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Isentress bustine: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Isentress bustine

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Isentress bustine: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Isentress bustine: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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ISENTRESS 100 mg granulato per sospensione orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni bustina contiene 100 mg di raltegravir (come potassico). Dopo la ricostituzione, la sospensione orale ha una concentrazione di 20 mg per ml.

Eccipienti con effetti noti

Ogni bustina contiene circa 0,5 mg di fruttosio, 1,5 mg di sorbitolo e 4,7 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Granulato per sospensione orale.

Polvere granulare, di colore da bianco a biancastro, che può contenere particelle di colore giallo o di colore da beige a marrone chiaro, confezionata in bustina monouso.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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ISENTRESS è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) in adulti, adolescenti, bambini e lattanti da 4 settimane di vita in poi (vedere paragrafì 4.2, 4.4, 5.1 e 5.2).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Posologia

ISENTRESS deve essere usato in associazione con altre terapie antiretrovirali (ART) attive (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Poiché le formulazioni non sono bioequivalenti, la compressa da 400 mg non deve essere sostituita con il granulato per sospensione orale né con la compressa masticabile (vedere paragrafo 5.2). Il granulato per sospensione orale e le compresse masticabili non sono stati studiati in adolescenti (dai 12 ai 18 anni) o adulti con infezione da HIV.

Bambini e lattanti da 4 settimane di vita in poi

Da 4 settimane di vita in poi e un peso di 3 kg dosare in base al peso, come specificato nella Tabella 1. I pazienti possono proseguire il trattamento con il granulato per sospensione orale finché il peso rimane al di sotto dei 20 kg. Per i pazienti con un peso compreso tra 11 e 20 kg è possibile utilizzare sia il granulato per sospensione orale che la compressa masticabile come specificato nella Tabella 1 (vedere paragrafo 5.2). Per maggiori informazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto europeo per la formulazione in compresse masticabili.

Tabella 1

Dose raccomandata* per ISENTRESS granulato per sospensione orale e compresse masticabili per pazienti pediatrici con un peso inferiore a 25 kg

Peso(kg) Volume (dose) di sospensione da somministrare Numero di compresse masticabili
da 3 a meno di 41 ml (20 mg) due volte al giorno
da 4 a meno di 61,5 ml (30 mg) due volte al giorno
da 6 a meno di 82 ml (40 mg) due volte al giorno
da 8 a meno di 113 ml (60 mg) due volte al giorno
da 11 a meno di 14†4 ml (80 mg) due volte al giorno3 x 25 mg due volte al giorno
da 14 a meno di 20†5 ml (100 mg) due volte al giorno1 x 100 mg due volte al giorno
da 20 a meno di 251,5 x 100 mg‡ due volte al giorno
*La dose raccomandata in funzione del peso per la compressa masticabile e la sospensione orale si basa su circa 6 mg/kg/dose due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).
†Nei bambini con un peso compreso tra 11 e 20 kg è possibile utilizzare entrambe le formulazioni.
‡La compressa masticabile da 100 mg può essere divisa in due dosi uguali da 50 mg. Tuttavia, quando è possibile si deve evitare la rottura delle compresse.

Il medicinale in sospensione che rimane dopo avere somministrato il volume necessario dalla siringa da 5 ml contenente la sospensione dissolta di raltegravir non può essere riutilizzato e deve essere eliminato (vedere paragrafo 6.6).

La dose massima della sospensione orale è 100 mg due volte al giorno.

Ogni bustina monouso contiene 100 mg di raltegravir da ricostituire con 5 ml di acqua per ottenere una sospensione con concentrazione finale di 20 mg per ml.

Occorre programmare un piano di visite periodiche per l’aggiustamento della dose di ISENTRESS in funzione della crescita del bambino.

ISENTRESS è disponibile anche in una formulazione in compressa da 400 mg per adulti, adolescenti e bambini con un peso di almeno 25 kg e capaci di deglutire la compressa. Per i pazienti con un peso di almeno 25 kg ma non in grado di deglutire una compressa, considerare l’uso della compressa masticabile. Per maggiori informazioni sul dosaggio, fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto europei per le formulazioni in compressa da 400 mg e in compressa masticabile.

Anziani

Ci sono informazioni limitate sull’uso di raltegravir negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in questa popolazione.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La sicurezza e l’efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con gravi disturbi epatici di base. Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di raltegravir in lattanti con meno di 4 settimane di vita non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

ISENTRESS granulato per sospensione orale può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Per informazioni dettagliate sulla preparazione e sulla somministrazione della sospensione vedere il paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generali

I pazienti devono essere informati che l’attuale terapia antiretrovirale non è curativa dell’HIV e non è stato provato che prevenga la trasmissione dell’HIV ad altri individui attraverso il sangue. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Raltegravir ha una barriera genetica alla resistenza relativamente bassa. Pertanto, quando possibile, raltegravir deve essere somministrato con altri due medicinali antiretrovirali attivi per minimizzare il potenziale di fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 5.1).

In pazienti naïve al trattamento, i dati degli studi clinici sull’uso di raltegravir si limitano all’uso in combinazione con due inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) (emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato).

Depressione

È stata riportata depressione, comprendente idee e comportamenti suicidari, in particolare in pazienti con un’anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. Deve essere usata cautela in pazienti con un’anamnesi di depressione o malattia psichiatrica.

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con disturbi epatici di base gravi. Di conseguenza, raltegravir deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

I pazienti con un’alterata funzionalità epatica preesistente, inclusi quelli con epatite cronica, presentano una frequenza più elevata di alterazioni della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo l’iter consueto. Se in tali pazienti si rileva un peggioramento dell’epatopatia, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento.

I pazienti con epatite cronica B o C trattati con la terapia antiretrovirale di combinazione presentano un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

Osteonecrosi

Sebbene si ritenga che l’eziologia sia multifattoriale (includendo uso di corticosteroidi, assunzione di alcol, immunosoppressione severa, indice di massa corporea più elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata e/o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione. I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico qualora sviluppino sofferenza e dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà motoria.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di tale condizione sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (già nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomatologia infiammatoria deve essere valutata e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Antiacidi

La somministrazione concomitante di raltegravir con antiacidi contenenti alluminio e magnesio ha dato luogo a riduzione dei livelli plasmatici di raltegravir. La somministrazione concomitante di raltegravir con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è raccomandata (vedere

paragrafo 4.5). Rifampicina

Usare cautela nel somministrare raltegravir in concomitanza con induttori potenti della uridin-difosfo- glucuronosil-transferasi (UGT) 1A1 (ad es. rifampicina). Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir; l’impatto sulla efficacia di raltegravir non è noto. Comunque, se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea con rifampicina, negli adulti può essere preso in considerazione il raddoppio della dose di raltegravir. Non ci sono dati per guidare la somministrazione concomitante di raltegravir con rifampicina in pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.5).

Miopatia e rabdomiolisi

Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.8).

Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità

Reazioni cutanee gravi, potenzialmente letali e con esito fatale sono state riportate in pazienti in terapia con raltegravir, nella maggior parte dei casi in concomitanza con altri medicinali associati a queste reazioni. Queste comprendono casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sono state anche riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzione d’organo, compresa l’insufficienza epatica. Interrompere immediatamente la terapia con raltegravir ed altri agenti sospetti qualora si sviluppino segni o sintomi

di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitate a: eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia, angioedema). Lo stato clinico, compresa la aminotransferasi epatica, deve essere monitorato e deve essere instaurata una terapia appropriata. Il ritardo nella interruzione del trattamento con raltegravir o con altri agenti sospetti dopo la comparsa di una eruzione cutanea grave può dar luogo ad una reazione potenzialmente letale.

Eruzione cutanea

L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente in pazienti con esperienza di trattamento che ricevevano regimi terapeutici contenenti raltegravir e darunavir rispetto a pazienti che ricevevano raltegravir senza darunavir o darunavir senza raltegravir (vedere paragrafo 4.8).

Fruttosio/saccarosio

ISENTRESS granulato per sospensione orale contiene fruttosio, sorbitolo e saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi in vitro indicano che raltegravir non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 (CYP), non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, non induce il CYP3A4 e non inibisce il trasporto mediato dalla glicoproteina P. Sulla base di questi dati, non è previsto che raltegravir alteri la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di questi enzimi o della glicoproteina P.

Sulla base di studi in vitro in vivo, raltegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica della glucuronidazione mediata dalla UGT1A1.

Benché gli studi in vitro indichino che raltegravir non è un inibitore delle UDP glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 2B7, uno studio clinico ha suggerito che una parziale inibizione della UGT1A1 potrebbe manifestarsi in vivo in base agli effetti osservati sulla glucuronidazione della bilirubina. Tuttavia, nelle interazioni farmacologiche l’entità di questo effetto non sembrerebbe essere di rilevanza clinica.

È stata osservata una considerevole variabilità inter- e intra-individuale della farmacocinetica di raltegravir. Le informazioni d’interazione farmacologica che seguono sono basate su valori di medie geometriche; l’effetto nel singolo paziente non può essere prognosticato con esattezza.

Effetto di raltegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In studi d’interazione, raltegravir non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di etravirina, maraviroc, tenofovir, contraccettivi ormonali, metadone, midazolam o boceprevir.

In alcuni studi, la somministrazione concomitante di ISENTRESS con darunavir ha dato luogo ad una modesta diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir; il meccanismo di questo effetto non è noto. Tuttavia, l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non sembra essere clinicamente significativo.

Effetto di altri agenti sulla farmacocinetica di raltegravir

Considerato che raltegravir è metabolizzato principalmente attraverso la UGT1A1, deve essere usata cautela quando ISENTRESS è somministrato in concomitanza con induttori potenti della UGT1A1 (ad es. rifampicina). Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir; l’impatto sulla efficacia di raltegravir non è noto. Comunque, se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, negli adulti può essere preso in considerazione un raddoppio della dose di ISENTRESS. Non ci sono dati per guidare la somministrazione concomitante di ISENTRESS con rifampicina in pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.4). L’impatto di altri potenti induttori di enzimi che metabolizzano medicinali, quali fenitoina e fenobarbitale, sull’UGT1A1 non è noto. Induttori meno potenti (ad es. efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoidi, erba di S. Giovanni, pioglitazone) possono essere usati con la dose raccomandata di ISENTRESS.

La somministrazione concomitante di ISENTRESS con altri medicinali noti per essere potenti inibitori della UGT1A1 (ad es. atazanavir) può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir. Inibitori meno potenti della UGT1A1 (ad es. indinavir, saquinavir) possono anche aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, ma in misura minore rispetto ad atazanavir. Inoltre, tenofovir può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, tuttavia il meccanismo attraverso cui questo effetto si verifica non è noto (vedere Tabella 2). Negli studi clinici, una percentuale considerevole di pazienti assumeva atazanavir e/o tenofovir, entrambi agenti che determinano aumenti dei livelli plasmatici di raltegravir, nell’ambito dei regimi terapeutici di base ottimizzati. Il profilo di sicurezza nei pazienti che assumevano atazanavir e/o tenofovir era generalmente risultato simile al profilo di sicurezza deipazienti che non hanno assunto questi agenti. Di conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di ISENTRESS con antiacidi contenenti cationi metallici bivalenti può ridurre l’assorbimento di raltegravir per chelazione, causando una diminuzione dei livelli plasmatici di raltegravir. L’assunzione di un antiacido contenente alluminio e magnesio entro 6 ore dalla somministrazione di ISENTRESS ha diminuito in modo significativo i livelli plasmatici di raltegravir. Pertanto, la somministrazione concomitante di ISENTRESS con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è raccomandata. La somministrazione concomitante di ISENTRESS con un antiacido contenente carbonato di calcio ha ridotto i livelli plasmatici di raltegravir; tuttavia, questa interazione non è considerata clinicamente significativa. Pertanto, quando ISENTRESS è somministrato in concomitanza ad antiacidi contenenti carbonato di calcio non è necessario alcun aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di ISENTRESS con altri agenti che aumentano il pH gastrico (ad es. omeprazolo e famotidina) può aumentare il tasso di assorbimento di raltegravir e dar luogo ad un aumento dei livelli plasmatici di raltegravir (vedere Tabella 2). Negli studi di fase III i profili di sicurezza nel sottogruppo di pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti erano paragonabili a quelli che non stavano assumendo questi antiacidi. Pertanto non è richiesto alcun aggiustamento della dose con l’uso di inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti.

Tutti gli studi di interazione sono stati effettuati negli adulti.

Tabella 2

Dati di interazioni farmacocinetiche

Medicinali per area terapeutica Interazioni (meccanismo, se noto) Raccomandazioni nel caso di associazione terapeutica
ANTIRETROVIRALI
Inibitori della proteasi (IP)
atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno)raltegravir AUC ↑ 41%Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS.
raltegravir C12 h ↑ 77%
raltegravir Cmax ↑ 24% (inibizione dell’UGT1A1)
tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno)raltegravir AUC ↓24%Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS.
raltegravir C12 h ↓55%
raltegravir Cmax ↓18% (induzione dell’UGT1A1)
Inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (NNRTI)
efavirenz (raltegravir 400 mg dose singola)raltegravir AUC ↓36%Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS.
raltegravir C12 h ↓21%
raltegravir Cmax ↓36% (induzione dell’UGT1A1)
etravirina (raltegravir 400 mg due volte al giorno)raltegravir AUC ↓10%Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o etravirina.
raltegravir C12 h ↓34%
raltegravir Cmax ↓11% (induzione dell’UGT1A1)
etravirina AUC ↑ 10%
etravirina C12 h ↑ 17%
etravirina Cmax ↑ 4%
Inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici/nucleotidici
tenofovir (raltegravir 400 mg due volte al giorno)raltegravir AUC ↑ 49%Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o di tenofovir disoproxil fumarato.
raltegravir C12 h ↑ 3%
raltegravir Cmax ↑ 64% (meccanismo d’interazione sconosciuto)
tenofovir AUC ↓10%
tenofovir C24 h ↓13%
tenofovir Cmax ↓ 23%
Inibitori del CCR5
maraviroc (raltegravir 400 mg due volte al giorno)raltegravir AUC ↓37%Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o maraviroc.
raltegravir C12 h ↓28%
raltegravir Cmax ↓33%
(meccanismo d’interazione sconosciuto)
maraviroc AUC ↓14%
maraviroc C12 h ↓10%
maraviroc Cmax ↓ 21% (meccanismo d’interazione sconosciuto)
ANTIVIRALI HCV
Inibitori della proteasi NS3/4A (IP)
boceprevir (raltegravir 400 mg dose singola)raltegravir AUC ↑ 4%Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o boceprevir.
raltegravir C12 h ↓25%
raltegravir Cmax ↑ 11%
ANTIMICROBICI
Antimicobatterici
rifampicina (raltegravir 400 mg dose singola)raltegravir AUC ↓40%Rifampicina riduce i livelli plasmatici di ISENTRESS. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, può essere preso in considerazione il raddoppio della dose di ISENTRESS (vedere paragrafo 4.4).
raltegravir C12 h ↓61%
raltegravir Cmax ↓38% (induzione dell’UGT1A1)
SEDATIVI
midazolam (raltegravir 400 mg due volte al giorno)midazolam AUC ↓8%Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o di midazolam. Questi risultati indicano che raltegravir non è un induttore o un inibitore del CYP3A4; è pertanto atteso che raltegravir non interferisca con la farmacocinetica dei medicinali substrati del CYP3A4.
midazolam Cmax ↑ 3%
ANTIACIDI CONTENENTI CATIONI METALLICI
antiacido contenente idrossido di alluminio e di magnesio (raltegravir 400 mg due volte al giorno)raltegravir AUC ↓49%Antiacidi contenenti alluminio e magnesio riducono i livelli plasmatici di raltegravir. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ISENTRESS con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio.
raltegravir C12 h ↓63%
raltegravir Cmax ↓44% 2 ore prima di raltegravir
raltegravir AUC ↓51%
raltegravir C12 h ↓56%
raltegravir Cmax ↓51% 2 ore dopo raltegravir
raltegravir AUC ↓30%
raltegravir C12 h ↓57%
raltegravir Cmax ↓24% 6 ore prima di raltegravir
raltegravir AUC ↓13 %
raltegravir C12 h ↓50 %
raltegravir Cmax ↓10 % 6 ore dopo raltegravir
raltegravir AUC ↓11 %
raltegravir C12 h ↓49 %
raltegravir Cmax ↓10 % (chelazione di cationi metallici)
antiacido contenente carbonato di calcio (raltegravir 400 mg due volte al giorno)raltegravir AUC ↓55%Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS.
raltegravir C12 h ↓32%
raltegravir Cmax ↓52% (chelazione di cationi metallici)
H2 ANTAGONISTI E INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
omeprazolo (raltegravir 400 mg due volte al giorno)raltegravir AUC ↑ 37%Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS.
raltegravir C12 h ↑ 24%
raltegravir Cmax ↑ 51% (aumentata solubilità)
famotidina (raltegravir 400 mg due volte al giorno)raltegravir AUC ↑ 44%Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS.
raltegravir C12 h ↑ 6%
raltegravir Cmax ↑ 60% (aumentata solubilità)
CONTRACCETTIVI ORMONALI
etinilestradiolo norelgestromin (raltegravir 400 mg due volte al giorno)Etinilestradiolo AUC ↓2%Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o dei contraccettivi ormonali (a base di estrogeni e/o progesterone).
Etinilestradiolo Cmax ↑ 6%
Norelgestromin AUC ↑ 14%
Norelgestromin Cmax ↑ 29%
ANALGESICI OPPIOIDI
metadone (raltegravir 400 mg due volte al giorno)metadone AUC ↔Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o di metadone.
metadone Cmax

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non vi sono dati sull’uso di raltegravir in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Raltegravir non è raccomandato durante la gravidanza.

Registro delle gravidanze con antiretrovirali

Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali delle pazienti che inavvertitamente sono state trattate con raltegravir in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze delle pazienti in terapia con antiretrovirali. I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro.

Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, si devono prendere in considerazione i dati relativi agli animali nonché l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.

Allattamento

Non è noto se raltegravir/metaboliti vengano escreti nel latte umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di raltegravir/metaboliti nel latte (per maggiori dettagli vedere paragrafo 5.3).

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Raltegravir non deve essere usato durante l’allattamento. Come regola generale, si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

Non è stato visto alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine a dosi fino a 600 mg/kg/die che hanno dato luogo ad una esposizione 3 volte superiore all’esposizione che si ha con la dose raccomandata nell’uomo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Durante il trattamento con regimi terapeutici comprendenti raltegravir, in alcuni pazienti è stato riportato capogiro. Il capogiro può alterare la capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di ISENTRESS è stato basato su dati raggruppati di sicurezza derivanti da due studi clinici di fase III in pazienti adulti con esperienza di trattamento e da uno studio clinico di fase III in pazienti adulti naïve al trattamento. Le reazioni avverse riportate più frequentemente durante il trattamento sono state cefalea e nausea che si sono verificate con una frequenza uguale o superiore al 5%. La reazione avversa grave più frequentemente riportata è stata la sindrome da immunoricostituzione.

In pazienti con esperienza di trattamento, i due studi clinici randomizzati hanno utilizzato la dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno in associazione con la terapia di base ottimizzata (OBT) in 462 pazienti, in confronto con 237 pazienti che assumevano placebo in associazione con la OBT.

Durante il trattamento in doppio cieco, il follow-up totale è stato di 708 pazienti-anno nel gruppo che riceveva ISENTRESS 400 mg due volte al giorno e di 244 pazienti-anno nel gruppo che riceveva placebo.

In pazienti naïve al trattamento, lo studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo ha utilizzato la dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno in associazione con una dose fissa di emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg in 281 pazienti, in confronto con 282 pazienti che assumevano efavirenz (EFV) 600 mg (prima di coricarsi) in associazione con emtricitabina (+) tenofovir. Durante il trattamento in doppio cieco, il follow-up totale è stato di 1.104 pazienti-anno nel gruppo che riceveva ISENTRESS 400 mg due volte al giorno, e di 1.036 pazienti-anno nel gruppo che riceveva efavirenz 600 mg prima di coricarsi.

Nell’analisi raggruppata di pazienti con esperienza di trattamento, le percentuali d’interruzione della terapia a causa di reazioni avverse sono state del 3,9% nei pazienti che ricevevano ISENTRESS + OBT e del 4,6% nei pazienti che ricevevano placebo + OBT. I tassi d’interruzione della terapia in pazienti naïve al trattamento in seguito a reazioni avverse sono stati del 5,0% in pazienti che ricevevano ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir e del 10,0% in pazienti che ricevevano efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse considerate dai ricercatori essere in correlazione causale con ISENTRESS (da solo o in associazione con altra ART) sono di seguito elencate per classificazione per sistemi ed organi. Le frequenze sono definite come comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverseISENTRESS (da solo o in associazione con altraART)
Infezioni ed infestazioninon comuneherpes genitale, follicolite, gastroenterite, herpes simplex, infezione da herpes virus, herpes zoster, influenza, ascesso linfonodale, mollusco contagioso, nasofaringite, infezione del tratto respiratorio superiore
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)non comunepapilloma cutaneo
Patologie del sistema emolinfopoieticonon comuneanemia, anemia sideropenica, dolore linfonodale, linfoadenopatia, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitarionon comunesindrome da immunoricostituzione, ipersensibilità iatrogena, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizionecomunediminuzione dell’appetito
non comunecachessia, diabete mellito, dislipidemia, ipercolesterolemia, iperglicemia, iperlipidemia, iperfagia, aumento dell’appetito, polidipsia, disturbo del grasso corporeo
Disturbi psichiatricicomunesogni anomali, insonnia, incubi, comportamento anormale, depressione
non comunedisturbo mentale, tentativo di suicidio, ansia, stato confusionale, umore depresso, depressione maggiore, insonnia mediana, umore alterato, attacco di panico, disturbi del sonno ideazione suicidaria, comportamento suicidario (particolarmente in pazienti con una storia preesistente di malattia psichiatrica)
Patologie del sistema nervosocomunecapogiro, cefalea, iperattività psicomotoria
non comuneamnesia, sindrome del tunnel carpale, disturbo cognitivo, disturbo dell’attenzione, capogiro posturale, disgeusia, ipersonnia, ipoestesia, letargia, alterazione della memoria, emicrania, neuropatia periferica, parestesia, sonnolenza, cefalea da tensione, tremore, scarsa qualità del sonno
Patologie dell’occhionon comunealterazione visiva
Patologie dell’orecchio e del labirintocomune non comunevertigini tinnito
Patologie cardiachenon comunepalpitazioni, bradicardia sinusale, extrasistoli ventricolari
Patologie vascolarinon comunevampata di calore, ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinichenon comunedisfonia, epistassi, congestione nasale
Patologie gastrointestinalicomunedistensione addominale, dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea, vomito, dispepsia
non comunegastrite, fastidio a livello dell’addome, dolore nella parte superiore dell’addome, dolorabilità addominale, fastidio a livello anorettale, costipazione, bocca secca, fastidio a livello epigastrico, duodenite erosiva, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, gengivite, glossite, odinofagia, pancreatite acuta, ulcera peptica, emorragia rettale
Patologie epatobiliarinon comuneepatite, steatosi epatica, epatite alcolica, insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneocomuneeruzione cutanea
non comuneacne, alopecia, dermatite acneiforme, cute secca, eritema, atrofia dei tessuti del viso, iperidrosi, lipoatrofia, lipodistrofia acquisita, lipoipertrofia, sudorazioni notturne, prurigo, prurito, prurito generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash pruriginoso, lesione cutanea, orticaria, xeroderma, sindrome di Stevens Johnson, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivonon comuneartralgia, artrite, dolore dorsale, dolore al fianco, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, osteopenia, dolore alle estremità, tendinite, rabdomiolisi
Patologie renali e urinarienon comuneinsufficienza renale, nefrite, nefrolitiasi, nicturia, cisti renale, compromissione renale, nefrite tubulointerstiziale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellanon comunedisfunzione erettile, ginecomastia, sintomi della menopausa
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionecomuneastenia, affaticamento, piressia
non comunefastidio a livello del torace, brividi, edema facciale, aumento del tessuto adiposo, sensazione di nervosismo, malessere, massa sottomandibolare, edema periferico, dolore
Esami diagnosticicomuneaumento della alanina aminotransferasi, linfociti atipici, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento dei trigliceridi ematici, aumento della lipasi, aumento della amilasi pancreatica ematica
non comunediminuzione della conta assoluta dei neutrofili, aumento della fosfatasi alcalina, diminuzione della albumina ematica, aumento della amilasi ematica, aumento della bilirubina ematica, aumento del colesterolo ematico, aumento della creatinina ematica, aumento della glicemia, aumento della azotemia, aumento della creatinfosfochinasi, aumento della glicemia a digiuno, presenza di glucosio nelle urine, aumento delle lipoproteine ad alta densità, aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato, aumento delle lipoproteine a bassa densità, diminuzione del numero delle piastrine, presenza di eritrociti nelle urine, aumento della circonferenza della vita, aumento di peso, diminuzione della conta dei leucociti
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da proceduranon comunesovradosaggio accidentale

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sono stati riportati casi di cancro in pazienti con esperienza di trattamento e in pazienti naïve al trattamento che hanno iniziato ISENTRESS in associazione con altri agenti antiretrovirali. I tipi e le incidenze delle specifiche neoplasie sono stati quelli previsti nella popolazione con immunodeficienza severa. Il rischio di sviluppare cancro in questi studi è stato simile sia nei gruppi che ricevevano ISENTRESS che nei gruppi di confronto.

In soggetti trattati con ISENTRESS sono state osservate alterazioni di grado 2-4 dei valori di laboratorio della creatinchinasi. Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, patologia da HIV avanzata o esposizione a lungo termine a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza non è nota (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con grave deficienza immunitaria al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Per ognuna delle seguenti reazioni avverse cliniche si è verificato almeno un caso grave: herpes genitale, anemia, sindrome da immunoricostituzione, depressione, disturbo mentale, tentativo di suicidio, gastrite, epatite, insufficienza renale, sovradosaggio accidentale.

Negli studi clinici effettuati in pazienti con esperienza di trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata più comunemente con i regimi terapeutici contenenti ISENTRESS e darunavir rispetto a quelli contenenti ISENTRESS senza darunavir o darunavir senza ISENTRESS. L’eruzione cutanea considerata dallo sperimentatore farmaco-correlata si è verificata con tassi di incidenza simili. I tassi di incidenza di eruzione cutanea (da tutte le causalità) aggiustati per esposizione sono stati rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); e per l’eruzione cutanea farmaco-correlata sono stati rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 pazienti-anno. Le eruzioni cutanee osservate negli studi clinici sono state di gravità da lieve a moderata e non hanno causato l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti coinfettati con virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Negli studi di fase III, pazienti con esperienza di trattamento (N = 114/699 o 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV+HCV = 1%) e pazienti naïve al trattamento (N = 34/563 o 6%; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV+HCV = 0,2%) con co-infezione cronica (ma non acuta) attiva di epatite B e/o epatite C sono stati inclusi nell’arruolamento, purché i valori basali dei test di funzionalità epatica non eccedessero di oltre 5 volte il limite superiore della norma. In generale, il profilo di sicurezza di ISENTRESS in pazienti con coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C è stato simile a quello di pazienti senza coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C, sebbene la frequenza di anomalie nei valori di AST e ALT è stata relativamente più alta nel sottogruppo con coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C in entrambi i gruppi di trattamento. A 96 settimane, in pazienti con esperienza di trattamento alterazioni di grado 2 o maggiori dei valori di laboratorio di AST, ALT o bilirubina totale, indicative di un peggioramento di grado dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 29%, 34% e 13% dei soggetti coinfettati trattati con ISENTRESS, in confronto all’11%, 10% e 9% di tutti gli altri soggetti trattati con ISENTRESS. A 240 settimane in pazienti naïve al trattamento, alterazioni di grado 2 o maggiori dei valori di laboratorio di AST, ALT o bilirubina totale, indicative di un peggioramento di grado dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 22%, 44% e 17% dei soggetti coinfettati trattati con ISENTRESS in confronto al 13%, 13% e 5% di tutti gli altri soggetti trattati con ISENTRESS.

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate tramite la sorveglianza post-marketing ma non sono state segnalate come correlate con il medicinale negli studi clinici randomizzati controllati di fase III (Protocolli 018, 019 e 021): trombocitopenia, ideazione suicidariacomportamento suicidario (particolarmente in pazienti con una storia preesistente di malattia psichiatrica), insufficienza epatica, sindrome di Stevens Johnson, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), rabdomiolisi.

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età

Nell’IMPAACT P1066 raltegravir in associazione con altri agenti antiretrovirali è stato studiato in 126 bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Dei 126 pazienti, 96 hanno ricevuto la dose raccomandata di ISENTRESS.

In questi 96 bambini e adolescenti, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse correlate al farmaco fino alla settimana 48 sono stati paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Un paziente ha avuto iperattività psicomotoria, comportamento anormale e insonnia, reazioni avverse cliniche di grado 3 correlate al farmaco; un paziente ha avuto una grave eruzione cutanea allergica di grado 2 correlata al farmaco.

Un paziente ha avuto alterazioni negli esami di laboratorio correlate al farmaco, di grado 4 dei valori di AST e di grado 3 dei valori di ALT, che sono state considerate gravi.

Lattanti e bambini da 4 settimane a meno di 2 anni di età

Nello studio IMPAACT P1066 raltegravir in associazione con altri antiretrovirali è stato studiato anche in 26 lattanti e bambini da almeno 4 settimane di vita a meno di 2 anni di età con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

In questi 26 lattanti e bambini, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse correlate al farmaco fino alla settimana 48 erano comparabili a quelli osservati negli adulti.

Un paziente ha sviluppato una grave eruzione cutanea allergica di grado 3 correlata al farmaco, che ha portato all’interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio di raltegravir.

In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, ad es. rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitorare clinicamente il paziente (incluso un tracciato ECG) e istituire terapia di supporto qualora necessario. Va tenuto presente che, per l’uso clinico, raltegravir si presenta come sale di potassio. La dializzabilità di raltegravir non è nota.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, altri antivirali.

Codice ATC: J05AX08.

Meccanismo d’azione

Raltegravir è un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi attivo contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1). Raltegravir inibisce l’attività catalitica dell’integrasi, un enzima codificato dell’HIV necessario per la replicazione virale. L’inibizione dell’integrasi previene l’inserimento covalente, o integrazione, del genoma dell’HIV nel genoma della cellula ospite. I genomi dell’HIV che non riescono ad integrarsi non possono indurre la produzione di nuove particelle virali infettive, pertanto l’inibizione dell’integrazione previene la propagazione dell’infezione virale.

Attività antivirale in vitro

Raltegravir a concentrazioni di 31 ± 20 nM ha determinato un’inibizione del 95% (IC95) della replicazione dell’HIV-1 (rispetto ad una coltura infettata dal virus e non trattata) in colture di cellule linfoidi T umane infettate con una linea cellulare della variante H9IIIB dell’HIV-1 adattata. Inoltre, raltegravir ha inibito la replicazione virale in colture di cellule mononucleate di sangue periferico umano attivate con mitogeni ed infettate con diversi isolati clinici primari di HIV-1 che hanno incluso isolati da 5 sottotipi non-B e isolati resistenti ad inibitori della trascrittasi inversa ed a inibitori della proteasi. In un test di ciclo singolo di infezione, raltegravir ha inibito l’infezione di 23 isolati di HIV rappresentanti 5 sottotipi non-B e 5 forme ricombinanti circolanti con una IC50 variabile da 5 a 12 nM.

Resistenza

La maggior parte dei virus isolati da pazienti che non rispondevano a raltegravir presentava un grado elevato di resistenza a raltegravir, da riferirsi alla comparsa di due o più mutazioni. La gran parte aveva una mutazione chiave a livello dell’aminoacido 155 (N155 modificato in H), dell’aminoacido148 (Q148 modificato in H, K o R) o dell’aminoacido 143 (Y143 modificato in H, C o R), insieme con una o più mutazioni aggiuntive a carico dell’integrasi (ad es. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Le mutazioni chiave riducono la sensibilità virale a raltegravir ed il sommarsi di altre mutazioni determina un’ulteriore riduzione della sensibilità a raltegravir. Fattori che riducevano la probabilità di sviluppare resistenza hanno compreso una più bassa carica virale al basale e l’uso di altri agenti antiretrovirali attivi. Le mutazioni che conferiscono resistenza a raltegravir in genere conferiscono anche resistenza all’inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi elvitegravir. Le mutazioni a livello dell’aminoacido 143 conferiscono una maggiore resistenza a raltegravir rispetto a elvitegravir e la mutazione E92Q conferisce maggiore resistenza a elvitegravir rispetto a raltegravir. I virus che presentano una mutazione a livello dell’aminoacido 148, insieme a una o più mutazioni che determinano resistenza a raltegravir, possono avere anche una resistenza clinicamente significativa a dolutegravir.

Esperienza clinica

L’evidenza dell’efficacia di ISENTRESS si basava sull’analisi dei dati di due studi clinici di 96 settimane, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2, Protocolli 018 e 019) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale e sull’analisi dei dati di uno studio di 240 settimane, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (STARTMRK, Protocollo 021) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale.

Efficacia

Pazienti adulti con esperienza di trattamento

Con BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo) sono state valutate la sicurezza e l’attività antiretrovirale di ISENTRESS 400 mg due volte al giorno vs placebo in associazione con una terapia di base ottimizzata (OBT), in pazienti infettati da HIV, di età superiore o uguale a 16 anni, con resistenza documentata ad almeno un medicinale di ciascuna delle 3 classi di terapie antiretrovirali (NRTI, NNRTI, PI). Prima della randomizzazione, l’OBT era stata impostata dal ricercatore sulla base dell’anamnesi dei trattamenti precedenti effettuati dal paziente, così come sui test di resistenza virale genotipica e fenotipica al basale.

I dati demografici dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche al basale erano confrontabili fra i due gruppi che ricevevano ISENTRESS 400 mg due volte al giorno e placebo. I pazienti avevano una precedente esposizione ad un numero mediano di 12 trattamenti antiretrovirali per una durata mediana di 10 anni. Nell’OBT è stato usato un numero mediano di 4 ART.

Risultati dell’analisi a 48 settimane e a 96 settimane

Gli esiti durevoli (alla settimana 48 e alla settimana 96) dei pazienti trattati con la dose raccomandata di ISENTRESS 400 mg due volte al giorno relativi agli studi BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 valutati globalmente sono mostrati nella Tabella 3.

Tabella 3

Risultati di efficacia alle settimane 48 e 96

BENCHMRK 1 e 2 raggruppati Parametro 48 settimane 96 settimane
ISENTRESS 400 mg due volte al giorno + OBT (N = 462) Placebo + OBT (N = 237) ISENTRESS 400 mg due volte al giorno + OBT (N = 462) Placebo + OBT (N = 237)
Percentuale con HIV-RNA < 400 copie/ml (IC 95 %)
Tutti i pazienti†72 (68, 76)37 (31, 44)62 (57, 66)28 (23, 34)
Caratteristiche al basale‡
HIV-RNA > 100.000 copie/ml62 (53, 69)17 (9, 27)53 (45, 61)15 (8, 25)
≤ 100.000 copie/ml82 (77, 86)49 (41, 58)74 (69, 79)39 (31, 47)
Conta CD4 ≤ 50 cell/mm³61 (53, 69)21 (13, 32)51 (42, 60)14 (7, 24)
> 50 e ≤ 200 cell/mm³80 (73, 85)44 (33, 55)70 (62, 77)36 (25, 48)
> 200 cell/mm³83 (76, 89)51 (39, 63)78 (70, 85)42 (30, 55)
Punteggio di sensibilità (GSS)§
052 (42, 61)8 (3, 17)46 (36, 56)5 (1, 13)
181 (75, 87)40 (30, 51)76 (69, 83)31 (22, 42)
2 o più84 (77, 89)65 (52, 76)71 (63, 78)56 (43, 69)
Percentuale con HIV-RNA < 50 copie/ml (IC 95 %)
Tutti i pazienti†62 (57, 67)33 (27, 39)57 (52, 62)26 (21, 32)
Caratteristiche al basale‡
HIV-RNA > 100.000 copie/ml48 (40, 56)16 (8, 26)47 (39, 55)13 (7, 23)
≤ 100.000 copie/ml73 (68, 78)43 (35, 52)70 (64, 75)36 (28, 45)
Conta CD4 ≤ 50 cell/mm³50 (41, 58)20 (12, 31)50 (41, 58)13 (6, 22)
> 50 e ≤ 200 cell/mm³67 (59, 74)39 (28, 50)65 (57, 72)32 (22, 44)
> 200 cell/mm³76 (68, 83)44 (32, 56)71 (62, 78)41 (29, 53)
Punteggio di sensibilità (GSS) §
045 (35, 54)3 (0, 11)41 (32, 51)5 (1, 13)
167 (59, 74)37 (27, 48)72 (64, 79)28 (19, 39)
2 o più75 (68, 82)59 (46, 71)65 (56, 72)53 (40, 66)
Variazione media cellule CD4 (IC 95 %), cell/mm³
Tutti i pazienti‡109 (98, 121)45 (32, 57)123 (110, 137)49 (35, 63)
Caratteristiche al basale‡
HIV-RNA > 100.000 copie/ml126 (107, 144)36 (17, 55)140 (115, 165)40 (16, 65)
≤ 100.000 copie/ml100 (86, 115)49 (33, 65)114 (98, 131)53 (36, 70)
Conta CD4 ≤ 50 cell/mm³121 (100, 142)33 (18, 48)130 (104, 156)42 (17, 67)
> 50 e ≤ 200 cell/mm³104 (88, 119)47 (28, 66)123 (103, 144)56 (34, 79)
> 200 cell/mm³104 (80, 129)54 (24, 84)117 (90, 143)48 (23, 73)
Punteggio di sensibilità (GSS)§
081 (55, 106)11 (4, 26)97 (70, 124)15 (-0, 31)
1113 (96, 130)44 (24, 63)132 (111, 154)45 (24, 66)
2 o più125 (105, 144)76 (48, 103)134 (108, 159)90 (57, 123)

† Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno sospeso prematuramente il trattamento sono stati di conseguenza registrati come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con intervallo di confidenza del 95%.

‡ Nell’analisi per fattori prognostici, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio carry-forward per le percentuali <400 e 50 copie/ml. Per le variazioni medie dei CD4, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio baseline-carry-forward.

§ Il punteggio di sensibilità genotipica (GSS) è stato definito come il totale delle ART per os presenti nella terapia di base ottimizzata (OBT) al quale l’isolato virale del paziente aveva mostrato sensibilità genotipica sulla base del test di resistenza genotipica. L’uso di enfuvirtide nell’ambito della OBT in pazienti naïve per enfuvirtide è stato contato come un medicinale attivo della OBT. Allo stesso modo, l’uso di darunavir nell’ambito della OBT in pazienti naïve per darunavir è stato contato come un medicinale attivo della OBT.

Raltegravir ha ottenuto risposte virologiche (utilizzando l’approccio Non Completato = Fallimento) di HIV RNA <50 copie/ml nel 61,7% dei pazienti alla settimana 16, nel 62,1% alla settimana 48 e nel 57,0% alla settimana 96. Alcuni pazienti hanno avuto un rimbalzo virologico tra la settimana 16 e la settimana 96. Fattori associati con il fallimento terapeutico includono alta carica virale al basale e OBT che non comprendeva almeno un potente agente farmacologico attivo.

Switch a raltegravir

Gli studi SWITCHMRK 1 e 2 (Protocolli 032 e 033) hanno valutato pazienti con infezione da HIV che ricevevano terapia soppressiva (HIV RNA <50 copie/ml allo screening; regime stabile >3 mesi) con lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 compresse due volte al giorno più almeno 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e randomizzati 1:1 per continuare con lopinavir (+) ritonavir 2 compresse due volte al giorno (n=174 e n=178, rispettivamente) o sostituire lopinavir (+) ritonavir con raltegravir 400 mg due volte al giorno (n=174 e n=176, rispettivamente). I pazienti con una storia pregressa di fallimento virologico non sono stati esclusi e il numero delle precedenti terapie antiretrovirali non è stato limitato.

Questi studi sono stati conclusi dopo l’analisi primaria di efficacia alla settimana 24 perché non hanno dimostrato la non inferiorità di raltegravir rispetto a lopinavir (+) ritonavir. In entrambi gli studi alla settimana 24, la soppressione di HIV RNA a meno di 50 copie/ml è stata mantenuta nell’84,4% dei pazienti del gruppo trattato con raltegravir rispetto al 90,6% dei pazienti del gruppo trattato con lopinavir (+) ritonavir (utilizzando l’approccio Non completato = Fallimento). Vedere il paragrafo 4.4 per quanto riguarda la necessità di somministrare raltegravir con altri due agenti attivi.

Pazienti adulti naïve al trattamento

STARTMRK (studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo) ha valutato il profilo di sicurezza e l’attività antiretrovirale di ISENTRESS 400 mg assunto due volte al giorno rispetto al trattamento con efavirenz 600 mg preso al momento di coricarsi, in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir, in pazienti con infezione da HIV naïve al trattamento con HIV RNA >5.000 copie/ml. La randomizzazione è stata stratificata in base ai livelli di HIV RNA (≤50.000 copie/ml; e >50.000 copie/ml) e al test dell’epatite B o C (positivo o negativo).

Il profilo demografico dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche al basale sono risultati confrontabili tra il gruppo trattato con ISENTRESS 400 mg due volte al giorno ed il gruppo trattato con efavirenz 600 mg prima di coricarsi.

Risultati dell’analisi a 48 settimane e a 240 settimane

Rispetto all’endpoint primario di efficacia, la proporzione (%) dei pazienti che hanno raggiunto valori di HIV RNA <50 copie/ml alla settimana 48 è stata di 241/280 (86,1%) nel gruppo trattato con ISENTRESS e 230/281 (81,9%) nel gruppo trattato con efavirenz. La differenza di trattamento (ISENTRESS – efavirenz) è stata del 4,2% con associato un IC 95% (-1,9, 10,3) che stabiliva che ISENTRESS è non inferiore a efavirenz (valore di p per non inferiorità <0,001). Alla settimana 240 la differenza di trattamento (ISENTRESS – efavirenz) è stata del 9,5% con associato un IC 95% (1,7, 17,3). Gli esiti alla settimana 48 e alla settimana 240 per i pazienti trattati con la dose raccomandata di ISENTRESS 400 mg due volte al giorno derivanti dallo STARTMRK sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4

Risultati di efficacia alle settimane 48 e 240

Studio STARTMRK Parametro 48 settimane 240 settimane
ISENTRESS 400 mg due volte al giorno (N = 281) Efavirenz 600 mg al momento di coricarsi (N = 282) ISENTRESS 400 mg due volte al giorno (N = 281) Efavirenz 600 mg al momento di coricarsi (N = 282)
Percentuale con HIV-RNA < 50 copie/ml (IC 95 %)
Tutti i pazienti†86 (81, 90)82 (77, 86)71 (65, 76)61 (55, 67)
Caratteristiche al basale‡
HIV-RNA > 100.000 copie/ml91 (85, 95)89 (83, 94)70 (62, 77)65 (56, 72)
≤ 100.000 copie/ml93 (86, 97)89 (82, 94)72 (64, 80)58 (49, 66)
Conta CD4 ≤ 50 cellule/mm³84 (64, 95)86 (67, 96)58 (37, 77)77 (58, 90)
> 50 e ≤ 200 cellule/mm³89 (81, 95)86 (77, 92)67 (57, 76)60 (50, 69)
> 200 cellule/mm³94 (89, 98)92 (87, 96)76 (68, 82)60 (51, 68)
Sottotipo virale Clade B90 (85, 94)89 (83, 93)71 (65, 77)59 (52, 65)
Clade non B96 (87, 100)91 (78, 97)68 (54, 79)70 (54, 82)
Variazione media cellule CD4 (IC 95 %), cellule/mm³
Tutti i pazienti‡189 (174, 204)163 (148, 178)374 (345, 403)312 (284, 339)
Caratteristiche al basale ‡
HIV-RNA > 100.000 copie/ml196 (174, 219)192 (169, 214)392 (350, 435)329 (293, 364)
≤ 100.000 copie/ml180 (160, 200)134 (115, 153)350 (312, 388)294 (251, 337)
Conta CD4 ≤ 50 cellule/mm³170 (122, 218)152 (123, 180)304 (209, 399)314 (242, 386)
> 50 e ≤ 200 cellule/mm³193 (169, 217)175 (151, 198)413 (360, 465)306 (264, 348)
> 200 cellule/mm³190 (168, 212)157 (134, 181)358 (321, 395)316 (272, 359)
Sottotipo virale Clade B187 (170, 204)164 (147, 181)380 (346, 414)303 (272, 333)
Clade non B189 (153, 225)156 (121, 190)332 (275, 388)329 (260, 398)

† Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno interrotto prematuramente il trattamento sono stati considerati di conseguenza come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con intervallo di confidenza del 95%.

‡ Nell’analisi per fattori prognostici, nei casi di fallimento virologico è stato applicato l’approccio carry-forward per le percentuali <50 e 400 copie/ml. Per le variazioni medie dei CD4, nei casi di fallimento virologico è stato applicato l’approccio baseline-carry-forward.

Note: l’analisi è basata su tutti i dati disponibili.

ISENTRESS ed efavirenz sono stati somministrati con emtricitabina (+) tenofovir.

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età

IMPAACT P1066 è uno studio di fase I/II in aperto multicentrico per valutare il profilo farmacocinetico, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di raltegravir in bambini con infezione da HIV. In questo studio sono stati arruolati 126 bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età con esperienza di trattamento. I pazienti sono stati stratificati per età, arruolando prima gli adolescenti e poi successivamente i bambini più piccoli. I pazienti hanno ricevuto la formulazione in compresse da 400 mg (da 6 a 18 anni di età) o la formulazione in compresse masticabili (da 2 a meno di 12 anni di età). Raltegravir è stato somministrato con un regime terapeutico di base ottimizzato.

La fase iniziale di dose finding comprendeva una valutazione farmacocinetica intensiva. La selezione della dose era basata sul raggiungimento di un’esposizione plasmatica a raltegravir e una concentrazione di valle simili a quelle viste negli adulti, e un accettabile profilo di sicurezza nel breve termine. Dopo la selezione della dose, ulteriori pazienti sono stati arruolati per una valutazione a lungo termine di sicurezza, tollerabilità ed efficacia. Dei 126 pazienti, 96 hanno ricevuto la dose raccomandata di ISENTRESS (vedere paragrafo 4.2).

Tabella 5

Caratteristiche al basale e risultati di efficacia alle settimane 24 e 48 dello studio IMPAACT P1066 (da 2 a 18 anni di età)

Parametro Popolazione con dose finale
N=96
Dati demografici
Età (anni), mediana [range]13 [2-18]
Sesso maschile 49%
Razza
Caucasica34%
Nera59%
Caratteristiche al basale
HIV-1 RNA plasmatico (log10 copie/ml), media [range]4,3 [2,7-6]
Conta delle cellule CD4 (cellule/mm³), mediana [range]481 [0-2.361]
Percentuale di CD4, mediana [range]23,3% [0-44]
HIV-1 RNA >100.000 copie/ml 8%
HIV categoria B o C secondo la classificazione CDC 59%
Precedente uso di ART per classe
NNRTI78%
PI83%
Risposta Settimana 24 Settimana 48
Raggiungimento di riduzione rispetto al basale ≥1 log10 di HIV RNA o <400 copie/ml72%79%
Raggiungimento di HIV RNA <50 copie/ml54%57%
Aumento medio della conta delle cellule CD4 (%) rispetto al basale119 cellule/mm³ (3,8%)156 cellule/mm³ (4,6%)

Lattanti e bambini da 4 settimane a meno di 2 anni di età

Nello studio IMPAACT P1066 sono stati arruolati anche lattanti e bambini da almeno 4 settimane di vita a meno di 2 anni di età con infezione da HIV precedentemente trattati con terapia antiretrovirale in via profilattica per prevenire la trasmissione da madre a figlio (PMTCT) e/o come terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento dell’infezione da HIV. Raltegravir è stato somministrato nella formulazione granulato per sospensione orale, indipendentemente dall’assunzione di cibo, in associazione con una terapia di base ottimizzata che comprendeva lopinavir più ritonavir in due terzi dei pazienti.

Tabella 6

Caratteristiche al basale e risultati di efficacia alle settimane 24 e 48 dello studio IMPAACT P1066 (da 4 settimane a meno di 2 anni di età)

Parametro N=26
Dati demografici
Età (settimane), mediana [range]28 [4-100]
Sesso maschile 65%
Razza
Caucasica8%
Nera85%
Caratteristiche al basale
HIV-1 RNA plasmatico (log10 copie/ml), media [range]5,7 [3,1-7]
Conta delle cellule CD4 (cellule/mm³), mediana [range]1.400 [131-3.648]
Percentuale di CD4, mediana [range]18,6% [3,3-39,3]
HIV-1 RNA >100.000 copie/ml 69%
HIV categoria B o C secondo la classificazione CDC 23%
Precedente uso di ART per classe
NNRTI73%
NRTI46%
PI19%
Risposta Settimana 24 Settimana 48
Raggiungimento di riduzione rispetto al basale ≥1 log10 di HIV RNA o <400 copie/ml91%85%
Raggiungimento di HIV RNA <50 copie/ml43%53%
Aumento medio della conta delle cellule CD4 (%) rispetto al basale500 cellule/mm³ (7,5%)492 cellule/mm³ (7,8%)
Fallimento virologico Settimana 24 Settimana 48
Non responder00
Rebounder04
Numero con genotipo disponibile*02

*Un paziente presentava una mutazione in posizione 155.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con ISENTRESS in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Raltegravir viene rapidamente assorbito, con un Tmax di circa 3 ore dopo una dose, sulla base di quanto dimostrato in volontari sani, che hanno assunto a digiuno dosi orali singole di raltegravir. La AUC e la Cmax di raltegravir aumentano proporzionalmente alla dose nell’ambito di un range di dose da 100 mg a 1.600 mg. La C12 h aumenta proporzionalmente alla dose nell’ambito di un range di dose da 100 mg a 800 mg, ed aumenta leggermente meno rispetto ad un aumento proporzionale alla dose nell’arco di dose da 100 mg a 1.600 mg. Nei pazienti la proporzionalità della dose non è stata stabilita.

Con una formulazione di dose di due volte al giorno, lo stato di equilibrio della farmacocinetica viene raggiunto rapidamente, entro circa i primi 2 giorni di trattamento. L’AUC e la Cmax evidenziano poco o nessun accumulo, mentre nella C12 h si evidenzia un lieve accumulo. La biodisponibilità assoluta di raltegravir non è stata stabilita.

ISENTRESS può essere assunto con o senza cibo. Negli studi pilota di efficacia e sicurezza su pazienti positivi per l’HIV, raltegravir è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. La somministrazione di dosi multiple di raltegravir in seguito ad un pasto moderatamente ricco di grassi non ha alterato l’AUC in modo clinicamente rilevante, con un aumento del 13% rispetto all’assunzione a digiuno. La C12 h di raltegravir è risultata più elevata del 66% e la Cmax è risultata più elevata del 5% dopo un pasto moderatamente ricco di grassi rispetto all’assunzione a digiuno. La somministrazione di raltegravir dopo un pasto ricco di grassi ha aumentato l’AUC e la Cmax di circa 2 volte ed ha aumentato la C12 h di 4,1 volte. La somministrazione di raltegravir dopo un pasto scarsamente ricco di grassi ha ridotto l’AUC e la Cmax rispettivamente del 46% e del 52%; la C12 h è rimasta sostanzialmente immodificata. Ciò che appare è che il cibo aumenta la variabilità farmacocinetica rispetto al digiuno.

Globalmente, è stata osservata una considerevole variabilità nella farmacocinetica di raltegravir. Per la C12 h osservata nei BENCHMRK 1 e 2, il coefficiente di variazione (CV) per la variabilità inter-individuale è pari al 212%, mentre il CV per la variabilità intra-individuale è pari al 122%. Fonti di variabilità possono includere differenze nella assunzione concomitante di cibo e di medicinali.

Distribuzione

Raltegravir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa l’83% in un range di concentrazioni da 2 a 10 mcM.

Raltegravir ha attraversato facilmente la placenta nel ratto, ma non è penetrato nel cervello in quantità rilevabili.

In due studi in pazienti con infezione da HIV-1 che ricevevano raltegravir 400 mg due volte al giorno, raltegravir era prontamente rilevato nel liquido cerebrospinale. Nel primo studio (n=18), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era il 5,8% (range da 1 a 53,5%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Nel secondo studio (n=16), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era il 3% (range da 1 a 61%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Queste proporzioni mediane sono approssimativamente da 3 a 6 volte inferiori rispetto alla frazione libera di raltegravir nel plasma.

Biotrasformazione ed escrezione

L’emivita terminale apparente di raltegravir è di circa 9 ore con una più breve fase α dell’emivita (circa 1 ora) che vale per la maggior parte dell’AUC. In seguito alla somministrazione di una dose orale di raltegravir radiomarcato, circa il 51% ed il 32% della dose è stato escreto rispettivamente nelle feci e nelle urine. Nelle feci era presente solo raltegravir, la maggior parte del quale è probabilmente derivata dall’idrolisi di raltegravir-glucuronide escreto nella bile, come osservato negli studi preclinici. Due componenti, identificati come raltegravir e raltegravir-glucuronide, sono stati rilevati nelle urine in una quantità di circa il 9% ed il 23% rispettivamente della dose. La principale entità circolante è stata raltegravir ed ha rappresentato circa il 70% della radioattività totale; la rimanente radioattività rilevata nel plasma era rappresentata da raltegravir-glucuronide. Studi con l’uso di isoforme selettive di inibitori chimici e UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) espresse da cDNA mostrano che l’UGT1A1 è l’enzima principale responsabile per la formazione di raltegravir-glucuronide. Ciò indica che il meccanismo principale della clearance di raltegravir nell’uomo è la glucuronidazione mediata da UGT1A1.

Polimorfismo della UGT1A1

In un confronto di 30 soggetti con genotipo *28/*28 vs 27 soggetti con genotipo del tipo selvatico, il rapporto delle medie geometriche (IC 90%) dell’AUC è stato 1,41 (0,96-2,09) ed il rapporto delle medie geometriche della C12 h è stato 1,91 (1,43-2,55). Un aggiustamento della dose non è considerato necessario in soggetti con attività UGT1A1 dovuta a polimorfismo genetico.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

In base ad uno studio di confronto sulle formulazioni effettuato su adulti volontari sani, la compressa masticabile e il granulato per sospensione orale hanno una biodisponibilità orale più alta rispetto alla compressa da 400 mg. In questo studio, la somministrazione della compressa masticabile con un pasto ricco di grassi ha portato a una riduzione media del 6% dell’AUC, una riduzione del 62% della Cmax e un aumento del 188% della C12 h rispetto alla somministrazione a digiuno. La somministrazione della compressa masticabile con un pasto ricco di grassi non influenza la farmacocinetica di raltegravir in modo clinicamente rilevante e la compressa masticabile può essere somministrata indipendentemente dall’assunzione di cibo. L’effetto del cibo sulla formulazione in granulato per sospensione orale non è stato studiato.

La Tabella 7 mostra i parametri farmacocinetici relativi alla compressa da 400 mg, alla compressa masticabile e al granulato per sospensione orale in base al peso corporeo.

Tabella 7

IMPAACT P1066 parametri farmacocinetici di raltegravir in seguito alla somministrazione delle dosi riportate nel paragrafo 4.2

Peso corporeo Formulazione Dose N* Media geometrica (%CV† AUC0-12 h (mcM*h) Media geometrica (%CV†) C12 h (nM)
≥25 kgcompressa rivestita con film400 mg due volte al giorno1814,1 (121%) 233 (157%)
≥25 kgcompressa masticabiledose basata sul peso, vedere le tabelle di dosaggio per la compressa masticabile922,1 (36%)113 (80%)
da 11 kg a meno di 25 kgcompressa masticabiledose basata sul peso, vedere le tabelle di dosaggio per la compressa masticabile1318,6 (68%)82 (123%)
da 3 kg a meno di 20 kgsospensione oraledose basata sul peso, vedere la Tabella relativa al dosaggio1924,5 (43%)113 (69%)
*Numero di pazienti con risultati di farmacocinetica (PK) intensiva alla dose finale raccomandata.
†Coefficiente geometrico di variazione.

La farmacocinetica di raltegravir in lattanti con meno di 4 settimane di vita non è stata stabilita.

Anziani

Non è stato rilevato un effetto clinicamente significativo dell’età sulla farmacocinetica di raltegravir nell’ambito del range di età studiato (19-71 anni, con un numero limitato (8) di soggetti di età superiore ai 65 anni).

Sesso, razza e BMI

Negli adulti non sono state rilevate differenze farmacocinetiche clinicamente importanti attribuibili a sesso, razza o indice di massa corporea (BMI).

Compromissione renale

La clearance renale del medicinale non modificato rappresenta una piccola parte della via di eliminazione. Negli adulti non sono state evidenziate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra pazienti con insufficienza renale grave e soggetti sani (vedere paragrafo 4.2). Poiché non è noto in che misura raltegravir possa essere dializzato, la somministrazione deve essere evitata prima di una sessione di dialisi.

Compromissione epatica

Raltegravir viene eliminato nel fegato, principalmente tramite glucuronidazione. Negli adulti non sono state evidenziate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra pazienti con una insufficienza epatica moderata e soggetti sani. L’effetto di una insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di raltegravir non è stato studiato (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Studi di tossicologia non clinici, inclusi studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità embriofetale e tossicità giovanile con raltegravir sono stati eseguiti su topi, ratti, cani e conigli. Effetti a livelli di esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto ai livelli di esposizione clinica non indicano un particolare rischio per l’uomo.

Mutagenicità

Nessuna evidenza di mutagenicità e genotossicità è stata osservata nei test (Ames) di mutagenesi microbica in vitro, nei test di eluizione alcalina in vitro per la rottura del DNA, e negli studi di aberrazione cromosomiale in vitro e in vivo.

Carcinogenicità

Uno studio di carcinogenicità su raltegravir nei topi non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico. Ai più alti livelli di dose, 400 mg/kg/die nelle femmine e 250 mg/kg/die nei maschi, l’esposizione sistemica è stata simile a quella della dose clinica di 400 mg due volte al giorno. Nei ratti sono stati identificati tumori (carcinoma a cellule squamose) del naso/nasofaringe con dosi di

300 e 600 mg/kg/die nelle femmine e 300 mg/kg/die nei maschi. Queste neoplasie potrebbero essere dovute al deposito e/o all’aspirazione del medicinale a livello della mucosa del naso/nasofaringe durante la somministrazione della dose mediante sonda gastrica e successiva irritazione e infiammazione cronica; è probabile che esse abbiano una modesta rilevanza nell’uso clinico.

L’esposizione sistemica al NOAEL è stata simile a quella della dose clinica di 400 mg due volte al giorno. Sono risultati negativi studi standard di genotossicità per la valutazione di mutagenicità e clastogenicità.

Tossicità embriofetale

In studi di tossicità embriofetale su ratti e conigli, raltegravir non è risultato teratogeno. Un lieve aumento di coste sopranumerarie è stato osservato in ratti neonati di madri con esposizioni a raltegravir di circa 4,4 volte l’esposizione dell’uomo con dosi di 400 mg due volte al giorno, calcolate sulla base di un AUC0-24 h. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo ad esposizioni 3,4 volte l’esposizione nell’uomo ottenuta con dosi di 400 mg due volte al giorno, calcolate sulla base dell’AUC0-24 h (vedere paragrafo 4.6). Dati simili non sono stati osservati nei conigli.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Idrossipropilcellulosa

Sucralosio

Mannitolo

Monoammonio glicirrizinato

Sorbitolo (E420)

Fruttosio

Aroma di banana

Saccarosio

Crospovidone, tipo A

Magnesio stearato

Ipromellosa 2910/6cP

Macrogol/PEG 400

Etilcellulosa 20 cP

Idrossido di ammonio

Trigliceridi a catena media

Acido oleico

Cellulosa microcristallina

Carmellosa sodica

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni per la bustina non aperta.

Dopo la ricostituzione: 30 minuti se conservato a una temperatura di 30°C o inferiore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Bustine in PET/alluminio/LLDPE.

Una scatola contiene 60 bustine, due siringhe dosatrici da 5 ml per somministrazione orale e 2 contenitori per la miscelazione.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Ogni bustina monouso contiene 100 mg di raltegravir, da ricostituire con 5 ml di acqua per ottenere una sospensione con concentrazione finale di 20 mg per ml.

Versare l’intero contenuto della bustina in 5 ml di acqua e miscelare

Una volta terminata la miscelazione, prelevare il volume (dose) di sospensione raccomandato con una siringa e somministrare la dose oralmente

Il volume (dose) di sospensione deve essere somministrato oralmente entro 30 minuti dalla miscelazione

Eliminare la sospensione residua

Per maggiori dettagli sulla preparazione e sulla somministrazione della sospensione, consultare il paragrafo “Istruzioni per l’uso” del foglio illustrativo per il paziente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/07/436/005

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 20 dicembre 2007 Data del rinnovo più recente:14 maggio 2014

10.0 Data di revisione del testo

Indice

11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Isentress – Os Grat 60 Bust 100 mg (Raltegravir Potassico)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J05AX08 AIC: 038312056 Prezzo: 307,82 Ditta: Msd Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983