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Lamivudina Hetero 150 mg: Scheda Tecnica del Farmaco

Lamivudina Hetero 150 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lamivudina Hetero 150 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Lamivudina Hetero 150 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Lamivudina Accord 150 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di lamivudina. Eccipiente con effetti noti: isomalto (Farm. Eur.)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film,di colore bianco, biconvesse, a forma di capsula, con una dimensione di 15.00 x 6.50 mm, con ‘J’ impresso su un lato e ’16’ sull’altro, 1 e 6, separati da una linea di frattura.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Lamivudina Accord è indicato come componente delle terapie di associazione antiretrovirale nel trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Modo di somministrazione

Lamivudina Accord può essere somministrata con o senza cibo.

Al fine di garantire la somministrazione dell’intera dose, la compressa(e) deve essere deglutita perfettamente senza essere rotta. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, lamivudina è disponibile come soluzione orale. In alternativa, le compresse possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido, il tutto deve essere assunto immediatamente (vedere paragrafo 5.2).

Posologia

Adulti e adolescenti (di età superiore a 12 anni): la dose raccomandata di Lamivudina Accord è di 300 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 150 mg due volte al giorno che come 300 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). La compressa da 300 mg è idonea solo per la somministrazione una volta al giorno.

I pazienti che intendono passare alla somministrazione una volta al giorno devono prendere 150 mg due volte al giorno e passare a 300 mg una volta al giorno la mattina seguente. Qualora si preferisca un’unica somministrazione alla sera, devono essere assunti 150 mg di Lamivudina Accord solo la prima mattina seguiti da 300 mg alla sera. Se si ritorna alle due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono completare il

trattamento giornaliero e iniziare ad assumere 150 mg due volte al giorno la mattina seguente.

Bambini (di età inferiore ai 12 anni):

Dal momento che non si può ottenere un dosaggio accurato con questa formulazione, per Lamivudina Accord compresse si raccomanda un dosaggio in base al peso corporeo. Questo regime posologico per pazienti in età pediatrica di peso tra 14 e 30 kg è basato soprattutto su modelli farmacocinetici, con dati a supporto derivanti da studi clinici.

Per i bambini che pesano almeno 30 kg: deve essere assunto il dosaggio da adulti di 150 mg due volte al giorno.

Per i bambini che pesano fra 21 kg e 30 kg: la dose raccomandata di Lamivudina Accord (150 mg) è di mezza compressa assunta al mattino e una compressa intera assunta alla sera.

Per i bambini che pesano fra 14 kg e 21 kg: la dose raccomandata di Lamivudina Accord (150 mg) è di mezza compressa divisibile due volte al giorno.

Lamivudina Accord è anche disponibile come soluzione orale per bambini di età superiore ai tre mesi e che pesino meno di 14 kg o per pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse.

Età inferiore a 3 mesi: i dati disponibili sono limitati ed insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, le concentrazioni di lamivudina sono aumentate a causa della ridotta clearance. Pertanto la dose deve essere modificata, usando la formulazione di lamivudina in soluzione orale, nei pazienti con clearance della creatinina che diminuisca al di sotto di 30 ml/min (vedere tabelle).

Posologia raccomandata – Adulti e adolescenti che pesano almeno 30 kg:

Clearance della creatinina (ml/min) Prima dose Dose di mantenimento
≥ 50 150 mg 150 mg due volte al dì
30 – 50 150 mg 150 mg una volta al dì
< 30 È raccomandato l’impiego della soluzione orale quando
sono necessarie dosi inferiori a 150 mg

Non vi sono dati sull’uso di lamivudina nei bambini con compromissione renale. Presumendo che la clearance della creatinina e quella della lamivudina siano correlate in maniera simile nei bambini e negli adulti, si raccomanda di ridurre la posologia nei bambini con compromissione renale in base alla loro clearance della creatinina, in maniera proporzionale a come effettuato negli adulti.

Posologia raccomandata – Bambini di almeno 3 mesi di età di peso inferiore ai 30 kg:

Clearance della creatinina (ml/min) Prima dose Dose di mantenimento
≥ 50 4 mg/kg 4 mg/kg giorno due volte al
da 30 a <50 4 mg/kg 4 mg/kg giorno una volta al
da 15 a <30 4 mg/kg 2,6 mg/kg una volta al giorno
da 5 a <15 4 mg/kg 1,3 mg/kg una volta al giorno
<5 1,3 mg/kg 0,7 mg/kg una volta al giorno

Compromissione epatica: i dati ottenuti nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato-grave mostrano che la cinetica della lamivudina non è significativamente influenzata dalle disfunzioni epatiche. In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato-grave se non è accompagnata da compromissione renale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Lamivudina Accord non è raccomandata per l’impiego in monoterapia.

Compromissione renale: nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, l’emivita plasmatica terminale della lamivudina è aumentata a causa della riduzione della clearance, pertanto la dose deve essere opportunamente modificata (vedere paragrafo 4.2).

Terapia con tre nucleosidi: sono stati osservati casi di un’elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando la lamivudina veniva associata sia a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir sia a tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, somministrati una volta al giorno.

Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con Lamivudina Accord, o con altri farmaci antiretrovirali, possono ugualmente essere soggetti ad infezioni opportunistiche o ad altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con patologie HIV-correlate.

Trasmissione dell’HIV: i pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale attualmente in uso, compresa quella con Lamivudina Accord, non ha dimostrato di essere in grado di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri soggetti nel corso di contatti sessuali o attraverso il sangue infetto. Pertanto devono continuare ad essere prese adeguate precauzioni.

Pancreatite: sono stati osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia non è chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con antiretrovirali ovvero alla patologia di base da HIV. Il trattamento con Lamivudina Accord deve essere sospeso immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o anomalie nei dati di laboratorio che possano essere indicativi di pancreatite.

Acidosi lattica: con l’uso di analoghi nucleosidici è stata segnalata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) che includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria).

L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

L’acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi.

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi.

Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e

alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio.

I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti.

Disfunzione mitocondriale: è stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi segnalati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati segnalati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Al momento non è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi. Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. É È stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI’s). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii pneumonia.

Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.

Malattia epatica: se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e dell’HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di Lamivudina Accord 100 mg sono disponibili ulteriori informazioni relative all’impiego di lamivudina nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B.

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

Se Lamivudina Accord viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che la sospensione della lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell’epatite (vedere RCP dì Lamìvudìna Accord 100 mg).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Lamivudina Accord non deve essere assunta con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina.

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Intolleranza al fruttosio:

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoché completa.

La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40 % nella esposizione alla lamivudina dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non abbia compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Quando è giustificata tale somministrazione concomitante, il paziente deve essere monitorato clinicamente. Deve essere evitata la somministrazione di lamivudina in concomitanza con alte dosi di cotrimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) e della toxoplasmosi.

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza particolarmente quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, come ad esempio con trimetoprim. Altri medicinali (per es. ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina. Gli analoghi dei nucleosidi (per es. la didanosina o la zidovudina), non sono eliminati tramite questo sistema ed è improbabile che interagiscano con la lamivudina.

È stato osservato un lieve aumento della Cmax (28 %) della zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina, tuttavia l’esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere paragrafo 5.2).

Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il CYP3A, rendendo improbabili interazioni con altri medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (per es. i PI).

Cladribina: in vitro la lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia della cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcune evidenze cliniche

supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, la somministrazione concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 casi di esposizione) non indicano alcuna tossicità relativa a malformazioni. Lamivudina Accord può essere usato in gravidanza se clinicamente necessario.

Per le pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare la possibilità di una ricomparsa dell’epatite a seguito della sospensione della lamivudina.

Disfunzione mitocondriale:

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Dopo somministrazione orale la lamivudina era escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Poiché la lamivudina ed il virus passano nel latte materno si raccomanda che le madri in terapia con Lamivudina Accord non allattino al seno i loro bambini. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Durante la terapia per la malattia da HIV con lamivudina sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 to <1/10), non comune (≥1/1000 to <1/100), raro (≥1/10.000 to <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascun

gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia

Molto raro: aplasia eritrocitaria pura

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, insonnia

Molto raro: neuropatia periferica (o parestesie)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, sintomatologia nasale

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea

Raro: pancreatite, aumenti dell’amilasi sierica

Patologie epatobiliari

Non comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT)

Raro: epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, alopecia

Raro: angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, disturbi muscolari

Raro: rabdomiolisi

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, malessere, febbre

Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.i/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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La somministrazione della lamivudina a dosaggi particolarmente elevati negli studi di tossicità acuta nell’animale non ha dato origine ad alcuna tossicità d’organo. I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell’uomo sono limitati. Non vi sono stati decessi e i pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto. Poiché la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l’emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: analoghi nucleosidici codice ATC: J05AF05.

La lamivudina è un analogo dei nucleosidi che possiede attività contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e dell’epatite B (HBV). La lamivudina è metabolizzata all’interno delle cellule nella parte attiva,

lamivudina 5′-trifosfato. Il suo meccanismo d’azione principale è basato sull’interruzione della catena nucleotidica durante la trascrizione inversa virale. Il trifosfato ha una attività inibitoria selettiva verso la replicazione dell’HIV-1 e dell’HIV-2 in vitro, ed è anche attivo verso ceppi di HIV zidovudina-resistenti, isolati clinicamente. La lamivudina in associazione con zidovudina mostra attività sinergica anti HIV verso gli isolati clinici in colture cellulari.

La resistenza HIV-1 alla lamivudina comporta lo sviluppo della mutazione M184V dell’aminoacido vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (RT). Tale variante si presenta sia in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I virus con mutazione M184V presentano una sensibilità alla lamivudina estremamente ridotta e mostrano una diminuita capacità replicativa virale in vitro. Studi in vitro indicano che virus isolati resistenti alla zidovudina possono diventare sensibili alla zidovudina qualora essi acquisiscano simultaneamente resistenza alla lamivudina. La rilevanza clinica di tali osservazioni rimane, tuttavia, non ben definita.

I dati in vitro indicano che l’uso continuato della lamivudina nel regime anti- retrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V, possa conferire una residua attività anti-retrovirale (probabilmente a seguito di una alterata fitness virale). La rilevanza clinica di tali dati non è stata stabilita. In ogni caso i dati clinici disponibili sono molto limitati e precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia. Comunque l’avvio di una terapia con NRTI ai quali il virus è sensibile è sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina. Di conseguenza, il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l’insorgenza della mutazione M184V, deve essere preso in considerazione solo nei casi in cui nessun altro NRTI attivo sia disponibile.

La resistenza crociata conferita con la mutazione M184V nella trascrittasi inversa è limitata all’interno della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali. La zidovudina e la stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro i ceppi dell’HIV-1 resistenti alla lamivudina. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro i ceppi HIV-1 resistenti alla lamivudina che contengono solo la mutazione M184V. I virus con mutazione M184V della trascrittasi inversa mostrano una diminuzione minore di 4 volte nella sensibilità alla didanosina; il significato clinico di queste osservazioni non è noto. I test di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati e i risultati possono variare a seconda dei fattori metodologici.

La lamivudina mostra bassa citotossicità sui linfociti del sangue periferico, sulle linee cellulari linfocitarie mature e monocitarie-macrofagiche e su una varietà di cellule progenitrici del midollo osseo in vitro.

Esperienza clínica

Negli studi clinici la lamivudina in associazione con la zidovudina ha mostrato di ridurre la carica virale dell’HIV-1 e di incrementare la conta delle cellule CD4. I risultati clinici indicano che la lamivudina in associazione con la zidovudina porta ad una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia e di mortalità.

L’evidenza dagli studi clinici mostra che la lamivudina assieme alla zidovudina ritarda l’emergenza di ceppi virali resistenti alla zidovudina negli individui mai sottoposti in precedenza a terapia antiretrovirale.

La lamivudina è stata largamente impiegata come un componente della terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (NRTI) o di classi differenti (PI, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

La terapia antiretrovirale multi farmacologica contenente lamivudina ha dimostrato di essere efficace nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali così come nei pazienti che si presentano con virus contenenti le mutazioni M184V.

La relazione tra la sensibilità in vitro dell’HIV alla lamivudina e la risposta clinica alla terapia contenente lamivudina resta sotto osservazione.

La lamivudina al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato anche di essere efficace per il trattamento dei pazienti adulti con infezione cronica da HBV (per i dettagli degli studi clinici vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Lamivudina Accord 100 mg). Tuttavia, per il trattamento dell’infezione da HIV solo una dose giornaliera di 300 mg di lamivudina (in associazione con altri agenti antiretrovirali) ha mostrato essere efficace.

La lamivudina non è stata specificatamente studiata nei pazienti HIV con infezione concomitante da HBV.

Dosaggio una volta al giorno (300 mg una volta al giorno): uno studio clinico ha dimostrato la non inferiorità tra regimi contenenti lamivudina 300 mg una volta al giorno e la lamivudina 150 mg due volte al giorno. Questi risultati sono stati ottenuti in popolazioni di pazienti mai trattati (“pazienti naive”) con gli antiretrovirali costituite per la maggior parte da pazienti con infezione da HIV asintomatica (CDC fase A).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

La lamivudina è ben assorbita nel tratto gastrointestinale, e la biodisponibilità della lamivudina orale negli adulti è normalmente tra l’80 e l’85 %. A seguito di somministrazione orale, il tempo di picco (tmax) medio della concentrazione sierica massima (Cmax) è di circa 1 ora. Sulla base di dati provenienti da uno studio in volontari sani, alla dose terapeutica di 150 mg due volte al giorno, le medie (CV) allo steady-state delle Cmax e delle Cmin della lamivudina nel plasma sono di 1,2 μg/ml (24%) e 0,09 μg/ml (27%), rispettivamente. La media (CV) dell’AUC nell’ambito di un intervallo di somministrazione di 12 ore è di 4,7 μg/ora/ml (18%). Alla dose terapeutica di 300 mg una volta al giorno le medie (CV) allo steady-state delle Cmax e delle Cmin e l’AUC a 24 ore erano rispettivamente di 2,0 μg/ml (26%), 0,04 μg/ml (34%) e 8,9 μg/ora/ml (21%).

La compressa da 150 mg è bioequivalente e proporzionale nella dose alla compressa da 300 mg per quanto riguarda AUC, Cmax, e tmax.

La somministrazione della lamivudina in concomitanza con il cibo determina un ritardo del tmax e una diminuzione del Cmax (ridotto del 47 %). Tuttavia, non è influenzato il tasso (calcolato in base alla AUC) di lamivudina assorbita.

La somministrazione delle compresse frantumate con una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido non dovrebbe avere un impatto sulla qualità del farmaco e pertanto non ci si dovrebbe attendere un’alterazione dell’effetto clinico. Questa conclusione si basa su dati chimico-fisici e di farmacocinetica presumendo che il paziente frantumi la compressa e la utilizzi al 100% e la ingerisca immediatamente.

La contemporanea somministrazione in associazione con zidovudina, determina un aumento del 13 % nella esposizione alla zidovudina e un aumento del 28 % nei livelli plasmatici di picco. Questo dato non viene ritenuto significativo per la sicurezza del paziente e pertanto non è necessario alcun adattamento posologico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio, risultato dagli studi per via endovenosa, è di 1,3 l/kg. L’emivita di eliminazione osservata è di 5-7 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è circa 0,32 l/ora/kg: la clearance renale è predominante (>70 %) ed avviene per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici.

La lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare nell’ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacità di legame con le principali proteine plasmatiche (<16 % -36 % con l’albumina sierica in studi in vitro).

Dati limitati mostrano che la lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e raggiunge il liquido cerebrospinale. In media il rapporto tra la concentrazione della lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, è di circa 0,12. Non è nota la reale entità di tale passaggio né il rapporto con una eventuale efficacia clinica.

Metabolismo

La parte attiva, lamivudina trifosfato intracellulare, ha un’emivita finale prolungata nella cellula (da 16 a 19 ore) in confronto all’emivita della lamivudina plasmatica (da 5 a 7 ore). In 60 adulti volontari sani Lamivudina Accord 300 mg una volta al giorno ha dimostrato di possedere una farmacocinetica equivalente allo steady state a Lamivudina Accord 150 mg due volte al giorno per quanto riguarda l’AUC24 e la Cmax del trifosfato intracellulare.

La lamivudina viene principalmente escreta, immodificata, per via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10 %) e del ridotto legame con le proteine plasmatiche, è bassa la probabilità di interazioni metaboliche della lamivudina con altri medicinali.

Eliminazione

Studi in pazienti con compromissione renale dimostrano che l’eliminazione della lamivudina è influenzata dalla alterata funzionalità renale. Il regime posologico raccomandato per i pazienti con clearance della creatinina inferiore ai 50 ml/min è riportato nel paragrafo Posologia (vedere paragrafo 4.2).

L’interazione con trimetoprim, un costituente del co-trimossazolo, causa un aumento del 40 % della esposizione alla lamivudina, somministrata alle dosi terapeutiche. Ciò non richiede alcuna modifica posologica, a meno che il paziente non presenti anche compromissione renale (vedere paragrafì 4.5 e 4.2). La somministrazione di co-trimossazolo con lamivudina in pazienti con compromissione renale deve essere attentamente valutata.

Farmacocinetica nei bambini: in generale, la farmacocinetica della lamivudina è simile a quella negli adulti. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta (circa 55- 65 %) era ridotta nei pazienti pediatrici sotto i 12 anni. Inoltre, i valori della clearance sistemica erano superiori nei pazienti pediatrici più giovani e diminuivano con l’età raggiungendo i valori dell’adulto intorno ai 12 anni. A causa di queste differenze, la dose raccomandata di lamivudina nei bambini (di età superiore ai 3 mesi e di peso inferiore a 30 kg) è 4 mg/kg due volte al giorno. Questo dosaggio consentirà di ottenere una AUC

0-

12

media che oscilla tra circa 3.800-5.300 ng/ora/ml. Recenti osservazioni indicano che l’esposizione nei bambini di età inferiore ai 6 anni può essere ridotta di circa il 30 % in confronto ad altri gruppi di età. Si attendono ulteriori informazioni che confermino questo dato. Al momento i dati

disponibili non suggeriscono che la lamivudina sia meno efficace in questo gruppo di età.

Vi sono limitati dati di farmacocinetica nei pazienti di età inferiore a 3 mesi. Nei neonati di una settimana la clearance dalla lamivudina orale era ridotta in confronto a quella dei bambini ed è probabilmente una conseguenza della immaturità della funzione renale e dell’assorbimento variabile. Pertanto per raggiungere esposizioni simili a quelle degli adulti e dei bambini, nei neonati è raccomandata una dose di 4 mg/kg/giorno. La valutazione della filtrazione glomerulare suggerisce che per ottenere esposizioni simili a quelle degli adulti e dei bambini, la dose raccomandata per i bambini di sei settimane di età e oltre potrebbe essere 8 mg/kg/giorno.

Farmacocinetica in gravidanza: dopo somministrazione orale, la farmacocinetica della lamivudina nell’ultimo periodo della gravidanza era simile a quella nella donna non incinta.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi di tossicità nell’animale, la somministrazione di lamivudina ad alte dosi non è stata associata ad alcuna rilevante tossicità d’organo. Alle dosi più elevate, sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalità epatica e renale, oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato. Gli effetti clinicamente rilevanti comparsi sono stati la riduzione nella conta eritrocitaria e la neutropenia.

La lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha presentato attività in un test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo. La lamivudina non è genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Poiché l’attività mutagena in vitro della lamivudina non è stata confermata dai test in vivo, ne consegue che la lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento.

Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato la zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell’uomo. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero all’associazione andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato nei feti di scimmia esposti alla sola zidovudina. Il significato clinico di questi dati non è noto.

I risultati di studi a lungo termine di cancerogenesi nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno relativo all’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa: Isomalto(E953) Crospovidone A Magnesio stearato (E572)

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa (E464) Titano diossido (E171) Macrogol 400

Polisorbato 80 (E433)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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30 mesi.

Periodo di validità dopo la prima apertura del contenitore HDPE è di 3 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in Alu/PVC-Alu-OPA – 60 compresse

Contenitore HDPE con tappo in polipropilene a prova di bambino – 60 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

United Kingdom

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n.

042142036-“150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/AL/OPA

042142048-“150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN CONTENITORE HPDE CON CHIUSURA IN PP A PROVA DI BAMBINO

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data di prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo

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11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Lamivudina acc – 60 Cpr Riv 150 mg (Lamivudina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J05AF05 AIC: 042142036 Prezzo: 112,45 Ditta: Accord Healthcare Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983