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Ibistrazolo: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Ibistrazolo

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ibistrazolo: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Ibistrazolo: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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IBISTRAZOLO 1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di anastrozolo.

Eccipienti: ogni compressa contiene 65 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compressa bianca, rotonda, rivestita con film del diametro di circa 6,6 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata in donne in postmenopausa.

L’efficacia di anastrozolo non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori per gli estrogeni negativi a meno che non avessero precedentemente avuto una risposta clinica positiva a tamoxifene.

Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma invasivo della mammella di donne in postmenopausa con recettori ormono-positivi.

Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma della mammella con recettori ormono-positivi, in donne in postmenopausa che abbiano ricevuto un trattamento adiuvante per 2 o 3 anni con tamoxifene.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti compresi gli anziani:

Una compressa rivestita con film (1 mg) da assumere per via orale una volta al giomo.

Bambini: sconsigliato nei bambini.

In caso di insufficienza renale da lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti della dose.

In caso di insufficienza epatica lieve non sono necessari aggiustamenti della dose.

Per gli stadi precoci di carcinoma della mammella, la durata raccomandata del trattamento è di 5 anni.

04.3 Controindicazioni

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L’uso di anastrozolo è controindicato in:

– periodo di premenopausa

– donne in gravidanza e in allattamento

– pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina minore 20 ml/min)

– malattie epatiche moderate o gravi

– le terapie a base di estrogeni non devono essere somministrate in concomitanza con Ibistrazolo poiché ne contrastano l’azione farmacologica

– terapia concomitante con tamoxifene (vedere paragrafo 4.5).

– pazienti con ipersensibilità nota all’anastrozolo o a uno qualsiasi degli eccipienti riportati nel paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’uso di anastrozolo non è raccomandato nei bambini poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state verificate in questo gruppo di pazienti.

La comparsa della menopausa deve essere accertata biochimicamente se lo stato ormonale della paziente non può essere accertato con metodi clinici.

Non ci sono dati che supportino la sicurezza d’impiego di anastrozolo nelle pazienti con insufficienza epatica moderata o grave e nelle pazienti affette da insufficienza renale grave (con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min).

Le donne con osteoporosi o ad alto rischio di tale patologia devono essere sottoposte alla valutazione della densità minerale ossea mediante densitometria ossea quale ad esempio la DEXA, all’inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari. Il trattamento o la profilassi per l’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente.

Non ci sono dati disponibili sulla somministrazione concomitante di anastrozolo con gli analoghi dell’LHRH; pertanto, questa combinazione deve essere limitata agli studi clinici.

Poiché l’anastrozolo abbassa i livelli in circolo di estrogeni, può causare una riduzione della densità minerale ossea. Al momento non sono disponibili dati adeguati che mostrino l’effetto dei bifosfonati sulla diminuzione di densità minerale ossea causata dall’anastrozolo o la loro utilità come misura profilattica.

Le terapie a base di estrogeni non devono essere somministrate in concomitanza ad Ibistrazolo poiché ne contrastano l’azione farmacologica.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come l’intolleranza al galattosio, deficienza della lattasi di Lapp o malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono prendere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’anastrozolo inibisce in vitro il citocromo P450 1A2, 2C8/9 e 3A4, ma uno studio di interazione clinica con il warfarin ha mostrato che l’anastrozolo, alla dose di 1 mg, non inibisce significativamente il metabolismo di sostanze che sono metabolizzate dal citocromo P450.

Non sono state identificate interazioni clinicamente significative tra anastrozolo e bifosfonati.

Il tamoxifene non deve essere somministrato in concomitanza con anastrozolo in quanto può diminuirne l’azione farmacologica (vedere paragrafo 4.3).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

L’Anastrozolo è controindicato nelle donne in gravidanza e che allattano (vedere paragrafo 4.3).

Non vi sono dati sull’uso di anastrozolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per la donna non è conosciuto.

Allattamento

Non è noto se l’anastrozolo venga escreto nel latte umano.

L’anastrozolo è controindicato nelle donne che allattano.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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È improbabile che Anastrozolo influisca sulla capacità della paziente di reagire con rapidità. Tuttavia, se con l’uso di Anastrozolo si verificano astenia e sonnolenza, le pazienti non devono guidare veicoli e usare macchinari mentre tali sintomi persistono.

04.8 Effetti indesiderati

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Classificazione per Sistemi e Organi Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥ 1/100, < 1/10 Non comuni ≥ 1/1,000, < 1/100 Molto rari < 1/10,000
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaSecchezza vaginale, principalmente di natura lieve o moderata* Sanguinamento vaginale, principalmente di natura lieve o moderata
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia, principalmente di natura lieve o moderata Ipercolesterolemia, principalmente di natura lieve o moderata
Patologie del sistema nervosoCefalea, principalmente di natura lieve o moderata Sindrome del tunnel carpaleSonnolenza, principalmente di natura lieve o moderata
Patologie vascolariVampate di calore, principalmente di natura lieve o moderata
Patologie gastrointestinaliNausea, principalmente di natura lieve o moderata Diarrea, principalmente di natura lieve o moderataVomito, principalmente di natura lieve o moderata
Patologie epatobiliariAumenti della fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasiAumenti delle gamma GT e della bilirubina Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAssottigliamento dei capelli, principalmente di natura lieve o moderata Eruzione cutanea, principalmente di natura lieve o moderataEritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson. Reazioni allergiche incluso angioedema, orticaria e anafilassi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoDolore/rigidità articolari, principalmente di natura lieve o moderata
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia, principalmente di natura lieve o moderata

* Sanguinamento vaginale è stato riportato non comunemente soprattutto in pazienti con carcinoma della mammella in fase avanzata durante le prime settimane dopo aver cambiato la terapia ormonale in atto con il trattamento con anastrozolo. Se il sanguinamento persiste, devono essere prese in considerazione ulteriori valutazioni.

Poiché l’anastrozolo abbassa i livelli in circolo di estrogeno, può causare una riduzione della densità minerale ossea, ponendo alcune pazienti a un più elevato rischio di fratture (vedere paragrafo 4.4).

A causa delle azioni farmacologiche dell’anastrozolo, possono comparire vampate di calore, secchezza vaginale e assottigliamento dei capelli. Durante l’uso di anastrozolo possono comparire disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), astenia, rigidità/dolore articolari, sonnolenza, cefalea e lievi eruzioni cutanee, incluse rare forme di disturbi delle mucose e del derma, come eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson.

La seguente tabella presenta la frequenza degli effetti indesiderati pre-definiti nello studio ATAC, indipendentemente dalla causalità, riportati in pazienti che ricevevano la terapia durante lo studio e fino a 14 giorni dopo l’interruzione della terapia.

Effetti Indesiderati Anastrozolo (N=3092) Tamoxifene (N=3094)
Vampate di calore1104 (35.7%)1264 (40.9%)
Rigidità/dolore articolare1100 (35.6%)911 (29.4%)
Disturbi dell’umore597 (19.3%)554 (17.9%)
Affaticamento/astenia575 (18.6%)544 (17.6%)
Nausea e vomito393 (12.7%)384 (12.4%)
Fratture315 (10.2%)209 (6.8%)
Fratture della colonna, anca o polso/di Colles133 (4.3%)91 (2.9%)
Fratture del polso/di Colles67 (2.2%)50 (1.6%)
Fratture della Colonna43 (1.4%)22 (0.7%)
Frattura dell’anca28 (0.9%)26 (0.8%)
Cataratta182 (5.9%)213 (6.9%)
Sanguinamento vaginale167 (5.4%)317 (10.2%)
Patologie ischemiche cardiovascolari127 (4.1%)104 (3.4%)
Angina pectoris71 (2.3%)51 (1.6%)
Infarto del miocardio37 (1.2%)34 (1.1%)
Patologie coronariche25 (0.8%)23 (0.7%)
Ischemia del miocardio22 (0.7%)14 (0.5%)
Perdite vaginali109 (3.5%)408 (13.2%)
Eventi tromboembolico venosi87 (2.8%)140 (4.5%)
Eventi tromboembolico venosi profondi inclusa l’embolia polmonare48 (1.6%)74 (2.4%)
Eventi ischemici cerebrovascolari62 (2.0%)88 (2.8%)
Cancro dell’endometrio4 (0.2%)13 (0.6%)

Nei gruppi trattati con anastrozolo e con tamoxifene sono state osservate incidenze di fratture rispettivamente del 22 per 1000 pazienti-anno e del 15 per 1000 pazienti-anno, dopo un follow-up medio con una mediana di 68 mesi.

La frequenza di fratture osservata con l’anastrozolo è simile a quella riportata nella popolazione in postmenopausa di età confrontabile. Non è stato chiarito se le frequenze di fratture e l’osteoporosi osservate nello studio ATAC in pazienti in trattamento con anastrozolo rifletta un effetto protettivo del tamoxifene o un effetto specifico dell’anastrozolo o entrambi.

L’incidenza dell’osteoporosi è stata del 10,5% in pazienti trattate con anastrozolo e del 7,3% in pazienti trattate con tamoxifene.

04.9 Sovradosaggio

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L’esperienza clinica di sovradosaggio con anastrozolo è limitata.

Negli studi animali, anastrozolo ha dimostrato bassa tossicità acuta.

Gli studi clinici sono stati condotti con varie dosi di anastrozolo, fino a 60 mg in dose singola nei volontari maschi sani e fino a 10 mg al giomo nelle donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata; questi dosaggi sono stati ben tollerati. Non è stata stabilita la dose singola di anastrozolo che provoca sintomi tali da porre il soggetto in pericolo di vita.

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. L’assorbimento può essere prevenuto con la lavanda gastrica seguita da somministrazione di carbone attivo o con il solo carbone attivo.

Nel trattamento del sovradosaggio, deve anche essere presa in considerazione la possibilità che siano stati assunti diversi farmaci simultaneamente. Se il paziente è cosciente, si raccomanda di indurre il vomito.

La dialisi può essere d’aiuto per l’eliminazione del farmaco già assorbito, poiché l’anastrozolo non si lega altamente alle proteine plasmatiche.

Sono raccomandate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali e una attenta osservazione del paziente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitori enzimatici. Codice ATC: L02BG03.

L’anastrozolo è un inibitore dell’aromatasi non steroideo potente e altamente selettivo. Nelle donne in post-menopausa, l’estradiolo viene prodotto principalmente a seguito della conversione dell’androstenedione in estrone mediante il complesso dell’enzima aromatasi presente nei tessuti periferici. L’estrone viene poi successivamente convertito in estradiolo.

È stato dimostrato che la riduzione dei livelli di estradiolo in circolo determina un effetto benefico nelle donne affette da carcinoma della mammella. Nelle donne in post-menopausa, anastrozolo alla dose giornaliera di 1 mg ha determinato una soppressione dei livelli di estradiolo superiore all’80%.

L’anastrozolo non possiede attività progestinica, androgenica o estrogenica.

Dosi giornaliere regolari di anastrozolo fino a 10 mg non hanno dimostrato alcun effetto sulla secrezione di cortisolo o di aldosterone, misurati prima o dopo test standard di stimolazione con ACTH. Pertanto non è necessaria la somministrazione aggiuntiva di corticoidi.

In un ampio studio di fase III condotto in 9.366 donne in post-menopausa con carcinoma invasivo della mammella allo stadio precoce, il trattamento adiuvante con anastrozolo continuato per 5 anni dopo intervento chirurgico ha dimostrato superiorità statistica rispetto a tamoxifene in relazione al tempo di sopravvivenza libero da malattia. Questo vantaggio a favore dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene è stato più pronunciato in pazienti con tumori con recettori ormonali positivi.

L’anastrozolo è stato significativamente superiore al tamoxifene nel tempo alla recidiva. La differenza è stata di dimensione ancora maggiore di quella osservata nella sopravvivenza libera da malattia sia nella popolazione “intention to treat” (ITT) sia nella popolazione con recettori ormonali positivi.

L’anastrozolo è stato significativamente superiore al tamoxifene in termini di tempo alla recidiva a distanza. Si è potuto individuare un trend numerico a favore dell’anastrozolo anche per il tempo di sopravvivenza libero da malattia a distanza.

L’incidenza del cancro alla mammella controlaterale è risultata significativamente ridotta per l’anastrozolo rispetto al tamoxifene.

Dopo 5 anni di terapia, l’anastrozolo è efficace almeno quanto il tamoxifene in termini di sopravvivenza globale. Tuttavia, a causa della bassa frequenza di decessi, è necessario un ulteriore follow-up per definire con maggior precisione la sopravvivenza a lungo termine con l’anastrozolo rispetto al tamoxifene. Con un follow-up di 68 mesi di mediana, le pazienti dello studio ATAC non sono state seguite per un tempo sufficiente dopo i 5 anni di trattamento, per consentire un confronto degli effetti a lungo termine post-trattamento dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene.

Sommario degli endpoint ATAC: analisi al completamento dei 5 anni di trattamento
Endpoint di efficacia Numero degli eventi (frequenza)
Popolazione “intention to treat” Recettori ormonali positivi
anastrozolo(N=3125) tamoxifene(N=3116) anastrozolo (N=2618) tamoxifene(N=2598)
Sopravvivenza libera da malattiaa 575 (18,4)651 (20,9)424 (16,2)497 (19,1)
Rapporto di rischio0,870,83
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%0,78 a 0,970,73 a 0,94
Livello di significatività (p-value)0,01270,0049
Sopravvivenza libera da malattia a distanzab 500 (16,0)530 (17,0)370 (14,1)394 (15,2)
Rapporto di rischio0.940,93
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%0,83 a 1,060,80 a 1,07
Livello di significatività (p-value)0,28500,2838
Tempo alla recidivac 402 (12,9)498 (16,0)282 (10,8)370 (14,2)
Rapporto di rischio0,790,74
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%0,70 a 0,900,64 a 0,87
Livello di significatività (p-value)0,00050,0002
Tempo alla recidiva a distanzad 324 (10,4)375 (12,0)226 (8,6)265 (10,2)
Rapporto di rischio0,860,84
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%0,74 a 0,990,70 a 1,00
Livello di significatività (p-value)0,04270,0559
Cancro alla mammella controlaterale 35 (1,1)59 (1,9)26 (1,0)54 (2,1)
Odds ratio0,590,47
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%0,39 a 0,890,30 a 0,76
Livello di significatività (p-value)0,01310,0018
Sopravvivenza globale e 411 (13,2)420 (13,5)296 (11,3)301 (11,6)
Rapporto di rischio0,970,97
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%0,85 a 1,120,83 a 1,14
Livello di significatività (p-value)0,71420,7339

a. “Sopravvivenza libera da malattia” include tutti gli eventi di recidiva ed è definito come la prima comparsa di recidiva loco-regionale, nuovo cancro della mammella controlaterale, recidiva a distanza o decesso (per qualunque motivo).

b. “Sopravvivenza a distanza libera da malattia” è definita come prima comparsa di recidiva a distanza o decesso (per qualunque motivo).

c. “Tempo alla recidiva” è definito come la prima comparsa di recidiva loco-regionale, nuovo carcinoma della mammella controlaterale, recidiva a distanza o decesso per carcinoma della mammella.

d. “Tempo alla recidiva a distanza” è definito come prima comparsa di recidiva a distanza o decesso per carcinoma della mammella.

e. Numero (%) di pazienti decedute.

Come per tutte le decisioni di trattamento, le donne con cancro della mammella e il loro medico devono valutare i relativi rischi e i benefici del trattamento.

Quando anastrozolo e tamoxifene sono stati cosomministrati, l’efficacia e la sicurezza sono risultate simili a quelle osservate con tamoxifene da solo, indipendentemente dallo stato recettoriale. L’esatto meccanismo di questo effetto non è ancora chiaro. Non si ritiene che sia dovuto a una riduzione del grado di soppressione dell’estradiolo da parte di anastrozolo.

Trattamento coadiuvante del cancro alla mammella in fase iniziale nelle pazienti trattate con coadiuvante tamoxifene

In uno studio di fase III (ABCSG 8) condotto su 2.579 donne in periodo postmenopausale con cancro alla mammella in fase iniziale positivo per il ricettore ormonale che hanno subito intervento chirurgico con o senza radioterapia, ma senza chemioterapia, il passaggio ad Anastrazolo dopo due anni di trattamento coadiuvante con tamoxifene è stato statisticamente superiore nella sopravvivenza libera da malattia se confrontato con quelle rimaste al tamoxifene, dopo un follow-up medio di 24 mesi.

Il tempo di qualunque recidiva, il tempo di recidiva locale o a distanza e il tempo di recidiva a distanza hanno confermato un vantaggio statistico di anastrazolo, coerente con i risultati della sopravvivenza libera da malattia. L’incidenza di cancro controlaterale della mammella è stata molto bassa nei due gruppi di trattamento con un vantaggio numerico di anastrazolo. La sopravvivenza generale è stata simile nei due gruppi di trattamento.

Endpoint dello studio ABCSG 8 e riassunto dei risultati
Endpoint di efficaciaNumero di eventi (frequenza)
Anastrazolo (N=1297)Tamoxifene (N=1282)
Sopravvivenza libera da malattia65 (5,0)93 (7,3)
Rapporto di rischio0,67
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%0,49 a 0,92
Livello di significatività (p-value)0,014
Tempo di qualunque recidiva36 (2,8)66 (5,1)
Rapporto di rischio0,53
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%0,35 a 0,79
Livello di significatività (p-value)0,002
Tempo di recidiva locale o a distanza29 (2,2)51 (4,0)
Rapporto di rischio0,55
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%0,35 a 0,87
Livello di significatività (p-value)0,011
Tempo alla recidiva a distanza22 (1,7)41(3,2)
Rapporto di rischio0,52
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%0,31 a 0,88
Livello di significatività (p-value)0,015
Nuovo cancro controlaterale alla mammella7 (0,5)15 (1,2)
Odds ratio0,46
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%0,19 a 1,13
Livello di significatività (p-value)0,090
Sopravvivenza globale43(3,3)45 (3,5)
Rapporto di rischio0,96
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%0,63 a 1,46
Livello di significatività (p-value)0,840

In generale, anastrozolo è stato ben tollerato. I seguenti effetti avversi sono stati riportati indipendentemente dalla causalità: le pazienti trattate con anastrozolo hanno subito una riduzione di vampate di calore, sanguinamento vaginale, perdite vaginali, cancro all’endometrio, eventi tromboembolici venosi ed eventi cerebrovascolari rispetto alle pazienti del gruppo trattato con tamoxifene. Tuttavia le pazienti trattate con anastrozolo hanno avuto una maggiore incidenza di dolori alle articolazioni (inclusi artrite, artrosi e artralgia) e di fratture. Nel corso di un follow up di 68 mesi, è stato osservato un tasso di frattura di 22 su 1.000 pazienti all’anno nel gruppo trattato con anastrozolo e di 15 su 1.000 pazienti l’anno nel gruppo trattato con tamoxifene. Il tasso di frattura per anastrozolo è rimasto nell’ampio range dei tassi di frattura riportati nella popolazione in periodo postmenopausale per gruppi di età.

La combinazione di anastrozolo e tamoxifene non ha dimostrato alcun beneficio terapeutico rispetto al tamoxifene in monoterapia sia nell’intera popolazione che nelle pazienti positive per il ricettore ormonale. Il gruppo dello studio trattato con la combinazione di trattamento è stato interrotto.

Trattamento coadiuvante del cancro della mammella al primo stadio nelle pazienti trattate con coadiuvante tamoxifene

Uno studio di fase III, ABCSG 8, è stato condotto su 2.579 donne in periodo postmenopausale con cancro della mammella in fase iniziale positivo per il ricettore ormonale che erano state trattate con trattamento coadiuvante con tamoxifene. Le pazienti che sono passate all’anastrozolo hanno dimostrato risultati superiori nella sopravvivenza libera da malattia se confrontate con quelle rimaste al tamoxifene.

Il tempo di qualunque recidiva della malattia, il tempo di recidiva locale o a distanza e il tempo di recidiva a distanza hanno confermato un vantaggio statistico di anastrazolo, coerente con i risultati della sopravvivenza libera da malattia.

L’incidenza di cancro controlaterale della mammella è stata molto bassa nei due gruppi di trattamento con un vantaggio numerico per le pazienti trattate con anastrozolo. La sopravvivenza generale è stata simile nei due gruppi di trattamento.

Due ulteriori studi simili condotti con anastrozolo (GABG/ARNO 95 e ITA), nonché un’analisi combinata degli studi ABCSG 8 e GABG/ARNO 95, hanno supportato questi risultati.

Il profilo di sicurezza di anastrozolo ottenuto in questi 3 studi è stato coerente con il profilo di sicurezza noto dimostrato nelle donne in periodo postmenopausale con cancro della mammella in fase iniziale positivo per il ricettore ormonale.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La farmacocinetica dell’anastrozolo è indipendente dall’età nelle donne in post-menopausa. La farmacocinetica non è stata studiata nei bambini.

Assorbimento

L’assorbimento di anastrozolo, la sostanza attiva di Ibistrazolo, è rapido. Le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono generalmente entro due ore dalla somministrazione a digiuno. Anastrozolo è eliminato lentamente con un’emivita plasmatica di 40-50 ore. Il cibo diminuisce lievemente la velocità ma non l’entità dell’assorbimento. Si ritiene che tale lieve variazione della velocità di assorbimento non determini un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche allo stadio stazionario durante la somministrazione una volta al giomo di Ibistrazolo. Circa il 90-95% delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo allo stadio stazionario sono ottenute dopo 7 giorni. Non c’é evidenza di tempo o dose dipendenza dei parametri farmacocinetici di anastrozolo.

Distribuzione

La farmacocinetica dell’anastrozolo è indipendente dall’età nelle donne in post-menopausa.

La farmacocinetica non è stata studiata nei bambini.

Anastrozolo si lega alle proteine plasmatiche per il 40%.

Metabolismo

Anastrozolo è ampiamente metabolizzato nelle donne in post-menopausa: meno del 10% della dose è escreta in forma immodificata nelle urine entro 72 ore dall’assunzione. Il metabolismo di anastrozolo si verifica mediante N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronidazione. I metaboliti vengono escreti principalmente tramite le urine. Il triazolo, il principale metabolita di anastrozolo presente nel plasma, non inibisce l’enzima aromatasi.

Nei volontari affetti da cirrosi epatica stabile o da insufficienza renale la clearance plasmatica dopo una dose orale di anastrozolo è rimasta nell’intervallo osservato nei volontari sani.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità acuta

In studi di tossicità acuta nei roditori, la dose mediana letale dell’anastrozolo è stata maggiore di 100 mg/kg/die per via orale e maggiore di 50 mg/kg/die per via intraperitoneale. In uno studio di tossicità orale acuta nel cane, la dose letale mediana è stata maggiore di 45 mg/kg/die.

Tossicità cronica

Studi di tossicità a dosi multiple hanno usato ratti e cani. Non sono stati stabiliti livelli dell’anastrozolo senza effetti in studi di tossicità, ma quegli effetti che sono stati osservati a basse dosi (1 mg/kg/die) e con dosi medie (cani 3 mg/kg/die, ratti 5 mg/kg/die) erano correlati alle proprietà farmacologiche o di induzione enzimatica dell’anastrozolo e non erano accompagnati da significativi cambiamenti tossici o degenerativi.

Mutagenesi

Studi di tossicologia genetica con l’anastrozolo mostrano che non è mutageno o clastogeno.

Tossicologia riproduttiva

La somministrazione orale di anastrozolo a femmine di ratto ha prodotto un’elevata incidenza di infertilità alla dose di 1 mg/kg/die e ha aumentato la perdita di pre-impianti alla dose di 0,02 mg/kg/die. Questi effetti sono comparsi a dosi clinicamente rilevanti e non possono essere esclusi nell’uomo. Tali effetti sono correlati alla farmacologia del prodotto e sono risultati completamente reversibili dopo un periodo di sospensione del preparato di 5 settimane.

La somministrazione orale di anastrozolo a ratte e coniglie gravide non ha causato effetti teratogeni fino a dosi rispettivamente di 1,0 e 0,2 mg/kg/die. Gli effetti che sono stati osservati (ingrossamento della placenta nei ratti e insuccesso della gravidanza nei conigli) erano correlati alla farmacologia del prodotto.

La sopravvivenza della cucciolata dei ratti trattati con anastrozolo a 0,02 mg/kg/die e oltre (dal giomo 17 della gravidanza al giomo 22 post-partum) è risultata compromessa. Questi effetti sono correlati agli effetti farmacologici del prodotto sul parto. Non vi sono stati effetti avversi sul comportamento o sulla performance riproduttiva della prima generazione della prole attribuibili al trattamento della madre con anastrozolo.

Carcinogenesi

Uno studio di carcinogenesi a 2 anni nel ratto ha evidenziato un aumento dell’incidenza di neoplasie epatiche e di polipi stromali uterini nelle femmine e di adenomi tiroidei nei maschi solo ad alte dosi (25 mg/kg/die). Questi cambiamenti sono comparsi a una dose che corrisponde a un’esposizione 100 volte superiore a quella che si verifica con le dosi terapeutiche nell’uomo e non sono considerate clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.

Uno studio di carcinogenesi di due anni nel topo ha evidenziato induzione di tumori ovarici benigni e un’alterazione dell’incidenza di neoplasie linforeticolari (un minor numero di sarcomi istiocitici nelle femmine e un maggior numero di decessi dovuti a linfomi). Questi cambiamenti sono considerati essere specie-specifici dell’inibizione aromatasica nel topo e non sono considerati clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

lattosio monoidrato,

amido di mais,

povidone K-30,

cellulosa microcristallina pH 102,

sodio amido glicolato tipo A,

silice colloidale anidro,

magnesio stearato (E572),

talco.

Film di rivestimento:

ipromellosa cp (E464),

macrogol 400,

titanio diossido (E171),

talco.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC/Alluminio

Confezione da 28 e 30 compresse.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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—–

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Ibigen S.r.l. – Via Fossignano, 2

04011 Aprilia (LT)

Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC 040653014/M – "1 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PVC/Al

AIC 040653026/M – "1 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Luglio 2011

10.0 Data di revisione del testo

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Luglio 2011

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983