Itraconazolo Ratio: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Itraconazolo Ratio

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Itraconazolo Ratio: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Itraconazolo Ratio: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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ITRACONAZOLO RATIOPHARM 100 MG

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una capsula contiene 100 mg di itraconazolo

Eccipiente: Saccarosio

Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida

Capsula rigida di gelatina, allungata di colore rosso opaco (dimensione 0)

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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L’itraconazolo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni micotiche qualora si pensi siano suscettibili:

Candidiasi vulvovaginale, candidiasi orale, pitiriasi versicolor, micosi cutanee (es. Tinea corporis/cruris/pedis/manus), micosi ungueali (causate da dermatofiti e lieviti).

Si deve prestare attenzione alle linee guida ufficiali riguardanti l’uso appropriato degli agenti antimicotici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Le capsule di itraconazolo sono per uso orale.

Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo i pasti.

Le capsule devono essere inghiottite intere.

Adulti:

Candidiasi vulvovaginale:

200 mg la mattina e 200 mg la sera per 1 giomo.

Candidiasi orale:

100 mg una volta al giomo per 2 settimane.

Pitiriasi versicolor:

200 mg una volta al giomo per 1 settimana.

Tinea corporis/cruris:

200 mg una volta al giomo per 7 giorni

oppure

100 mg una volta al giomo per 2 settimane.

Tinea pedis/manus:

200 mg due volte al giomo per 7 giorni

oppure

100 mg due volte al giomo per 4 settimane.

Onicomicosi:

Terapia a cicli di trattamento:

Unghie delle dita dei piedi con o senza infezione alle unghie delle mani:

200 mg due volte al giomo per 7 giorni, seguiti da un intervallo di 3 settimane, per un totale di 3 cicli.

Unghie delle dita delle mani:

200 mg due volte al giomo per 7 giorni, seguiti da un intervallo di 3 settimane, per un totale di 2 cicli.

oppure:

Unghie delle dita dei piedi con o senza infezione alle unghie delle mani:

200 mg una volta al giomo per 3 mesi.

Unghie delle dita delle mani:

200 mg una volta al giomo fino a 3 mesi.

Per l’infezione della pelle gli effetti clinici massimi si raggiungono entro 1-4 settimane dopo la sospensione del trattamento e per le infezioni alle unghie in 6-9 mesi dopo la sospensione del trattamento. Ciò avviene poiché le eliminazioni di itraconazolo dalla pelle e dalle unghie è più lenta che dal plasma.

Bambini (al di sotto dei 12 anni):

Vi sono dati insufficienti circa l’itraconazolo sui bambini perché il suo uso sia raccomandato, a meno che i potenziali benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).

Anziani:

Non vi sono dati sufficienti circa l’itraconazolo sugli anziani perché il suo uso sia raccomandato, a meno che i potenziali benefici superino i rischi.

Alterazione della funzionalità epatica:

L’itraconazolo è metabolizzato principalmente nel fegato. Si è osservata una leggera diminuzione della biodisponibilità in pazienti cirrotici, benché ciò non sia statisticamente significativo. L’emivita di eliminazione era significativamente aumentata. La dose deve essere aggiustata se necessario. Può essere necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 4.4).

Alterazione della funzionalità renale:

La biodisponibilità orale di itraconazolo può essere inferiore in pazienti con insufficienza renale. Può essere considerato un adeguamento della dose. Può essere necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici. L’itraconazolo non può essere eliminato con la dialisi (vedere paragrafo 4.4).

Diminuzione dell’acidità gastrica:

L’assorbimento di itraconazolo viene compromesso quando l’acidità gastrica è diminuita.

Per informazioni sui pazienti con acloridria e sui pazienti che assumono inibitori della secrezione acida o farmaci che neutralizzano l’acidità, vedere paragrafo 4.4.

La compromissione dell’assorbimento in pazienti neutropenici e con AIDS può portare a livelli bassi di itraconazolo nel sangue e a mancanza di efficacia. In tali casi è indicato il monitoraggio dei livelli plasmatici e se necessario un aumento della dose di itraconazolo fino a 200 mg 2 volte al giomo.

04.3 Controindicazioni

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L’itraconazolo è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità verso l’itraconazolo o uno qualsiasi degli eccipienti.

La somministrazione contemporanea dei seguenti farmaci è controindicata con itraconazolo (vedere anche paragrafo 4.5):

– Substrati metabolizzati dal CYP3A4 che possono prolungare l’intervallo QT, per esempio, astemizolo, bepridil, cisapride, dofetilide, levacetimetadolo (levometadil), mizolastina, pimozide, chinidina, sertindolo e terfenadina sono controindicati con itraconazolo. La somministrazione concomitante può causare un incremento dei livelli plasmatici di questi substrati con conseguente prolungamento del QT e rari fenomeni di torsione di punta.

– Inibitori della HMG-CoA riduttasi metabolizzati dal CYP3A4 come atorvastatina, lovastatina e simvastatina.

– Triazolam e midazolam per via orale.

– Alcaloidi dell’ergot quali diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina).

– Eletriptan

– Nisoldipina

Itraconazolo non deve essere somministrato in pazienti con evidenza di disfunzione ventricolare come ad esempio insufficienza cardiaca congestizia (ICC) o con storia di ICC, tranne che in caso di pericolo di vita o di altre gravi infezioni. Vedere paragrafo 4.4.

Itraconazolo non deve essere utilizzato durante la gravidanza (tranne che in caso di pericolo di vita). Vedere paragrafo 4.6.

Le donne in età fertile, che assumono itraconazolo, devono usare un metodo di contraccezione. Una efficace contraccezione deve essere mantenuta fino alla mestruazione successiva alla fine del trattamento con itraconazolo.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipersensibilità crociata

Non vi sono informazioni riguardo all’ipersensibilità incrociata tra itraconazolo e altri agenti antimicotici azolici. Occorre prestare attenzione nel prescrivere itraconazolo a pazienti con ipersensibilità verso altri agenti azolici.

Effetti sulla funzionalità cardiaca

In uno studio su volontari sani con itraconazolo per via intravenosa, è stata osservata una diminuzione transitoria asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra; l’evento si è risolto prima dell’infusione successiva. Il significato clinico di questo evento per quanto riguarda la formulazione orale è sconosciuto.

E’ stato dimostrato che l’itraconazolo ha un effetto inotropico negativo e itraconazolo è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia. L’insufficienza cardiaca è stata riportata più frequentemente nelle segnalazioni spontanee con dosaggi giornalieri di 400 mg piuttosto che con dosaggi giornalieri inferiori, suggerendo che il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare se aumenta la dose giornaliera di itraconazolo.

L’itraconazolo non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia a meno che i benefici non superino nettamente i rischi. Occorre considerare per la valutazione individuale dei rischi/benefici i fattori come la gravità dell’indicazione, regime posologico (dose totale giornaliera) e i fattori di rischio individuali per l’insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; patologia polmonare significativa come la malattia cronica ostruttiva; insufficienza renale e altri disordini edematosi. Questi pazienti devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, trattati con cautela e monitorati durante il trattamento per quanto riguarda segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia; se tali segni o sintomi dovessero apparire durante il trattamento, l’uso di itraconazolo deve essere sospeso.

I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli d’itraconazolo. Inoltre, itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti. Pertanto, è necessario usare prudenza nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti (vedere paragrafo 4.5) dato l’aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia.

Effetti epatici:

Con l’utilizzo di itraconazolo si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi ha coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano stati trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per la patologia epatica. Alcuni di questi casi si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con itraconazolo deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, astenia, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica. In pazienti con aumentati livelli degli enzimi epatici o una malattia epatica in corso oppure che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri farmaci, il trattamento non deve essere iniziato a meno che il beneficio atteso non sia superiore al rischio di danno epatico; in tali casi è necessario il monitoraggio degli enzimi epatici.

Ridotta acidità gastrica:

L’assorbimento di itraconazolo dalle capsule di itraconazolo è ridotto se l’acidità gastrica diminuisce. I pazienti che assumono anche farmaci che neutralizzano l’acidità (come idrossido di alluminio), devono assumere questi farmaci almeno 2 ore dopo l’assunzione delle capsule di itraconazolo. Si consiglia di somministrare le capsule di itraconazolo con liquidi che contengono CO2 in quei pazienti con acloridria come ad esempio alcuni pazienti con AIDS e pazienti in trattamento con soppressori della secrezione acida (quali antagonisti H2, inibitori della pompa protonica).

Uso pediatrico

Vi è solamente una limitata esperienza clinica circa l’uso di itraconazolo nei bambini. Itraconazolo non deve, perciò, essere somministrato ai bambini, eccetto quei casi in cui gli effetti positivi attesi superino i potenziali rischi.

Uso nei pazienti anziani

I dati clinici sull’impiego di itraconazolo nei pazienti anziani sono limitati. Itraconazolo non deve essere somministrato in questi pazienti salvo che il beneficio atteso superi i rischi potenziali.

Pazienti con funzione epatica compromessa

Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con funzione epatica compromessa. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti. (Vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione renale

Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione renale. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti. La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Deve essere considerato l’adattamento della dose.

Perdita dell’udito

Sono stati segnalati casi transitori o permanenti di perdita dell’udito in pazienti trattati con itraconazolo. Molte di queste segnalazioni hanno riportato la somministrazione contemporanea di chinidina che è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Solitamente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento ma in alcuni pazienti tale perdita può essere permanente.

Pazienti immunocompromessi

In alcuni pazienti immunocompromessi (es. pazienti affetti da neutropenia o AIDS o pazienti sottoposti ad un trapianto d’organo), la biodisponibilità orale dell’itraconazolo può risultare diminuita.

Pazienti con micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita

A causa delle sue caratteristiche farmacocinetiche, itraconazolo capsule non è raccomandato come trattamento iniziale in pazienti con micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita.

Pazienti con AIDS

Nei pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea e non-meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante dovrebbe valutare l’opportunità di un trattamento di mantenimento.

Neuropatia

Se si verifica neuropatia, che può essere attribuita all’itraconazolo, il trattamento deve essere sospeso.

Resistenza crociata

Nella candidosi sistemica, se ceppi della specie Candida si sospetta siano resistenti al fluconazolo, non è detto che queste resistenze si verifichino anche con itraconazolo, in ogni caso test di sensibilità devono essere condotti prima dell’inizio del trattamento con itraconazolo.

Interazione potenziale

Potenzialmente Itraconazolo ha interazioni clinicamente importanti con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5).

L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4. L’uso di itraconazolo in concomitanza con farmaci metabolizzati dal CYP3A4 può portare a interazioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5). L’itraconazolo non deve essere usato prima di due settimane dopo la sospensione del trattamento con farmaci induttori del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, iperico (erba di S.Giovanni). L’uso di itraconazolo con questi farmaci può portare a livelli plasmatici subterapeutici di itraconazolo e quindi all’ insuccesso del trattamento.

Patologie del Metabolismo dei carboidrati

Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di sucrasi- isomaltasi non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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1. Farmaci che interferiscono con l’assorbimento dell’itraconazolo

Farmaci che riducono l’acidità gastrica diminuiscono l’assorbimento di itraconazolo dalle capsule di itraconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Omeprazolo:

Quando l’itraconazolo viene somministrato con omeprazolo (inibitore della pompa protonica), l’esposizione dell’itraconazolo è ridotta del 65%. L’interazione è probabilmente dovuta alla riduzione dell’assorbimento, che è dipendente dal pH. Con altri inibitori della pompa protonica ci si aspetta un comportamento simile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

2. Farmaci che agiscono sul metabolismo dell’itraconazolo

L’itraconazolo è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Studi di interazione sono stati condotti con rifampicina, rifabutina e fenitoina che sono dei potenti induttori di CYP3A4. Siccome la biodisponibilità di itraconazolo e idrossitraconazolo è diminuita al punto che l’efficacia può essere considerevolmente ridotta, la combinazione di itraconazolo con potenti induttori di questo enzima non è raccomandata. Non sono disponibili dati relativi a studi formali per altri induttori di questo enzima come carbamazepina, Hypericum perforatum (Erba di San Giovanni), fenobarbitale e isoniazide, ma ci si deve aspettare effetti simili.

Potenti inibitori di questo enzima, come ritonavir, indinavir, claritromicina ed eritromicina possono incrementare la biodisponibilità di itraconazolo.

Efavirenz:

La co-somministrazione di efavirenz e itraconazolo può portare ad una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di itraconazolo. La farmacocinetica di efavirenz non è stata influenzata. Poiché non può essere raccomandata nessuna dose, deve essere considerato un trattamento antifungino alternativo.

3. Effetti dell’itraconazolo sul metabolismo di altri farmaci

3.1 Itraconazolo può inibire il metabolismo dei farmaci metabolizzati dalla famiglia enzimatica 3A del citocromo. In tal caso si può verificare un aumento e/o prolungamento dei loro effetti, inclusi quelli indesiderati. Quando si utilizza in concomitanza un altro farmaco, consultare la sua scheda tecnica per quanto riguarda il suo metabolismo. Dopo l’interruzione del trattamento, i livelli plasmatici di itraconazolo diminuiscono gradualmente, a seconda della dose e della durata del trattamento (vedere 5.2). Questo deve essere considerato nel valutare l’effetto inibitorio di itraconazolo su farmaci in co-somministrazione.

Esempi sono:

I seguenti farmaci sono controindicati durante il trattamento con itraconazolo:

• Astemizolo, bepridil, cisapride, dofetilide, levacetilmetadolo (levometadile), mizolastina, pimozide, chinidina, sertindolo e terfenadina sono controindicati durante il trattamento con itraconazolo in quanto una co-somministrazione può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi substrati, con conseguente allungamento dell’intervallo di QT e rari episodi di torsione di punta.

• Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come atorvastatina, lovastatina e simvastatina.

• Triazolam e midazolam per via orale.

• Alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina).

• Eletriptan.

• Nisoldipina.

Si raccomanda di prestare attenzione alla co-somministrazione di itraconazolo con i calcio antagonisti in quanto aumenta il rischio di insufficienza cardiaca congestizia. Oltre a possibili interazioni farmacocinetiche legate all’enzima metabolizzante CYP3A4, i calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell’itraconazolo.

I seguenti farmaci devono essere utilizzati con cautela e si raccomanda di monitorare i loro livelli plasmatici, gli effetti e gli effetti indesiderati. Il loro dosaggio, dovrebbe essere ridotto, se necessario, se co-somministrati con itraconazolo:

Anticoagulanti orali. Itraconazolo può potenziare l’effetto della warfarina. E’ raccomandato il monitoraggio del tempo di protrombina se si usa questa associazione.

• Inibitori della HIV-proteasi come indinavir, ritonavir, e saquinavir. Dato che gli inibitori della proteasi dell’HIV sono principalmente metabolizzati dal CYP3A4 ci si aspetta un incremento delle concentrazioni plasmatiche se usati in concomitanza.

• Alcuni agenti antineoplastici come busulfan, docetaxel, trimetrexato e alcaloidi della vinca. L’itraconazolo può inibire il metabolismo di questi farmaci. La clearance di busulfan è stata ridotta del 20% se somministrato in concomitanza con itraconazolo. Itraconazolo può inibire il metabolismo degli alcaloidi della vinca causando un aumento degli effetti tossici (es. neurotossicità).

• Calcio antagonisti metabolizzati da CYP3A4 come diidropiridina e verapamil.

• Alcuni agenti immunosoppressori: ciclosporina, rapamicina (nota anche come sirolimus) e tacrolimus. L’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di questi farmaci con possibili effetti indesiderati come conseguenza. La concentrazione plasmatica di ciclosporina, tacrolimus e sirolimus deve essere monitorata se usati assieme con itraconazolo.

• Alcuni glucocorticosteroidi come budesonide, desametasone, fluticasone e metilprednisolone. L’Itraconazolo riduce la clearance della somministrazione per via intravenosa del desametasone del 68%. L’itraconazolo inibisce il metabolismo del metilprednisolone. E’ stato osservato un incremento di 4 volte dell’esposizione e di 2 volte dell’emivita. Vi è un rischio di effetti collaterali steroidei, in particolare durante un lungo trattamento se la dose non viene adeguata.

• Digossina (inibizione della glicoproteina P). L’itraconazolo sembra inibire la P-gp. La somministrazione concomitante della digossina e dell’itraconazolo ha portato ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche della digossina con sintomi della tossicità tipici della digossina. La diminuzione della clearance urinaria della digossina ha suggerito che l’itraconazolo può inibire l’azione della glicoproteina P che trasporta la digossina fuori dalle cellule tubulari renali fino alle urine. I livelli plasmatici di digossina devono essere strettamente monitorati durante la somministrazione concomitante con itraconazolo.

• Altri: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspirone, carbamazepina, cilostazolo, disopiramide, ebastina, fentanil, alofantrina, midazolam per via endovenosa, reboxetina, repaglinide, rifabutina. Una somministrazione concomitante di itraconazolo e alprazolam porta ad una inibizione del 60% della clearance dell’alprazolam. Un incremento della concentrazione plasmatica può potenziare e prolungare gli effetti ipnotici e sedativi. Una somministrazione concomitante di itraconazolo e buspirone (come singola dose orale) risulta in un incremento significativo (19 volte) nella biodisponibilità. E’ necessario un adeguamento della dose quando l’itraconazolo e buspirone devono essere somministrati in concomitanza.

Agenti per il trattamento della disfunzione erettile come sildenafil e tadalafil:

L’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di questi farmaci con possibili effetti indesiderati come conseguenza.

3.2 Non è stata osservata alcuna interazione tra itraconazolo e zidovudina (AZT) e fluvastatina. Non sono stati osservati effetti inducenti dell’itraconazolo sul metabolismo di etinilestradiolo e noretisterone.

4. Effetti sul legame con le proteine

Studi in vitro hanno dimostrato che non vi sono interazioni per il legame con le proteine plasmatiche tra itraconazolo e imipramina, propranololo, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamide e sulfametazina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile:

Le donne in età fertile, che assumono itraconazolo, devono usare un metodo di contraccezione. Una efficace contraccezione deve essere mantenuta fino alla mestruazione successiva alla fine del trattamento con itraconazolo.

Gravidanza

Itraconazolo non deve essere utilizzato durante la gravidanza tranne che in caso di pericolo di vita dove il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3).

In studi su animali l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Ci sono solo dati limitati circa l’uso di itraconazolo in donne in gravidanza. Sono stati riportati casi di anomalie congenite subito dopo la commercializzazione, quali malformazioni del sistema scheletrico, del tratto urogenitale così come del sistema cardiovascolare e degli occhi e anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata, però definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di itraconazolo.

I dati epidemiologici riguardanti l’uso di itraconazolo durante i primi tre mesi di gravidanza (la maggior parte delle pazienti è stata sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti.

Allattamento

Solo una piccolissima quantità di itraconazolo viene escreto nel latte materno. Nel somministrare itraconazolo ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso. In caso di dubbio, la donna non deve allattare.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Quando si guidano veicoli e usano macchinari la possibilità che in alcuni casi si verifichino effetti indesiderati come capogiri, disturbi visivi e perdita dell’udito, (vedere paragrafo 4.8), deve essere presa in considerazione.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati elencati qui di seguito sono stati riportati in alcuni studi clinici con itraconazolo capsule e/o da segnalazioni spontanee derivanti dall’esperienza post-marketing per tutte le formulazioni di itraconazolo.

Esperimenti clinici che hanno coinvolto 2.104 pazienti trattati con itraconazolo per il trattamento della dermatomicosi o onicomicosi, hanno riportato che le reazioni avverse più frequenti erano di origine gastrointestinale, dermatologica e epatica.

La frequenza degli effetti indesiderati si classifica come segue:

molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000 a < 1/100), rari (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000; compreso casi isolati), non noti (non possono essere stimati dai dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Rari: leucopenia

Non noti: neutropenia, trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni: ipersensibilità

Non noti: reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni allergiche, edema angioneurotico, malattia da siero

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non noti: ipokalemia, ipertrigliceridemia

Patologie del sistema nervoso

Non comuni: cefalea, vertigini, parestesia

Rari: ipoestesia

Non noti: neuropatia periferica

Patologie dell’occhio

Rari: disturbi visivi

Non noti: visione offuscata e diplopia

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Rari: tinnito

Non noti: perdita dell’udito permanente o transitoria

Patologie cardiache

Non noti: insufficienza cardiaca congestizia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non noti: edema polmonare

Patologie gastrointestinali

Comuni: dolore addominale, nausea

Non comuni: vomito, diarrea, costipazione, dispepsia, disgeusia; flatulenza

Rari: pancreatite

Patologie epatobiliari

Non comuni: iperbilirubinemia, aumento alanina aminotransferasi, aumento aspartato aminotransferasi

Rari: aumenti degli enzimi epatici

Non noti: insufficienza epatica acuta, epatite, epatotossicità

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: rash

Non comuni: orticaria, alopecia, prurito

Non noti: necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, fotosensibilità

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non noti: mialgia, artralgia

Patologie renali e delle vie urinarie

Rari: pollachiuria

Non noti: incontinenza urinaria

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comuni: disturbi mestruali

Non noti: disfunzione erettile

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comuni: edema

Rari: piressia

04.9 Sovradosaggio

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Non ci sono dati disponibili.

Nel caso di sovradosaggio, si devono impiegare misure di supporto.

Entro la prima ora dopo l’ingestione deve essere effettuata una lavanda gastrica. Se ritenuto opportuno può essere somministrato carbone attivo. Itraconazolo non può essere eliminato con emodialisi. Non è disponibile alcun antidoto specifico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo Farmacoterapeutico: antimicotici per uso sistemico, derivati del triazolo.

Codice ATC: J02AC02.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che itraconazolo riduce la sintesi dell’ergosterolo nelle cellule fungine. L’ergosterolo è una componente vitale della membrana cellulare dei funghi. La riduzione della sua sintesi porta alla fine ad un effetto antimicotico.

L’itraconazolo, è un agente antimicotico sostituto del triazolo ed è efficace nelle infezioni causate da dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), lieviti (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Candida spp., inclusi C. albicans, C. glabrata e C. krusei), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidiodides brasiliensis, Sporothrix shenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis e vari altri funghi e lieviti.

Ceppi isolati di Candida krusei, Candida glabrata, Candida tropicalis e Candida spp. resistente al fluconazolo spesso mostrano una diminuita sensibilità all’itraconazolo.

Itraconazolo non è attivo contro i Zygomycetes (quali Rhizopus spp., Rhotzomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento:

La biodisponibilità orale dell’itraconazolo è massima quando le capsule vengono ingerite immediatamente dopo i pasti. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte a distanza di 3-4 ore dall’assunzione della dose orale. L’eliminazione dal plasma è bifasica con un’emivita terminale di 1,0-1,5 giorni. Dopo somministrazione cronica, lo stato stazionario viene raggiunto nel giro di 1-2 settimane. Le concentrazioni plasmatiche in stato stazionario di itraconazolo 3-4 ore dopo la somministrazione sono 0,4 mcg /ml (100 mg/die), 1,1 mcg /ml (200 mg/die) e 2,0 mcg /ml (200 mg due volte al giomo). L’assorbimento è pH-dipendente, con un basso assorbimento legato all’aumento di pH gastrico.

Distribuzione:

Il legame dell’itraconazolo alle proteine plasmatiche è del 99,8%. La concentrazione di itraconazolo nel sangue intero è il 60% di quella del plasma. L’assorbimento nel tessuto contenente cheratina, soprattutto quello cutaneo, è fino a 4 volte superiore a quello che avviene nel plasma, e l’eliminazione di itraconazolo è legata alla rigenerazione epidermica. Contrariamente alle concentrazioni plasmatiche, che non sono più rilevabili a distanza di 7 giorni dalla sospensione della terapia, i livelli terapeutici nella cute permangono per 2-4 settimane dopo la sospensione di un trattamento di 4 settimane. La quantità di itraconazolo nella cheratina delle unghie si può misurare già dopo 1 settimana dall’inizio della terapia e persiste per almeno 6 mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi. L’itraconazolo si trova anche nel sebo e in quantità minori nel sudore.

I livelli terapeutici nel tessuto vaginale persistono per 2 giorni dopo sospensione di un trattamento di 3 giorni alla dose di 200 mg/die e per 3 giorni dopo la sospensione di un trattamento di 1 giomo con una dose di 200 mg mattina e sera.

Metabolismo:

L’itraconazolo viene metabolizzato in modo esteso nel fegato principalmente dall’isoenzima CYP3A4 ad un grande numero di metaboliti. Uno di questi è l’idrossi-itraconazolo, la cui attività antimicotica in vitro è paragonabile a quella dell’itraconazolo. I livelli antimicotici misurati mediante biodeterminazione sono circa 3 volte quelli dell’itraconazolo misurati mediante HPLC.

Eliminazione:

L’eliminazione dell’itraconazolo attraverso le feci varia fra il 3 e il 18% della dose. L’eliminazione per via renale è inferiore allo 0,03% della dose. Il 35% circa di una dose viene eliminato sotto forma di metaboliti nell’urina entro una settimana.

Popolazioni speciali:

Compromissione renale: le concentrazioni plasmatiche dell’itraconazolo in soggetti con insufficienza renale possono risultare subterapeutici (vedere paragrafo 4.2). Itraconazolo non viene rimosso con l’emodialisi.

Compromissione epatica: L’itraconazolo è metabolizzato principalmente dal fegato. L’emivita di eliminazione è comunque significativamente aumentato (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I principali organi bersaglio dell’itraconazolo identificati in studi con animali a dosi ripetute sono: la corteccia surrenalica, il fegato, il sistema dei fagociti mononucleari e alterazioni del metabolismo lipidico che si presentano come cellule xantomatiche in vari organi.

Non ci sono segnali di un potenziale mutageno dell’itraconazolo.

In studi preclinici su ratti maschi vi è una maggiore incidenza di sarcoma del tessuto molle che è attribuito ad un aumento nelle reazioni infiammatorie croniche non neoplastiche del tessuto connettivo come conseguenza di un aumento dei livelli di colesterolo e di colesteroli nel tessuto connettivo.

Non vi è evidenza alcuna di un’influenza primaria sulla fertilità quando in trattamento con itraconazolo. L’itraconazolo ad alte dosi si è dimostrato la causa di un aumento dose correlato della tossicità per la madre, dell’embriotossicità e della teratogenicità in ratti e topi. In ratti la teratogenicità consiste in difetti maggiori dell’apparato scheletrico; in topi consiste in macroglossia ed encefalocele.

In giovani cani è stata osservata una minore densità globale minerale ossea dopo somministrazione cronica di itraconazolo.

In tre studi tossicologici su ratti, l’itraconazolo ha provocato delle malformazioni ossee. Questi difetti indotti includono una ridotta attività piastrinica dell’osso, uno snellimento della zona compacta delle ossa lunghe ed un aumento della fragilità ossea.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto delle capsule:

Zucchero sfere (Saccarosio, amido di mais)

Ipromellosa

Sorbitano stearato

Silice colloidale idrata

Capsule rigide di gelatina:

Corpo/Cappuccio:

Gelatina

Ossido di ferro rosso (E172)

Titanio diossido (E171)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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4 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura non superiore ai 30° C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister di PVC/PVdC/alluminio.

Blister contenenti: 4, 6, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 50, 60, 84 capsule in strip.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Ratiopharm GmbH – Graf Arco Strasse, 3 – 89079 Ulm (Germania)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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100 mg capsule rigide – 4 capsule in blister PVC/PVDC/Al – AIC n. 037099013/M

100 mg capsule rigide – 6 capsule in blister PVC/PVDC/Al – AIC n. 037099025/M

100 mg capsule rigide – 8 capsule in blister PVC/PVDC/Al – AIC n. 037099037/M

100 mg capsule rigide – 14 capsule in blister PVC/PVDC/Al – AIC n. 037099049/M

100 mg capsule rigide – 15 capsule in blister PVC/PVDC/Al – AIC n. 037099052/M

100 mg capsule rigide – 18 capsule in blister PVC/PVDC/Al – AIC n. 037099064/M

100 mg capsule rigide – 28 capsule in blister PVC/PVDC/Al – AIC n. 037099076/M

100 mg capsule rigide – 30 capsule in blister PVC/PVDC/Al – AIC n. 037099088/M

100 mg capsule rigide – 50 capsule in blister PVC/PVDC/Al – AIC n. 037099090/M

100 mg capsule rigide – 60 capsule in blister PVC/PVDC/Al – AIC n. 037099102/M

100 mg capsule rigide – 84 capsule in blister PVC/PVDC/Al – AIC n. 037099114/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Rinnovo: 09/12/2011

10.0 Data di revisione del testo

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Novembre 2012

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983