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Icandra 50/850: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Icandra 50/850

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Icandra 50/850: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Icandra 50/850: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Icandra 50 mg/850 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna compressa rivestita con film contiene 50 mg di vildagliptin
e 850 mg di metformina cloridrato (corrispondenti a 660 mg di
metformina).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Compressa ovaloide, gialla, rivestita con film, dai bordi smussati, con
impresse le lettere "NVR" su un lato e "SEH" sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Icandra è indicato nel trattamento di pazienti con diabete mellito di
tipo 2 che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo
glicemico con la somministrazione delle dosi massime tollerate della
sola metformina orale o che sono già in terapia con una associazione di
vildagliptin e metformina somministrate in compresse separate.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti In base alla dose di metformina correntemente assunta dal
paziente, la terapia con Icandra può iniziare sia con la compressa da 50
mg/850 mg che con la compressa da 50 mg/1000 mg da assumere due volte al
giomo, una compressa al mattino e l’altra alla sera. La dose
giornaliera raccomandata è di 100 mg di vildagliptin più 2000 mg di
metformina cloridrato.

I pazienti a cui vildagliptin e metformina sono già somministrati in
compresse separate possono passare a Icandra contenente le stesse dosi di
ciascun componente.

Non sono raccomandate dosi di vildagliptin superiori a 100 mg.

Non c’è esperienza clinica sull’uso di vildagliptin e metformina in triplice
associazione con altre sostanze antidiabetiche.

Assumere Icandra con il cibo, oppure immediatamente dopo il pasto, può
ridurre i sintomi gastrointestinali associati con la metformina (vedere anche
paragrafo 5.2).

Informazioni aggiuntive per particolari popolazioni di pazienti

Compromissione della funzionalità renale

Icandra non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina < 60
ml/min (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Icandra non deve essere usato in pazienti con compromissione della
funzionalità epatica, compresi i pazienti che prima del trattamento hanno valori
di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3x il
limite superiore della norma (ULN) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8).

Anziani (≥ 65 anni)

Poiché la metformina viene escreta per via renale ed i pazienti anziani hanno
la tendenza a presentare una riduzione della funzione renale, si deve sottoporre
a controllo regolare la funzione renale dei pazienti anziani che assumono
Icandra (vedere paragrafo 4.4). Icandra non è stato studiato in pazienti con età
superiore a 75 anni. Pertanto, non è raccomandato l’uso di Icandra in questa
popolazione.

Popolazione pediatrica (< 18 anni)

L’uso di Icandra non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa
della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.

04.3 Controindicazioni

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− Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.

− Chetoacidosi diabetica o pre-coma diabetico.

Insufficienza renale o disfunzione renale definita come clearance
della creatinina < 60 ml/min (vedere paragrafo 4.4).

− Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione
renale, come

− disidratazione,

− infezione grave,

− shock,

− somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati (vedere
paragrafo 4.4).

− Patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale,
come

− insufficienza cardiaca o respiratoria,

− recente infarto del miocardio,

− shock.

− Compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4
e 4.8).

− Intossicazione alcolica acuta, alcolismo.

− Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generali

Icandra non è un sostituto dell’insulina nei pazienti insulino
dipendenti e non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1.

Acidosi lattica

L’acidosi lattica è una complicazione metabolica molto rara ma grave
che si verifica a causa dell’accumulo di metformina. I casi segnalati di
acidosi lattica in pazienti in trattamento con metformina si sono
verificati principalmente in pazienti diabetici con significativa
insufficienza renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità
epatica, la clearance del lattato può essere limitata. L’incidenza di
acidosi lattica può e deve essere ridotta anche verificando altri fattori
di rischio associati, come diabete scarsamente controllato, chetosi,
digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica e
qualsiasi condizione associata con ipossia (vedere anche paragrafi 4.3 e
4.5).

Diagnosi di acidosi lattica

L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale e
ipotermia seguita da coma. I rilievi di laboratorio di valore diagnostico sono:
diminuito pH ematico, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/l ed un
aumento del deficit anionico e del rapporto lattato/piruvato. Se si sospetta
acidosi metabolica, deve essere sospeso il trattamento con il medicinale ed il
paziente deve essere immediatamente ospedalizzato (vedere paragrafo 4.9).

Compromissione della funzionalità renale

Poiché la metformina è escreta dal rene, le concentrazioni della
creatinina nel siero devono essere controllate con regolarità: -almeno una
volta all’anno in pazienti con normale funzionalità renale -almeno da due
a quattro volte all’anno in pazienti con livelli della creatinina sierica
ai limiti superiori della norma e nei pazienti anziani.

La compromissione della funzionalità renale è un fenomeno frequente e
asintomatico nei pazienti anziani. Deve essere esercitata particolare cautela in
situazioni in cui la funzionalità renale può diventare insufficiente, per
esempio quando si instaura una terapia antipertensiva o con diuretici oppure
quando si inizia un trattamento con FANS.

Compromissione della funzionalità epatica

I pazienti con compromissione della funzionalità epatica, compresi i
pazienti con ALT o AST > 3x ULN prima del trattamento, non devono essere
trattati con Icandra (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

Controllo degli enzimi epatici

Con vildagliptin sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica
(compresa epatite). In questi casi i pazienti sono stati generalmente
asintomatici, senza conseguenze cliniche e gli esami di funzionalità epatica
sono ritornati nella norma dopo la sospensione del trattamento. Prima di
iniziare il trattamento con Icandra si devono effettuare esami di funzionalità
epatica per conoscere il valore basale del paziente. Durante il trattamento con
Icandra la funzionalità epatica deve essere controllata ogni tre mesi durante il
primo anno di trattamento e in seguito periodicamente. I pazienti che sviluppano
un aumento dei livelli delle transaminasi devono essere controllati con una
seconda valutazione della funzionalità epatica per confermare i risultati e
devono essere poi seguiti con frequenti test di funzionalità epatica fino a
quando la(le) anormalità ritorna(no) a valori normali. Se l’aumento dei livelli
di AST o ALT persiste a 3 volte il limite superiore della norma o oltre, si
raccomanda di sospendere la terapia con Icandra. I pazienti che sviluppano
ittero o altri segni che suggeriscono disfunzione epatica, devono sospendere il
trattamento con Icandra.

Dopo la sospensione del trattamento con Icandra e la normalizzazione dei
parametri della funzionalità epatica, il trattamento con Icandra non deve essere
ripreso.

Insufficienza cardiaca L’esperienza sulla terapia con vildagliptin in
pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale I-II
secondo la New York Heart Association (NYHA) è limitata e quindi vildagliptin
deve essere usato con prudenza in questi pazienti. Non c’è esperienza sull’uso
di vildagliptin in studi clinici in pazienti con classe funzionale NYHA III-IV e
quindi non è raccomandato l’uso in questi pazienti.

La metformina è controindicata in pazienti con insufficienza cardiaca e
pertanto Icandra è controindicato in questa popolazione di pazienti (vedere
paragrafo 4.3).

Patologie della cute In studi non clinici di tossicologia, con vildagliptin
sono state riportate lesioni della pelle, incluse vescicole ed ulcerazioni, alle
estremità delle scimmie (vedere paragrafo 5.3). Benché negli studi clinici non
sia stata osservata un’aumentata incidenza di lesioni della cute, c’è stata una
limitata esperienza in pazienti con complicanze diabetiche della cute. In
conformità alla cura routinaria del paziente diabetico, si raccomanda pertanto
il monitoraggio di eventuali patologie della cute, come vescicole e ulcerazioni.

Chirurgia Poiché Icandra contiene metformina, il trattamento deve essere
interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia
generale e non deve normalmente essere ripreso prima delle 48 ore successive
all’intervento.

Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione
intravascolare di agenti di contrasto iodati in esami radiologici può portare a
insufficienza renale. Pertanto, a causa della presenza del principio attivo
metformina, il trattamento con Icandra deve essere interrotto prima o al momento
dell’esecuzione dell’esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48
ore successive e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e
riscontrata normale (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effetuati studi formali di interazione per Icandra. Quanto
segue riflette le informazioni disponibili sulle singole sostanze attive.

Vildagliptin

Vildagliptin ha un basso potenziale di interazione quando associato ad
altri medicinali. Poichè vildagliptin non è un substrato dell’enzima
citocromo P (CYP) 450 e non inibisce o induce gli enzimi CYP 450, non è
probabile l’interazione con sostanze attive che sono substrati, inibitori
o induttori di questi enzimi.

I risultati degli studi clinici effettuati con gli antidiabetici orali
pioglitazone, metformina e glibenclamide in associazione con vildagliptin non
hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti nella
poplazione di riferimento.

Studi di interazione tra farmaci effettuati con digossina (substrato della
p-glicoproteina) e warfarin (substrato del CYP2C9) in soggetti sani non hanno
evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in seguito a
somministrazione contemporanea con vildagliptin.

Sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci con amlodipina,
ramipril, valsartan e simvastatina in soggetti sani. In questi studi non sono
state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in seguito a
somministrazione contemporanea con vildagliptin. Questa evidenza non è stata
tuttavia confermata nella popolazione di riferimento.

Come per altri antidiabetici orali, l’effetto ipoglicemico di vildagliptin
può essere ridotto da alcuni principi attivi, compresi tiazidi, corticosteroidi,
medicinali per la tiroide e simpaticomimetici.

Metformina

Associazioni non raccomandate

La presenza del principio attivo metformina in Icandra è causa di aumentato
rischio di acidosi lattica nell’intossicazione acuta da alcol, particolarmente
nei casi di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica (vedere paragrafo
4.4). Si deve evitare il consumo di alcol o di medicinali contenenti alcol.

I principi attivi cationici eliminati tramite secrezione renale tubulare (es.
cimetidina) possono interagire con la metformina perché competono con gli stessi
sistemi di trasporto tubulare renale e ridurre in tal modo l’eliminazione della
metformina, aumentando il rischio di acidosi lattica. Uno studio condotto su
volontari sani ha dimostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400
mg due volte al giomo, aumenta del 50% l’esposizione sistemica (AUC) alla
metformina. Durante la cosomministrazione di medicinali cationici che vengono
eliminati tramite secrezione renale tubulare, si devono pertanto prendere in
considerazione un attento monitoraggio del controllo glicemico, l’aggiustamento
del dosaggio nell’ambito della posologia raccomandata e modifiche nella terapia
del diabete (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare
a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di
acidosi lattica. La metformina deve essere sospesa prima o al momento
dell’esecuzione dell’esame radiologico e non deve essere ripresa prima delle 48
ore successive e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e
riscontrata normale.

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

I glucocorticoidi, i beta-2-agonisti ed i diuretici possiedono attività
iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e deve essere
effettuato con maggiore frequenza il controllo del glucosio ematico,
particolarmente all’inizio del trattamento. Se necessario, il dosaggio di
Icandra può essere regolato durante la terapia concomitante ed al momento della
sua interruzione.

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori)
possono diminuire i livelli ematici di glucosio. Se necessario, il dosaggio del
farmaco ipoglicemizzante deve essere regolato durante la terapia con l’altro
medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Icandra in donne in
gravidanza. Gli studi con vildagliptin effettuati su animali hanno evidenziato
una tossicità riproduttiva ad alte dosi. Gli studi con metformina effettuati
su animali non hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Gli studi con
vildagliptin e metformina effettuati su animali non hanno evidenziato
teratogenicità, ma effetti fetotossici a dosi tossiche per la madre (vedere
paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Icandra
non deve essere usato durante la gravidanza.

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato che sia vildagliptin che
metformina sono escreti nel latte. Non è noto se vildagliptin venga escreto nel
latte umano, ma la metformina viene escreta in piccole quantità nel latte umano.
Icandra non deve essere utilizzato durante l’allattamento, sia per il potenziale
rischio di ipoglicemia nel neonato dovuto alla metformina, che per la mancanza
di dati nell’essere umano con vildagliptin (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso
di macchinari. I pazienti che manifestano capogiri come effetto indesiderato
devono evitare di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Non sono stati effettuati studi clinici a scopo terapeutico con Icandra. E’ stata comunque dimostrata la bioequivalenza di Icandra con vildagliptin e metformina somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 5.2). I dati qui presentati si riferiscono alla somministrazione contemporanea di vildagliptin e metformina, dove vildagliptin è stato aggiunto alla metformina. Non sono stati effettuati studi in cui la metformina è stata aggiunta a vildagliptin.

Riassunto del profilo di sicurezza

La maggior parte delle reazioni avverse è stata di natura lieve e transitoria e non ha richiesto l’interruzione della terapia. Non è stata rilevata alcuna associazione tra le reazioni avverse e l’età, l’etnia, la durata dell’esposizione o la dose giornaliera.

Con vildagliptin sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite). In questi casi i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e la funzionalità epatica è ritornata nella norma dopo la sospensione del trattamento. Dai dati di studi controllati in monoterapia o in terapia di associazione aggiuntiva (add-on) della durata fino a 24 settimane, l’incidenza degli aumenti di livelli di ALT o AST ≥ 3 volte il limite superiore della norma (classificato come presente in almeno 2 controlli consecutivi o alla visita finale durante il trattamento) è risultata rispettivamente 0,2%, 0,3% e 0,2% per vildagliptin 50 mg una volta al giorno, vildagliptin 50 mg due volte al giorno e tutti i farmaci di confronto. Questi aumenti delle transaminasi sono stati generalmente asintomatici, di natura non progressiva e non associati a colestasi o ittero.

Sono stati riportati rari casi di angioedema con vildagliptin, con un’incidenza simile al gruppo di controllo. La maggioranza dei casi è stata riportata quando vildagliptin è stato somministrato in associazione a un ACE inibitore. La maggior parte degli eventi è stata di moderata severità e si è risolta nel corso del trattamento con vildagliptin.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in studi in doppio-cieco come monoterapia e terapie di associazione aggiuntiva (add-on) sono elencate di seguito secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta. Le reazioni avverse elencate in Tabella 5 si basano sulle informazioni dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della metformina disponibili a livello europeo (EU). La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di vildagliptin al giorno in associazione aggiuntiva (add-on) con metformina in confronto a placebo più metformina in studi in doppio cieco (N=208)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ComuneIpoglicemia
Patologie del sistema nervoso
ComuneTremore
ComuneMal di testa
ComuneCapogiri
Non comuneAffaticamento
Patologie gastrointestinali
ComuneNausea

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Negli studi clinici controllati effettuati con l’associazione di vildagliptin 100 mg al giorno più metformina non sono stati riportati ritiri dovuti a reazioni avverse, sia nel gruppo vildagliptin 100 mg al giorno più metformina che nel gruppo placebo più metformina.

Negli studi clinici, l’incidenza di ipoglicemia è risultata comune nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in associazione a metformina (1%) e non comune nei pazienti che hanno ricevuto placebo + metformina (0,4%). Non sono stati riportati gravi eventi ipoglicemici nei bracci con vildagliptin.

Negli studi clinici, il peso non è variato rispetto al basale quando alla metformina sono stati associati 100 mg di vildagliptin al giorno (+0,2 kg e -1,0 kg per vildagliptin e placebo, rispettivamente).

Studi clinici di durata fino a più di 2 anni non hanno mostrato alcun segnale aggiuntivo di sicurezza o rischi non previsti quando vildagliptin era associato a metformina.

Associazione con una sulfonilurea

Tabella 2 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 50 mg di vildagliptin due volte al giorno in associazione con metformina e una sulfonilurea (N=157)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ComuneIpoglicemia
Patologie del sistema nervoso
ComuneCapogiri, tremore
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
ComuneIperidrosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
ComuneAstenia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Non ci sono stati ritiri dovuti a reazioni avverse riportate nel gruppo di trattamento con vildagliptin+metformina+glimepiride rispetto allo 0,6% nel gruppo di trattamento con placebo+metformina+glimepiride.

L’incidenza di ipoglicemia è stata comune in entrambi i gruppi di trattamento (5,1% per il gruppo vildagliptin+metformina+glimepiride rispetto a 1,9% del gruppo placebo+metformina+glimepiride). Nel gruppo vildagliptin è stato segnalato un evento di ipoglicemia grave.

Alla fine dello studio l’effetto sul peso corporeo medio è stato neutro (+0,6 kg nel gruppo vildagliptin e -0,1 kg nel gruppo placebo).

Associazione con insulina

Tabella 3 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di vildagliptin al giorno in associazione con insulina (con o senza metformina) in studi in doppio cieco (N=371)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Diminuzione di glucosio nel sangue
Patologie del sistema nervoso
Comune Mal di testa, brividi
Patologie gastrointestinali
Comune Nausea, malattia da riflusso gastro-esofageo
Non comune Diarrea, flatulenza

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Negli studi clinici controllati effettuati con l’associazione di vildagliptin 50 mg due volte al giorno più insulina, con o senza metformina in concomitanza, l’incidenza complessiva di ritiri dovuti a reazioni avverse è stata di 0,3% nel gruppo di trattamento con vildagliptin e non ci sono stati ritiri nel gruppo placebo.

L’incidenza di ipoglicemia è stata simile in entrambi i gruppi di trattamento (14,0% nel gruppo vildagliptin rispetto a 16,4% nel gruppo placebo). Due pazienti nel gruppo vildagliptin e 6 pazienti nel gruppo placebo hanno riportato eventi ipoglicemici gravi.

Alla fine dello studio l’effetto sul peso corporeo medio è stato neutro (+0,6 kg dal basale nel gruppo vildagliptin e nessuna variazione di peso nel gruppo placebo).

Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi dell’associazione fissa

Vildagliptin

Tabella 4 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di vildagliptin al giorno come monoterapia in studi in doppio cieco (N=1855)

Infezioni e infestazioni
Molto raroInfezione del tratto respiratorio superiore
Molto raroNasofaringite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuneIpoglicemia
Patologie del sistema nervoso
ComuneCapogiri
Non comuneMal di testa
Patologie vascolari
Non comuneEdema periferico
Patologie gastrointestinali
Non comuneStipsi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comuneArtralgia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

L’incidenza complessiva dei ritiri da studi controllati in monoterapia dovuti a reazioni avverse non è stata superiore nei pazienti trattati con vildagliptin a dosi di 100 mg al giorno (0,3%) rispetto a quelli trattati con placebo (0,6%) o medicinali di confronto (0,5%).

In studi controllati comparativi in monoterapia, l’ipoglicemia è risultata non comune e riportata nello 0,4% (7 su 1.855) dei pazienti trattati con vildagliptin alla dose di 100 mg al giorno rispetto allo 0,2% (2 su 1.082) dei pazienti nei gruppi trattati con un medicinale di confronto o con placebo, senza alcun evento serio o severo segnalato.

Negli studi clinici, il peso non è variato rispetto al basale quando vildagliptin 100 mg al giorno è stato somministrato in monoterapia (-0,3 kg e -1,3 kg per vildagliptin e placebo, rispettivamente).

Studi clinici di durata fino a 2 anni non hanno mostrato alcun segnale aggiuntivo di sicurezza o rischi non previsti quando vildagliptin era associato a metformina.

Metformina

Tabella 5 Reazioni avverse relative al componente metformina

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raroRiduzione dell’assorbimento della vitamina B12 e acidosi lattica*
Patologie del sistema nervoso
ComuneSapore metallico
Patologie gastrointestinali
Molto comuneNausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito
Patologie epatobiliari
Molto raroAnomalie dei test di funzionalità epatica o epatite**
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raroReazioni cutanee quali eritema, prurito e orticaria

*Molto raramente è stata osservata una riduzione nell’assorbimento della vitamina B12 con riduzione dei livelli serici in pazienti trattati con metformina per lunghi periodi. Se il paziente presenta anemia megaloblastica, si raccomanda di considerare tale eziologia.

**Sono stati riportati casi isolati di anomalie dei test di funzionalità epatica o epatite che si sono risolti dopo sospensione della metformina.

Le reazioni avverse gastrointestinali si verificano più frequentemente all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenirli si raccomanda di assumere la metformina in 2 dosi giornaliere, durante o dopo i pasti. Anche un lento aumento della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.

Esperienza post-marketing

Tabella 6 Reazioni avverse post-marketing

Patologie gastrointestinali
Non notaPancreatite
Patologie epatobiliari
Non notaEpatite (reversibile dopo interruzione del medicinale) Test di funzionalità epatica alterati (reversibili dopo interruzione del medicinale)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non notaOrticaria Lesioni cutanee bollose ed esfoliative

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con Icandra.

Vildagliptin

Le informazioni sul sovradosaggio con vildagliptin sono limitate.

Informazioni sui probabili sintomi di sovradosaggio con vildagliptin sono
state desunte da uno studio di tollerabilità a dosi incrementali in soggetti
sani, trattati con vildagliptin per 10 giorni. A 400 mg, si sono verificati tre
casi di dolore muscolare e casi individuali di parestesia lieve e transitoria,
febbre, edema ed un aumento transitorio dei livelli di lipasi. A 600 mg, un
soggetto ha sviluppato edema ai piedi e alle mani e un aumento dei livelli di
creatin-fosfochinasi (CPK), AST, proteina C-reattiva (CRP) e mioglobina. Altri
tre soggetti hanno sviluppato edema ai piedi, con parestesia in due casi. Tutti
i sintomi e le anormalità di laboratorio si sono risolte senza trattamento dopo
la sospensione del medicinale in studio.

Metformina

Un grave sovradosaggio di metformina (od il coesistente rischio di acidosi
lattica) può portare ad acidosi lattica, che costituisce una condizione medica
di emergenza e deve essere trattata in ospedale.

Trattamento Il metodo più efficace per rimuovere la metformina è
l’emodialisi. Vildagliptin non può tuttavia essere eliminato con l’emodialisi,
sebbene lo possa essere il principale metabolita derivato dall’idrolisi (LAY
151). Si raccomanda un trattamento di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: associazioni di farmaci ipoglicemizzanti
orali, codice ATC: A10BD08

Icandra associa due agenti ipoglicemizzanti con meccanismo di azione
complementare per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di
tipo 2: vildagliptin, un componente della classe dei farmaci modulatori della
funzione delle isole pancreatiche e la metformina cloridrato, un componente
della classe delle biguanidi.

Vildagliptin appartiene alla classe dei farmaci modulatori della funzione
delle isole pancreatiche ed è un inibitore potente e selettivo della
dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4). La metformina agisce principalmente diminuendo
la produzione endogena di glucosio da parte del fegato.

Vildagliptin, somministrato a pazienti il cui controllo glicemico non era
soddisfacente nonostante il trattamento in monoterapia con metformina, dopo 6
mesi di trattamento ha prodotto ulteriori riduzioni medie dell’HbA1c
statisticamente significative rispetto al placebo (differenze tra gruppi
rispettivamente da -0,7% a -1,1% per vildagliptin 50 mg e 100 mg). La
proporzione di pazienti che hanno ottenuto una riduzione dell’HbA1c ≥ 0,7%
rispetto al basale è stata superiore in modo statisticamente significativo in
entrambi i gruppi vildagliptin più metformina (46% e 60%, rispettivamente)
rispetto al gruppo metformina più placebo (20%).

Vildagliptin Vildagliptin agisce principalmente inibendo la DPP-4, l’enzima
responsabile della degradazione delle incretine GLP-1 (peptide-1
glucagone-simile) e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente).

La somministrazione di vildagliptin determina una inibizione rapida e
completa dell’attività della DPP-4, che provoca un aumento dei livelli endogeni
a digiuno e postprandiali delle incretine GLP-1 e GIP.

Aumentando i livelli endogeni delle incretine, vildagliptin aumenta la
sensibilità delle cellule beta al glucosio, con un miglioramento della
secrezione di insulina glucosio-dipendente. Il trattamento con 50-100 mg al
giomo di vildagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 ha migliorato
significativamente i marker di funzionalità delle cellule beta, incluso HOMA-β (Homeostasis
Model Assessmen -β), il rapporto tra proinsulina ed insulina e le misure di
responsività delle cellule beta nel test di tolleranza ai pasti con
campionamenti frequenti. In soggetti non diabetici (glicemia normale),
vildagliptin non stimola la secrezione di insulina, né riduce i livelli di
glucosio.

Aumentando i livelli endogeni di GLP-1, vildagliptin aumenta anche la
sensibilità delle cellule alfa al glucosio, determinando una secrezione di
glucagone più adeguata ai quantitativi di glucosio.

L’aumento del rapporto insulina/glucagone nell’iperglicemia causata da un
aumento dei livelli dell’incretina provoca una riduzione della produzione di
glucosio epatico a digiuno e postprandiale, con conseguente riduzione della
glicemia.

Nel trattamento con vildagliptin non si osserva il noto effetto degli
aumentati livelli di GLP-1 che rallentano lo svuotamento gastrico.

Metformina La metformina è una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, che
diminuisce sia il glucosio plasmatico basale che post-prandiale. Non stimola la
secrezione di insulina per cui non produce ipoglicemia o aumento di peso.

La metformina può diminuire il livello di glucosio mediante tre meccanismi:
-riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della
gluconeogenesi e glicogenolisi; -nel muscolo, aumentando moderatamente la
sensibilità all’insulina, migliorando l’uptake e l’utilizzo periferico del
glucosio; -ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio. La metformina
stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi
e aumenta la capacità di trasporto di specifici tipi di trasportatori di
membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).

Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina
ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Ciò è stato dimostrato a dosi
terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina
riduce i livelli sierici di colesterolo totale, di LDL colesterolo e dei
trigliceridi.

Lo studio prospettico randomizzato UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) ha
stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio
ematico nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati di pazienti sovrappeso,
trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta, ha dimostrato:

-una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione
correlata al diabete nel gruppo con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente)
verso il gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0023, e
verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina
(40,1 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0034;

-una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al
diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000
anni-paziente, p=0,017;

-una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva:
metformina 13,5 eventi/1.000 anni-paziente verso la sola dieta 20,6 eventi/1.000
anni-paziente (p=0,011) e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con
sulfanilurea e insulina 18,9 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,021);

-una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio:
metformina 11 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 18 eventi/1.000
anni-paziente (p=0,01).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Icandra

Assorbimento

E’ stata dimostrata la bioequivalenza tra tre dosaggi di Icandra(50 mg/500
mg, 50 mg/850 mg e 50 mg/1000 mg) e l’associazione libera di compresse di
vildagliptin e metformina cloridrato alle corrispondenti dosi.

Il cibo non influenza il grado e la velocità di assorbimento di vildagliptin
da Icandra. La velocità e il grado di assorbimento della metformina da Icandra
50 mg/1000 mg sono diminuite nel caso di somministrazione con il cibo, come
indicato dalla riduzione del 26% della Cmax, del 7% dell’AUC e dal Tmax
rallentato (da 2,0 a 4,0 ore).

Le informazioni di seguito riportate riflettono le proprietà farmacocinetiche
dei singoli principi attivi di Icandra.

Vildagliptin

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale a digiuno, vildagliptin viene assorbito
rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco che si osservano a 1,7 ore.
Il cibo ritarda lievemente (2,5 ore) il tempo necessario per raggiungere la
concentrazione plasmatica di picco, ma non altera l’esposizione complessiva
(AUC). La somministrazione di vildagliptin con il cibo risulta in una ridotta
Cmax (19%) rispetto alla somministrazione a digiuno. L’entità della variazione
non è tuttavia clinicamente significativa, cosicché vildagliptin può essere
assunto indipendentemente dal cibo. La biodisponibilità assoluta è dell’85%.

Distribuzione

Il legame di vildagliptin con le proteine plasmatiche è basso (9,3%) e
vildagliptin si distribuisce equamente tra plasma e globuli rossi. In seguito a
somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione di vildagliptin
allo stato stazionario (Vss) è di 71 litri, suggerendo una distribuzione
extravascolare.

Biotrasformazione

Nell’uomo, il metabolismo è la principale via di eliminazione per
vildagliptin e ammonta al 69% della dose. Il principale metabolita (LAY 151) è
farmacologicamente inattivo ed è il prodotto di idrolisi del gruppo ciano ed
ammonta al 57% della dose, seguito dal prodotto di idrolisi dell’amide (4% della
dose). La DPP-4 contribuisce parzialmente all’idrolisi di vildagliptin in base
ad uno studio in vivo condotto usando ratti privi di DPP-4. Vildagliptin non
viene metabolizzato in misura quantificabile dagli enzimi del CYP 450 e, di
conseguenza, non si prevede che la clearance metabolica di vildagliptin sia
influenzata dalla somministrazione contemporanea di medicinali inibitori e/o
induttori del CYP 450. Studi in vitro hanno dimostrato che vildagliptin non
inibisce/induce gli enzimi del CYP 450. Non è pertanto probabile che
vildagliptin influenzi la clearance metabolica di medicinali metabolizzati da
CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5, se
somministrati contemporaneamente.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di [14C] vildagliptin, circa l’85% della dose è
escreta nell’urina ed il 15% della dose si ritrova nelle feci. Dopo
somministrazione per via orale, l’escrezione renale di vildagliptin immodificato
ammonta al 23% della dose. In soggetti sani, dopo somministrazione endovenosa,
le clearance totali plasmatica e renale di vildagliptin sono rispettivamente di
41 e 13 l/ora. Dopo somministrazione per via endovenosa, l’emivita media di
eliminazione è di circa 2 ore. Dopo somministrazione per via orale, l’emivita di
eliminazione è di circa 3 ore.

Linearità/non-linearità

Nell’ambito delle dosi terapeutiche, la Cmax e l’area sotto la curva di
concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) di vildagliptin aumentano in modo
pressoché proporzionale alla dose.

Gruppi speciali di pazienti

Sesso: non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella
farmacocinetica di vildagliptin tra soggetti sani di sesso maschile e femminile
entro un’ampia gamma di età e di indice di massa corporea (BMI). L’inibizione
della DPP-4 ad opera di vildagliptin non è influenzata dal sesso.

Età: in soggetti sani anziani (≥ 70 anni), l’esposizione complessiva di
vildagliptin (100 mg una volta al giomo) è aumentata del 32%, con un aumento
del 18% della concentrazione di picco plasmatica, in confronto ai soggetti sani
giovani (18-40 anni). Queste variazioni non sono comunque considerate
clinicamente rilevanti. L’inibizione della DPP-4 ad opera di vildagliptin non è
influenzata dall’età.

Compromissione della funzionalità epatica: in soggetti con compromisione
della funzionalità epatica lieve, moderata o severa (Child-Pugh A-C) non si sono
verificate variazioni clinicamente significative nell’esposizione a vildagliptin
(massimo ~30%).

Compromissione della funzionalità renale: in soggetti con compromissione
della funzionalità renale lieve, moderata o grave, l’esposizione sistemica a
vildagliptin è aumentata (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) e la clearance corporea
totale si è ridotta rispetto a soggetti con normale funzionalità renale.

Gruppi etnici: dati limitati suggeriscono che la razza non abbia un’influenza
importante sulla farmacocinetica di vildagliptin.

Metformina

Assorbimento

Dopo una dose orale di metformina, la concentrazione plasmatica massima (C
max) si ottiene dopo circa 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta di una
compressa di metformina da 500 mg è circa del 50-60% in soggetti sani. Dopo una
dose orale la frazione non assorbita che si ritrova nelle feci risulta del
20-30%.

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile ed
incompleto. Si presume che la cinetica di assorbimento di metformina sia
non-lineare. Alle dosi e secondo la posologia normale di metformina, le
concentrazioni plasmatiche dello stato stazionario sono raggiunte entro 24-48
ore e generalmente sono inferiori a 1 μg/ml. Negli studi clinici controllati, i
livelli plasmatici massimi di metformina (C max ) non hanno superato i 4 μg/ml,
anche alle dosi massime.

Il cibo ritarda leggermente e diminuisce il grado di assorbimento della
metformina. A seguito della somministrazione di una dose di 850 mg, la
concentrazione plasmatica al picco è risultata del 40% inferiore, l’AUC si è
ridotta del 25% e il tempo al picco della concentrazione plasmatica si è
prolungato di 35 minuti. La rilevanza clinica di questa diminuzione non è nota.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si
distribuisce negli eritrociti.. Il volume di distribuzione (Vd) medio è
risultato variabile tra 63 e 276 litri.

Metabolismo

La metformina viene escreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono
stati identificati metaboliti.

Eliminazione

La metformina viene eliminata per escrezione renale. La clearance renale
della metformina è > 400 ml/min ed indica che la metformina viene eliminata per
filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. A seguito di una dose orale,
l’emivita apparente terminale di eliminazione è di circa 6,5 ore. Quando la
funzione renale è compromessa, la clearance renale è diminuita in proporzione a
quella della creatinina e quindi l’emivita di eliminazione è prolungata, con il
conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Con le sostanze associate in Icandra sono stati effettuati studi su animali
della durata fino a 13 settimane. Non è stata identificata nessuna nuova
tossicità correlata all’associazione. I seguenti dati sono i risultati degli
studi effettuati individualmente con vildagliptin o metformina.

Vildagliptin Nei cani sono stati osservati ritardi nella conduzione
dell’impulso intra-cardiaco con una dose senza effetto di 15 mg/kg (7 volte
l’esposizione nell’uomo in base alla Cmax).

Nei ratti e nei topi è stato osservato un accumulo di macrofagi alveolari
schiumosi nei polmoni. La dose senza effetto è stata 25 mg/kg (5 volte
l’esposizione nell’uomo in base alla AUC) nei ratti e di 750 mg/kg (142 volte
l’esposizione nell’uomo) nei topi.

Nei cani sono stati osservati sintomi gastrointestinali, in particolare feci
molli, feci mucoidi, diarrea e, a dosi più alte, sangue nelle feci. Non è stato
stabilito un livello senza effetto.

Negli studi convenzionali di genotossicità in vitro e in vivo vildagliptin
non si è rivelato mutageno.

Nei ratti, uno studio di fertilità e sviluppo embrionale iniziale non ha
evidenziato che vildagliptin provochi una compromissione della fertilità, delle
capacità riproduttive o dello sviluppo embrionale iniziale. La tossicità
embrio-fetale è stata valutata nei ratti e nei conigli. Nei ratti, è stato
osservato un aumento dell’incidenza di costole fluttuanti in associazione ad una
riduzione dei parametri materni di peso corporeo, con una dose senza effetto di
75 mg/kg (10 volte l’esposizione nell’uomo). Nei conigli, una riduzione del peso
fetale e variazioni scheletriche, indicative di un ritardo nello sviluppo, sono
state osservate solo in presenza di grave tossicità materna, con una dose senza
effetto di 50 mg/kg (9 volte l’esposizione nell’uomo). Uno studio sullo sviluppo
pre- e postnatale è stato eseguito su ratti. Sono stati osservati effetti solo
in associazione a tossicità materna con ≥ 150 mg/kg e comprendenti una
transitoria riduzione di peso corporeo ed una ridotta attività motoria nella
generazione F1.

E’ stato eseguito uno studio di carcinogenesi nei ratti della durata di due
anni con dosi orali fino a 900 mg/kg (circa 200 volte l’esposizione nell’uomo
alla dose massima raccomandata). Non è stato osservato alcun aumento
nell’incidenza di tumori attribuibile a vildagliptin. Un altro studio di
carcinogenesi a due anni è stato condotto in topi con dosi orali fino a 1000
mg/kg. E’ stato osservato un aumento dell’incidenza di adenocarcinomi mammari e
emangiosarcomi, con una dose senza effetto rispettivamente di 500 mg/kg (59
volte l’esposizione nell’uomo) e 100 mg/kg (16 volte l’esposizione nell’uomo).
L’aumento dell’incidenza di questi tumori nei topi non è stato considerato come
rappresentativo di un significativo rischio per l’uomo in base alla mancanza di
genotossicità di vildagliptin e del suo principale metabolita, allo sviluppo di
tumori in una sola specie e all’elevato rapporto di esposizione sistemica alla
quale sono stati osservati i tumori.

In uno studio di tossicologia di 13 settimane nelle scimmie cynomolgus sono
state riportate lesioni cutanee a dosi ≥ 5 mg/kg/die. Le lesioni erano
costantemente localizzate alle estremità (mani, piedi, orecchie e coda). Alla
dose di 5 mg/kg/die (approssimativamente equivalente all’AUC nell’uomo dopo
esposizione alla dose di 100 mg) sono state osservate solo vescicole. Queste
sono regredite pur continuando il trattamento e non sono state associate ad
anomalie istopatologiche. A dosi ≥ 20 mg/kg/die (circa 3 volte l’AUC nell’uomo
dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state notate desquamazioni e
sbucciature della pelle, croste e piaghe alla coda, con variazioni
istopatologiche correlate. A dosi ≥ 80 mg/kg/die sono state osservate lesioni
necrotiche della coda. Nel corso di un periodo di recupero di 4 settimane, le
lesioni cutanee non sono regredite nelle scimmie trattate con 160 mg/kg/die.

Metformina I dati non-clinici sulla metformina non rivelano rischi
particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology,
tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità
riproduttiva.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa:

Idrossipropilcellulosa Magnesio stearato

Film di rivestimento:

Ipromellosa Titanio diossido (E 171) Ferro ossido giallo (E 172) Macrogol
4000 Talco

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

18 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare nella confezione originale (blister) per proteggere il
medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister di alluminio/alluminio (PA/Al/PVC//Al) Disponibile in confezioni
contenenti 10, 30, 60, 120, 180 o 360 compresse rivestite con film e in
confezioni multiple contenenti 120 (2×60), 180 (3×60) o 360 (6×60) compresse
rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni e non tutti i dosaggi siano
commercializzati.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice
/h2>

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/08/484/001-006 EU/1/08/484/013-015 EU/1/08/484/019–024 EU/1/08/484/031–033

“50MG/850MG-COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PA/AL/PVC/AL) 60 COMPRESSE 039178037

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

10.0 Data di revisione del testo

Indice
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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

    Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983