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Letrozolo Actavis 2 5 mg cp riv film 10 cp in blister pvc

Letrozolo Actavis 2 5 mg cp riv film 10 cp in blister pvc

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Letrozolo Actavis 2 5 mg cp riv film 10 cp in blister pvc: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Letrozolo Actavis

INDICE DELLA SCHEDA

Letrozolo Actavis 2 5 mg cp riv film 10 cp in blister pvc: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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LETROZOLO ACTAVIS 2,5 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo

Eccipiente con effetti noti:: ogni compressa contiene 58,4 mg di lattosio in forma di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

LETROZOLO ACTAVIS 2,5 mg sono compresse rivestite con film gialle, rotonde e lentiformi.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo.

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario ormonosensibile invasivo in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni.

– Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa..

Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni.

Trattamento neo-adiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER-2 negativo in cui la chemioterapia non è possibile e un immediato intervento chirurgico non è indicato

L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti con stato recettoriale ormonale negativo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Pazienti adulte ed anziane

La dose raccomandata di Letrozolo Actavis è di 2.5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica della dose nelle pazienti anziane.

Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, il trattamento con Letrozolo Actavis deve essere continuato finché la progressione tumorale risulta evidente.

Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, il trattamento con Letrozolo Actavis deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore, a seconda di cosa si verifichi per prima.

Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Nel trattamento neoadiuvante, il trattamento con Letrozolo Actavis deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con Letrozolo Actavis deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche.

Popolazione pediatrica

Letrozolo Actavis non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di Letrozolo Actavis nei bambini e negli adolescenti di età maggiore di 17 anni non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Compromissione renale

Non è richiesta alcuna modifica della dose di Letrozolo Actavis per le pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥10 ml/min. Non sono disponibili dati sufficienti nei casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiori a 10 ml/min (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesta alcuna modifica della dose di Letrozolo Actavis per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con insufficienza epatica grave. Pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione

Letrozolo Actavis deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Stato ormonale premenopausale

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)

Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Stato menopausale

Nelle pazienti dove lo stato menopausale non è chiaro prima di iniziare il trattamento con Letrozolo Actavis devono essere misurati l’ormone luteinizzante (LH), l’ormone follicolo- stimolante (FSH) e/o l’estradiolo. Solo le donne con stato ormonale postmenopausale possono ricevere Letrozolo Actavis.

Compromissione renale

Letrozolo Actavis non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. In tali pazienti deve essere attentamente considerato il potenziale rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione di Letrozolo Actavis.

Compromissione epatica

In pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2).

Effetti sull’osso

Letrozolo Actavis è un potente agente di riduzione degli estrogeni. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture, o con aumentato rischio di osteoporosi, devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene e devono essere monitorate durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente. Nel trattamento adiuvante potrebbe essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.1).

Altre avvertenze

La somministrazione concomitante di Letrozolo Actavis con tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5).

Poiché le compresse contengono lattosio, Letrozolo Actavis non è raccomandato per pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da gravi deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti di CYP450 non è noto.

Ad oggi non vi è esperienza clinica sull’uso di Letrozolo Actavis in combinazione con estrogeni o altri agenti antineoplastici, oltre che il tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. In aggiunta la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti anti-estrogeni o estrogeni deve essere evitata.

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente il 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario

somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es.. fenitoina, clopidrogel).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in stato perimenopausale o in età fertile

Letrozolo Actavis deve essere usato solo in donne con uno stato di post-menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con letrozolo nonostante un chiaro stato postmenopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità.

Gravidanza

Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), Letrozolo può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Letrozolo Actavis è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafì 4.3 e 5.3). Allattamento

Non è noto se il letrozolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti

non può essere escluso.

Letrozolo Actavis è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità

L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Letrozolo Actavis altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Deve essere usata cautela quando si guidano o si usano macchinari dal momento che con l’uso di letrozolo sono stati riportati stanchezza e capogiri e non comunemente sonnolenza

04.8 Effetti indesiderati

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Il letrozolo è risultato generalmente ben tollerato in tutti gli studi sul trattamento di prima e di seconda linea del tumore mammario avanzato e sul trattamento adiuvante del tumore mammario in fase iniziale. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con il letrozolo nel contesto metastatico, fino a circa il 70-75% delle pazienti trattate nel contesto adiuvante (entrambi i bracci letrozolo e tamoxifene) e fino a circa il 40% delle pazienti trattate nel contesto adiuvante esteso (entrambi i bracci letrozolo e placebo) ha manifestato reazioni avverse. In linea generale le reazioni avverse osservate sono state principalmente di entità lieve o moderata. La maggior parte delle reazioni avverse può essere attribuita alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (per es. le vampate di calore).

Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza negli studi clinici sono state vampate di calore, artralgia, nausea e affaticamento. Molte reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (per es. vampate di calore, alopecia e sanguinamento vaginale).

Dopo terapia standard adiuvante con tamoxifene, sulla base di un follow-up medio di 28 mesi, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dal nesso di causalità, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con il letrozolo rispetto al gruppo trattato con placebo: vampate di calore (50,7% vs 44,3%), artralgia/artrite (28,5% vs 23,2%) e mialgia (10,2% vs 7,0%). La maggior parte degli eventi avversi è stata osservata nel corso del primo anno di trattamento. Nelle pazienti trattate con il letrozolo rispetto a quelle trattate con placebo è stata rilevata una maggiore, ma non significativa, incidenza di osteoporosi e di fratture ossee (rispettivamente 7,5% vs 6,3% e 6,7% vs 5,9%).

In un’analisi aggiornata condotta nel contesto adiuvante esteso a una durata mediana del trattamento di 47 mesi per il letrozolo e di 28 mesi per il placebo, i seguenti eventi avversi, a prescindere dal nesso di causalità, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con il letrozolo rispetto al gruppo trattato con placebo: vampate di calore (60,3% vs 52,6%), artralgia/artrite (37,9% vs 26,8%) e mialgia (15,8% vs 8,9%). La maggioranza di tali eventi avversi è stata osservata durante il primo anno di trattamento. Nelle pazienti del gruppo placebo passate poi al letrozolo è stato osservato un andamento analogo degli eventi generali. Nelle pazienti trattate con il letrozolo rispetto a quelle trattate con placebo è stata rilevata una maggiore incidenza di osteoporosi e di fratture ossee in qualsiasi momento dopo la randomizzazione (rispettivamente 12,3% vs 7,4% e 10,9% vs 7,2%). Nelle pazienti che sono passate al letrozolo è stata riferita la presenza di osteoporosi neodiagnosticata, in qualsiasi momento dopo il passaggio al letrozolo, nel 3,6% delle pazienti, mentre la presenza di fratture è stata riferita nel 5,1% delle pazienti in qualsiasi momento dopo il passaggio al letrozolo.

Nel contesto adiuvante, a prescindere dal nesso di causalità, i seguenti eventi avversi si sono verificati, in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, rispettivamente nel gruppo letrozolo e nel gruppo tamoxifene: eventi tromboembolici (1,5% vs 3,2%, p < 0,001), angina pectoris (0,8% vs 0,8%), infarto del miocardio (0,7% vs 0,4%) e insufficienza cardiaca (0,9% vs 0,4%, p = 0,006).

Dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione del letrozolo sono state riferite le seguenti reazioni avverse, elencate nella tabella 1:

Tabella 1

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni
Non comune:Infezione delle vie urinarie
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune:Dolore tumorale (non applicabile nel contesto adiuvante e adiuvante esteso)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune:Anoressia, aumento dell’appetito, ipercolesterolemia
Non comune:Edema generalizzato
Disturbi psichiatrici
Comune:Depressione
Non comune:Ansia, incluso nervosismo, irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Comune:cefalea, capogiri
Non comune:Sonnolenza, insonnia, deficit di memoria, disestesia inclusa parestesia, ipoestesia, alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare
Patologie dell’occhio
Non comuneCataratta, irritazione oculare, visione sfocata
Patologie cardiache
Non comune:Palpitazioni, tachicardia
Patologie vascolari
Non comune:Tromboflebite, inclusa tromboflebite superficiale e profonda, ipertensione, eventi cardiaci ischemici
Rara:Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Comune:Nausea, vomito, dispepsia, stipsi, diarrea
Non comune:Dolori addominali, stomatite, secchezza delle fauci
Patologie epatobiliari
Non comune:Aumento degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:Aumento della sudorazione
Comune:Alopecia, rash, incluso rash eritematoso, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare
Non comune:Prurito, pelle secca, orticaria
Non nota:Angioedema, reazione anafilattica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune:Artralgia
Comune:Mialgia, dolore osseo, osteoporosi, fratture ossee
Non comune:Artrite
Patologie renali e urinarie
Non comuneAumento della frequenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comuneSanguinamento vaginale, leucorrea, secchezza vaginale, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:Vampate di calore, affaticamento, inclusa astenia
Comune:Malessere, edema periferico
Non comune:Piressia, secchezza delle mucose, sete
Esami diagnostici
Comune:Aumento di peso
Non comune:Perdita di peso

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati segnalati isolati casi di sovradosaggio con il letrozolo.

Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitori enzimatici; codice ATC: L02B G04

Effetti farmacodinamici

L’eliminazione degli effetti stimolatori estrogeno-mediati rappresenta un prerequisito per la successiva risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni. Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi, che converte gli androgeni surrenali – principalmente androstenedione e testosterone – in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi.

Il letrozolo è un inibitore dell’aromatasi non steroideo. Inibisce l’enzima aromatasi legandosi competitivamente all’eme dell’aromatasi del citocromo P450, determinando una riduzione della biosintesi di estrogeni in tutti i tessuti.

Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1/0,5 e 2,5 mg di letrozolo sopprime i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del 75-78% e del 78% rispetto ai valori basali. La soppressione massima viene raggiunta entro 48-78 h.

Nelle pazienti in postmenopausa affette da tumore mammario avanzato, somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg sopprimono le concentrazioni plasmatiche di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% rispetto al basale in tutte le pazienti trattate. A dosi maggiori o uguali a 0,5 mg, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità della metodica di saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.

L’inibizione dell’attività dell’aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica. Non è stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica. Nelle pazienti in postmenopausa trattate alla dose giornaliera di 0,1-5 mg di letrozolo non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, né dell’attività della renina plasmatica. Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1 – 0,25 – 0,5 – 1 – 2,5 e 5 mg, non ha indicato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o di cortisolo. Non è pertanto necessario somministrare integratori a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.

Non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstendione e testosterone) in donne sane in postmenopausa dopo un’unica somministrazione di 0,1 – 0,5 e 2,5 mg di letrozolo, nonché delle concentrazioni plasmatiche di androstendione nelle pazienti in postmenopausa trattate con somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg; questo dato indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici. Il letrozolo non influenza né i livelli plasmatici di LH e FSH, né la funzionalità tiroidea dei pazienti, valutata in base ai livelli di TSH e alla captazione di T3 e T4.

Trattamento adiuvante

Uno studio multicentrico e in doppio cieco ha randomizzato più di 8000 donne in postmenopausa affette da tumore mammario con recettori positivi, allo stadio iniziale e sottoposto a reparagrafo chirurgica, a una delle seguenti opzioni:

Opzione 1

A. tamoxifene per 5 anni

B. letrozolo per 5 anni

C. tamoxifene per 2 anni, seguito da letrozolo per 3 anni

D. letrozolo per 2 anni, seguito da tamoxifene per 3 anni

Opzione 2

A. tamoxifene per 5 anni

B. letrozolo per 5 anni

I dati riportati nella tabella 2 riflettono i risultati emersi nei bracci in monoterapia di ciascuna opzione di randomizzazione e i dati dei due gruppi di terapie sequenziali fino a 30 giorni dopo la data del passaggio da una terapia all’altra. L’analisi di confronto tra monoterapia e sequenza dei trattamenti ormonali sarà effettuata al raggiungimento del numero di eventi necessario. Le pazienti sono state seguite per un periodo mediano di 26 mesi, il 76% delle pazienti per più di 2 anni e il 16% delle pazienti (1252 pazienti) per 5 anni o più.

L’endpoint primario dello studio è stata la sopravvivenza libera da malattia (DFS), valutata come il tempo intercorso tra la randomizzazione e il primo evento di recidiva della malattia primaria a livello locoregionale o a distanza (metastasi), sviluppo di tumore mammario controlaterale invasivo, comparsa di un secondo tumore primario in sede diversa dalla mammella o morte per cause qualsiasi senza precedente evento canceroso. Il letrozolo ha ridotto il rischio di recidiva del 19% in confronto al tamoxifene (hazard ratio 0,81; P = 0,003). I tassi di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni sono stati 84,0% per il letrozolo e 81,4% per il tamoxifene. Il miglioramento della sopravvivenza libera da malattia con il letrozolo è evidente già a 12 mesi e si mantiene per oltre 5 anni. Il letrozolo ha inoltre ridotto significativamente il rischio di recidiva rispetto al tamoxifene, sia nelle pazienti precedentemente esposte a chemioterapia adiuvante (hazard ratio: 0,72; p = 0,018) sia nelle pazienti non esposte (hazard ratio: 0,84; p = 0,044).

Per quanto concerne la sopravvivenza globale, endpoint secondario dello studio, è stato riportato un totale di 358 decessi (166 nel gruppo letrozolo e 192 nel gruppo tamoxifene). Non è stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio: 0,86; p = 0,155). La sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi a distanza), un parametro surrogato per valutare la sopravvivenza globale, è risultata significativamente differente sia complessivamente (hazard ratio: 0,73; p = 0,001) sia nei sottogruppi di stratificazione pre-specificati. Il letrozolo ha ridotto significativamente (del 17%) il rischio di vulnerabilità sistemica rispetto a tamoxifene (hazard ratio: 0,83; p = 0,02).

Non è stata tuttavia conseguita una differenza significativa nel tumore mammario controlaterale, anche se è emerso un dato a favore del letrozolo (hazard ratio: 0,61; p = 0,09). Un’analisi esplorativa della sopravvivenza libera da malattia in base allo stato dei linfonodi ha mostrato che il letrozolo era significativamente superiore a tamoxifene nel ridurre il rischio di recidive nelle pazienti con malattia positiva ai linfonodi (HR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; p = 0,0002), mentre non era osservabile alcuna differenza significativa tra i trattamenti nelle pazienti con malattia negativa ai linfonodi (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25; p = 0,89). La riduzione del beneficio nelle pazienti negative ai linfonodi è stata confermata da un’analisi esplorativa di interazione (P = 0,03).

Le pazienti trattate con letrozolo hanno fatto osservare un minor numero di secondi tumori rispetto a quelle trattate con tamoxifene (1,9% vs 2,4%). In particolare, l’incidenza del tumore dell’endometrio è stata inferiore con il letrozolo rispetto al tamoxifene (0,2% vs 0,4%). Si vedano le tabelle 2 e 3 per una sintesi dei risultati. Le analisi riassuntive riportate nella tabella 4 non includono i due bracci in terapia sequenziale previsti dall’opzione di randomizzazione 1, per esempio considerano solo i bracci in monoterapia:

Tabella 2. Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale (popolazione ITT)

Letrozolo Tamoxifene Hazard ratio Valore P ¹
N = 4003 N = 4007 (IC 95%)
Sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario)
– eventi (definizione da protocollo, totale)3514280,81 (0,70; 0,93)0,0030
Sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi) (endpoint secondario)1842490,73 (0,60; 0,88)0,0012
Sopravvivenza globale (endpoint secondario)
– numero di decessi (totale)1661920,86 (0,70; 1,06)0,1546
Sopravvivenza libera da malattia sistemica (endpoint secondario)3233830,83 (0,72; 0,97)0,0172
Tumore mammario controlaterale (invasivo) (secondario)19310,61 (0,35; 1,08)0,0910

IC = intervallo di confidenza

¹ Log-rank test, stratificato per opzione di randomizzazione e precedente utilizzo di chemioterapia adiuvante

Tabella 3. Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale in base a stato dei linfonodi e precedente chemioterapia adiuvante (popolazione ITT)

Hazard Ratio, IC 95% per il valore di hazard ratioValore P ¹
Sopravvivenza libera da malattia
Stato dei linfonodi
– Positivi0,71 (0,59; 0,85)0,0002
– Negativi0,98 (0,77; 1,25)0,8875
Precedente chemioterapia adiuvante
– Sì0,72 (0,55; 0,95)0,0178
– No0,84 (0,71; 1,00)0,0435
Sopravvivenza globale
Stato dei linfonodi
– Positivi0,81 (0,63; 1,05)0,1127
– Negativi0,88 (0,59; 1,30)0,5070
Precedente chemioterapia adiuvante
– Sì0,76 (0,51; 1,14)0,1848
– No0,90 (0,71; 1,15)0,3951
Sopravvivenza libera da malattia a distanza
Stato dei linfonodi
– Positivi0,67 (0,54; 0,84)0,0005
– Negativi0,90 (0,60; 1,34)0,5973
Precedente chemioterapia adiuvante
– Sì0,69 (0,50; 0,95)0,0242
– No0,75 (0,60; 0,95)0,0184

IC = intervallo di confidenza

¹ Livello di significatività secondo il modello di Cox

Tabella 4. Analisi principale: endpoint di efficacia in base all’opzione di randomizzazione ai gruppi in monoterapia (popolazione ITT)

Endpoint Opzione Statistica Letrozolo Tamoxifene
Sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario, definizione da protocollo) 1Eventi/n100/1546137/1548
HR (IC 95%); P 0,73 (0,56; 0,94); 0,0159
2Eventi/n177/917202/911
HR (IC 95%); P 0,85 (0,69; 1,04); 0,1128
GlobaleEventi/n277/2463339/2459
HR (IC 95%); P 0,80 (0,68; 0,94); 0,0061
Sopravvivenza libera da malattia (escludendo tumori maligni secondari) 1Eventi/n80/1546110/1548
HR (IC 95%); P 0,73 (0,54; 0,97); 0,0285
2Eventi/n159/917187/911
HR (IC 95%); P 0,82 (0,67; 1,02); 0,0753
GlobaleEventi/n239/2463297/2459
HR (IC 95%); P 0,79 (0,66; 0,93); 0,0063
Sopravvivenza libera da malattia a distanza (endpoint secondario) 1Eventi/n57/154672/1548
HR (IC 95%); P 0,79 (0,56; 1,12); 0,1913
2Eventi/n98/917124/911
HR (IC 95%); P 0,77 (0,59; 1,00); 0,0532
GlobaleEventi/n155/2463196/2459
HR (IC 95%); P 0,78 (0,63; 0,96); 0,0195
Sopravvivenza globale (endpoint secondario) 1Eventi/n41/154648/1548
HR (IC 95%); P 0,86 (0,56; 1,30); 0,4617
2Eventi/n98/917116/911
HR (IC 95%); P 0,84 (0,64; 1,10); 0,1907
GlobaleEventi/n139/2463164/2459
HR (IC 95%); P 0,84 (0,67; 1,06); 0,1340

Il valore P riportato si basa sul log-rank test, stratificato secondo chemioterapia adiuvante per ciascuna opzione di randomizzazione e secondo opzione di randomizzazione e chemioterapia adiuvante per l’analisi globale

La durata mediana del trattamento (popolazione valutabile ai fini della sicurezza) è stata di 25 mesi; il 73% delle pazienti è stato trattato per più di 2 anni e il 22% per più di 4 anni. La durata mediana del follow-up è stata di 30 mesi sia per il letrozolo sia per il tamoxifene.

Eventi avversi di sospetta correlazione con il farmaco in studio sono stati riferiti dal 78% delle pazienti trattate con letrozolo rispetto al 73% di quelle trattate con tamoxifene. Gli eventi avversi più comuni che si sono manifestati con il letrozolo sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artralgia, aumento di peso corporeo e nausea. Di questi solo l’artralgia si è manifestata con una frequenza significativamente maggiore con letrozolo rispetto a tamoxifene (20% vs 13% per tamoxifene). Il trattamento con letrozolo era associato ad un più alto rischio di osteoporosi (2,2% vs 1,2% con tamoxifene). Nel complesso, a prescindere dal nesso di causalità, sono stati riportati, in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, eventi cardiovascolari/cerebrovascolari per percentuali analoghe di pazienti in entrambi i bracci di trattamento (10,8% per letrozolo e 12,2% per tamoxifene). Tra questi, gli eventi tromboembolici sono stati segnalati con frequenza significativamente minore con letrozolo (1,5%) rispetto a tamoxifene (3,2%) (p <0,001), mentre l’insufficienza cardiaca è stata segnalata con frequenza significativamente maggiore con letrozolo (0,9%) rispetto a tamoxifene (0,4%) ( P = 0,006). Tra le pazienti che presentavano al basale valori di colesterolo sierico totale all’interno dell’intervallo normale, sono stati osservati incrementi di questo parametro superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) nel 5,4% delle pazienti nel braccio di trattamento con letrozolo, in confronto all’1,1% nel braccio trattato con tamoxifene.

Trattamento adiuvante esteso

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto su più di 5.100 pazienti in postmenopausa affette da tumore mammario primario con stato recettoriale positivo o sconosciuto, le pazienti rimaste libere da malattia al completamento del trattamento adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono state assegnate in modo casuale a ricevere letrozolo o placebo.

L’analisi primaria condotta a un follow-up mediano di circa 28 mesi (il 25% delle pazienti è stato seguito per almeno 38 mesi) ha rivelato che il letrozolo ha ridotto il rischio di recidiva del 42% rispetto al placebo (hazard ratio: 0,58; p = 0,00003). Il beneficio statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da malattia superiore con letrozolo è stato osservato indipendentemente dallo stato dei linfonodi – negativo ai linfonodi: hazard ratio 0,48; P = 0,002; positivo ai linfonodi: hazard ratio 0,61; P = 0,002.

Per quanto concerne la sopravvivenza globale (OS), endpoint secondario dello studio, è stato riportato un totale di 113 decessi (51 nel gruppo letrozolo e 62 nel gruppo placebo). Nel complesso non è stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio: 0,82; P = 0,29).

Successivamente lo studio è proseguito in aperto e le pazienti del braccio placebo hanno avuto la possibilità di passare al letrozolo, se lo desideravano. Dopo l’apertura del cieco dello studio, più del 60% delle pazienti del braccio placebo ritenute idonee ha scelto di passare al letrozolo (popolazione in terapia adiuvante estesa tardiva). Le pazienti passate al letrozolo dal placebo avevano sospeso la terapia adiuvante con tamoxifene da un tempo mediano di 31 mesi (range: da 14 a 79 mesi).

Analisi aggiornate sulla popolazione intent-to-treat sono state condotte a un follow-up mediano di 49 mesi. Nel braccio trattato con letrozolo almeno il 30% delle pazienti aveva completato 5 anni di follow-up e il 59% aveva completato almeno 4 anni di follow-up. Nell’analisi aggiornata della sopravvivenza libera da malattia, il letrozolo ha ridotto significativamente il rischio di recidiva di tumore mammario in confronto al placebo (hazard ratio 0,68; IC 95% 0,55, 0,83; P = 0,0001). Il letrozolo ha inoltre ridotto significativamente (del 41%) la probabilità di sviluppo di un nuovo tumore controlaterale invasivo rispetto al placebo (odds ratio: 0,59; IC 95% = 0,36-0,96; P = 0,03). Non sono emerse differenze significative in termini di sopravvivenza libera da malattia a distanza o sopravvivenza globale.

I risultati aggiornati (durata mediana del follow-up: 40 mesi) del sottostudio sulla densità minerale ossea (BMD) (226 pazienti arruolate) hanno dimostrato che, a 2 anni, le pazienti trattate con letrozolo hanno fatto rilevare riduzioni più marcate della BMD totale dell’anca rispetto al basale (riduzione mediana del 3,8% nella densità minerale ossea rispetto a una riduzione mediana del 2,0% nel gruppo placebo ( P = 0,012, corretto per l’uso di bifosfonati, P = 0,018). Le pazienti trattate con letrozolo hanno fatto osservare una riduzione maggiore della BMD della colonna lombare, anche se tale differenza non è risultata significativa.

Nel sottostudio sulla BMD è stata obbligatoria l’assunzione concomitante di integratori di calcio e vitamina D.

I risultati aggiornati (durata mediana del follow-up: 50 mesi) del sottostudio per la valutazione dei lipidi (347 pazienti arruolate) non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra il braccio letrozolo e il braccio placebo nei valori di colesterolo totale, né in alcuna frazione lipidica.

Dall’analisi aggiornata dello studio principale è emerso che durante il trattamento erano stati riferiti eventi avversi cardiovascolari dall’11,1% delle pazienti nel braccio letrozolo rispetto all’8,6% del braccio placebo fino al momento del passaggio al letrozolo. Detti eventi hanno incluso infarto del miocardio (letrozolo 1,3%, placebo 0,9%); angina che necessita di intervento chirurgico (letrozolo 1,0%, placebo 0,8%), peggioramento dell’angina o angina di nuova insorgenza (letrozolo 1,7%, placebo 1,2%); eventi tromboembolici (letrozolo 1,0%, placebo 0,6%) e accidente cerebrovascolare (letrozolo 1,7%, placebo 1,3%).

Non sono state osservate differenze significative nei punteggi complessivi riepilogativi della funzione fisica e mentale, a indicazione del fatto che, complessivamente, il trattamento con letrozolo non ha determinato un peggioramento della qualità di vita rispetto al placebo. Nelle valutazioni delle pazienti sono state osservate differenze tra i trattamenti a favore del placebo, in particolare nei parametri di valutazione della funzione fisica, del dolore corporeo, della vitalità e degli aspetti sessuali e vasomotori. Benché statisticamente significative, queste differenze non sono state ritenute clinicamente rilevanti.

Trattamento di prima linea

È stato condotto uno studio in doppio cieco e controllato, che ha posto a confronto l’impiego di letrozolo 2,5 mg e di tamoxifene 20 mg nella terapia di prima linea di donne in postmenopausa affette da tumore mammario avanzato. In 907 donne il letrozolo si è dimostrato superiore al tamoxifene in termini di tempo alla progressione (endpoint primario) e risposta globale obiettiva, tempo al fallimento del trattamento e beneficio clinico. Nella tabella 5 sono riassunti i risultati.

Tabella 5. Risultati a un follow-up mediano di 32 mesi

Variabile Statistica Letrozolo Tamoxifene
n = 453 n = 454
Tempo alla progressioneMediana9,4 mesi6,0 mesi
(IC 95% per la mediana)(8,9-11,6mesi)(5, 4-6,3 mesi)
Hazard ratio (HR) 0,72
(IC 95% per HR) (0,62; 0,83)
P <0,0001
Tasso di risposta obiettiva (ORR)CR+PR145 (32%)95 (21%)
(IC 95% per il tasso)(28, 36%)(17, 25%)
Odds ratio 1,78
(IC 95% per l’odds ratio) (1,32; 2,40)
P 0,0002
Tasso di beneficio clinico globaleCR+PR+NC ≥ 24 settimane226 (50%)173 (38%)
Odds ratio 1,62
(IC 95% per l’odds ratio) (1,24; 2,11)
P 0,0004
Tempo al fallimento del trattamentoMediana9,1 mesi5,7 mesi
(IC 95% per la mediana)(8,6-9,7 mesi)(3,7-6,1 mesi)
Hazard ratio 0,73
(IC 95% per HR) (0,64; 0,84)
P <0,0001

Il tempo alla progressione della malattia è stato significativamente maggiore, così come la percentuale di risposte è stata significativamente più elevata, nel gruppo di pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con tamoxifene, sia nel caso di tumori con stato recettoriale sconosciuto sia nel caso di stato recettoriale positivo. Analogamente, il tempo alla progressione è stato significativamente maggiore, e la percentuale delle risposte è stata significativamente più elevata, nel gruppo letrozolo, a prescindere dall’eventuale somministrazione di una terapia antiestrogenica adiuvante. Il tempo alla progressione della malattia è stato significativamente maggiore con il letrozolo, a prescindere dalla sede dominante della malattia. Il tempo alla progressione mediano è risultato quasi doppio nelle pazienti trattate con il letrozolo e affette da una malattia localizzata ai soli tessuti molli (mediana: 12,1 mesi per letrozolo e 6,4 mesi per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana: 8,3 mesi per letrozolo e 4,6 mesi per tamoxifene). Il tasso di risposta è stato significativamente maggiore per letrozolo nelle pazienti affette da una malattia localizzata ai soli tessuti molli (50% vs. 34% rispettivamente per letrozolo e tamoxifene) e per le pazienti con metastasi viscerali (28% per letrozolo e 17% per tamoxifene).

Il disegno dello studio consentiva alle pazienti di effettuare, alla progressione, il crossover all’altra terapia oppure di interrompere lo studio. Il 50% circa delle pazienti ha effettuato il crossover al braccio opposto e questo processo è stato virtualmente completato nell’arco di 36 mesi. Il tempo mediano al crossover è stato 17 mesi (dal letrozolo al tamoxifene) e 13 mesi (dal tamoxifene al letrozolo).

Il trattamento con letrozolo nella terapia di prima linea del tumore mammario avanzato ha determinato una sopravvivenza globale mediana di 34 mesi rispetto ai 30 mesi del tamoxifene (log-rank P = 0,53 – non significativo). Il letrozolo si è associato a un vantaggio in termini di sopravvivenza fino a 24 mesi. Il tasso di sopravvivenza a 24 mesi è stato del 64% per il gruppo trattato con letrozolo e del 58% per il gruppo trattato con tamoxifene. L’assenza di un vantaggio per il letrozolo in termini di sopravvivenza globale può trovare una spiegazione nel disegno crossover dello studio.

La durata totale della terapia endocrina ("tempo alla chemioterapia") è stata significativamente maggiore per il letrozolo (mediana: 16,3 mesi, IC 95%: 15-18 mesi) rispetto al tamoxifene (mediana: 9,3 mesi, IC 95%: 8-12 mesi) (log-rank P = 0,0047).

Trattamento di seconda linea

Sono stati condotti due studi clinici ben controllati per confrontare due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) con rispettivamente megestrolo acetato e aminoglutetimide in donne in postmenopausa affette da tumore mammario avanzato pretrattato con antiestrogeni.

Non sono emerse differenze significative tra letrozolo 2,5 mg e megestrolo acetato in termini di tempo alla progressione ( P = 0,07). Sono state rilevate differenze statisticamente significative a favore di letrozolo 2,5 mg rispetto a megestrolo acetato in termini di tasso globale di risposta tumorale obiettiva (24% vs. 16%, P = 0,04) e di tempo al fallimento del trattamento (p = 0,04). La differenza in termini di sopravvivenza globale tra i 2 bracci non è risultata significativa ( P = 0,2).

Nel secondo studio il tasso di risposta non è risultato significativamente diverso tra letrozolo 2,5 mg e aminoglutetimide ( P = 0,06). Il letrozolo (2,5 mg) è risultato statisticamente superiore all’aminoglutetimide in termini di tempo alla progressione ( P = 0,008), tempo al fallimento del trattamento (p = 0,003) e sopravvivenza globale ( P = 0,002).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento (tmax mediano 1 ora a digiuno verso 2 ore dopo il pasto; e Cmax media 129 ± 20,3 nmol/litro a digiuno verso 98,7 ± 18,6 nmol/litro dopo il pasto) ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non varia. Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all’albumina. La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è pari a circa l’80% del livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l’82% della radioattività plasmatica è rappresentata dal composto immodificato. L’esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo steady state è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotrasformazione

La principale via di eliminazione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo CLm = 2.1 l/h ma è relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). Gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di questi metaboliti minori non identificati e l’escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell’ambito dell’eliminazione globale del letrozolo. Dopo la somministrazione di 2.5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontarie sane in postmenopausa, l’88,2 ± 7,6% della radioattività è stata recuperata nelle urine ed il 3,8 ± 0,9% nelle feci entro 2 settimane. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato.

L’apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state è stato raggiunto entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono approssimativamente 7 volte più elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola dose di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica, questo suggerisce che vi è una lieve mancanza di linearità della farmacocinetica del

letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

L’età non ha effetti sulla farmacocinetica del letrozolo.

Compromissione renale

In uno studio che ha coinvolto 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina a 24-ore 9-116 ml/min) non sono state rilevate modificazioni sulla farmacocinetica del letrozolo dopo una singola dose di 2,5 mg.

Compromissione epatica

In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limii osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica di letrozolo è stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in otto soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l’area sotto la curva AUC e l’emivita t½ sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%. Pertanto, letrozolo deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto/rischio beneficio.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Nell’ambito di una serie di studi tossicologici preclinici condotti con specie animali standard non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica o a carico di organi bersaglio.

La tossicità acuta del letrozolo è stata bassa nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg. Nei cani il letrozolo ha indotto segni di tossicità moderata a dosi fino 100 mg/kg.

Nell’ambito di studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane , aventi una durata fino a 12 mesi, i principali risultati osservati possono essere attribuiti all’attività farmacologica del composto. La dose priva di eventi avversi è risultata pari a 0.3 mg/kg in entrambe le specie.

Studi sul potenziale mutageno del letrozolo condotti sia in vitro che in vivo non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicità.

In uno studio di carcinogenesi in ratti maschi della durata di 104 settimane, non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento. In ratti femmina, è stata riscontrata una riduzione dell’incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le dosi impiegate di letrozolo.

In ratte e coniglie gravide il letrozolo si è dimostrato embriotossico e fetotossico a seguito di somministrazione orale a dosi clinicamente rilevanti. Nelle ratte che hanno partorito feti vivi, c’è stato un aumento dell’incidenza di malformazioni fetali comprendenti testa a cupola e fusione vertebrale cervicale/centrale. Non è stato osservato nel coniglio nessun aumento di malformazioni fetali. Non è noto se queste malformazioni siano state una conseguenza indiretta delle proprietà

farmacologiche (inibizione della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto diretto del farmaco (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate all’attività farmacologica nota, che rappresenta l’unico ambito di preoccupazione in termini di sicurezza per l’impiego nell’uomo derivante dall’estrapolazione da studi condotti negli animali.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Amido di mais

Sodio amido glicolato di tipo A Cellulosa microcristallina Silicio colloidale anidro Magnesio stearato

Rivestimento Alcol polivinilico Talco

Macrogol 3350

Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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4 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in alluminio/PVC.

Contenitori per compresse (in HDPE), chiusi con tappo a vite a prova di bambino (in HDPE/PP/LDPE).

Confezioni:

Blister: 10, 14,20, 28, 30, 50, 60, 100, 120 compresse rivestite con film Contenitori per compresse: 30 e 100 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Actavis Group PTC ehf – Reykjavikurvegur 76-78 – 220 Hafnarfjördur (Islanda)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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040214037/M "2,5 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Determinazione n.2363/2011 del 07/06/2011 – Suppl. GU n. 155 del 27/06/2011

10.0 Data di revisione del testo

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Giugno 2011

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Letrozolo aur – 30 Cpr Riv 2,5 mg (Letrozolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L02BG04 AIC: 040214037 Prezzo: 66,06 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983