Levofloxacina endovena
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Levofloxacina endovena: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
LEVOFLOXACINA EUROGENERICI 5 mg/ml soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml di soluzione per infusione contiene 5 mg di levofloxacina (come levofloxacina emiidrato).
Ogni 100 ml di soluzione per infusione contengono 500 mg di levofloxacina (come levofloxacina emiidrato). Ogni 50 ml di soluzione per infusione contengono 250 mg di levofloxacina (come levofloxacina emiidrato).
Eccipienti:
Ogni ml di soluzione per infusione contiene 0,15 mmol (3.5 mg) di sodio (come sodio cloruro). 50 ml di soluzione per infusione contengono 7.7 mmol (177,1 mg) di sodio (come sodio cloruro)
100 ml di soluzione per infusione contengono 15.4 mmol (354.2 mg) di sodio (come sodio cloruro) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione per infusione.
La soluzione è chiara, di colore giallo-verdastra e praticamente priva di particelle. Il pH della soluzione per infusione è approssimativamente 4.8
L’osmolalità della soluzione per infusione è approssimativamente 300 mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Negli adulti per i quali è indicata una terapia per via endovenosa, Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni se dovute a microrganismi sensibili alla levofloxacina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):
Polmoniti acquisite in comunità (quando è ritenuto inopportuno l’utilizzo degli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione).
Infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa la pielonefrite.
Prostatite batterica cronica.
Infezioni della cute e dei tessuti molli.
Prima di prescrivere Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione devono essere considerate le linee guida nazionali e/o locali sull’uso appropriato dei fluorochinolonici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione viene somministrato una o due volte al giorno per infusione endovenosa lenta. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione. Dopo alcuni giorni di terapia è generalmente possibile passare dal trattamento endovenoso iniziale a quello orale (levofloxacina 250 mg o 500 mg compresse), tenendo conto delle condizioni del paziente. Data la bioequivalenza della forma orale e parenterale, può essere utilizzato lo stesso dosaggio.
Durata del trattamento
La durata del trattamento dipende dal decorso clinico. Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con la levofloxacina (soluzione per infusione o compresse) deve essere continuato per un minimo di 48-72 ore dopo la scomparsa della febbre, o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica.
Modo di somministrazione
Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione deve essere somministrato solo mediante infusione endovenosa lenta, una o due volte al giorno. Il tempo di infusione non deve durare meno di 30
minuti per la soluzione per infusione di levofloxacina da 250 mg o 60 minuti per la soluzione per infusione di levofloxacina da 500 mg (vedere paragrafo 4.4).
Per istruzioni dettagliate vedere il paragrafo 6.6.
Per le incompatibilità/compatibilità con altre soluzioni per infusione si rimanda rispettivamente ai paragrafi 6.2 e 6.6.
Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min)
| Indicazione |
Dosi giornaliere (a seconda della gravità) |
Durata del trattamento |
|---|---|---|
| Polmoniti acquisite in comunità | 500 mg una o due volte al giorno | 7 – 14 giorni |
| Infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa la pielonefrite. | 250 mg1 una volta al giorno | 7 – 10 giorni |
| Prostatite batterica cronica. | 500 mg una volta al giorno | 28 giorni |
| Infezioni della cute e dei tessuti molli | 500 mg due volte al giorno | 7 – 14 giorni |
1 Deve essere considerato l’incremento della dose in caso di infezioni gravi.
Dosaggio in speciali gruppi di pazienti
Pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)
| Clearance della creatinina | Schema posologico | ||
|---|---|---|---|
| 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h | |
| Prima dose: 250 mg | Prima dose: 500 mg | Prima dose: 500 mg | |
| 50 – 20 ml/min | Dose successiva: 125 mg/24 h | Dose successiva: 250 mg/24 h | Dose successiva: 250 mg/12 h |
| 19-10 ml/min | Dose successiva: 125 mg/48 h | Dose successiva: 125 mg/24 h | Dose successiva: 125 mg/12 h |
| < 10 ml/min (incluse emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua)1 | Dose successiva: 125 mg/48 h | Dose successiva: 125 mg/24 h | Dose successiva: 125 mg/24 h |
1 Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD)
Pazienti con ridotta funzionalità epatica
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in quanto la levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.
Pazienti anziani
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4 “Patologie cardiache”).
Bambini ed adolescenti
Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione è controindicato nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita (vedere paragrafo 4.3).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità alla levofloxacina o a qualunque altro chinolonico o ad uno qualsiasi degli eccipienti
Pazienti con epilessia
Pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinolonici
Bambini o adolescenti nel periodo della crescita
Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Allattamento (vedere paragrafo 4.6)
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione può non essere ottimale.
Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere terapia combinata.
Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA):
Gli S. aureus resistenti alla meticillina possiedono molto probabilmente una co-resistenza ai fluorochinoloni, compresa la levofloxacina. Non si raccomanda quindi la somministrazione di levofloxacina nel trattamento di infezioni da MRSA, siano esse note o presunte, a meno che i risultati di laboratorio abbiano confermato la sensibilità dell’organismo alla levofloxacina (vedere paragrafo 5.1).
Tempo di infusione
Deve essere rispettata la raccomandazione relativa al tempo di infusione che non deve durare meno di 30 minuti per la soluzione per infusione da 250 mg e meno di 60 minuti per la soluzione per infusione di levofloxacina da 500 mg. È nota la comparsa di tachicardia e una temporanea diminuzione della pressione arteriosa durante l’infusione con ofloxacina. In casi rari può, in seguito ad una grave diminuzione della pressione sanguigna, manifestarsi un collasso circolatorio. Se si manifesta una diminuzione importante della pressione arteriosa durante l’infusione di levofloxacina (l’isomero levogiro della ofloxacina) l’infusione deve essere immediatamente interrotta.
Tendinite e rottura del tendine
Può manifestarsi raramente tendinite. Essa coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla sua rottura. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Un attento monitoraggio di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritto Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione. Tutti i pazienti devono consultare il loro medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il trattamento con Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (p.e. immobilizzazione).
Malattia da Clostridium difficile
Se si manifesta una diarrea grave, in particolare se persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo la terapia con Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione, questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile, la cui forma più grave è la colite pseudomembranosa, affezione che, se sospetta, richiede l’interruzione immediata della terapia con Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione e l’adozione di immediate misure di supporto, con o senza terapia specifica (es. vancomicina orale). In questa situazione clinica i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.
Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi
Levofloxacina soluzione per infusione è controindicata in pazienti con anamnesi di epilessia, e, come per altri chinolonici, deve essere usata con estrema cautela in pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, come i soggetti con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale o i pazienti che ricevono terapie concomitanti con fembufen e FANS simili, oppure farmaci come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi
I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni e per tale ragione la levofloxacina deve essere usata con cautela.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere anche paragrafo 4.2).
Reazioni di ipersensibilità
La levofloxacina può causare gravi reazioni di ipersensibilità potenzialmente fatali (ad esempio angioedema fino allo shock anafilattico), occasionalmente dopo somministrazione della dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico o un medico di pronto soccorso, che avvierà le misure di emergenza appropriate.
Ipoglicemia
Come con tutti i chinoloni, è stata segnalata ipoglicemia, in genere nei pazienti diabetici in trattamento concomitante con un ipoglicemizzante orale (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Nei pazienti diabetici si raccomanda un regolare monitoraggio del glucosio ematico (vedere paragrafo 4.8).
Prevenzione della fotosensibilizzazione
Sebbene la fotosensibilizzazione sia molto rara, durante la terapia con levofloxacina si raccomanda di non esporsi inutilmente alla luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (p.e. lampada solare, solarium) al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (p.e. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere anche paragrafo 4.5).
Reazioni psicotiche
Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti auto lesivi – talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare la levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.
Patologie cardiache
Si deve usare cautela quando si usano fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come ad esempio:
sindrome congenita dell’intervallo QT prolungato
uso concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici).
squilibri elettrolitici (ad esempio ipopotassiemia, ipomagnesiemia)
pazienti anziani
patologie cardiache (es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia) (vedere ai paragrafi 4.2 Pazienti anziani, 4.5, 4.8, 4.9).
Neuropatia periferica
È stata segnalata neuropatia periferica sensoriale o senso motoria nei pazienti trattati con fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, che può essere ad esordio rapido. La levofloxacina deve essere interrotta in pazienti che abbiano sintomi di neuropatia, per prevenire lo sviluppo di una condizione irreversibile.
Oppiacei
Nei pazienti trattati con levofloxacina, i metodi per la determinazione degli oppiacei nelle urine possono dare risultati falsi-positivi. Potrebbe essere necessario confermare i campioni positivi ai test degli oppiacei con un metodo più specifico.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sono stati riferiti casi di necrosi epatica ed insufficienza epatica pericolosa per la vita con la levofloxacina, soprattutto in pazienti con gravi malattie sottostanti, p.e. sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e contattare il proprio medico nell’evenienza di qualsiasi segno di sofferenza epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome molle.
Avvertenza relativa agli eccipienti
Questo medicinale contiene 7.7 mmol (177,1 mg) di sodio ogni 50 ml e 15.4 mmol (354,2 mg) di sodio ogni 100 ml. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione in pazienti che seguono una dieta iposodica e nei casi in cui sia richiesta una restrizione nell’apporto dei liquidi.
Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetto di altri medicinali su Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione
Teofillina, fembufene o farmaci antinfiammatori non steroidei simili:
In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinoloni sono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia.
In presenza di fembufene le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.
Probenecid e cimetidina
Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sull’eliminazione della levofloxacina. La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta del 24% con cimetidina e del 34% con probenecid. Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.
Specialmente nei pazienti con compromissione renale si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione tubulare come probenecid e cimetidina.
Altre informazioni utili
Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non è stata influenzata in misura clinicamente rilevante in seguito alla somministrazione concomitante di levofloxacina ed i seguenti farmaci: calcio carbonato, digossina, glibenclamide, ranitidina.
Effetto di Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione su altri farmaci
L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.
Antagonisti della vitamina K
Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (p.e. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT
La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio anti-aritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4 “Patologie cardiache”).
04.6 Gravidanza e allattamento
Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato specifici problemi. Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo e a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione non deve essere impiegato in gravidanza. (vedere anche paragrafi 4.3 e 5.3 )
Allattamento
In assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml non deve essere impiegato durante l’allattamento (vedere anche paragrafi 4.3 e 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La levofloxacina esercita un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati di levofloxacina, come capogiri/vertigini, sonnolenza e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (durante la guida di auto e l’uso di macchinari)
04.8 Effetti indesiderati
Le informazioni seguenti sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 5000 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing.
Nella tabella che segue vengono presentate le reazioni avverse, raggruppate per sistemi organici secondo MedDRA.
Le frequenze riportate nella tabella vengono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili).
Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.
Infezioni e infestazioni
Non comune: infezione fungina (e proliferazione di altri microorganismi resistenti)
Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: leucopenia, eosinofilia Raro: trombocitopenia, neutropenia
Molto raro: agranulocitosi
Non nota: pancitopenia, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: shock anafilattico (vedere paragrafo 4.4)
È talvolta possibile la comparsa di reazioni anafilattiche e anafilattoidi anche dopo la somministrazione della prima dose
Non nota: ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: anoressia
Molto raro: ipoglicemia, per lo più in pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi psichiatrici
Non comune: insonnia, nervosismo
Raro: disturbi psicotici, depressione, stato confusionale, agitazione, ansia
Molto raro: reazioni psicotiche con comportamenti auto-lesivo, compresi ideazione o atti suicidi (vedere paragrafo 4.4), allucinazioni
Patologie del sistema nervoso
Non comune: capogiri, cefalea, sonnolenza Raro: convulsioni, tremori, parestesia
Molto raro: neuropatia periferica sensoriale o senso motoria, disgeusia compresi ageusia, parosmia, anosmia
Patologie dell’occhio
Molto raro: alterazioni della visione
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: vertigini
Molto raro: compromissione dell’udito Non nota: tinnito
Patologie cardiache
Raro: tachicardia
Non nota: aritmia ventricolare e torsioni di punta (particolarmente in pazienti con fattori di rischio per prolungamento dell’intervallo QT), ECG con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4 e 4.9).
Patologie vascolari Comune: flebite Raro: ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: broncospasmo, dispnea Molto raro: polmonite allergica
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea, nausea
Non comune: vomito, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, stipsi
Raro: diarrea emorragica che in casi molto rari può essere indicativa di enterocolite, inclusa la colite pseudomembranosa
Patologie epatobiliari
Comune: aumento degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT) Non comune: aumento della bilirubina ematica
Molto raro: epatite
Non nota: sono stati riferiti casi di ittero e grave danno epatico, inclusi casi di insufficienza epatica acuta, con la levofloxacina, soprattutto in pazienti con gravi malattie sottostanti (vedere paragrafo 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: rash, prurito Raro: orticaria
Molto raro: edema angioneurotico, reazioni di fotosensibilità
Non nota: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, iperidrosi. È possibile la comparsa di reazioni muco-cutanee anche dopo la somministrazione della prima dose.
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Raro: disturbi a carico dei tendini (vedere paragrafo 4.4), compresa tendinite (es. tendine di Achille) artralgia, mialgia
Molto raro: rottura del tendine (vedere paragrafo 4.4) che può verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento ed essere bilaterale, indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave
Non nota: rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
Non comune: aumento della creatinina ematica
Molto raro: insufficienza renale acuta (p.e. secondaria a nefrite interstiziale)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: reazioni al sito dell’infusione Non comune: astenia
Molto raro: piressia
Non nota: dolore (incluso dolore alla schiena, al torace ed alle estremità)
Altri effetti indesiderati associati alla somministrazione di fluorochinolonici includono:
sintomi extrapiramidali ed altri disturbi della coordinazione muscolare,
vasculite allergica,
attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.
04.9 Sovradosaggio
In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti attesi dopo sovradosaggio acuto di levofloxacina sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT.
In caso di sovradosaggio si deve praticare il trattamento sintomatico. Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico (ECG) per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT.
L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina dall’organismo. Non sono noti antidoti specifici.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antibatterici chinolonici, fluorochinolonici Codice ATC: J01MA12
La levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinolonici ed è l’enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina.
Meccanismo di azione
Come agente antibatterico della classe dei fluorochinoloni, la levofloxacina esplica un’azione sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.
Relazione PK/PD
Il grado di attività antibatterica di levofloxacina dipende dal rapporto tra la massima concentrazione sierica (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC).
Meccanismo di resistenza
Il principale meccanismo di resistenza è dovuto ad una mutazione in gyr-A. In vitro c’è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinolonici.
Per il particolare meccanismo di azione non c’è generalmente resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici.
Breakpoint
I valori di MIC breakpoint, raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, in base ai quali si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, sono riportati nella tabella di seguito per test MIC (mg/L).
Breakpoints clinici, espressi in MIC, per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (07-04-2009):
| Patogeno | Sensibile | Resistente |
|---|---|---|
| Enterobacteriacae | ≤ 1 mg/L | >2 mg/L |
| Pseudomonas spp. | ≤ 1 mg/L | >2 mg/L |
| Acinetobacter spp. | ≤ 1 mg/L | >2 mg/L |
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 mg/L | >2 mg/L |
|
S. pneumoniae 1 |
≤ 2 mg/L | >2 mg/L |
| Streptococcus A, B, C, G | ≤ 1 mg/L | >2 mg/L |
|
H. influenzae M. catarrhalis 2 |
≤ 1 mg/L | >1 mg/L |
| Breakpoint non correlati alla specie3 | ≤ 1 mg/L | >2 mg/L |
|
1 Il breakpoint S/I è stato aumentato da 1,0 a 2,0 per evitare di separare la distribuzione di MIC "wild type". I breakpoints sono correlati alla terapia ad alte dosi. 2 I ceppi con i valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari o non ancora riportati. |
||
Spettro antibatterico
La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate ed è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Quando necessario, si deve richiedere il parere di un esperto, nei casi in cui la prevalenza locale di resistenza è tale che l’utilità della sostanza attiva in almeno alcuni tipi di infezione è dubbia.
SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI
Batteri Aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus* meticillino-sensibile Staphylococcus saprophyticus Streptococchi di gruppo C e G Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae *
Streptococcus pyogenes *
Batteri aerobi Gram-negativi Eikenella corrodens Haemophilus influenzae* Haemophilus para-influenzae * Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis* Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri
Batteri anaerobi Clostridium perfringens Peptostreptococcus
Altri
Chlamydophila pneumoniae * Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila* Mycoplasma pneumoniae * Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum
SPECIE PER CUI LA RESISTENZA ACQUISITA PUÒ COSTITUIRE UN PROBLEMA
Batteri Aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecalis*
Staphylococcus aureus, resistente alla meticillina + Staphylococcus haemolyticus resistente alla meticillina Staphylococcus coagulase spp
Batteri aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli *
Morganella morganii * Proteus mirabilis * Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens *
Batteri anaerobi
Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus $ Bacteroides thetaiotamicron $ Bacteroides vulgatus $
* È stata dimostrata l’efficacia clinica per isolati sensibili in indicazioni cliniche approvate
$ Sensibilità intermedia naturale
+ Resistenza superiore al 50%
ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI
Batteri Aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecium
Batteri aerobi Gram-negativi
Burkholderia cepacia
Batteri anaerobi Bacteroides Clostridium difficile
Altre informazioni
Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere terapia combinata.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1 ora. La biodisponibilità assoluta è pari al 100% circa.
Il cibo ha poco effetto sull’assorbimento della levofloxacina.
Distribuzione
Il legame della levofloxacina con proteine sieriche è pari a circa il 30-40%. Vi è un accumulo trascurabile, con dosi multiple di 500 mg somministrate una volta al giorno, mentre un accumulo modesto, ma prevedibile, di levofloxacina si è riscontrato dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. Lo steady-state viene raggiunto in 3 giorni.
Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo:
Penetrazione nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento
Le massime concentrazioni di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono rispettivamente di 8,3 μg/g e 10.8 μg/ml dopo somministrazione di 500 mg per via orale e si evidenziano dopo circa un’ora dalla somministrazione.
Penetrazione nel tessuto polmonare
La concentrazione massima di levofloxacina dopo 500 mg per via orale nel tessuto polmonare risulta circa 11,3 μg/g. Tale concentrazione viene raggiunta in 4-6 ore dalla somministrazione ed è superiore in modo consistente a quella plasmatica.
Penetrazione in vescicole
Il massimo della concentrazione di levofloxacina nel liquido delle bolle pari a circa 4,0 e 6,7 μg/ml si raggiunge 2-4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, rispettivamente.
Penetrazione nel liquido cerebrospinale
La levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebrospinale.
Penetrazione nel tessuto prostatico
Dopo somministrazione orale di levofloxacina 500 mg una volta al giorno per tre giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è rispettivamente di 8,7 μg/g, 8.2 μg/g and 2.0 μg/g dopo 2, 6 e 24 ore; il rapporto medio delle concentrazioni prostata/plasma è di 1,84.
Concentrazione nelle urine
Le concentrazioni medie nelle urine 8.12 ore dopo una dose singola per via orale di levofloxacina 150, 300 o 500 mg sono rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.
Biotrasformazione
La levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nel metabolita desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine. La levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale o endovenosa, levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t½: 6-8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).
Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.
Linearità
La levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 600 mg.
Pazienti con insufficienza renale
La farmacocinetica di levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella:
| Clcr [ml/min] | < 20 | 20 – 40 | 50 – 80 |
|---|---|---|---|
| ClR [ml/min] | 13 | 26 | 57 |
| t1/2 [h] | 35 | 27 | 9 |
Soggetti anziani
Non sono presenti differenze significative nella cinetica della levofloxacina tra soggetti giovani e anziani eccetto quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.
Differenze tra i sessi
Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica della levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
La dose letale mediana (DL 50) ottenuta nel topo e nel ratto dopo somministrazione endovenosa di levofloxacina è risultata compresa tra 250-400 mg/kg, mentre nel cane è risultata di circa 200 mg/kg, con il decesso di uno dei due animali che hanno ricevuto tale dose.
Tossicità per dose ripetuta
Studi della durata di 1 mese con somministrazione endovenosa sono stati condotti nel ratto (20, 60, 180 mg/Kg/die), nella scimmia (10, 25, 63 mg/Kg/die), e della durata di 3 mesi nel ratto (10, 30, 90 mg/Kg/die).
Negli studi sul ratto il NOEL (No observed adverse effect level) è stato calcolato pari a 20 e 30 mg/kg/die rispettivamente dopo 1 mese e 3 mesi di terapia. Depositi cristallini nelle urine sono stati osservati in entrambi gli studi a dosi di 20 mg/die e oltre. Alte dosi (180 mg/Kg/die somministrate per la durata di 1 mese o 30 mg/Kg/die e oltre somministrate per la durata di 3 mesi) hanno provocato una lieve diminuzione del consumo di cibo e del peso corporeo. Gli esami ematologici hanno mostrato una riduzione degli eritrociti ed un incremento dei leucociti e dei reticolociti alla fine del primo mese di trattamento, ma non a 3 mesi.
Negli studi sulla scimmia, il NOEL è stato calcolato pari a 63 mg/Kg/die con solo una riduzione di secondaria importanza nel consumo di cibo e di acqua a tale dose.
Tossicità riproduttiva
La levofloxacina non ha manifestato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto a dosi di 360 mg/Kg/die somministrate per via orale o a dosi fino a 100 mg/Kg/die somministrate per via endovenosa.
La levofloxacina non è risultata teratogena nel ratto fino a dosi orali di 810 mg/Kg/die o a dosi per endovenosa di 160 mg/Kg/die. Effetti teratogeni non sono stati osservati nel coniglio trattato per via orale fino a dosi di 50 mg/Kg/die o trattato per via endovenosa fino a dosi di 25 mg/Kg/die.
La levofloxacina non ha effetti sulla fertilità ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.
Genotossicità
La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese a dosi di 100 µg/ml o superiori, in assenza di attivazione metabolica. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico.
Potenziale fototossico
Studi sul topo dopo somministrazione orale o endovenosa hanno evidenziato un’attività fototossica della levofloxacina solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo di tumori nei test di foto cancerogenesi.
Potenziale cancerogeno
Nessuna indicazione su una potenziale cancerogenicità è stata osservata in uno studio sul ratto trattato a dosi di 0, 10, 30 e 100 mg/Kg/die per due anni.
Tossicità alla cartilagine
Come per gli altri fluorochinolonici, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (formazione di bolle e cavità) di ratto e cane. Questi effetti sono risultati più evidenti nell’animale giovane.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio cloruro
Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per adattamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione non deve essere mescolato con eparina o con soluzioni alcaline (es. sodio bicarbonato).
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, tranne quelli citati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Periodo di validità del prodotto in confezione per la vendita: 30 mesi
Periodo di validità dopo estrazione dalla scatola esterna: 24 ore (a condizioni di luce interna)
Periodo di validità dopo ulteriore diluizione con soluzioni compatibili: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 8 ore alla temperatura di 15-25°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente a meno che la metodica di apertura/diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica. Se non utilizzato immediatamente, tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare il contenitore nel cartone esterno per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito vedi paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
100 ml, sacca in polietilene a bassa densità contenente 100 ml o 50 ml di soluzione per infusione. Sono disponibili confezioni da 1, 5 e 20 sacche.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione per la somministrazione:
Controllare la sacca prima dell’uso. Da utilizzare solo se la soluzione è chiara, di colore giallo-verdastro e praticamente priva di particelle.
Tenere la sacca di plastica in modo che le aperture per gli allacciamenti siano rivolte verso l’alto.
Sganciare il cappuccio protettivo dall’apertura per l’agganciamento con una rotazione.
Inserire lo spinotto di immissione del set endovenoso nell’apertura d’allacciamento con un movimento rotatorio
Sospendere la sacca alla gruccia di sospensione.
Per lo schema consultare la confezione del prodotto.
Durante l’infusione non è necessario proteggere il prodotto dalla luce. Esclusivamente per uso singolo. La soluzione non usata deve essere smaltita. Miscela con altre soluzioni per infusione:
Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:
sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%)
glucosio 50 mg/ml (5%)
glucosio 25 mg/ml (2.5%) in soluzione Ringer Vedere paragrafo 6.2 per le incompatibilità.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., Via D. Scarlatti, 31 – 20124 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione, 1 sacca 50 ml AIC n. 040082012/M Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione, 5 sacche 50 ml AIC n. 040082024/M Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione, 20 sacche 50 ml AIC n. 040082036/M Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione, 1 sacca 100 ml AIC n. 040082048/M Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione, 5 sacche 100 ml AIC n. 040082051/M Levofloxacina Eurogenerici 5 mg/ml soluzione per infusione, 20 sacche 100 ml AIC n. 040082063/M
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
6 Giugno 2011
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-