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Lamivudina Zidovudina: Scheda Tecnica del Farmaco

Lamivudina Zidovudina

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lamivudina Zidovudina: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Lamivudina Zidovudina: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Lamivudina e Zidovudina Mylan 150 mg/300 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Descrizione generale

Compresse rivestite con film.

Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di lamivudina e 300 mg di zidovudina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

Le compresse rivestite con film sono biconvesse, a forma di capsula, di colore da bianco a biancastro, con impresso “M” sul lato sinistro della linea di incisione e “103” sul lato destro, su un lato della compressa, e con impressa una linea di frattura sul lato opposto.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Lamivudina e Zidovudina Mylan è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) (vedere paragrafo 4.2).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Lamivudina e Zidovudina Mylan può essere assunto con o senza cibo.

Al fine di garantire la somministrazione dell’intera dose, la/e compressa/e deve/ono preferibilmente essere deglutita/e senza essere rotta/e. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, queste possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido, il tutto deve essere assunto immediatamente (vedere paragrafo 5.2).

Adulti e adolescenti di peso almeno pari ad almeno 30 kg

La dose raccomandata di Lamivudina e Zidovudina Mylan è una compressa due volte al giorno.

Bambini di peso compreso fra 21 kg e 30 kg

La dose orale raccomandata di Lamivudina e Zidovudina Mylan è mezza compressa assunta al mattino e una compressa intera assunta alla sera.

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

Bambini di peso compreso fra 14 kg e 21 kg

La dose orale raccomandata di Lamivudina e Zidovudina Mylan è mezza compressa due volte al giorno.

Il regime posologico per pazienti in età pediatrica con peso compreso tra 14 e 30 kg si basa in prevalenza su modelli farmacocinetici ed è supportato dai dati provenienti da studi clinici in cui i componenti lamivudina e zidovudina sono stati usati singolarmente. Può verificarsi una sovraesposizione farmacocinetica di zidovudina, pertanto in questi pazienti deve essere garantito un accurato monitoraggio di sicurezza. Se si verifica intolleranza gastrointestinale nei pazienti con peso compreso fra 21 e 30 kg, può essere adottato uno schema posologico alternativo che prevede l’assunzione di mezza compressa tre volte al giorno nel tentativo di migliorare la tollerabilità.

Le compresse di Lamivudina e Zidovudina Mylan non devono essere usate nei bambini con peso inferiore a 14 kg, poichè non è possibile aggiustare in modo adeguato il dosaggio in funzione del peso del bambino. Questi pazienti devono assumere lamivudina e zidovudina in formulazioni separate, secondo le raccomandazioni di dosaggio prescritte per questi prodotti. Per questi pazienti e per quelli che non sono in grado di deglutire le compresse, sono disponibili soluzioni orali di lamivudina e zidovudina.

Nei casi in cui si renda necessaria l’interruzione della terapia con uno dei principi attivi di Lamivudina e Zidovudina Mylan o la riduzione della dose, sono disponibili preparazioni a base di lamivudina e zidovudina separate in compresse/ capsule e in soluzione orale.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, le concentrazioni di lamivudina e zidovudina sono aumentate a causa della riduzione della clearance. Pertanto, poiché possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio, si raccomanda di somministrare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance creatinina ≤50 ml/min). Il medico deve fare riferimento alle relative informazioni di prescrizione dei singoli medicinali.

Compromissione epatica

Dati limitati ottenuti da pazienti con cirrosi suggeriscono che può verificarsi accumulo di zidovudina in pazienti con compromissione epatica a causa della diminuzione della glucuronidazione. I dati ottenuti da pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente alterata dalla disfunzione epatica. Tuttavia, poiché possono rendersi necessari aggiustamenti posologici della zidovudina, si raccomanda di somministrare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con grave compromissione epatica. Il medico deve fare riferimento alle relative informazioni di prescrizione dei singoli medicinali.

Aggiustamenti posologici nei pazienti con reazioni avverse ematologiche

Possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al di sotto di 9 g/dl o 5,59 mmol/l o se la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/l (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Poiché non è possibile l’aggiustamento della posologia di Lamivudina e Zidovudina Mylan, devono essere usate preparazioni separate di zidovudina e lamivudina. Il medico deve fare riferimento alle relative informazioni di prescrizione dei singoli medicinali.

Posologia nell’anziano

Non sono disponibili dati specifici, tuttavia si consiglia di prestare particolare attenzione in questa classe di età, a causa delle modifiche associate all’età, come la diminuizione della funzionalità rEseunlaadlaellaecolmepeatelntezardaezll’iAoIFnAiogdnei eivepnaturaalemdisepturtia ceomncearntoenltoe gi diircitit.i di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

La zidovudina è controindicata nei pazienti con conta dei neutrofili anormalmente bassa (<0,75 x 109/l) oppure con livelli di emoglobina anormalmente bassi (<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l). Pertanto Lamivudina e Zidovudina Mylan è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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In questo paragrafo sono incluse le avvertenze speciali e le precauzioni relative sia alla lamivudina sia alla zidovudina. Non vi sono ulteriori precauzioni e avvertenze relative all’associazione dei due principi attivi.

Nei casi in cui è necessario un aggiustamento della posologia, si raccomanda di somministrare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina (vedere paragrafo 4.2). In questi casi il medico deve far riferimento alle relative informazioni di prescrizione dei singoli medicinali.

L’uso concomitante di stavudina e zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Lamivudina e Zidovudina Mylan o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dovute all’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

Trasmissione dell’HIV

I pazienti devono essere avvertiti che l’attuale terapia antiretrovirale, inclusa quella con Lamivudina e Zidovudina Mylan, non ha dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri tramite contatti sessuali o per contaminazione con il sangue. Si devono continuare a prendere le adeguate precauzioni.

Reazioni ematologiche avverse

Ci si può attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria alla neutropenia). Queste reazioni si verificano con maggior frequenza ai dosaggi più alti di zidovudina (1200 – 1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con patologia da HIV in fase avanzata. Pertanto, nei pazienti che ricevono Lamivudina e Zidovudina Mylan i parametri ematologici devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.3). Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di 4-6 settimane di terapia. Nei pazienti con patologia da HIV sintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno una volta al mese in seguito.

Nei pazienti con patologia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche non sono frequenti. A seconda delle condizioni generali del paziente, i test ematologici possono essere effettuati con minore frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi.

Inoltre, può essere richiesto un aggiustamento della posologia della zidovudina se si verificano anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento con Lamivudina e Zidovudina Mylan, o nei pazienti con preesistente compromissione midollare, ad es. emoglobina <9 g/dl (5,59 mmol/l) o conta dei neutrofili <1,0 x 109 /l (vedere paragrafo 4.2). Poiché non è possibile un aggiustamento della posologia di Lamivudina e Zidovudina Mylan, devono essere impiegate preparazioni separate di zidovudina e lamivudina. Il medico deve far riferimento alle relative informazioni di prescrizione dEseulia sdailnlagcoomlipemtenezaddiecllinAIFaAlio.gni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

Pancreatite

Raramente si sono verificati casi di pancreatite nei pazienti trattati con lamivudina e zidovudina. Tuttavia non è chiaro se questi casi siano dovuti al trattamento antiretrovirale o alla patologia da HIV in corso. Il trattamento con Lamivudina e Zidovudina Mylan deve essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi, o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite.

Acidosi lattica

Con l’uso di analoghi nucleosidici è stata segnalata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi benigni a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria).

L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

In genere l’acidosi lattica si è verificata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi.

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di insorgenza di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi.

Si deve prestare cautela quando si somministrano analoghi nucleosidici a qualunque paziente (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e gli alcolici).

I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere particolarmente a rischio.

I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti.

Disfunzione mitocondriale

È stato dimostrato sia in vitro che in vivo che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici causano un danno mitocondriale di grado variabile. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi segnalati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati segnalati alcuni disturbi neurologici a insorgenza ritardata (ipertonia, convulsioni, comportamenti anomali). Attualmente non è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e, in caso di comparsa dei relativi segni o sintomi, deve essere esaminato a fondo per una possibile disfunzione mitocondriale. Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Lipodistrofia

Nei pazienti con infezione da HIV la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia). Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PI) e lipoatrofia e inibitori nEsuulca ldealolasciodmipceitendzaeldleall’AtIFrAaosgcnri ietvteantsuialeindivspeurtasacon(cNernRenTteIi)d.iriUtti ndi prriospcriehioindmustariaglegeiolarteutedlaibrleivpeottudailesdtreiodfaitiareèlatisvitaaltl’oAICadseisociato

alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (precedentemente nota come polmonite da Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Patologia epatica

Se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e dell’HBV, nelle indicazioni di prescrizione specifiche di Zeffix sono disponibili ulteriori informazioni relative all’impiego di lamivudina nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B.

La sicurezza e l’efficacia della zidovudina non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici in corso.

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono a rischio aumentato di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. Nel caso di una terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si faccia riferimento anche alle relative informazioni di tali medicinali.

Se Lamivudina e Zidovudina Mylan viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda il monitoraggio periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV per 4 mesi, dal momento che la sospensione della lamivudina può provocare un’esacerbazione acuta dell’epatite.

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, compresa l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora in tali pazienti si evidenzi un peggioramento della patologia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con co-infezione da virus dell’epatite C

L’uso concomitante di ribavirina con zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5).

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle aEsrutlaicdoalllaaczoimopnetie,nzoa ddelil’fAfIFiAcooglntiàevnenetulamle doisvpuitma ceonncteorn.ente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

Lamivudina e Zidovudina Mylan non deve essere assunto in associazione ad altri medicinali contenenti lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Lamivudina e Zidovudina Mylan contiene lamivudina e zidovudina, pertanto ogni interazione identificata con i singoli medicinali principi attivi è pertinente anche a Lamivudina e Zidovudina Mylan.

Studi clinici hanno dimostrato che non si verificano interazioni clinicamente significative tra lamivudina e zidovudina.

La zidovudina è metabolizzata principalmente dagli enzimi UGT; la co-somministrazione di induttori o inibitori degli enzimi UGT può alterare l’esposizione a zidovudina. La lamivudina viene eliminata per via renale. La secrezione renale attiva della lamivudina nell’urina è mediata dai trasportatori dei cationi organici (OCT); la co-somministrazione di lamivudina con inibitori degli OCT o con farmaci nefrotossici può aumentare l’esposizione alla lamivudina.

La lamivudina e la zidovudina non sono metabolizzate in maniera significativa dagli enzimi del citocromo P450 (come CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6) e non inibiscono o inducono questo sistema enzimatico. Pertanto, vi è uno scarso potenziale di interazioni con gli inibitori della proteasi antiretrovirale, con i non nucleosidi e altri medicinali metabolizzati dagli enzimi principali del citocromo P450.

Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti. L’elenco di seguito riportato non deve essere considerato esaustivo, ma è rappresentativo delle classi studiate.

Farmaci per area terapeutica Interazioni Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
Medicinali antiretrovirali
Didanosina/LamivudinaInterazione non studiata.Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Didanosina/ZidovudinaInterazione non studiata.
Stavudina/LamivudinaInterazione non studiata.Associazione non raccomandata.
Stavudina/ZidovudinaL’ antagonismo in vitro dell’attività anti-HIV tra stavudina e zidovudina può determinare una riduzione dell’efficacia di entrambi i farmaci.
Medicinali anti-infettivi
Atovaquone/LamivudinaInterazione non studiata.Poichè i dati disponibili sono limitati, non è noto il significato clinico.
Atovaquone/Zidovudina (750 mg due volte al giorno con cibo/200 mg tre volte al giorno)Zidovudina AUC ↑33%
Atovaquone AUC ↔
Claritromicina/LamivudinaInterazione non studiata.Lasciar trascorrere almeno 2 ore tra la somministrazione di Lamivudina e Zidovudina Mylan e claritromicina.
Claritromicina/Zidovudina (500 mg due volte al giorno /100 mg ogni 4 ore)Zidovudina AUC ↓ 12%
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co- trimossazolo)/Lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/ 300 mg in dose singola)Lamivudina: AUC ↑40% Trimetoprim: AUC ↔ sulfametossazolo: AUC ↔ (inibizione dei trasportatori dei cationi organici)Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Lamivudina e Zidovudina Mylan, a meno che il paziente non abbia compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Qualora sia necessaria la co- somministrazione con co- trimossazolo, i pazienti devono essere clinicamente monitorati. Alte dosi di trimetoprim/sulfametossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) e della toxoplasmosi non sono state studiate e devono essere evitate.
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/ZidovudinaInterazione non studiata.
Antimicotici
Fluconazolo/LamivudinaInterazione non studiata.Poiché sono disponibili solo dati limitati, il significato clinico non è noto. Monitorare i segni di tossicità da zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Fluconazolo/Zidovudina (400 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al giorno)Zidovudina AUC ↑74% (inibizione dell’UGT)
Antimicobatterici
Rifampicina/LamivudinaInterazione non studiata.Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
Rifampicina/Zidovudina (600 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al giorno)Zidovudina AUC ↓ 48% (induzione dell’UGT)
Anticonvulsivanti
Fenobarbitale/LamivudinaInterazione non studiata.Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
Fenobarbitale/ZidovudinaInterazione non studiata. Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di zidovudina mediante induzione dell’UGT.
Fenitoina/LamivudinaInterazione non studiata.Monitorare le concentrazioni di fenitoina.
Fenitoina/ZidovudinaFenitoina AUC↑ ↓
Acido valproico/LamivudinaInterazione non studiata.Poiché sono disponibili solo dati limitati, il significato clinico non è noto. Monitorare per segni di tossicità da zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Acido valproico/Zidovudina (250 mg o 500 mg tre volte al giorno/100 mg tre volte al giorno)Zidovudina AUC ↑80% (inibizione dell’UGT)
Antistaminici (Antagonisti dei recettori H1 dell’istamina)
Ranitidina/LamivudinaInterazione non studiata. Sono improbabili interazioni clinicamente significative. La ranitidina viene eliminata solo in parte dal sistema di trasporto renale dei cationi organici.Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Ranitidina/ZidovudinaInterazione non studiata.
Cimetidina/LamivudinaInterazione non studiata. Sono improbabili interazioni clinicamente significative. La cimetidina viene eliminata solo in parte dal sistema di trasporto renale dei cationi organici.Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Cimetidina/ZidovudinaInterazione non studiata.
Oppiodi
Metadone/LamivudinaInterazione non studiata.Il significato clinico non è noto. Monitorare per segni di tossicità da zidovudina (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti è improbabile che si renda necessario l’aggiustamento della dose del metadone; talvolta può essere richiesta una ri-titolazione del metadone.
Metadone/Zidovudina (da 30 a 90 mg una volta al giorno /200 mg ogni 4 ore)Zidovudina AUC ↑43% Metadone AUC ↔
Uricosurici
Probenecid/LamivudinaInterazione non studiata.Poiché sono disponibili solo dati limitati, il significato clinico non è noto. Monitorare per segni di tossicità da zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Probenecid/Zidovudina (500 mg quattro volte al giorno/2mg/kg tre volte al giorno)Zidovudina AUC ↑106% (inibizione dell’UGT)

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = riduzione; ↔ = nessuna alterazione significativa; AUC = area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo; Cmax = massima concentrazione osservata; CL/F=clearance orale apparente.

E’ stato segnalato un peggioramento dell’anemia dovuto a ribavirina quando zidovudina è stata inclusa nel regime di trattamento dell’HIV, sebbene l’esatto meccanismo non sia ancora stato stabilito. Non è raccomandato l’uso concomitante di ribavirina con zidovudina dato l’aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prendere in considerazione la sostituzione di zidovudina nel regime di combinazione ART se tale regime è già stato istituito. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con nota anamnesi di anemia indotta da zidovudina. Il trattamento concomitante, in special modo la terapia acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vimblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse della zidovudina. Se si rende necessaria la terapia concomitante con Lamivudina e Zidovudina Mylan ed uno qualsiasi di questi medicinali, ulteriore cautela deve essere posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, deve essere ridotto il dosaggio di uno o più agenti.

Dati limitati, relativi a studi clinici, non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse alla zidovudina con il co-trimossazolo (vedere le informazioni sulle interazioni relative alla lamivudina e al co-trimossazolo sopra riportate), pentamidina per aerosol, pirimetamina e aciclovir alle dosi usate in profilassi.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza: Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull’impiego negli animali così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Nel caso specifico, è stato dimostrato che l’uso della zidovudina nelle donne in gravidanza, e il successivo trattamento dei neonati, riducono la frequenza della trasmissione materno-fetale dell’HIV. Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza trattate con lamivudina o zidovudina indica che non vi è tossicità malformativa (più di 3000 esiti di esposizioni a ciascuno dei due principi attivi dal primo trimestre di gravidanza di cui oltre 2000 esiti riguardavano esposizioni sia a lamivudina sia a zidovudina). Sulla base della menzionata grande quantità di dati, nell’uomo il rischio di malformazioni è improbabile.

I principi attivi di Lamivudina e Zidovudina Mylan possono inibire la replicazione del DNA cellulare e in uno studio nell’animale la zidovudina ha dimostrato di essere cancerogena per via transplacentare (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.

Per le pazienti con infezione concomitante da epatite che vengono trattate con medicinali contenenti lamivudina come Lamivudina e Zidovudina Mylan e che successivamente iniziano una gravidanza, deve essere presa in considerazione la possibilità di una recidiva dell’epatite correlata alla sospensione della lamivudina.

Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale sia in vivo che in vitro. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento al seno: Sia la lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte materno in concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero.

Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l’HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l’HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di lamivudina quando somministrata a bambini di età inferiore a tre mesi.

Dopo somministrazione di una singola dose di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero.

Come regola generale, si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro neonati in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

Fertilità: negli studi condotti nei ratti maschi e femmine, né zidovudina né lamivudina hanno mostrato evidenza di compromissione della fertilità. Non esistono dati relativi al loro effetto sulla fertilità nella donna. Nell’uomo la zidovudina non ha mostrato di interferire sul numero, sulla morfologia e sulla motilità degli spermatozoi.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Sono state segnalate reazioni avverse durante la terapia per la patologia da HIV con la lamivudina e con la zidovudina, in ionoterapia o in associazione. Per molti di questi eventi, non è chiaro se siano correlati alla lamivudina, alla zidovudina, o all’ampia gamma di medicinali usati per il trattamento della patologia da HIV, oppure se siano dovute al decorso della patologia di base.

Poiché Lamivudina e Zidovudina Mylan contiene lamivudina e zidovudina, si possono prevedere reazioni avverse del tipo e della gravità associate a ciascuno dei due composti. Non vi sono evidenze di tossicità additiva a seguito della concomitante somministrazione dei due composti.

Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso intraddominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con patologia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Lamivudina

La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a < 1/10), non comune (≥1/1000 a < 1/100), raro (≥1/10.000 a

<1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia.

Molto raro: aplasia eritrocitaria pura.

PEsaultaodlaollagcioempdeetelnzsaidsetlel’AmIFAaognnei ervveontsuaole disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

Comune: cefalea, insonnia.

Molto raro: neuropatia periferica (o parestesie).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, sintomi nasali.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea.

Raro: pancreatite, aumenti dell’amilasi sierica.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumenti transitori dei livelli degli enzimi epatici (AST, ALT).

Raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, alopecia.

Raro: angioedema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, disturbi muscolari.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, malessere, febbre.

Zidovudina

Il profilo delle reazioni avverse appare simile sia negli adulti sia negli adolescenti. Le reazioni avverse più gravi includono anemia (che può richiedere trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 – 1500 mg/die) ed in pazienti con patologia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva di midollo osseo antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm³ (vedere paragrafo 4.4).

L’incidenza della neutropenia è aumentata anche nei pazienti che presentano basse conte dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e di vitamina B12 all’inizio della terapia con zidovudina.

La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a < 1/10), non comune (≥1/1000 a < 1/100), raro (≥1/10.000 a

<1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, neutropenia e leucopenia.

Non comune: trombocitopenia e pancitopenia (con ipoplasia midollare).

Raro: aplasia eritrocitaria pura.

Molto raro: anemia aplastica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia.

Disturbi psichiatrici

Raro: ansia e depressione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: capogiro.

Raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita della concentrazione mentale, convulsioni.

Patologie cardiache

Raro: cardiomiopatia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Raro: tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, dolori addominali e diarrea.

Non comune: flatulenza.

Raro: pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia. Pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina.

Raro: Patologie epatiche quali grave epatomegalia con steatosi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea e prurito.

Raro: pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria e sudorazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia.

Non comune: miopatia.

Patologie renali e urinarie

Raro: pollachiuria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Raro: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: malessere.

Non comune: febbre, dolore generalizzato e astenia.

Raro: brividi, dolore toracico e sindrome simil-influenzale.

I dati disponibili relativi a studi controllati con placebo e condotti in aperto indicano che l’incidenza di nausea e di altri eventi avversi clinici frequentemente segnalati si riducono consistentemente nel tempo durante le prime settimane di terapia con zidovudina.

04.9 Sovradosaggio

Indice

C’è un’esperienza limitata di sovradosaggio con Lamivudina e Zidovudina Mylan.

Sintomi

Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con zidovudina o lamivudina, se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati. Non sono stati osservati decessi e tutti i pazienti si sono ristabiliti.

Trattamento

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato per evidenziare segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e se necessario, deve essere sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto. Poiché la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio può essere usata l’emodialisi continua, sebbene tale pratica non è stata studiata. L’emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere effetti limitati sull’eliminazione della zidovudina, ma aumentano l’eliminazione del metabolita glucuronide. Per maggiori dettagli il medico deve far riferimento alle relative informazioni di prescrizione dei singoli medicinali.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per il trattamento dell’infezione da HIV, associazioni, codice ATC: J05AR01.

La lamivudina e la zidovudina sono analoghi nucleosidici che hanno attività contro l’HIV. In aggiunta la lamivudina ha attività contro il virus dell’epatite B (HBV). Entrambi i medicinali sono metabolizzati all’interno delle cellule nelle parti attive lamivudina 5′- trifosfato (TP) e zidovudina 5′- TP, rispettivamente. Il loro principale meccanismo d’azione è basato sull’interruzione della catena nucleotidica durante la trascrizione inversa virale. La lamivudina-TP e la zidovudina-TP hanno un’attività inibitoria selettiva verso la replicazione dell’HIV-1 e dell’HIV-2 in vitro; la lamivudina è attiva anche verso i ceppi zidovudina-resistenti dell’HIV isolati clinicamente. La lamivudina in associazione con la zidovudina mostra attività sinergica anti-HIV verso gli isolati clinici in colture cellulari.

La resistenza dell’HIV-1 alla lamivudina comporta lo sviluppo di una mutazione dell’aminoacido in posizione 184 vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (RT). Tale variante si presenta sia in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I virus con mutazione M184V presentano una sensibilità alla lamivudina estremamente ridotta e mostrano una diminuita capacità replicativa virale in vitro. Studi in vitro indicano che isolati di virus resistenti alla zidovudina possono diventare sensibili alla zidovudina qualora essi acquisiscano simultaneamente resistenza alla lamivudina. La rilevanza clinica di tali osservazioni rimane, tuttavia, non ben definita.

I dati in vitro indicano che l’uso continuato della lamivudina nel regime anti-retrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V, può provocare una residua attività anti-retrovirale (probabilmente a seguito di una alterata idoneità virale). La rilevanza clinica di tali dati non è stata stabilita. In ogni caso i dati clinici disponibili sono molto limitati e precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia. Comunque l’avvio di una terapia con NRTI ai quali il virus è sensibile è sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina. Di conseguenza, il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l’emergenza della mutazione M184V, deve eEssuslaedraellapcormepseotenizna dceoll’nAIsFAidogenriaevzeinotunaele dsisopluota ncoenciecrnaenstie ii ndiricttui dii pnroepsriseunindaulsttrriaoleNe lRa tTuteIlaabtrteivvetotuasleiadedi diastpi roelantiivbi ailll’eA.IC dei

La resistenza crociata conferita con la mutazione M184V nella trascrittasi inversa è limitata all’interno della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali. La zidovudina e la stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro i ceppi dell’HIV-1 resistenti alla lamivudina. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro i ceppi HIV-1 resistenti alla lamivudina che contengono solo la mutazione M184V. I virus con mutazione M184V della trascrittasi inversa mostrano una diminuzione di 4 volte inferiore nella sensibilità alla didanosina e alla zalcitabina; il significato clinico di queste osservazioni non è noto. I test di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati e i risultati possono variare a seconda dei fattori metodologici.

La lamivudina mostra bassa citotossicità in vitro sui linfociti del sangue periferico, sulle linee cellulari linfocitarie mature e monocitarie-macrofagiche e su una varietà di cellule progenitrici del midollo osseo. La resistenza agli analoghi della timidina (in cui è compresa la zidovudina), è stata ben caratterizzata ed è conferita dall’accumulo graduale di più di sei specifiche mutazioni nella trascrittasi inversa dell’HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219. I virus acquisiscono la resistenza fenotipica agli analoghi della timidina attraverso la combinazione delle mutazioni ai codoni 41 e 215, ovvero attraverso l’accumulo di almeno quattro delle sei mutazioni. Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano da sole alti livelli di resistenza crociata ad altri nucleosidici permettendo un impiego successivo di altri inibitori disponibili della trascrittasi inversa.

Sono due i patterns di mutazioni che conferiscono resistenza a molti farmaci, il primo è caratterizzato da mutazioni della trascrittasi inversa dell’HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 e 151, e il secondo coinvolge una mutazione T69S più un’inserzione alla sesta coppia di basi nella stessa posizione; essi portano a resistenza fenotipica all’AZT così come ad altri NRTI disponibili. Entrambi questi due patterns di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli analoghi nucleosidici e rappresentano una evidente limitazione per future opzioni terapeutiche.

Esperienza clinica

Negli studi clinici, la lamivudina in associazione con la zidovudina ha mostrato di ridurre la carica virale dell’HIV-1 e di incrementare la conta delle cellule CD4. I risultati clinici di end-point indicano che la lamivudina in associazione con la zidovudina porta ad una riduzione significativa del rischio di progressione della patologia e di mortalità.

La lamivudina e la zidovudina sono state largamente impiegate come componenti della terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (NRTI) o di classi differenti (PI, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

La terapia antiretrovirale multi farmacologica contenente lamivudina ha dimostrato di essere efficace nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali, così come nei pazienti che si presentano con virus contenenti le mutazioni M184V.

Gli studi clinici evidenziano che la lamivudina associata alla zidovudina ritarda l’insorgenza di isolati resistenti alla zidovudina negli individui mai esposti prima a terapia antiretrovirale. I soggetti che ricevono lamivudina e zidovudina con o senza terapie antiretrovirali concomitanti aggiuntive e che già presentano il virus con la mutazione M184V riscontrano anche un ritardo nell’insorgenza delle mutazioni che conferiscono resistenza alla zidovudina e alla stavudina (mutazioni timidina analoghe TAMs).

La relazione tra la sensibilità in vitro dell’HIV alla lamivudina e alla zidovudina e la risposta clinica alla terapia contenente lamivudina/zidovudina resta sotto osservazione.

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

La lamivudina al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato anche di essere efficace per il trattamento dei pazienti adulti con infezione cronica da HBV (per i dettagli degli studi clinici vedere le singole informazioni di prescrizione di Zeffix). Tuttavia, per il trattamento dell’infezione da HIV solo una dose giornaliera di 300 mg di lamivudina (in associazione con altri agenti antiretrovirali) ha mostrato essere efficace.

La lamivudina non è stata specificatamente studiata nei pazienti affetti da HIV con infezione concomitante da HBV.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

La lamivudina e la zidovudina sono ben assorbite dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità della lamivudina per via orale negli adulti è compresa di norma fra 80 e 85%, e quella della zidovudina fra 60 e 70%.

Uno studio di bioequivalenza ha confrontato Lamivudina e Zidovudina Mylan con la lamivudina 150 mg e la zidovudina 300 mg assunte insieme. È stato anche studiato l’effetto del cibo sulla velocità ed il grado di assorbimento. Lamivudina e Zidovudina Mylan si è dimostrato bioequivalente alla lamivudina 150 mg ed alla zidovudina 300 mg, somministrate in compresse separate, nei soggetti a digiuno.

Dopo la somministrazione di una singola dose di Lamivudina e Zidovudina Mylan in volontari sani, i valori medi (CV) della Cmax della lamivudina e della zidovudina sono stati di 1,6 mcg/ml (32%) e 2,0 mcg/ml (40%), rispettivamente e i corrispondenti valori di AUC sono stati 6,1 mcg ora/ml (20%) e 2,4 mcg ora/ml (29%), rispettivamente. La mediana (intervallo) dei valori di tmax della lamivudina e della zidovudina è stata di 0,75 (0,50 – 2,00) ore e 0,50 (0,25 -2,00) ore, rispettivamente. Il grado di assorbimento della lamivudina e della zidovudina (AUC) e le stime dell’emivita dopo somministrazione di Lamivudina e Zidovudina Mylan con il cibo sono state simili quando confrontate con i soggetti a digiuno, benchè la velocità di assorbimento (Cmax, tmax) fosse ridotta. In base a questi dati Lamivudina e Zidovudina Mylan può essere somministrato con o senza cibo.

La somministrazione delle compresse frantumate con una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido non prevede di avere un impatto sulla qualità del farmaco, e pertanto non ci si attende un’alterazione dell’effetto clinico. Questa conclusione si basa su dati chimico-fisici e di farmacocinetica presumendo che il paziente frantumi la compressa e la utilizzi al 100% e la ingerisca immediatamente.

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione della lamivudina e della zidovudina, misurato negli studi per via endovenosa, è di 1,3 e 1,6 litri/kg, rispettivamente. La lamivudina mostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi terapeutiche ed un limitato legame alla frazione proteica plasmatica più importante l’albumina (< 36% dell’albumina sierica in vitro). Il legame della zidovudina con le proteine plasmatiche è del 34-38%. Non sono prevedibili interazioni con spostamento dei siti di legame con Lamivudina e Zidovudina Mylan.

I dati mostrano che la lamivudina e la zidovudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale. I rapporti medi tra la concentrazione della lamivudina e della zEsiudlaodvaluladcoimnpaetnenezal dleilql’AuIFoArogeni neveelntsuaileerdois,pudtaocponoce2rne4nteoi rdeirittdi dailplraopsrieominmdusitnriiasleteralaztiuotenlaebreovreattlueal,e sdeoi ndaoti rsetlaatitvii adll’iAIcC idreci a 0,12

e 0,5, rispettivamente. Non è nota la reale entità del passaggio nel SNC della lamivudina ed il suo rapporto con una eventuale efficacia clinica.

Metabolismo

Il metabolismo della lamivudina rappresenta una via di eliminazione minore. La lamivudina è principalmente escreta immodificata per via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5- 10%) e del basso legame nel plasma, è ridotta la probabilità di interazioni metaboliche di altri farmaci con la lamivudina.

Il 5’-glucuronide della zidovudina è il maggiore metabolita sia nel plasma sia nelle urine e rappresenta circa il 50-80% della dose somministrata eliminata attraverso l’escrezione renale. La 3’ amino-3’-deossitimidina (AMT) è stata identificata come metabolita della zidovudina a seguito della somministrazione per via endovenosa.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 5-7 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è circa 0,32 litri/ora/kg, e prevalentemente (>70%) renale attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Gli studi nei pazienti con compromissione renale mostrano che l’eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Da studi condotti con la zidovudina per via endovenosa, l’emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ora e la clearance sistemica media di 1,6 litri/ora/kg. La clearance renale della zidovudina è valutata intorno a 0,34 litri/ora/kg, e ciò indica una filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva da parte dei reni. Le concentrazioni di zidovudina sono aumentate nei pazienti con insufficienza renale in fase avanzata.

Farmacocinetica nei bambini

Nei bambini di età superiore a 5-6 mesi, il profilo farmacocinetico della zidovudina è simile a quello negli adulti. La zidovudina è ben assorbita dall’intestino e a tutti i livelli di dosaggio studiati negli adulti e nei bambini, la biodisponibilità era fra 60 e 74% con una media di 65%. I livelli di Cssmax erano 4,45 mcM (1,19 mcg/ml) dopo l’assunzione di 120 mg di zidovudina (in soluzione)/m² di superficie corporea e 7,7 mcM (2,06 mcg/ml) dopo l’assunzione di 180 mg/m² di superficie corporea. Il dosaggio di 180 mg/m² quattro volte al giorno nei bambini ha prodotto un’esposizione sistemica simile (24 ore AUC 40,0 h mcM o 10,7 h mcg/ml) al dosaggio di 200 mg sei volte al giorno negli adulti (40,7 h mcM o 10,9 h mcg/ml).

In sei bambini con infezione da HIV di età compresa fra 2 e 13 anni, sono state valutate le farmacocinetiche plasmatiche di zidovudina mentre i soggetti assumevano 120 mg/m² di zidovudina tre volte al giorno e successivamente dopo il passaggio a 180 mg/m² due volte al giorno. Le esposizioni sistemiche nel plasma (AUC e Cmax giornaliere) derivanti dal regime di due somministrazioni al giorno sono apparse equivalenti a quelle derivanti dalla stessa dose totale giornaliera suddivisa in tre somministrazioni [Bergshoeff, 2004].

In generale, la farmacocinetica di lamivudina nei pazienti in età pediatrica è simile a quella negli adulti. Tuttavia la biodisponibilità assoluta (circa 55-65%) risultava ridotta nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni. Inoltre, i valori di clearance sistemica erano più elevati nei pazienti pediatrici più giovani e diminuivano con l’aumentare dell’età, avvicinandosi, intorno ai 12 anni di età, ai valori dei pazienti adulti. Date queste differenze, la dose raccomandata di lamivudina nei bambini (di età superiore ai tre mesi e di peso inferiore ai 30 kg) è 4 mg/kg due volte al giorno. Questo

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Risultati di studi recenti indicano che si può ridurre l’esposizione nei bambini di età inferiore ai 6 anni di circa il 30% in confronto ad altri gruppi di età. Al momento si attendono ulteriori dati a supporto di tale osservazione. I dati attualmente disponibili non suggeriscono che la lamivudina sia meno efficace in tale gruppo di età.

Farmacocinetica in gravidanza

Le farmacocinetiche della lamivudina e della zidovudina erano simili a quelle nelle donne non gravide.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli effetti clinici rilevanti della lamivudina e della zidovudina in associazione sono anemia, neutropenia e leucopenia.

Mutagenicità e carcinogenicità

Né la lamivudina né la zidovudina sono mutagene nei test sui batteri ma, con altri analoghi dei nucleosidi, inibiscono la replicazione del DNA cellulare nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo.

La lamivudina non ha dimostrato alcuna attività genotossica negli studi in vivo a dosi che producono concentrazioni plasmatiche fino a 40-50 volte più alte dei livelli plasmatici in ambito clinico. La zidovudina ha mostrato effetti clastogenici nel test del micronucleo in un test con dosi orali ripetute nel micronucleo di topo . Si è osservato, inoltre, un più alto numero di rotture cromosomiche nei linfociti del sangue periferico di pazienti con AIDS che ricevevano il trattamento con la zidovudina.

Uno studio pilota ha dimostrato che la zidovudina viene incorporata all’interno del DNA nucleare dei leucociti di soggetti adulti incluse le donne in gravidanza che assumono zidovudina come trattamento dell’infezione da HIV-1 o come prevenzione della trasmissione materno-fetale dell’infezione virale. La zidovudina viene anche incorporata nel DNA dei leucociti provenienti dal cordone ombelicale dei neonati nati da madri trattate con zidovudina. Uno studio di genotossicità transplacentare condotto sulle scimmie ha confrontato la zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell’uomo. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero all’associazione andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato nei feti di scimmia esposti alla sola zidovudina. Il significato clinico di questi dati non è noto.

Non è stato verificato il potenziale cancerogenico di una associazione di lamivudina e zidovudina.

Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nei ratti e nei topi, la lamivudina non ha mostrato potenziale cancerogeno.

In studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti con somministrazione orale di zidovudina, sono stati osservati tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva. Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l’ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell’epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine. Non vi erano altri tumori correlati a zidovudina in alcuno dei due sessi delle due specie animali.

Inoltre sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare. In uno studio condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina alle dosi massime tEosullaledraallatecomapefteemnzamdeilnl’AeIFAdoigntioepveontugarleadvisipdutea cdonacler1ne2o ai dlir1itt8i

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stato un aumento dell’incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell’apparato riproduttivo femminile della prole esposta al livello di dose più elevato (420 mg/kg di peso corporeo a termine).

In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l’inizio dell’esposizione nel periodo prenatale al 10o giorno della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con incidenza e un tempo di insorgenza simili a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale. Il secondo studio pertanto, non ha fornito prove che la zidovudina abbia un effetto cancerogeno transplacentare.

Benchè la rilevanza clinica di queste osservazioni non sia conosciuta, questi dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell’uomo venga superato dal potenziale beneficio clinico.

Negli studi di tossicità della riproduzione la lamivudina ha dimostrato di causare un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell’uomo ma non nel ratto anche ad esposizioni sistemiche molto alte. La zidovudina ha avuto un effetto simile in entrambe le specie ma solo ad esposizioni sistemiche molto alte. La lamivudina non si è dimostrata teratogena negli studi animali. Alle dosi tossiche per la madre, la zidovudina somministrata ai ratti durante l’organogenesi ha comportato un incremento nell’incidenza delle malformazioni, ma non è stata osservata alcuna evidenza di anomalie fetali a dosaggi bassi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Silice colloidale anidra

Sodio amido glicolato Magnesio stearato (E572)

Rivestimento della compressa Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171) Glicole propilenico (E1520)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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4 anni (48 mesi).

Dopo prima apertura: 60 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister PVdC-PVC/foglio di alluminio.

Flacone HDPE e tappo PP con disseccante. Lamivudina e Zidovudina Mylan è disponibile in:

confezioni da (blister): 30, 60, 60 x 1 (blister monodose), 100 e 200 compresse confezione da (flacone): 60 compresse

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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IMMISSIONE IN COMMERCIO 041389014 – "150 Mg/300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvdc-Pvc/Al

041389026 – "150 Mg/300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Pvdc-Pvc/Al

041389038 – "150 Mg/300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvdc-Pvc/Al

041389040 – "150 Mg/300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 Compresse In Blister Pvdc-Pvc/Al

041389053 – "150 Mg/300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Flacone Hdpe

041389065 – "150 Mg/300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60×1 Compresse In Blister Pvc- Pvdc/Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Ottobre 2012

10.0 Data di revisione del testo

Indice

27/03/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Lamivudina zidovudina my – 60 Cpr (Lamivudina+zidovudina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J05AR01 AIC: 041389026 Prezzo: 212,31 Ditta: Mylan Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983