Irbesartan ranbaxy 75 mg: Scheda Tecnica del Farmaco

Irbesartan ranbaxy 75 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Irbesartan ranbaxy 75 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Irbesartan ranbaxy 75 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Irbesartan Ranbaxy 75 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di irbesartan.

Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene inoltre 25,84 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film.

Compresse di colore bianco-biancastro, rivestite con film, di forma ovale, biconvesse, con inciso “I3”su di un lato e lisce sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Irbesartan Ranbaxy è indicato negli adulti per il trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale.

È anche indicato per il trattamento della malattia renale nei pazienti adulti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 come parte di una terapia farmacologica antipertensiva (vedere paragrafì 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

La dose abituale raccomandata, iniziale e di mantenimento è 150 mg una volta al giorno, con o senza cibo. Irbesartan Ranbaxy alla dose di 150 mg una volta al giorno fornisce generalmente un migliore controllo della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore rispetto alla dose di 75 mg. Tuttavia, si può prendere in considerazione di iniziare la terapia con 75 mg, in particolare nei pazienti emodializzati e negli anziani di età superiore ai 75 anni.

Nei pazienti che non risultino adeguatamente controllati con un dosaggio di 150 mg una volta al giorno, la dose di Irbesartan Ranbaxy può essere aumentata a 300 mg, oppure possono essere co-somministrati altri farmaci antipertensivi. In particolare è stato dimostrato che l’aggiunta di un diuretico, come l’idroclorotiazide, ha un effetto additivo con Irbesartan Ranbaxy (vedere paragrafì 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2, la terapia deve essere iniziata con 150 mg di irbesartan una volta al giorno e incrementata fino a 300 mg una volta al giorno come dose di mantenimento consigliata per il trattamento della malattia renale.

La dimostrazione del beneficio a livello renale di Irbesartan Ranbaxy nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2, si basa su studi nei quali irbesartan è stato impiegato in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, secondo necessità, per raggiungere la pressione arteriosa desiderata (vedere paragrafì 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Popolazioni speciali

Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna variazione del dosaggio. Nei pazienti in emodialisi si deve prendere in considerazione una dose iniziale inferiore (75 mg) (vedere ìl paragrafo 4.4).

Compromissione epatica: nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessaria alcuna variazione del dosaggio. Non sono disponibili dati clinici relativi a pazienti con compromissione epatica grave.

Anziani: sebbene si debba prendere in considerazione di iniziare la terapia con 75 mg nei pazienti di età superiore ai 75 anni, variazioni di dosaggio non sono normalmente necessarie negli anziani.

Popolazione pediatrica: la sicurezza e l’efficacia di irbesartan non sono state stabilite nei bambini di età compresa da 0 a 18 anni. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non possono essere fornite raccomandazioni riguardo la posologia.

Metodo di somministrazione

Per uso orale

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere ìl paragrafo 6.1). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere ì paragrafì 4.4 e 4.6).

L’uso concomitante di Irbesartan Ranbaxy con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1,73m2) (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Deplezione del volume intravascolare: ipotensione sintomatica, in particolare dopo la prima dose, può manifestarsi in pazienti con deplezione di volume e/o sodio dovuta a intensa terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima di somministrare Irbesartan Ranbaxy.

Ipertensione renovascolare: nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o con stenosi dell’arteria con un unico rene funzionante a cui sono somministrati medicinali che agiscono a livello del sistema renina-angiotensina-aldosterone vi è un rischio aumentato di grave ipotensione o di insufficienza renale. Sebbene ciò non sia documentato con Irbesartan Ranbaxy, un effetto simile dovrà essere previsto con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II.

Compromissione renale e trapianto renale: si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici del potassio e della creatinina quando Irbesartan Ranbaxy viene usato nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Non ci sono dati clinici relativi alla somministrazione di Irbesartan Ranbaxy nei pazienti con trapianto renale recente.

Pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e malattia renale: in un’analisi effettuata nel corso di uno studio in pazienti con malattia renale avanzata, gli effetti di irbesartan sugli eventi sia renali che cardiovascolari non erano uniformi in tutti i sottogruppi. In particolare, essi erano meno favorevoli nelle donne e nei soggetti non caucasici (vedere ìl paragrafo 5.1).

Iperpotassiemia: come con altri medicinali attivi sul sistema renina-angiotensina- aldosterone, nel corso del trattamento con Irbesartan Ranbaxy può verificarsi iperpotassiemia, particolarmente in presenza di insufficienza renale, proteinuria manifesta dovuta a malattia renale diabetica e/o insufficienza cardiaca. Nei pazienti a rischio si raccomanda di monitorare attentamente il potassio sierico (vedere ìl paragrafo 4.5).

Litio: l’associazione di litio e Irbesartan Ranbaxy non è raccomandata (vedere ìl paragrafo 4.5.).

Stenosi delle valvole aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: come con altri vasodilatatori, è richiesta una speciale attenzione nei pazienti con stenosi aortica o mitralica, o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario: i pazienti con aldosteronismo primario normalmente non rispondono ai medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina- angiotensina. Pertanto, l’uso di Irbesartan Ranbaxy non è raccomandato.

Avvertenze generali: nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzione renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale sottostante, inclusa stenosi dell’arteria renale), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II attivi su tale sistema è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo, un calo eccessivo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica potrebbe portare a un infarto miocardico o ad un ictus.

Come osservato nel caso degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’irbesartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sembrano essere meno efficaci nel far diminuire la pressione arteriosa nella popolazione nera rispetto a quella non nera , probabilmente a causa della maggiore prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione nera ipertesa (vedere ìl paragrafo 5.1).

Gravidanza: la terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziate durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza, di deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a

meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Pazienti pediatrici: l’irbesartan è stato studiato nella popolazione pediatrica tra i 6 ed i 16 anni di età ma i dati attuali, in attesa che se ne rendano disponibili altri, non sono sufficienti a sostenere un’estensione del suo utilizzo nei bambini (vedere ì paragrafì 4.8, 5.1 e 5.2).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Lattosio: il medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Diuretici e altri farmaci antipertensivi: altri farmaci antipertensivi possono potenziare gli effetti ipotensivi dell’irbesartan; Irbesartan Ranbaxy è stato comunque somministrato senza problemi assieme ad altri farmaci antipertensivi, quali beta-bloccanti, calcio-antagonisti ad azione prolungata e diuretici tiazidici. All’inizio della terapia con Ibersartan Ranbaxy, un precedente trattamento con dosi elevate di diuretici può comportare una condizione di ipovolemia e il rischio di ipotensione (vedere ìl paragrafo 4.4).

Medicinali che contengono aliskiren o ACE-Inibitori: i dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).

Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio: in base all’esperienza con l’utilizzo di altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina, la co- somministrazione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del

sale da cucina contenenti potassio, o altri farmaci che possono aumentare la potassiemia (per esempio l’eparina), può determinare aumenti del potassio sierico e non è, pertanto, raccomandata (vedere ìl paragrafo 4.4).

Litio: durante la co-somministrazione di litio e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. Con l’irbesartan, effetti simili sono ad oggi stati segnalati solo in casi molto rari. Pertanto, l’associazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). In caso l’associazione fosse necessaria, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli sierici di litio.

Farmaci antinfiammatori non steroidei: in caso di co-somministrazione di antagonisti dell’angiotensina II e farmaci antinfiammatori non steroidei (per esempio, inibitori selettivi di COX-2, acido acetilsalicilico ( > 3 g/al giorno) e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo.

Come con gli ACE-inibitori, l’uso contemporaneo di antagonisti dell’angiotensina II e di FANS può determinare un rischio aumentato di peggioramento della funzione renale, compresa possibile insufficienza renale acuta, e un aumento della potassiemia, in particolare in pazienti con modesta funzione renale pregressa. Tale associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere idratati adeguatamente e si deve valutare di controllare la funzione renale sia dopo l’inizio della terapia concomitante che periodicamente.

Ulteriori informazioni sulle interazioni dell’irbesartan: nell’ambito degli studi clinici, la farmacocinetica dell’irbesartan non è modificata dall’idroclorotiazide. L’irbesartan è principalmente metabolizzato dal CYP2C9 e in misura inferiore mediante glicuronizzazione. Non sono state osservate alcune interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative quando l’rbesartan era co-somministrato con il warfarin, un farmaco metabolizzato dal CYP2C9. Gli effetti degli induttori di CYP2C9, quali la rifampicina, sulla farmacocinetica dell’irbesartan non sono stati studiati. La farmacocinetica della digossina non era modificata dalla co-somministrazione dell’ibersartan.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

za

L’uso degli AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere ìl paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE- inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con gli Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza, si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.4).

Allattamento: poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Irbesartan Ranbaxy durante l’allattamento, Irbesartan Ranbaxy non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o di prematuri.

Non è noto se irbesartan e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili riscontrati nei ratti hanno mostrato escrezione di irbesartan e dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3).

Fertilità

Con dosi a livelli tali da provocare i primi segni di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3), l’irbesartan non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti trattati e della loro prole.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In base alle sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che l’ibersartan influenzi tali capacità. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari è da tener presente che, nel corso del trattamento, possono verificarsi capogiri o stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

In studi clinici controllati con placebo in pazienti ipertesi, l’incidenza globale degli effetti indesiderati nel gruppo con irbesartan (56,2%) non differiva da quella riscontrata nel gruppo con placebo (56,5%). Le interruzioni della terapia, dovute ad un qualsiasi evento avverso clinico o di laboratorio, sono state meno frequenti per i pazienti trattati con irbesartan (3,3%) rispetto a quelli trattati con placebo (4,5%). L’incidenza degli effetti indesiderati era indipendente dalla dose (nell’intervallo della dose raccomandata), dal sesso, dall’età, dalla razza o dalla durata del trattamento.

Nei pazienti ipertesi diabetici con microalbuminuria e funzione renale normale, sono stati segnalati capogiri ortostatici ed ipotensione ortostatica nello 0,5% dei pazienti (cioè, non comune), con un’incidenza superiore rispetto al placebo.

La seguente tabella presenta gli effetti indesiderati che sono stati segnalati in studi controllati con placebo nei quali è stato somministrato irbesartan a 1965 pazienti ipertesi. I termini contrassegnati con un asterisco (*) si riferiscono ad effetti indesiderati che sono stati ulteriormente segnalati in > 2% dei pazienti ipertesi diabetici con insufficienza renale cronica e proteinuria manifesta e con frequenza maggiore rispetto al placebo.

La frequenza degli effetti indesiderati sotto riportati è definita nel seguente modo convenzionale:

molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1000, < 1/100); raro ( 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Sono elencati anche gli ulteriori effetti indesiderati segnalati durante l’esperienza post- marketing. Questi effetti indesiderati provengono da segnalazioni spontanee.

Patologie del sistema immunitario

Non nota: casi di reazioni di ipersensibilità, quali angioedema eruzione cutanea e orticaria

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: iperpotassiemia

Patologie del sistema nervoso Comune: capogiri, capogiri ortostatici* Non nota: vertigini, cefalea

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non nota: tinnito

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica* Non comune: vampate

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea/vomito

Non comune: diarrea, dispepsia/bruciore

Non nota: disgeusia

Patologie epatobiliari

Non comune: ittero

Non nota: epatite, funzionalità epatica alterata

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: vasculite leucocitoclastica

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscoloscheletrico*

Non nota: artralgia, mialgia (in alcuni casi associata a livelli plasmatici aumentati di creatinchinasi), crampi muscolari

Patologie renali e urinarie

Non nota: funzionalità renale compromessa, compresi casi di insufficienza renale in pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4)

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione sessuale

Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione:

Comune: affaticamento

Non comune: dolore toracico

Esami diagnostici

Molto comune: iperpotassiemia si verificava più frequentemente nei pazienti diabetici trattati con irbesartan che in quelli trattati con placebo. Nei pazienti ipertesi diabetici con microalbuminuria e funzione renale normale, si verificava iperpotassiemia ( 5,5 mEq/L) nel 29,4% dei pazienti nel gruppo irbesartan 300 mg, e nel 22% dei pazienti nel gruppo placebo. Nei pazienti ipertesi diabetici con insufficienza renale cronica e proteinuria manifesta, si verificava iperpotassiemia ( 5,5 mEq/L) nel 46,3% dei pazienti nel gruppo irbesartan, e nel 26,3% dei pazienti nel gruppo placebo.

Comune: nei pazienti trattati con irbesartan sono stati comunemente osservati (1,7%) aumenti significativi della creatinchinasi plasmatica. Nessuno di questi aumenti è stato associato ad eventi clinici identificabili a livello muscoloscheletrico.

Una diminuzione nell’emoglobina*, clinicamente non significativa, è stata osservata nello 1,7% dei pazienti ipertesi con malattia renale diabetica avanzata trattati con irbesartan.

Popolazione pediatrica: in uno studio clinico randomizzato in 318 bambini e adolescenti ipertesi tra i 6 e i 16 anni di età, i seguenti effetti indesiderati correlati si sono verificati nella fase in doppio cieco di 3 settimane: cefalea (7,9%), ipotensione (2,2%), capogiri (1,9%), tosse (0,9%). Nel periodo in aperto di 26 settimane di questo studio clinico, le anomalie di

laboratorio più frequentemente osservate sono state aumenti di creatinina (6,5%) e valori elevati di CK nel 2% dei bambini trattati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Sovradosaggio

Indice

L’esperienza negli adulti esposti a dosi di fino a 900 mg al giorno per 8 settimane non ha evidenziato tossicità.

Si ritiene che le manifestazioni più probabili del sovradosaggio siano ipotensione e tachicardia; anche la bradicardia può essere determinata dal sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni specifiche relative al trattamento del sovradosaggio di Irbesartan Ranbaxy. Il paziente deve essere monitorato attentamente e il trattamento deve essere sia sintomatico che di supporto. Le misure suggerite includono l’induzione di emesi e/o la lavanda gastrica. Il carbone attivo può risultare utile nel trattamento del sovradosaggio. L’irbesartan non viene rimosso per emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, non associati.

Codice ATC: C09CA04

Meccanismo d’azione

L’irbesartan è un antagonista potente e selettivo dei recettori dell’angiotensina II (tipo AT1), attivo per somministrazione orale. Si ritiene che blocchi tutti gli effetti dell’angiotensina II mediati dai recettori di tipo AT1, indipendentemente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo nei confronti dei recettori (AT1) dell’angiotensina II determina un aumento dei livelli plasmatici di renina e di angiotensina II e una diminuzione della concentrazione plasmatica di aldosterone. La potassiemia non viene significativamente modificata dall’ibersartan da solo alle dosi raccomandate. L’irbesartan non inibisce l’ACE (kininasi-II), un enzima che genera l’angiotensina II, oltre a catabolizzare la bradichinina in metaboliti attivi. Per esplicare la propria attività, l’irbesartan non richiede un’attivazione metabolica.

Efficacia clinica Ipertensione

L’irbesartan riduce la pressione arteriosa con una variazione minima della frequenza cardiaca. La diminuzione di pressione arteriosa è dose-dipendente per monosomministrazioni giornaliere, con una tendenza verso un plateau a dosi superiori ai 300 mg. Dosaggi di 150300 mg una volta al giorno riducono la pressione arteriosa in

posizione supina o seduta (cioè, 24 ore dopo la somministrazione) di mediamente 8-13/5-8 mm Hg (sistolica/diastolica) in più rispetto al placebo.

Il picco della riduzione di pressione arteriosa viene raggiunto entro 3-6 ore dalla somministrazione e l’effetto di riduzione della pressione arteriosa perdura per almeno 24 ore. Ai dosaggi raccomandati, alla 24a ora la riduzione della pressione arteriosa equivaleva al 60-70% delle corrispondenti risposte di picco diastolico e sistolico. Una monosomministrazione giornaliera di 150 mg ha prodotto risposte a valle e medie nelle 24 ore simili a quelle ottenute con la stessa dose totale suddivisa in due somministrazioni.

L’effetto di diminuzione della pressione arteriosa di Irbesartan Ranbaxy si manifesta entro 1- 2 settimane, l’effetto massimo verificandosi entro 4-6 settimane dall’inizio della terapia. Gli effetti antipertensivi sono mantenuti nella terapia a lungo termine. In seguito a sospensione del trattamento, la pressione arteriosa ritorna gradatamente ai valori basali. Non è stata osservata ipertensione da rebound.

Gli effetti di diminuzione della pressione arteriosa dell’ibersartan e dei diuretici tiazidici sono additivi. In pazienti non controllati adeguatamente con il solo irbesartan, l’aggiunta di un basso dosaggio di idroclorotiazide (12,5 mg) ad ibersartan in monosomministrazione giornaliera ha determinato un’ulteriore riduzione pressoria alla 24a ora di 7 10/3 6 mm Hg (sistolica/diastolica), rispetto al placebo.

L’efficacia di Irbesartan Ranbaxy non è influenzata dall’età né dal sesso. Come nel caso di altri medicinali attivi sul sistema renina-angiotensina, pazienti ipertesi di razza nera rispondono significativamente meno alla monoterapia con irbesartan. Quando l’irbesartan viene co-somministrato con un basso dosaggio di idroclorotiazide (per esempio, 12,5 mg/die), la risposta antipertensiva in pazienti di razza nera si avvicina a quella dei pazienti caucasici.

Non vi è alcun effetto clinico rilevante sui livelli sierici di acido urico o sulla secrezione di acido urico urinaria.

Popolazione pediatrica

La riduzione della pressione arteriosa con dosaggi target titolati di irbesartan di 0,5 mg/kg (basso), 1,5 mg/kg (medio) e 4,5 mg/kg (elevato) è stata studiata per tre settimane in 318 bambini e adolescenti ipertesi o a rischio di ipertensione (diabetici, anamnesi familiare di ipertensione) dai 6 ai 16 anni di età. Al termine delle tre settimane, la riduzione media rispetto al basale della variabile di efficacia primaria, pressione arteriosa sistolica in posizione supina alla 24a ora (SeSBP), era 11,7 mmHg (dosaggio basso), 9,3 mmHg (dosaggio medio) e 13,2 mmHg (dosaggio elevato). Non si rilevava alcuna differenza significativa tra i dosaggi. La variazione media corretta della pressione arteriosa diastolica in posizione seduta alla 24a ora (SeDBP) era la seguente: 3,8 mmHg (dosaggio basso), 3,2 mmHg (dosaggio medio), 5,6 mmHg (dosaggio elevato). Nel corso di due ulteriori settimane in cui i pazienti erano nuovamente randomizzati per ricevere il medicinale o il placebo, i pazienti trattati con placebo evidenziavano degli aumenti di 2,4 e 2,0 mmHg nella SeSBP e nella SeDBP rispetto alle rispettive variazioni di +0,1 e -0,3 mmHg nei pazienti trattati con tutti i dosaggi di irbesartan (vedere ìl paragrafo 4.2).

Ipertensione e diabete di tipo 2 con malattia renale

Lo studio clinico “Irbesartan nella nefropatia diabetica” (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)) dimostra che l’irbesartan rallenta il progredire della malattia renale nei pazienti con insufficienza renale cronica e proteinuria manifesta. IDNT era uno studio controllato in doppio cieco di morbidità e mortalità che confrontava Irbesartan Ranbaxy, amlodipina e placebo. Gli effetti a lungo termine di Irbesartan Ranbaxy sul progredire della malattia renale e sulla mortalità per tutte le cause sono stati studiati in 1715 pazienti ipertesi con diabete di tipo 2, proteinuria  900 mg al giorno e creatinina sierica 1,0-3,0 mg/dl. I pazienti hanno ricevuto dosi titolate da 75 mg a una dose di mantenimento di 300 mg di Irbesartan Ranbaxy, da 2,5 mg a 10 mg di amlodipina, o placebo, secondo tolleranza. Ai pazienti di tutti i gruppi di trattamento sono stati tipicamente somministrati tra 2 e 4 agenti antipertensivi (per esempio, diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti) per raggiungere un obiettivo pressorio predefinito di  135/85 mmHg oppure una riduzione di 10 mmHg della pressione arteriosa sistolica se il basale era > 160 mmHg. Sessanta percento (60%) dei pazienti del gruppo con placebo ha raggiunto la pressione arteriosa desiderata, paragonato a rispettivamente il 76% ed il 78% nei gruppi trattati con irbesartan e amlodipina. L’irbesartan ha significativamente ridotto il rischio relativo dell’endpoint primario combinato di raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o mortalità per tutte le cause. Circa il 33% dei pazienti nel gruppo con irbesartan ha raggiunto l’endpoint primario renale composito rispetto al 39% ed al 41% nei gruppi con placebo e amlodipina [20% di riduzione del rischio relativo ripetto al placebo (p = 0,024) e 23% di riduzione del rischio relativo rispetto ad amlodipina (p = 0,006)]. Analizzando le singole componenti dell’endpoint primario non sono stati osservati effetti sulla mortalità per tutte le cause, mentre sono state osservate una tendenza positiva nella riduzione della ESRD e una significativa riduzione nel raddoppio della creatinina sierica.

Sottogruppi basati su sesso, razza, età, durata del diabete, pressione arteriosa al basale, creatinina sierica e velocità di escrezione dell’albumina sono stati valutati in merito all’effetto del trattamento. Nei sottogruppi di sesso femminile e di razza nera, che rappresentavano rispettivamente il 32% e il 26% della popolazione totale dello studio, non si evidenziava alcun beneficio a livello renale, sebbene gli intervalli fiduciali non lo escludano. Per quanto riguarda l’endpoint secondario di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, non vi era alcuna differenza tra i tre gruppi nella popolazione totale, malgrado un’aumentata incidenza di infarto del miocardio non fatale nelle donne e una ridotta incidenza di infarto del miocardio non fatale negli uomini fossero osservate nel gruppo irbesartan rispetto al placebo. Un’aumentata incidenza di infarto del miocardio non fatale e di ictus fu osservata nelle donne nel gruppo di trattamento con irbesartan rispetto a quello con amlodipina, mentre nell’intera popolazione si riducevano i ricoveri ospedalieri dovuti ad insufficienza cardiaca. Non è stata comunque identificata un’appropriata spiegazione delle evidenze osservate nelle donne.

Lo studio “Effetti dell’irbesartan sulla microalbuminuria nei pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2” (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)) dimostra che irbesartan 300 mg ritarda il progredire a proteinuria manifesta nei pazienti con microalbuminuria. IRMA 2 era uno studio di morbidità in doppio cieco controllato con placebo condotto in 590 pazienti con diabete di tipo 2, microalbuminuria (30-300 mg al giorno) e funzione renale normale (creatinina sierica

 1,5 mg/dl negli uomini e < 1,1 mg/dl nelle donne). Lo studio ha valutato gli effetti a lungo

termine (2 anni) di Irbesartan Ranbaxy sul progredire a proteinuria clinica (manifesta) (velocità di escrezione urinaria dell’albumina (UAER)> 300 mg/die, ed un aumento di

UAER di almeno il 30% dal basale). L’obiettivo pressorio predefinito era  135/85 mmHg. Ulteriori agenti antipertensivi (tranne ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e calcio-antagonisti diidropiridinici) sono stati aggiunti al bisogno per aiutare a raggiungere la pressione arteriosa desiderata. Sebbene livelli di pressione arteriosa simili siano stati raggiunti in tutti i gruppi di trattamento, un numero minore di soggetti nel gruppo con irbesartan 300 mg (5,2%) rispetto al placebo (14,9%) o nel gruppo con irbesartan 150 mg (9,7%) ha raggiunto l’endpoint di proteinuria manifesta, mostrando una riduzione del rischio relativo del 70% rispetto al placebo (p = 0,0004) per la dose più elevata. Nei primi tre mesi di trattamento non è stato osservato un concomitante miglioramento nella velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Il rallentamento del progredire a proteinuria clinica si manifestava già dopo tre mesi e proseguiva nell’arco dei 2 anni. Regressione a normoalbuminuria (< 30 mg al giorno) è stata più frequente nel gruppo con Irbesartan Ranbaxy 300 mg (34%) che nel gruppo con placebo (21%).

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina-II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE- inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina-II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

In seguito a somministrazione orale, l’irbesartan è ben assorbito: studi di biodisponibilità assoluta hanno dato valori di circa 60-80%. La contemporanea assunzione di cibo non influenza significativamente la biodisponibilità dell’irbesartan. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 96%, con un trascurabile legame alle cellule ematiche. Il volume di distribuzione è di 53-93 litri. In seguito a somministrazione orale o endovenosa di 14C irbesartan, l’80-85% della radioattività plasmatica in circolo è attribuibile a irbesartan immodificato. L’irbesartan è metabolizzato per via epatica per mezzo della coniugazione glicuronica e ossidazione. Il principale metabolita circolante è l’irbesartan glicuronide (circa

6%). Studi in vitro indicano che l’irbesartan viene principalmente metabolizzato dall’enzima CYP2C9 del citocromo P450; l’isoenzima CYP3A4 ha effetti trascurabili.

Nell’intervallo di dosaggio da 10 a 600 mg, l’irbesartan possiede una farmacocinetica lineare e proporzionale alla dose. A dosi superiori ai 600 mg (il doppio della dose massima raccomandata), è stato osservato un incremento meno che proporzionale nell’assorbimento orale, il cui meccanismo è sconosciuto. Le concentrazioni di picco plasmatiche sono raggiunte 1,5-2 ore dopo la somministrazione orale. La clearance corporea totale e quella renale sono rispettivamente di 157-176 e 3-3,5 ml/min. L’emivita di eliminazione terminale dell’irbesartan è di 11 15 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 3 giorni dall’inizio di un regime di dosaggio in monosomminiastrazione giornaliera. In seguito a monosomministrazioni giornaliere ripetute si osserva un limitato accumulo nel plasma di irbesartan (< 20%). In uno studio, concentrazioni di irbesartan un pò più alte sono state osservate nei pazienti ipertesi di sesso femminile. Non vi era comunque alcuna differenza nell’emivita e nell’accumulo di irbesartan. Nei pazienti di sesso femminile non è richiesta variazione del dosaggio. I valori di AUC e Cmax dell’irbesartan sono risultati essere un pò più alti nei soggetti anziani ( 65 anni) che nei soggetti giovani (18-40 anni). L’emivita terminale non era comunque significativamente alterata. Negli anziani non è richiesta variazione del dosaggio.

L’irbesartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che renale. In seguito a somministrazione orale o endovenosa di 14C irbesartan, circa il 20% della radioattività è recuperato nelle urine, il rimanente nelle feci. Meno del 2% della dose viene escreto nelle urine come irbesartan immodificato.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica dell’irbesartan è stata studiata in 23 bambini ipertesi in seguito alla somministrazione di singole e multiple dosi giornaliere di irbesartan (2 mg/kg) fino ad una dose giornaliera massima di 150 mg per quattro settimane. Di questi 23 bambini, 21 sono risultati essere valutabili rispetto agli adulti per quanto riguarda la farmacocinetica (dodici bambini di età superiore ai 12 anni, nove bambini tra i 6 ed i 12 anni). I risultati hanno mostrato che Cmax, AUC e i tassi di clearance erano paragonabili a quelli osservati in pazienti adulti che assumevano 150 mg di irbesartan al giorno. In seguito a monosomministrazioni giornaliere è stato osservato un limitato accumulo (18%) di irbesartan nel plasma.

Insufficienza renale: in pazienti con insufficienza renale o emodializzati, i parametri di farmacocinetica dell’irbesartan non risultano essere significativamente modificati. L’irbesartan non viene rimosso per emodialisi.

Insufficienza epatica: in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, i parametri di farmacocinetica dell’irbesartan non risultano essere significativamente modificati. Non sono stati effettuati studi nei pazienti con grave insufficienza epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Non è stata rilevata evidenza di abnorme tossicità d’organo bersaglio o sistemica a dosi clinicamente appropriate. In studi non clinici di sicurezza, dosi elevate di irbesartan ( 250 mg/kg/ al giorno nel ratto e  100 mg/kg al giorno nel macaco) hanno determinato una

riduzione nei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto elevate ( 500 mg/kg al giorno) cambiamenti degenerativi nel rene (quali nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, concentrazioni plasmatiche aumentate di urea e creatinina) sono stati indotti dall’irbesartan nel ratto e nel macaco e sono ritenuti essere secondari all’effetto ipotensivo del farmaco che comporta una dimuita perfusione renale. L’irbesartan ha inoltre indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari (nel ratto a  90 mg/kg al giorno, nel macaco a  10 mg/kg al giorno). Si è ritenuto che tutti questi cambiamenti fossero provocati dall’azione farmacologica dell’irbesartan. Per dosaggi terapeutici di irbesartan nell’Uomo, l’iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari renali non sembra avere alcuna significatività.

Non è stata rilevata evidenza di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità.

Non sono risultate alterate la fertilità e la capacità riproduttiva in studi condotti su ratti maschi e femmine anche a dosi orali di irbesartan che provocano tossicità parenterale (da 50 a 650 mg/kg al giorno), inclusa mortalità al dosaggio più alto. Non sono stati osservati effetti significativi sul numero di corpi lutei, impianti o feti vivi. L’irbesartan non ha influenzato la sopravivenza, lo sviluppo e la riproduzione della prole. Studi condotti negli animali indicano che l’irbesartan radiomarcato viene ritrovato nei feti di ratto e coniglio. L’irbesartan è escreto nel latte dei ratti in allattamento.

Studi negli animali con irbesartan hanno evidenziato effetti tossici transitori (aumentata cavitazione della pelvi renale, idrouretere o edema sottocutaneo) nei feti di ratto, che regredivano dopo la nascita. Nel coniglio, sono stati osservati aborto o precoce riassorbimento a dosi che determinano una tossicità materna significativa, compresa la morte. Non sono stati osservati effetti teratogeni né nel ratto né nel coniglio.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica Ipromellosa

Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Opadry II OY-LS-28900 bianco composto da: Lattosio monoidrato

Ipromellosa Titanio diossido Macrogol 4000

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di temperatura per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister chiaro e trasparente in PVC PE/PVdC/alluminio

Confezioni da 1, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il prodotto non utilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le normative locali vigenti.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Ranbaxy Italia S.p.A. – Piazza Filippo Meda, 3 – 20121 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

Irbesartan Ranbaxy 75 mg compresse rivestite con film – 1 cpr. AIC n° 040818015

Irbesartan Ranbaxy 75 mg compresse rivestite con film – 14 cpr. AIC n° 040818027

Irbesartan Ranbaxy 75 mg compresse rivestite con film – 28 cpr. AIC n° 040818039

Irbesartan Ranbaxy 75 mg compresse rivestite con film – 30 cpr. AIC n° 040818041

Irbesartan Ranbaxy 75 mg compresse rivestite con film – 56 cpr. AIC n° 040818054

Irbesartan Ranbaxy 75 mg compresse rivestite con film – 60 cpr. AIC n° 040818066

Irbesartan Ranbaxy 75 mg compresse rivestite con film – 84 cpr. AIC n° 040818078

Irbesartan Ranbaxy 75 mg compresse rivestite con film – 90 cpr. AIC n° 040818080

Irbesartan Ranbaxy 75 mg compresse rivestite con film – 98 cpr. AIC n° 040818092

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Agosto 2012

10.0 Data di revisione del testo

Indice

27/03/2014

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983