Latanoprost Timol Sand: Scheda Tecnica del Farmaco

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto e con ipertensione oculare che non rispondono adeguatamente ai beta-bloccanti per uso topico o agli analoghi delle prostaglandine.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Dose raccomandata negli adulti (inclusi pazienti anziani) Una goccia una volta al giorno nell’occhio(i) da trattare.

In caso di mancata somministrazione di una dose, il trattamento deve continuare con la dose successiva, come prescritto. La dose non deve superare una goccia al giorno nell’occhio(i) da trattare.

Modo di somministrazione

Quando si effettua l’occlusione nasolacrimale o la chiusura delle palpebre per 2 minuti l’assorbimento sistemico viene ridotto. Questo può determinare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell’attività locale. Si raccomanda pertanto di eseguire una di queste operazioni subito dopo l’instillazione di ogni goccia.

Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione del collirio e possono essere riapplicate dopo 15 minuti (vedere paragrafo 4.4).

Se si usa più di un farmaco oftalmico per uso topico, i farmaci devono essere somministrati almeno 5 minuti l’uno dall’altro.

Uso nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti non è stata dimostrata.

04.3 Controindicazioni

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Latanoprost e Timololo Sandoz è controindicato nei pazienti affetti da:

ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Malattie da iperreattività delle vie aeree, inclusa asma bronchiale o anamnesi di asma bronchiale, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave.

bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con pace-maker, insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Effetti sistemici

Come altri agenti oftalmici per uso topico, latanoprost/timololo è assorbito per via sistemica. A causa del componente beta-adrenergico timololo, si possono verificare gli stessi effetti indesiderati cardiovascolari, polmonari e reazioni avverse di altro genere osservati con i beta- bloccanti sistemici. L’incidenza delle reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione oftalmica topica è inferiore rispetto a quella dopo la somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere il paragrafo 4.2.

Patologie cardiache

Nei pazienti affetti da patologie cardiovascolari (come malattia coronarica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e da ipotensione, la terapia con i beta-bloccanti deve essere valutata in modo critico e deve essere presa in considerazione una terapia con altri principi attivi. I pazienti con patologie cardiovascolari devono essere monitorati per eventuali segni di deterioramento di queste malattie e per eventuali segni di reazioni avverse.

A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela ai pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Dopo somministrazione di timololo sono state riportate reazioni avverse di natura cardiaca e, raramente, morte in associazione ad insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari

I pazienti con gravi malattie/patologie circolatorie periferiche (per esempio gravi forme della malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Patologie respiratorie

In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici a pazienti affetti da asma sono state riportate reazioni respiratorie, incluso il decesso dovuto a broncospasmo.

Nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) di grado lieve/moderato latanoprost/timololo deve essere usato con cautela, e solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi.

Ipoglicemia/diabete

I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela ai pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o a quelli con diabete labile, poiché i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia acuta.

I beta-bloccanti possono anche mascherare i segni di ipertiroidismo. Reazioni anafilattiche

In corso di trattamento con i beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi di atopia o di gravi reazioni anafilattiche a diversi allergeni possono essere più reattivi nei confronti di uno stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alle dosi di adrenalina abitualmente impiegate nel trattamento delle reazioni anafilattiche.

Terapia concomitante

Timololo può interagire con altri farmaci, vedere il paragrafo 4.5.

L’uso di due beta-bloccanti locali o due prostaglandine locali non è raccomandato. Altri agenti beta-bloccanti

L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti dei beta-bloccanti sistemici possono essere potenziati quando timololo viene somministrato a pazienti che ricevono già un agente beta- bloccante orale. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L’uso di due agenti bloccanti beta-adrenergici topici o di due prostaglandine a livello locale non è raccomandato (vedere il paragrafo 4.5).

Anestesia chirurgica

I preparati oftalmici beta-bloccanti possono bloccare gli effetti dei beta-agonisti sistemici, come dell’adrenalina. L’anestesista deve essere informato che il paziente sta ricevendo timololo.

Effetti oculari

Latanoprost può alterare gradualmente il colore dell’occhio, aumentando la quantità di pigmento marrone dell’iride. Analogamente all’esperienza con latanoprost collirio, è stato osservato un aumento della pigmentazione dell’iride nel 16-20% di tutti i pazienti trattati con latanoprost/timololo fino a un anno (sulla base di fotografie). Questo effetto è stato osservato soprattutto nei pazienti con iride di colore misto, per esempio verde-marrone, giallo-marrone, azzurro/grigio-marrone, ed è dovuto a un aumento del contenuto di melanina nei melanociti stromali dell’iride. Tipicamente, la colorazione marrone intorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica degli occhi interessati, ma l’intera iride o parti di essa possono assumere una colorazione più brunastra. Nei pazienti con occhi di colore omogeneo azzurro, grigio, verde o marrone l’alterazione è stata osservata solo raramente durante i due anni di trattamento con latanoprost nel corso degli studi clinici.

Il cambiamento di colore dell’iride avviene lentamente, può non essere notato per diversi mesi o anni e non è stato associato ad alcun sintomo o alterazione patologica.

Nessun ulteriore aumento della pigmentazione marrone dell’iride è stato osservato dopo l’interruzione del trattamento, ma il risultante cambiamento di colore può essere permanente. Né i nevi né le areole dell’iride sono stati influenzati dal trattamento.

Non è stato osservato alcun accumulo di pigmento nel reticolo trabecolare o in qualsiasi altra parte della camera anteriore, ma i pazienti devono comunque essere esaminati regolarmente e, a seconda della situazione clinica, il trattamento può essere interrotto se insorge un aumento della pigmentazione dell’iride.

Prima dell’inizio del trattamento i pazienti devono essere informati della possibilità di un’alterazione del colore degli occhi. Il trattamento unilaterale può determinare un’eterocromia

permanente. Non esiste alcuna esperienza documentata con latanoprost/timololo nel glaucoma infiammatorio, neovascolare, cronico ad angolo chiuso o congenito, nel glaucoma ad angolo aperto nei pazienti pseudofachici e nel glaucoma pigmentario. Latanoprost/timololo esercita un effetto scarso o nullo sulla pupilla, ma non esiste alcuna esperienza documentata negli attacchi acuti di glaucoma ad angolo chiuso; pertanto si raccomanda di usare latanoprost/timololo con cautela in queste circostanze, fino a quando non sarà disponibile una maggiore esperienza.

Latanoprost/timololo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica e deve essere evitato nei casi di cheratite da Herpes simplex attiva e nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica ricorrente specificamente associata agli analoghi delle prostaglandine.

In corso di trattamento con latanoprost è stato riportato edema maculare, incluso edema maculare cistoide. Questi casi si sono verificati soprattutto nei pazienti afachici, nei pazienti pseudofachici con lacerazione della capsula posteriore del cristallino o nei pazienti con fattori di rischio noti per edema maculare. In questi pazienti latanoprost/timololo deve essere usato con cautela.

Distacco coroidale

Con somministrazione di farmaci inibenti la produzione dell’acqueo (es. timololo, acetazolamide) è stato riportato distacco coroidale dopo procedure chirurgiche di filtrazione

Malattie della cornea

I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza oculare. I pazienti affetti da patologie corneali devono essere trattati con cautela.

Uso di lenti a contatto

Latanoprost e Timololo Sandoz contiene benzalconio cloruro, che viene comunemente usato come conservante nei prodotti oftalmici. È stato riportato che il benzalconio cloruro è causa di cheratopatia puntata e/o cheratopatia tossica ulcerativa; inoltre il benzalconio cloruro può causare irritazione oculare ed è noto per scolorire le lenti a contatto morbide. Si richiede un attento monitoraggio nei pazienti affetti da secchezza oculare che utilizzano latanoprost/timololo frequentemente o per periodi prolungati, o nei casi in cui la cornea sia compromessa. Le lenti a contatto possono assorbire il benzalconio cloruro e devono pertanto essere rimosse prima dell’applicazione di Latanoprost e Timololo Sandoz, ma possono essere riapplicate dopo 15 minuti (vedere il paragrafo 4.2)

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Con latanoprost/timololo non sono stati effettuati studi specifici di interazione con altri medicinali.

Sono stati riportati casi di innalzamento paradosso della pressione intraoculare in seguito alla somministrazione oftalmica concomitante di due analoghi delle prostaglandine. Pertanto la somministrazione di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine non è raccomandata.

L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando latanoprost/timololo viene somministrato a pazienti che ricevono già un agente bloccante beta-adrenergico orale e l’uso di due o più agenti bloccanti beta-adrenergici topici non è raccomandato.

Durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (per esempio chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo è stato riportato un potenziamento del beta-blocco sistemico (per esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione).

Occasionalmente, in seguito all’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina) è stata riportata midriasi.

Quando una soluzione di beta-bloccanti oftalmici viene somministrata in concomitanza

con calcio-antagonisti orali, agenti bloccanti beta-adrenergici, antiaritmici (incluso amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici o guanetidina esiste la possibilità di effetti additivi che determinano marcata ipotensione e/o bradicardia.

La reazione ipertensiva alla sospensione improvvisa di clonidina può essere potenziata quando si assumono beta-bloccanti.

I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemico degli antidiabetici. I beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia (vedere il paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Fertilità

Nel corso degli studi condotti sugli animali né latanoprost né timololo hanno dimostrato di esercitare alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile (fare riferimento al paragrafo 5.3).

Gravidanza

Latanoprost

Non ci sono dati sufficienti relativi all’uso di latanoprost in donne in gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è conosciuto.

Timololo

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di timololo nelle donne in gravidanza. Pertanto timololo non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non in caso di evidente necessità. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere il paragrafo 4.2.

Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti malformativi, ma mostrano un rischio di rallentamento della crescita intrauterina quando i beta-bloccanti vengono somministrati per via orale. Inoltre nel neonato sono stati osservati segni e sintomi di beta-blocco (per esempio bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Se Latanoprost e Timololo Sandoz viene utilizzato fino al parto, il neonato deve essere attentamente monitorato durante i primi giorni di vita.

Di conseguenza, latanoprost/timololo non deve essere usato durante la gravidanza (vedere il paragrafo 5.3).

Allattamento

I beta-bloccanti vengono escreti nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di timololo in forma di collirio, è improbabile che nel latte materno la sostanza sia presente in una quantità sufficiente a produrre sintomi clinici di beta-blocco nel neonato. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere il paragrafo 4.2.

Latanoprost e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Latanoprost/timololo non deve pertanto essere usato nelle donne che allattano.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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L’instillazione delle gocce può causare un annebbiamento transitorio della vista. I pazienti non devono guidare né utilizzare macchinari fino a quando questo effetto non sia risolto.

04.8 Effetti indesiderati

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Per quanto riguarda il latanoprost, la maggior parte degli eventi avversi riguarda il sistema oculare. Nei risultati della fase di estensione degli studi clinici principali di latanoprost e timololo, nel 16-20% dei pazienti è stato riscontrato un aumento della pigmentazione dell’iride, che può risultare permanente. In uno studio in aperto di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, è stata riscontrata la pigmentazione dell’iride nel 33% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Gli altri eventi avversi oculari sono in genere transitori e si manifestano alla somministrazione della dose. Per quanto riguarda il timololo, gli eventi avversi più gravi sono di natura sistemica e includono bradicardia, aritmia, scompenso cardiaco congestizio, broncospasmo e reazioni allergiche.

Come altri farmaci oftalmici per uso topico, timololo viene assorbito nella circolazione sistemica. Questo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici.

L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione oftalmica topica è inferiore a quella dopo la somministrazione sistemica. Le reazioni avverse elencate comprendono le reazioni osservate nell’ambito della classe dei beta-bloccanti oftalmici.

Di seguito sono elencati gli eventi avversi correlati al trattamento e osservati negli studi clinici con la combinazione latanoprost e timololo.

Gli eventi avversi sono classificati per frequenza come segue:

molto comune (≥1/10) comune (da ≥1/100 a <1/10)

non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) molto raro (<1/10.000).

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea

Patologie dell’occhio

Molto comune: aumento della pigmentazione dell’iride

Comune: irritazione oculare (inclusi dolore puntorio, bruciore e prurito), dolore oculare

Non comune: iperemia oculare, congiuntivite, visione offuscata, aumento della lacrimazione, blefarite, disturbi corneali

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: rash cutaneo, prurito

Sono stati riportati ulteriori eventi avversi correlati all’uso dei singoli componenti della combinazione latanoprost e timololo negli studi clinici, nelle segnalazioni spontanee e nella letteratura disponibile.

Per latanoprost, questi sono:

Infezioni e infestazioni Cheratite erpetica

Patologie del sistema nervoso Capogiri

Patologie dell’occhio

Alterazioni delle ciglia e della peluria (allungamento, ispessimento, pigmentazione e infoltimento), erosioni epiteliali puntate, edema periorbitale, irite/uveite, edema maculare (nei pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore del cristallino o in pazienti con fattori di rischio accertati per edema maculare). Secchezza oculare, cheratite, edema ed erosioni corneali, alterazione dell’orientamento delle ciglia, che talvolta determina irritazione oculare, cisti dell’iride, fotofobia, cambiamenti peri-orbitali e della palpebra con conseguente approfondimento del solco palpebrale.

Patologie cardiache

Aggravamento dell’angina nei pazienti con patologia preesistente Palpitazioni

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Asma, esacerbazione dell’asma, dispnea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Inscurimento della cute palpebrale

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore articolare, dolore muscolare

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico

Per timololo, questi sono:

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche sistemiche, inclusi angioedema, orticaria, rash localizzato o generalizzato, prurito, reazioni anafilattiche

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia

Disturbi psichiatrici

Insonnia, depressione, incubi, perdita della memoria

Patologie del sistema nervoso

Sincope, accidente cerebrovascolare, ischemia cerebrale, aumento dei segni e dei sintomi di miastenia grave, capogiri, parestesia, cefalea

Patologie dell’occhio

Segni e sintomi di irritazione oculare (per esempio bruciore, dolore puntorio, prurito, lacrimazione, arrossamento), blefarite, cheratite, visione offuscata e distacco della coroide in

seguito a chirurgia filtrante (vedere il paragrafo 4.4), ridotta sensibilità corneale, secchezza oculare, erosione corneale, ptosi, diplopia

Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito

Patologie cardiache

Bradicardia, dolore toracico, palpitazioni, edema, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia, blocco atrioventricolare, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca

Patologie vascolari

Ipotensione, fenomeno di Raynaud, sensazione di freddo alle mani e ai piedi

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Broncospasmo (in prevalenza nei pazienti con malattia broncospastica pre-esistente), dispnea, tosse

Patologie gastrointestinali

Disgeusia, nausea, diarrea, dispepsia, secchezza della bocca, dolore addominale, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Alopecia, rash psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi, rash cutaneo

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione sessuale, diminuzione della libido

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia/affaticamento

Casi di calcificazione della cornea sono stati segnalati molto raramente in associazione con l’uso di colliri contenenti fosfati in alcuni pazienti con cornee notevolmente danneggiate.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono disponibili dati riguardanti il sovradosaggio con Latanoprost e Timololo Sandoz nell’uomo.

I sintomi da sovradosaggio sistemico di timololo sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e arresto cardiaco. Se si verificano tali sintomi il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Gli studi hanno dimostrato che timololo non viene dializzato facilmente.

A parte l’irritazione oculare e l’iperemia congiuntivale, non si conoscono altri effetti indesiderati oculari o sistemici in caso di sovradosaggio di latanoprost.

In caso di ingestione accidentale di latanoprost possono essere utili le seguenti informazioni:

Trattamento:

Lavanda gastrica se necessario. Trattamento sintomatico. Un flacone contiene 125 microgrammi di latanoprost. Latonoprost è ampiamente metabolizzato durante il primo passaggio nel fegato. L’infusione endovenosa di 3 microgrammi/kg nei volontari sani non ha indotto sintomi, ma un dosaggio di 5,5-10 microgrammi/kg ha causato nausea, dolore addominale, capogiri, affaticamento, vampate di calore e sudorazione. Questi eventi sono stati di gravità da lieve a moderata e si sono risolti senza alcun trattamento, entro 4 ore dal termine dell’infusione.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti beta-bloccanti oftalmologici – timololo, associazioni Codice ATC: S01E D51

Meccanismo d’azione

Latanoprost e Timololo Sandoz è composto da due principi attivi: latanoprost e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata con meccanismi d’azione diversi e l’effetto combinato determina una maggiore diminuzione della PIO rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente.

Latanoprost, un analogo della prostaglandina F_2alfa, è un agonista selettivo del recettore prostanoide FP che riduce la PIO aumentando il deflusso dell’umore acqueo. Il meccanismo d’azione principale consiste nell’aumento del deflusso uveosclerale. È stato inoltre riportato nell’uomo un aumento nella facilità di deflusso (riduzione della resistenza al deflusso trasecolare). Latanoprost non ha alcun effetto significativo sulla produzione di umore acqueo, sulla barriera emato-acquosa o sulla circolazione sanguigna intraoculare. Il trattamento cronico con latanoprost nell’occhio della scimmia, dopo estrazione extracapsulare del cristallino, non ha influenzato il circolo ematico retinico come verificato mediante fluoroangiografia. Latanoprost, durante trattamenti a breve termine, non ha indotto diffusione di fluoresceina nel segmento posteriore in occhi umani pseudofachici.

Timololo è un agente (non selettivo) bloccante i recettori adrenergici beta-1 e beta-2 ed è privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, di effetto sedativo diretto a livello del miocardio o di attività stabilizzante di membrana. Timololo riduce la PIO diminuendo la formazione di umore acqueo nell’epitelio ciliare. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente, ma è probabile che si tratti dell’inibizione dell’aumentata sintesi di AMP ciclico causata da stimolazione endogena beta-adrenergica. Non è stato dimostrato che Timololo influenzi in modo significativo la permeabilità della barriera emato-acquosa alle proteine plasmatiche. Nei conigli, dopo trattamento cronico, timololo non ha dimostrato alcun effetto sul flusso ematico oculare regionale.

Effetti farmacodinamici

Effetti clinici

In studi di dose finding la combinazione latanoprost e timololo ha determinato diminuzioni significativamente più elevate della PIO media diurna rispetto a latanoprost e a timololo

somministrati una volta al giorno in monoterapia. In due studi clinici controllati a 6 mesi in doppio cieco sono stati paragonati gli effetti di riduzione della PIO della combinazione latanoprost e timololo con quelli della monoterapia con latanoprost e timololo in pazienti con una PIO di almeno 25 mmHg o più elevata. Dopo un periodo di run-in di 2-4 settimane con timololo (diminuzione media della PIO di 5 mmHg dall’arruolamento) sono state osservate

ulteriori riduzioni della PIO media diurna di 3,1, 2,0 e 0,6 mmHg, dopo 6 mesi di trattamento, rispettivamente con la combinazione latanoprost/timololo, con latanoprost e con timololo (due volte al giorno). L’effetto di riduzione della PIO della combinazione latanoprost e timololo è stato mantenuto nei 6 mesi di estensioni in aperto di questi studi.

I dati esistenti suggeriscono che la somministrazione serale può essere più efficace nella riduzione della PIO rispetto alla somministrazione mattutina. Tuttavia, quando si valuta se raccomandare la somministrazione alla mattina o alla sera, si deve considerare in modo adeguato lo stile di vita del paziente e la probabilità che si attenga a quanto raccomandato.

In caso di insufficiente efficacia della combinazione fissa, si deve considerare che i risultati degli studi clinici mostrano come la somministrazione separata di timololo due volte al giorno e di latanoprost una volta al giorno può comunque essere efficace.

L’insorgenza d’azione della combinazione latanoprost e timololo si osserva entro un’ora e l’effetto massimo si verifica entro 6-8 ore. Si è riscontrato che un adeguato effetto di riduzione della PIO è presente fino a 24 ore dalla somministrazione dopo trattamenti ripetuti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Latanoprost

Latanoprost è un profarmaco esterificato con un gruppo isopropile, di per sé inattivo, ma che nella cornea dopo idrolisi enzimatica in acido, diventa biologicamente attivo. Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e tutto il farmaco che entra nell’umore acqueo viene idrolizzato durante il passaggio attraverso la cornea.

Studi nell’uomo indicano che la concentrazione massima nell’umore acqueo, circa 15-30 ng/ml, viene raggiunta circa due ore dopo la somministrazione topica di latanoprost da solo. Dopo l’instillazione topica nella scimmia, latanoprost si distribuisce principalmente nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nelle palpebre.

La forma acida di latanoprost ha una clearance plasmatica di 0,40 l/h/kg e un basso volume di distribuzione, 0,16 l/kg, con una conseguente breve emivita plasmatica, 17 minuti. Dopo somministrazione oculare topica, la biodisponibilità sistemica della forma acida di latanoprost è del 45%. La forma acida di latanoprost si lega alle proteine plasmatiche per l’87%.

La forma acida di latanoprost non viene praticamente metabolizzata nell’occhio. Il metabolismo principale avviene nel fegato. In studi sugli animali i metaboliti principali, l’1,2-dinor e l’1,2,3,4- tetranor, non esercitano alcuna o solo una moderata attività biologica e vengono escreti principalmente nelle urine.

Timololo

La massima concentrazione di timololo nell’umore acqueo si raggiunge circa un’ora dopo la somministrazione topica del collirio. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e la massima concentrazione plasmatica di 1 ng/ml si raggiunge 10-20 minuti dopo la somministrazione topica giornaliera di una goccia di collirio per ogni occhio (300

microgrammi/giorno). L’emivita plasmatica di timololo è di circa 6 ore. Timololo viene metabolizzato in modo esteso nel fegato. I metaboliti vengono escreti nelle urine insieme a una parte di timololo immodificato.

Combinazione di latanoprost e timololo

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra latanoprost e timololo, sebbene si sia verificato un aumento di circa due volte della concentrazione della forma acida di latanoprost nell’umore acqueo da 1 a 4 ore dopo la somministrazione della combinazione di latanoprost e timololo rispetto alla monoterapia.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Il profilo di sicurezza oculare e sistemica dei singoli componenti è ben stabilito. Nei conigli trattati in modo topico con la combinazione fissa o con soluzioni oftalmiche di latanoprost e timololo somministrate contemporaneamente non è stato osservato alcun effetto avverso oculare o sistemico. Gli studi di sicurezza farmacologica, genotossicità e carcinogenicità effettuati con ciascuno dei componenti non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo. Latanoprost non ha influenzato la guarigione delle ferite corneali nell’occhio del coniglio, mentre timololo ha inibito il processo nell’occhio del coniglio e della scimmia quando è stato somministrato più di una volta al giorno.

Latanoprost

Latanoprost non ha alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto e non è stato stabilito alcun potenziale teratogeno nel ratto e nel coniglio. Nel ratto non è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi fino a 250 μg/kg/die per via endovenosa. Tuttavia, nel coniglio a dosi somministrate per via endovenosa di 5 μg/kg/giorno (circa 100 volte la dose clinica) e oltre, latanoprost ha causato tossicità embrionale e fetale, caratterizzata dall’aumentata incidenza del ritardo nel riassorbimento, aborto e da peso fetale ridotto.

Timololo

Timololo non ha dimostrato di esercitare alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile nei ratti né di possedere alcun potenziale teratogeno nei topi, nei ratti e nei conigli.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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benzalconio cloruro

sodio fosfato diidrogeno diidrato fosfato disodico anidro

cloruro di sodio

acqua per preparazioni iniettabili

idrossido di sodio o acido cloridrico, utilizzati per la regolazione del pH

06.2 Incompatibilità

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Studi in vitro hanno dimostrato che, quando altri colliri contenenti tiomersal vengono miscelati con Latanoprost e Timololo Sandoz, si forma un precipitato. Se tali medicinali vengono usati in concomitanza con Latanoprost e Timololo Sandoz, il collirio deve essere somministrato con un intervallo di almeno 10 minuti.

06.3 Periodo di validità

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30 mesi.

Dopo l’apertura del contenitore: 28 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Prodotto non aperto: conservare in frigorifero (2-8°C). Conservare nella confezione originale, per proteggere il medicinale dalla luce.

Dopo la prima apertura: conservare il flacone nella confezione esterna, per proteggere il medicinale dalla luce. Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone in LDPE (trasparente; capacità 5 ml) con contagocce in LDPE (trasparente) e tappo in HDPE (bianco).

Un flacone contiene 2,5 ml di soluzione.

Dimensione delle confezioni: 1 x 2,5 ml, 2 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml, 4 x 2,5 ml, 5 x 2,5 ml, 6 x 2,5 ml,

7 x 2,5 ml, 8 x 2,5 ml, 9 x 2,5 ml, 10 x 2,5 ml e 12 x 2,5 ml

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna precauzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz S.p.A.

L.go U. Boccioni 1 21040 Origgio (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 040754018 – "50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione" 2,5 ml in un flacone LDPE da 5 ml

AIC n. 040754020 – "50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione" 2,5 ml in due flaconi LDPE da 5 ml

AIC n. 040754032 – "50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione" 2,5 ml in tre flaconi LDPE da 5 ml

AIC n. 040754044 – "50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione" 2,5 ml in quattro flaconi LDPE da 5 ml

AIC n. 040754057 – "50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione" 2,5 ml in cinque flaconi LDPE da 5 ml

AIC n. 040754069 – "50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione" 2,5 ml in sei flaconi LDPE da 5 ml

AIC n. 040754071 – "50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione" 2,5 ml in sette flaconi LDPE da 5 ml

AIC n. 040754083 – "50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione" 2,5 ml in otto flaconi LDPE da 5 ml

AIC n. 040754095 – "50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione" 2,5 ml in nove flaconi LDPE da 5 ml

AIC n. 040754107 – "50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione" 2,5 ml in dieci flaconi LDPE da 5 ml

AIC n. 040754119- "50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione" 2,5 ml in dodici flaconi LDPE da 5 ml

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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09/05/2012

10.0 Data di revisione del testo

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