il medico.

E’ opportuno che eventuali terapie concomitanti siano effettuate sotto diretto controllo medico.

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT.

Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con FLUTAMIDE HEXAL i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta.

Avviso per i diabetici:

Una compressa contiene 0,03 carboidrati unità di scambio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono state segnalate interazioni tra flutamide e leuprorelina; comunque, in caso di terapia combinata di FLUTAMIDE HEXAL e un farmaco agonista LHRH, sono da tenere in considerazione i possibili effetti indesiderati di ognuno dei prodotti.

In pazienti sottoposti a trattamento con anticoagulanti orali si sono osservati incrementi del tempo di protrombina quando viene iniziata la terapia con FLUTAMIDE HEXAL. Perciò è raccomandato uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’anticoagulante quando FLUTAMIDE HEXAL viene somministrata concomitantemente agli anticoagulanti orali.

Sono stati riportati casi di aumento della concentrazione plasmatica di teofillina.

La somministrazione concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici deve essere consentita solo dopo attenta valutazione dei benefici e dei rischi.

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di FLUTAMIDE HEXAL con medicinali noti per prolungare l’intervallo

QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide),

metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).

Data la nota tossicità epatica e renale del prodotto, un consumo eccessivo di bevande alcoliche va evitato.

04.6 Gravidanza e allattamento

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L’uso di FLUTAMIDE HEXAL è indicato solo nei pazienti di sesso maschile. Durante il trattamento, vanno utilizzati adeguati metodi contraccettivi.

FLUTAMIDE HEXAL può causare danni fetali nel caso di somministrazione a donne in gravidanza. In studi condotti su animali, gli effetti tossici sulla capacità riproduttiva sono stati correlati all’attività antiandrogena di questo farmaco. Si è verificata una diminuzone della sopravvivenza alle 24 ore nella progenie di ratti trattati durante gravidanza con flutamide a dosi giornaliere di 30, 100, o 200 mg/kg (rispettivamente circa 3, 9, e 19 volte la dose prevista nell’uomo). Nel feto dei ratti trattati con i due dosaggi più alti è stato osservato un lieve aumento di variazioni minori nello sviluppo dei segmenti sternali e delle vertebre. Ai due dosaggi più alti si è verificata anche la femminilizzazione dei maschi. Nella prole di conigli a cui è stata somministrata la dose più alta (15 mg/kg al giorno, equivalente a 1,4 volte la dose prevista nell’uomo), è stata osservata una diminuzione della frequenza di sopravvivenza.

Nessuno studio è stato condotto in donne in gravidanza o in allattamento. Perciò, si deve considerare la possibilità che FLUTAMIDE HEXAL possa causare danni fetali nel caso di somministrazione a donne in gravidanza, o che possa essere presente nel latte materno durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi con flutamide sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, sono state segnalate possibili reazioni avverse quali affaticamento, capogiri e confusione, che possono influenzare negativamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Monoterapia

Le reazioni avverse a FLUTAMIDE HEXAL segnalate più frequentemente sono ginecomastia e/o dolorabilità mammaria, talora accompagnate da galattorrea. Tali reazioni solitamente scompaiono in seguito all’interruzione del trattamento o alla riduzione del dosaggio.

FLUTAMIDE HEXAL presenta scarsa attività sul sistema cardiovascolare, e comunque una attività significativamente minore rispetto a quella osservata con dietilstilbestrolo.

Reazioni comuni sono: diarrea, nausea, vomito, aumento dell’appetito, insonnia, stanchezza, alterazioni transitorie della funzionalità epatica ed epatite.

Reazioni rare sono: riduzione della libido, anoressia, dolore epigastrico, bruciore gastrico, stipsi, disturbi gastrointestinali non specifici, vampate di calore, costipazione, edema, ecchimosi, herpes zoster, prurito, sindrome simil-lupoide, cefalea, capogiri, debolezza, malessere, visione confusa, sete, dolore toracico, ansia, depressione, linfoedema, riduzione della conta spermatica.

Altri effetti segnalati dopo la commercializzazione del prodotto sono: anemia emolitica, anemia macrocitica, metaemoglobinemia, reazioni da fotosensibilizzazione, quali eritema, ulcerazioni, eruzioni bollose e necrolisi epidermica, modifiche nel colore delle urine a ambra o giallo-verde, che possono essere attribuite a flutamide e/o suoi metaboliti. Si sono osservate inoltre ittero colestatico, necrosi epatica ed encefalopatia epatica, prolungamento dell’intervallo QT (frequenza non nota, vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

I danni a livello epatico sono generalmente reversibili interrompendo il trattamento con flutamide; tuttavia, ci sono state segnalazioni di casi di morte a seguito di grave insufficienza epatica associata con l’uso di flutamide. I valori alterati dei test di laboratorio comprendevano modifiche nella funzionalità epatica, azoto ureico ematico (BUN) elevato e raramente valori aumentati di creatinina sierica.

Terapia in associazione (con LHRH-agonisti)

Gli effetti indesiderati segnalati con maggior frequenza nel corso della terapia di associazione di FLUTAMIDE HEXAL con agonisti LHRH sono: vampate di calore, diminuzione della libido, impotenza, diarrea, nausea e vomito. Con l’eccezione della diarrea, questi effetti collaterali si presentano notoriamente in corso di trattamento con agonisti LHRH in monoterapia, ad una frequenza confrontabile.

L’alta incidenza di ginecomastia osservata a seguito di trattamento con FLUTAMIDE HEXAL in monoterapia veniva ridotta in modo marcato con la terapia in associazione. Nel corso degli studi clinici non è stata rilevata alcuna differenza significativa nell’incidenza di ginecomastia tra i gruppi in trattamento con placebo e quelli in trattamento con flutamide e agonista LHRH.

Raramente il paziente può manifestare: anemia, leucopenia, disturbi gastroenterici aspecifici, anoressia, segni di irritazione cutanea al sito di iniezione, edema, sintomi neuromuscolari, ittero, sintomi genito-urinari, ipertensione, depressione, sonnolenza, confusione, ansia, irritabilità, trombocitopenia. Molto raramente si sono osservati sintomi polmonari (es. dispnea), malattia polmonare interstiziale, e fotosensibilizzazione.

La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100 to <1/10), Non comune (≥1/1.000 to <1/100), Raro (≥1/10.000 to <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

ClasseSistematica/Organo	Monoterapia	Terapia diassociazione conLHRH-agonisti
*Esami diagnostici*
Comune	Insufficienza epatica transitoria
Raro		azoto ureico ematico (BUN) elevato, valori elevati di creatinina sierica
*Patologie del sistema emolinfopoietico*
Raro	Linfedema	Anemia, leucopenia, trombocitopenia
Molto raro		Anemia emolitica, anemia macrocitica, metemoglobinemia, solfoemoglobinemia
*Patologie del sistema nervoso*
Raro	Capogiri, cefalea	Torpore, confusione, nervosismo,
*Patologie dell’occhio*
Raro	Visione offuscata
*Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche*
Molto raro		Sintomi a livello polmonare (ed es. Dispnea), malattia polmonare interstiziale
*Patologie gastrointestinali*
Molto comune		Diarrea, nausea, vomito
Comune	Diarrea, nausea, vomito
Raro	Disturbi gastrointestinali non specifici, dolore epigastrico, costipazione	Disturbi gastrointestinali non specific
*Patologie renali and urinarie*
Raro		Sintomi genitourinari
Molto raro		Modifiche del colore delle urine ad ambra o giallo-verde
*Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo*
Raro	Prurito, ecchimosi	Rash
Molto raro	Reazioni di fotosensibilità	Reazioni di fotosensibilità, eritema, ulcerazioni, necrolisi epidermica
*Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessutoconnettivo*
raro		Sintomi neuromuscolari
*Disturbi del metabolismo e della nutrizione*
Comune	Aumento dell’appetito
Raro	Anoressia	Anoressia
Molto raro		Iperglicemia, peggioramento del diabete mellito
*Infezioni e infestazioni*
Raro	Herpes zoster
*Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipicompresi)*
Molto raro	Neoplasia del seno nell’uomo*
*Patologie vascolari*
Molto comune		Vampate di calore
Raro	Vampate di calore	Ipertensione
Non noto		Tromboembolia
*Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede diSomministrazione*
Comune	stanchezza
Raro	Edema, debolezza, malessere, sete, dolore toracico	Edema, irritazione cutanea al sito di iniezione
*Disturbi del sistema immunitario*
raro	Sindrome simil-lupoide
*Patologie epatobiliari*
Comune	Epatite
Non comune		Hepatitis
Raro		Disfunzione epatica, ittero
Molto raro		Ittero colestatico, encefalopatia epatica, necrosi cellulare epatica, epatotossicità con esito fatale
*Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella*
Molto comune	Ginecomastia e/o dolorabilità mammaria, galattorrea	Diminuzione della libido, impotenza.
Non comune		Ginecomastia
Raro	Diminuzione della libido, riduzione della conta spermatica
*Disturbi psichiatrici*
Comune	Insonnia
Raro	Ansia, depressione	Depressione, ansia
Patologie cardiache
Non nota:	Prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

*Vi sono state poche segnalazioni di neoplasie maligne del seno nell’uomo in pazienti in terapia con flutamide compresse. Una riguardava l’aggravamento di un nodulo preesistente che era stato rilevato tre-quattro mesi prima dell’avvio della monoterapia con flutamide in un paziente con ipertrofia prostatica benigna. Dopo rimozione, questo fu diagnosticato quale carcinoma del dotto scarsamente differenziato. L’altra segnalazione riguardava ginecomastia ed un nodulo rilevati rispettivamente due e sei mesi dopo l’avvio della monoterapia con flutamide per il trattamento del carcinoma prostatico in stadio avanzato. Dopo nove mesi dall’avvio della terapia il nodulo è stato rimosso e diagnosticato quale tumore invasivo del dotto moderatamente differenziato di stadio T4N0M0, G3.

Alterazioni micronodulari del seno possono verificarsi con una frequenza non comune.

Un aumento del testosterone sierico è inizialmente possibile, durante monoterapia con flutamide; inoltre, sono riscontrabili vampate di calore e modifiche delle caratteristiche della capigliatura.

In seguito alla commercializzazione di flutamide sono stati riportati casi, di cui non è nota la frequenza, di scompenso renale acuto, nefrite interstiziale, e ischemia miocardica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Negli studi condotti negli animali utilizzando flutamide da sola, i segni di sovradosaggio comprendevano ipoattività, piloerezione, respirazione lenta, atassia e/o lacrimazione, anoressia, sedazione, emesi e metaemoglobinemia.

Non sono stati riportati effetti indesiderati gravi in studi clinici con flutamide in dosi fino a 1500 mg al giorno per periodi fino a 36 settimane. Gli effetti indesiderati segnalati in tali studi comprendevano ginecomastia, dolorabilità del seno e aumento dei valori ematici di aspartato aminotransferasi (AST).

Non è stata definita la dose singola di flutamide in grado di provocare l’insorgenza di sintomi da sovradosaggio o di mettere in pericolo la vita del paziente.

Poichè flutamide presenta un’elevata affinità per le proteine plasmatiche, la dialisi può non essere di alcuna utilità nel trattamento di un sovradosaggio. Se il vomito non interviene in modo spontaneo, deve essere indotto se il paziente è cosciente.

Come nel trattamento di un sovradosaggio con qualsiasi altro farmaco, si deve tener presente che possono essere stati assunti anche altri farmaci. Sono altresi consigliate misure di supporto generali, comprendenti un monitoraggio frequente dei segni vitali ed una attenta osservazione del paziente. Può essere preso in considerazione il lavaggio gastrico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Flutamide, un acetanilide, è un antiandrogeno non steroideo, attivo per via orale, caratterizzato da potenti antiandrogeni, grazie alla sua capacità di inibire la captazione e/o il legame nucleare degli androgeni a livello delle cellule dei tessuti bersaglio.

Flutamide possiede effetti antiandrogeni altamente specifici, principalmente diretti verso la prostata, che rappresenta l’organo bersaglio. I dati biomedici dimostrano che flutamide è altamente specifica nei confronti delle attività androgeno dipendenti, con scarso effetto su altre attività ormonali.

Flutamide è priva di attività estrogenica, antiestrogenica, progestativa ed antiprogestativa.

In uno studio di dose-finding, flutamide, alla dose di 500 mg veniva somministrata 3 volte al giorno per 6 settimane.

Sono stati osservati incrementi di testosterone ed estradiolo correlati alla dose.

Si osservavano ridotta conta spermatica, tensione mammaria, ginecomastia, mentre in alcuni pazienti si osservava colostro.

Test di tollerabilità di dosi singole crescenti e studi di tollerabilità subacuta evidenziavano che flutamide era sicura e ben tollerata.

Per ottenere un blocco androgenico completo sia a livello testicolare sia a livello surrenale, si può prendere in considerazione l’uso combinato delle compresse di FLUTAMIDE HEXAL e di un agonista LHRH.

Studi clinici condotti usando tale terapia di combinazione in pazienti affetti da adenocarcinoma prostatico dimostravano sicurezza ed efficacia, oltre ad un miglioramento della qualità della vita e nel tempo di sopravvivenza, rispetto alla terapia con il solo agonista.

Inoltre, il rischio di esacerbazioni della malattia associata all’incremento degli androgeni nel siero, osservabile nei primi giorni di terapia con LHRH può essere evitato con la sola somministrazione di FLUTAMIDE HEXAL.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Nei soggetti trattati con una dose singola di 200 mg di flutamide marcata con tritio, l’analisi permetteva di rilevare come il farmaco fosse assorbito con rapidità e completamente escreto, principalmente attraverso l’emuntorio renale.

Il metabolita urinario principale è il 2-amino-5-nitro-4-(trifluoro-metil)- fenolo. Flutamide viene metabolizzata rapidamente e massicciamente.

Il metabolita plasmatico maggiore è un derivato alfa-idrossilato biologicamente attivo.

A seguito della somministrazione di una dose orale singola di 250 mg il metabolita alfa-idrossilato raggiungeva i livelli plasmatici massimi in circa 2 ore, con una emivita di circa 6 ore.

Nei soggetti anziani l’emivita del metabolita attivo dopo una dose singola di flutamide era di circa 8 ore ed allo steady state di circa 9.6 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La DL₅₀ è stata valutata per via orale ed ha dato i seguenti risultati:

ratto M3258 mg/kg – ratto F 2768 mg/kg – topo M 1653 mg/kg – cavia M 218 mg/kg – cavia F 333 mg/kg – gatto  1000 mg/kg – cane  1000 mg/kg.

Flutamide non svolge alcun effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio anche a dosi fino a 20 volte superiori alla dose consigliata nell’uomo. Negli studi condotti utilizzando i consueti animali di laboratorio, le modifiche correlate a flutamide, non facevano che riflettere l’azione farmacologica caratteristica del farmaco.

Si osservavano riduzioni della dimensione della prostata, delle vescicole seminali e dei testicoli.

Il peso medio del fegato aumentava nei ratti e nei cani, ma non si osservavano modifiche morfologiche distinguibili ed importanti, associate a tali modifiche ponderali.

In tutte le specie erano rilevabili le modifiche istologiche caratteristiche della attività antiandrogena di flutamide ed inoltre si osservava soppressione della spermatogenesi.

Nei ratti si osservava insorgenza di adenomi delle cellule interstiziali dei testicoli in modo farmaco-correlato, ma non dose-correlato.

Nel cane e nella scimmia, per dosi giornaliere fino a 4 e 9 volte quella prevista per l’uomo e per periodi fino a 78 settimane e 42 giorni rispettivamente, non sono stati osservati effetti carcinogenetici.

Complessivamente c’era una scarsa evidenza di organo tossicità.

I principali effetti erano quelli attesi dalle azioni antiandrogeniche di flutamide, che era relativamente ben controllata.

Flutamide non dimostrava potenziale mutageno nel test di Ames, nel DNA repair test, nello studio “in vivo” dello scambio tra cromatidi o nello studio del dominante letale nel ratto.