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Hycamtin 0 25 mg Capsule Rigide: Scheda Tecnica

Hycamtin 0 25 mg Capsule Rigide

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Hycamtin 0 25 mg Capsule Rigide: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Hycamtin 0 25 mg Capsule Rigide: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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HYCAMTIN 0,25 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula contiene topotecan cloridrato equivalente a 0,25 mg di topotecan. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida.

Le capsule sono di colore da bianco opaco a bianco giallastro con impresso “HYCAMTIN” e “0,25 mg".

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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HYCAMTIN capsule è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Modo di somministrazione

HYCAMTIN capsule deve essere prescritto e la terapia supervisionata solo da un medico esperto nell’uso degli agenti chemioterapici.

Posologia

Dose iniziale

La dose raccomandata di HYCAMTIN capsule è di 2,3 mg/m2 di superficie corporea/die, somministrata per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra l’inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Le capsule devono essere deglutite intere, e non devono essere masticate, frantumate o divise. Le capsule di HYCAMTIN possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Prima della somministrazione del primo ciclo di terapia con topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l/die, una conta delle piastrine ≥ 100 x 109/l ed un livello di emoglobina ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).

Dosi successive

Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è  1 x 109/l, la conta delle piastrine non è  100 x 109/l e il tasso di emoglobina non è  9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).

La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri trattamenti (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G-CSF), sia la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili.

Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili

< 0,5 x 109/l) per sette giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di

0,4 mg/m2, fino a 1,9 mg/m2/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,5 mg/m2/die, se

necessario).

Il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l. Negli studi clinici il trattamento con topotecan è stato interrotto se era necessario ridurre la dose al di sotto di 1,5 mg/m2.

Nei pazienti che presentano diarrea di Grado 3 o 4, la dose deve essere ridotta di 0,4 mg/m2/die nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti con diarrea di Grado 2 può essere necessario seguire le stesse lineeguida nella modifica della dose.

E’ importante il trattamento proattivo della diarrea con agenti anti-diarroici. Casi gravi di diarrea possono richiedere la somministrazione di elettroliti e liquidi per via orale o endovenosa, e l’interruzione della terapia con topotecan (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

La dose raccomandata di topotecan orale in monoterapia nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule con una clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min è di 1,9 mg/m2/al giorno per cinque giorni consecutivi. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 2,3 mg/m2/al giorno in cicli successivi (vedere paragrafo 5.2).

Dati limitati nei pazienti coreani con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min suggeriscono che possa essere richiesto un ulteriore abbassamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Non sono disponibili dati sufficienti per dare raccomandazioni a pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Dosaggio in pazienti con insufficienza epatica

La farmacocinetica di HYCAMTIN capsule non è stata studiata in modo specifico nei pazienti con insufficienza della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati sufficienti con HYCAMTIN capsule per raccomandare un dosaggio per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

L’esperienza nei bambini è limitata, pertanto non può essere data alcuna raccomandazione per il trattamento di pazienti pediatrici con HYCAMTIN (vedere paragrafo 5.1).

Anziani

Non sono state osservate differenze complessive nell’efficacia tra pazienti sopra i 65 anni e pazienti adulti più giovani. Tuttavia nei due studi dove è stato somministrato topotecan sia per via orale che endovenosa, i pazienti di età superiore ai 65 anni che ricevevano topotecan orale hanno presentato un aumento della diarrea correlata al farmaco in confronto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).

04.3 Controindicazioni

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HYCAMTIN è controindicato nei pazienti che

abbiano un’anamnesi positiva per grave ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

stiano allattando al seno (vedere paragrafo 4.6)

presentino già una grave depressione midollare prima dell’inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 109/l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 109/l.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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La tossicità ematologica è correlata al dosaggio ed è necessario controllare regolarmente la conta ematica completa, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2).

Come altri medicinali citotossici, topotecan può causare mielosoppressione grave.

La mielosoppressione porta a sepsi e sono stati riportati decessi causati da sepsi in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.8).

La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia, ed un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica.

Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio preesistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di medicinali pneumotossici e/o di fattori di crescita granulocitari.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di malattia polmonare interstiziale (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata.

Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Ciò deve essere tenuto presente quando viene prescritto HYCAMTIN, ad esempio nel caso vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale.

Come atteso, pazienti con “performance status” scarso (PS > 1) presentano una percentuale di risposta inferiore ed una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8). E’ importante valutare accuratamente il “performance status” al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungere un “performance status” 3.

Topotecan è parzialmente eliminato attraverso l’escrezione renale e l’insufficienza renale può portare ad una aumentata esposizione a topotecan. Non sono state definite raccomandazioni per il dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min che ricevono topotecan orale. Non è raccomandato l’uso di topotecan in questi pazienti.

In un numero limitato di pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica tra 1,5 e 10 mg/dl) è stato somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m2 per cinque giorni ogni tre settimane. E’ stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare un dosaggio in questo gruppo di pazienti. Non vi è sufficiente esperienza nell’uso di topotecan in pazienti con grave insufficienza della funzionalità epatica (bilirubina sierica  10 mg/dl). Non è raccomandato l’uso di topotecan in questi pazienti.

Durante il trattamento con topotecan orale è stata segnalata diarrea, anche grave, che ha richiesto ospedalizzazione. La diarrea correlata a topotecan orale può presentarsi contemporaneamente alla neutropenia correlata al farmaco ed alle sue sequele. E’ importante informare i pazienti di questi effetti collaterali prima della somministrazione del farmaco e trattare in modo proattivo tutti i segni e sintomi precoci di diarrea. La diarrea indotta dal trattamento del tumore (CTID) è associata ad una significativa morbidità e può essere pericolosa per la vita. Se la diarrea si dovesse presentare durante il trattamento con topotecan orale, si consiglia al medico di trattare la diarrea in modo aggressivo. Le linee guida cliniche che descrivono il trattamento aggressivo della CTID includono raccomandazioni specifiche per informare e rendere consapevole il paziente, il riconoscimento di segni precoci

premonitori, l’uso di anti-diarroici e antibiotici, modifiche nell’assunzione di liquidi e nella dieta, e necessità di ospedalizzazione (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Si deve considerare l’uso di topotecan per via endovenosa nelle seguenti situazioni cliniche: emesi non controllata, disturbi della deglutizione, diarrea non controllata, condizioni cliniche e trattamenti che possono alterare la motilità gastrointestinale e l’assorbimento del farmaco.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica nell’uomo in vivo.

Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio per via endovenosa di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Topotecan è un substrato sia per ABCB1 (P-glicoproteina) che per ABCG2 (BCRP). Gli inibitori di ABCB1 e ABCG2 somministrati con topotecan orale hanno mostrato di aumentare l’esposizione a topotecan.

La ciclosporina A (un inibitore di ABCB1, ABCC1 [MRP-1], e CYP3A4) somministrata con topotecan orale aumenta l’AUC di topotecan da 2 a 2,5 volte circa rispetto al controllo.

I pazienti devono essere attentamente controllati per la comparsa di eventi avversi nel caso topotecan orale sia somministrato con un farmaco noto per inibire ABCB1 o ABCG2 (vedere paragrafo 5.2).

Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti chemioterapici, è richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione, a seconda che il composto a base di platino sia somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Rispetto alle dosi di cisplatino o carboplatino che possono essere somministrate il giorno 5 del trattamento con topotecan, se il composto a base di platino è somministrato il giorno 1 del trattamento con topotecan, devono essere somministrate dosi inferiori di ciascun agente, al fine di migliorare la tollerabilità.

La farmacocinetica di topotecan resta generalmente immodificata quando viene somministrato in concomitanza con ranitidina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Contraccezione negli uomini e nelle donne

Come per tutte le chemioterapie citotossiche, devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci nel caso uno dei due partner è trattato con topotecan.

Donne potenzialmente fertili

Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne potenzialmente fertili di evitare una gravidanza durante la terapia con topotecan.

Gravidanza

Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Topotecan è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l’allattamento al seno deve essere sospeso all’inizio della terapia.

Fertilità

Negli studi di tossicità riproduttiva nel ratto, non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, come altri medicinali citotossici, topotecan è genotossico e non possono essere esclusi effetti sulla fertilità, compresa la fertilità nel maschio.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sull’effetto di topotecan sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia se persistono sintomi di affaticamento e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Negli studi clinici comprendenti pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, la tossicità limitante il dosaggio di topotecan orale in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica.

Le frequenze associate agli eventi avversi ematologici e non-ematologici che si sono presentati, sono relative agli eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan orale.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione organo sistemica e la frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), comprese segnalazioni isolate, e frequenza non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia febbrile, neutropenia (vedere Patologìe gastroìntestìnalì), trombocitopenia, anemia, leucopenia

Comune: pancitopenia

Non nota: sanguinamento grave (associato a trombocitopenia)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), che possono portare a disidratazione (vedere paragrafì 4.2 e 4.4)

Comune: dolore addominale1, stipsi, mucosite, dispepsia

1La colite neutropenica, compresa colite neutropenica fatale, è stata riportata come complicazione della neutropenia indotta da topotecan (vedere paragrafo 4.4)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia Comune: prurito

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (che può essere grave)

Infezioni ed infestazioni Molto comune: infezioni Comune: sepsi2

2Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: affaticamento Comune: astenia, piressia, malessere

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità compreso rash Non nota: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria

Patologie epatobiliari

Non comune: iperbilirubinemia

L’incidenza degli eventi avversi sopra citati può essere più elevata nei pazienti che hanno uno scarso “performance status” (vedere paragrafo 4.4).

I dati di sicurezza sono stati presentati sulla base di un insieme di dati integrati di 682 pazienti con carcinoma polmonare recidivante, ai quali sono stati somministrati 2536 cicli di topotecan orale in monoterapia (275 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante e 407 da carcinoma polmonare non a piccole cellule recidivante).

Ematologici

Neutropenia: neutropenia grave (Grado 4 – conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l) si è manifestata nel 32 % dei pazienti nel 13 % dei cicli. Il tempo mediano di comparsa di neutropenia grave è stato al Giorno 12, con una durata mediana di 7 giorni. Nel 34 % dei cicli con neutropenia grave, la durata è stata

> 7 giorni. Nel ciclo 1 l’incidenza è stata del 20 %, dal ciclo 4 l’incidenza è stata dell’8 %. Infezioni, sepsi e neutropenia febbrile sono comparse nel 17 %, 2 % e 4 % dei pazienti, rispettivamente.

Nell’1 % dei pazienti si è verificato il decesso dovuto a sepsi. E’ stata segnalata pancitopenia. Sono stati somministrati fattori di crescita nel 19 % dei pazienti nell’8 % dei cicli (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia: trombocitopenia grave (Grado 4 – piastrine inferiori a 10 x 109/l) si è manifestata nel 6 % dei pazienti nel 2 % dei cicli. Il tempo mediano di comparsa di trombocitopenia grave è stato al Giorno 15 con una durata mediana di 2,5 giorni. Nel 18 % dei cicli con trombocitopenia grave, la durata è stata > 7 giorni. Trombocitopenia moderata (Grado 3 – piastrine tra 10,0 e 50,0 x 109/l) si è manifestata nel 29 % dei pazienti nel 14 % dei cicli. La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 10 % dei pazienti nel 4 % dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti.

Anemia: anemia da moderata a grave (Grado 3 e 4 – Hb  8,0 g/dl) si è manifestata nel 25 % dei pazienti (12 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di anemia da moderata a grave è stato al Giorno 12 con una durata mediana di 7 giorni. Nel 46 % dei cicli con anemia da moderata a grave, la durata è stata > 7 giorni. La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 30 % dei pazienti (13 % dei cicli). E’ stata somministrata Eritropoietina nel 10 % dei pazienti nell’8 % dei cicli.

Non ematologici

Gli effetti non ematologici riportati più frequentemente, senza tener conto per tutti i casi del nesso di causalità, sono stati nausea (37 %), diarrea (29 %), affaticamento (26 %) vomito (24 %), alopecia (21 %) e anoressia (18 %). L’incidenza per i casi gravi (Common Toxicity Criteria – CTC grado 3/4)

segnalati come correlati/possibilmente correlati alla somministrazione di topotecan è stata diarrea 5 % (vedere paragrafo 4.4), affaticamento 4 %, vomito 3 %, nausea 3 % ed anoressia 2 %.

L’incidenza complessiva di diarrea correlata al farmaco è stata del 22 %, compreso il 4 % di Grado 3 e lo 0,4 % di Grado 4. La diarrea correlata al farmaco è stata più frequente nei pazienti di età ≥ 65 anni (28 %) in confronto a quelli di età inferiore a 65 anni (19 %).

Nel 9 % dei pazienti è stata osservata alopecia completa correlata/possibilmente correlata alla somministrazione di topotecan e nell’11 % dei pazienti alopecia parziale correlata/possibilmente correlata alla somministrazione di topotecan.

Gli interventi terapeutici associati agli effetti non ematologici hanno incluso agenti anti-emetici, somministrati nel 47 % dei pazienti nel 38 % dei cicli e agenti anti-diarroici, somministrati nel 15 % dei pazienti nel 6 % dei cicli. Un antagonista 5-HT3 è stato somministrato nel 30 % dei pazienti nel 24 % dei cicli. Loperamide è stata somministrata nel 13 % dei pazienti nel 5 % dei cicli. Il tempo mediano per la comparsa di diarrea di grado 2 o più grave è stato di nove giorni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati segnalati casi di sovradosaggio in pazienti trattati con topotecan capsule (fino a 5 volte la dose raccomandata) e con topotecan per via endovenosa (fino a 10 volte la dose raccomandata). I segni e sintomi del sovradosaggio osservati sono risultati essere congruenti con gli eventi indesiderati noti associati al topotecan (vedere paragrafo 4.8). Le principali complicazioni del sovradosaggio sono

la depressione midollare e la mucosite. Elevati livelli degli enzimi epatici sono inoltre stati segnalati nel sovradosaggio con topotecan per via endovenosa.

Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di topotecan. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici: codice ATC: L01XX17.

L’attività antitumorale di topotecan comporta l’inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell’inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.

Carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante

Uno studio di fase III (studio 478) ha confrontato topotecan orale più Best Supportive Care (BSC) (n=71) con BSC da solo (n=70) in pazienti che avevano presentato una recidiva dopo la terapia di prima linea (tempo mediano alla progressione [TTP] dalla terapia di prima linea: 84 giorni per topotecan orale + BSC, 90 giorni per BSC) e per i quali non era considerato appropriato un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Il gruppo topotecan orale più BSC ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza complessiva rispetto al gruppo BSC da solo (Log-rank p=0,0104). L’hazard ratio non aggiustato per topotecan orale più BSC in confronto al gruppo BSC da solo è stato di 0,64 (95 % I.C. 0,45; 0,90).

La mediana della sopravvivenza per i pazienti trattati con topotecan + BSC è stata di 25,9 settimane [95 % I.C. 18,3; 31,6] in confronto a 13,9 settimane (95 % I.C. 11,1; 18,6) per i pazienti che ricevevano BSC da solo (p=0,0104).

I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrato una consistente tendenza da parte di topotecan orale + BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia.

Sono stati condotti uno studio di Fase 2 (Studio 065) e uno di Fase 3 (Studio 396) per valutare l’efficacia di topotecan orale in confronto a topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo ≥ 90 giorni dal completamento di un precedente regime chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti di valutazione in aperto da parte degli stessi pazienti, basati su una scala di sintomi in ciascuno dei due studi, topotecan per via orale o endovenosa è stato associato ad una palliazione dei sintomi simile nei pazienti con ricaduta di carcinoma polmonare a piccole cellule.

Tabella 1. Riepilogo relativo a sopravvivenza, percentuali di risposta, tempo alla progressione nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule trattati con HYCAMTIN orale o HYCAMTIN per via endovenosa

Studio 065 Studio 396
Topotecan oraleTopotecan endovenosoTopotecan oraleTopotecan endovenoso
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
Mediana sopravvivenza(settimane)32,325,133,035,0
(95 % IC)(26,3; 40,9)(21,1; 33,0)(29,1; 42,4)(31,0; 37,1)
Hazard ratio (95 % IC)0,88 (0,59; 1,31)0,88 (0,7; 1,11)
Percentuali di risposte (%) 23,114,818,321,9
(95 % IC)(11,6; 34,5)(5,3; 24,3)(12,2; 24,4)(15,3; 28,5)
Differenza nellepercentuali di risposta(95 % ICI)8,3 (-6,6; 23,1)-3,6 (-12,6; 5,5)
Tempo mediano allaprogressione (settimane)14,913,111,914,6
(95 % IC)(8,3; 21,3)(11,6; 18,3)(9,7; 14,1)(13,3; 18,9)
Hazard ratio (95 % IC)0,90 (0,60; 1,35)1,21 (0,96; 1,53)

N = numero totale di pazienti trattati IC = intervallo di confidenza

Pediatria

Non è stata valutata la sicurezza e l’efficacia di topotecan orale nella popolazione pediatrica.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La farmacocinetica di topotecan dopo somministrazione orale è stata valutata in pazienti affetti da tumore a seguito di dosi da 1,2 a 3,1 mg/m2/die e 4 mg/m2/die somministrate giornalmente per 5 giorni. La biodisponibilità nell’uomo di topotecan orale (totale e lattone) è del 40 % circa. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di topotecan totale (ovvero lattone e forme carbossilate) e topotecan lattone (forma attiva) è circa a 2,0 ore e a 1,5 ore, rispettivamente, e si riduce in modo bi-esponenziale con un’emivita terminale media da 3,0 a 6,0 ore circa. L’esposizione totale (AUC) aumenta approssimativamente in proporzione alla dose. A seguito di dosi giornaliere ripetute non vi è accumulo di topotecan, o ve ne è poco, e non vi sono evidenze di modifiche nella farmacocinetica a seguito di dosi multiple. Gli studi preclinici indicano che il legame di topotecan con le proteine plasmatiche è basso (35 %) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma è stata abbastanza omogenea.

La via principale della clearance di topotecan è l’idrolisi dell’anello lattonico per formare l’anello aperto carbossilato. In seguito all’idrolisi, topotecan è eliminato in modo predominante per via renale, con una componente minore convertita nel metabolita N-desmetil (SB-209780), identificato nel plasma, nelle urine e nelle feci. Il recupero complessivo di composti correlati a topotecan a seguito di cinque dosi giornaliere di topotecan è stato dal 49 al 72 % (media 57 %) della dose somministrata per via orale. Nelle urine circa il 20 % è stato escreto come topotecan totale ed il 2 % è stato escreto come N-desmetil topotecan. L’eliminazione fecale di topotecan totale ha contribuito per il 33 % mentre l’eliminazione fecale di N-desmetil topotecan è stata pari all’1,5 %. Complessivamente, il metabolita N-desmetil ha contribuito in media per meno del 6 % (range 4-8 %) del totale dei composti correlati a topotecan, raccolti nelle urine e nelle feci. Sono stati identificati nelle urine O-glucuronidi sia di topotecan che di N-desmetil topotecan. La media del rapporto tra l’AUC plasmatica metabolita/composto immodificato è stata inferiore al 10 % sia per topotecan totale che per topotecan lattone.

In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A nè ha inibito gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi.

A seguito della somministrazione concomitante di topotecan orale con l’inibitore di ABCB1 (P-gp) e di ABCG2 (BCRP), elacridar (GF120918), a dosi da 100 a 1.000 mg, le AUC 0-∞ di topotecan lattone e topotecan totale sono aumentate di circa 2,5 volte (vedere paragrafo 4.5 come guìda).

La somministrazione di ciclosporina A per via orale (15 mg/kg), un inibitore dei trasportatori ABCB1 (P-gp) e ABCC1 (MRP-1) tanto quanto dell’enzima metabolizzante CYP3A4, entro 4 ore da topotecan orale, ha aumentato la AUC 0-24h, normalizzata per la dose, di topotecan lattone e topotecan totale di circa 2,0-2,5 volte, rispettivamente (vedere paragrafo 4.5).

L’ampiezza dell’esposizione è stata simile a seguito di un pasto ad elevato contenuto in grassi e a digiuno, mentre la tmax è stata ritardata da 1,5 a 3 ore (topotecan lattone) e da 3 a 4 ore (topotecan totale).

La farmacocinetica di topotecan orale non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

I risultati di un’analisi di uno studio trasversale suggeriscono che l’esposizione a topotecan lattone, la frazione attiva dopo somministrazione di topotecan, aumenta con la riduzione della funzionalità renale. I valori di AUC(0-) normalizzati per la dose media geometrica di topotecan lattone sono stati 9,4; 11,1 e 12,0 ng*h/ml nei soggetti con valori della clearance della creatinina maggiori di 80 ml/min, da 50 a 80 ml/min e da 30 a 49 ml/min, rispettivamente. In questa analisi, la clearance della creatinina è stata calcolata utilizzando il metodo Cockcroft-Gault. Risultati simili sono stati ottenuti se il tasso di filtrazione glomerulare (ml/min) era stimato utilizzando la formula MDRD corretta per il peso corporeo. I pazienti con clearance della creatinina >60 ml/min sono stati inclusi negli studi di efficacia/sicurezza di topotecan. Pertanto, l’uso della normale dose iniziale nei pazienti con lieve riduzione della funzionalità renale è considerato fondato (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti coreani con insufficienza renale avevano generalmente una maggiore esposizione rispetto ai pazienti non asiatici con lo stesso grado di insufficienza renale. Il significato clinico di questo dato non è chiaro. I valori di AUC(0-) normalizzati per la dose media geometrica di topotecan lattone per i pazienti coreani sono stati di 7,9; 12,9 e 19,7 ng*h/ml nei soggetti con valori della clearance della creatinina maggiori di 80 ml/min, da 50 a 80 ml/min e da 30 a 49 ml/min, rispettivamente (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Non vi sono dati per pazienti asiatici con insufficienza renale ad eccezione dei pazienti coreani.

Un’analisi trasversale in 217 pazienti con tumori solidi in fase avanzata ha indicato che il sesso non influisce sulla farmacocinetica di HYCAMTIN capsule in modo clinicamente rilevante.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan è genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani) in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo. É stato anche osservato che topotecan causa letalità embriofetale quando è somministrato ai ratti e ai conigli.

Negli studi di tossicità riproduttiva con topotecan nei ratti non vi è stato alcun effetto sulla fertilità del maschio o della femmina; tuttavia, nelle femmine sono stati osservati super-ovulazione e un leggero aumento delle perdite pre-impianto.

Il potenziale cancerogeno di topotecan non è stato studiato.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto delle capsule: olio vegetale idrogenato gliceril monostearato

Rivestimento della capsula:

gelatina

titanio diossido (E171)

Striscia sigillante:

gelatina

Inchiostro nero comprendente:

ossido di ferro nero (E172) gommalacca

etanolo anidro – vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni glicole propilenico

alcol isopropilico butanolo

soluzione concentrata di ammoniaca potassio idrossido

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister bianco di polivinil cloruro / policlorotrifluoroetilene sigillato come copertura con un foglio di alluminio / polietilentereftalato (PET) / carta.

I blister sono sigillati con una chiusura a prova di bambino caratterizzata da una pellicola rimuovibile e da uno strato su cui premere.

Ogni blister contiene 10 capsule.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Le capsule di HYCAMTIN non devono essere aperte o frantumate.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/96/027/006

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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27/03/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Hycamtin – 10 Cps 0,25 mg (Topotecan Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco ex Osp2, Prontuario terapeutico regionale, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2) ATC: L01XX17 AIC: 033306061 Prezzo: 142,88 Ditta: Novartis Farma Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983