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Levofloxacina Teva Iniettabile: Scheda Tecnica

Levofloxacina Teva Iniettabile

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Levofloxacina Teva Iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Levofloxacina Teva

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INDICE DELLA SCHEDA

Levofloxacina Teva Iniettabile: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Levofloxacina Teva Italia 5 mg/ml soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di soluzione per infusione contiene 5 mg di levofloxacina (come emiidrato).

Ogni sacca da 50 ml di soluzione per infusione contiene 250 mg di levofloxacina (come emiidrato). Ogni sacca da 100 ml di soluzione per infusione contiene 500 mg di levofloxacina (come emiidrato). Eccipienti:

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Ogni ml di soluzione per infusione contiene 0,15 mmol (3,5 mg) di sodio (come cloruro). 50 ml di soluzione per infusione contengono 7,6 mmol (175 mg) di sodio (come cloruro). 100 ml di soluzione per infusione contengono 15,2 mmol (350 mg) di sodio (come cloruro). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione per infusione.

Soluzione limpida, di colore giallo-verdognolo. pH: 4,3-5,3; osmolarità: 285-325 mosmol/l

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Negli adulti per i quali si ritiene appropriata una terapia per via endovenosa, Levofloxacina Teva Italia soluzione per infusione è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni causate da microorganismi sensibili alla levofloxacina:

Polmonite acquisita in comunità.

Infezioni complicate delle vie urinarie, incluse le pielonefriti.

Prostatite batterica cronica.

Infezioni della pelle e della struttura della pelle.

Prima di prescrivere Levofloxacina Teva Italia, devono essere considerate le linee guida nazionali e/o locali sull’uso appropriato dei fluorochinoloni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Levofloxacina Teva Italia soluzione per infusione viene somministrata una o due volte al giorno per infusione endovenosa lenta. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.

Dopo alcuni giorni di terapia è generalmente possibile passare dal trattamento endovenoso iniziale a quello orale in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle compresse rivestite con film, tenendo conto delle condizioni del paziente. Data la bioequivalenza della forma orale e parenterale, può essere utilizzato lo stesso dosaggio.

Posologia

Sono raccomandate le seguenti dosi di Levofloxacina Teva Italia:

Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min)

Indicazioni Dosi giornaliere (in relazione alla gravità) Durata totale del trattamento¹ (in relazione alla gravità)
Polmoniti acquisite in comunità500 mg una o due volte al giorno7-14 giorni
Pielonefriti500 mg una volta al giorno7-10 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie500 mg una volta al giorno7-14 giorni
Prostatite batterica cronica500 mg una volta al giorno28 giorni
Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli500 mg una o due volte al giorno7-14 giorni
Inalazione di antrace500 mg una volta al giorno8 settimane

¹La durata del trattamento include il trattamento endovenoso più quello orale. Il passaggio dal trattamento endovenoso a quello orale dipende dalla situazione clinica, ma normalmente avviene dopo 2-4 giorni.

Popolazioni speciali

Funzionalità renale compromessa (Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)

Dosi
250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h
Clearance della creatinina Prima dose: 250 mg Prima dose: 500 mg Prima dose: 500 mg
50-20 ml/min dosi successive: 125 mg/24 h dosi successive: 250 mg/24 h dosi successive: 250 mg/12 h
19-10 ml/min dosi successive: 125 mg/48 h dosi successive: 125 mg/24 h dosi successive: 125 mg/12 h
< 10 ml/min (incluse emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua)¹ dosi successive: 125 mg/48 h dosi successive: 125 mg/24 h dosi successive: 125 mg/24 h

¹ Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua.

Funzionalità epatica compromessa

Non è necessaria alcuna modifica della dose in quanto levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.

Anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4 Tendinite e rottura del tendine e Prolungamento dell’intervallo QT).

Popolazione pediatrica

Levofloxacina Teva Italia è controindicata nei bambini o negli adolescenti nel periodo della crescita (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Levofloxacina Teva Italia soluzione per infusione deve essere somministrato solo mediante infusione endovenosa lenta, una o due volte al giorno. Il tempo di infusione non deve durare meno di 30 minuti per la soluzione per infusione di Levofloxacina Teva Italia 250 mg o 60 minuti per la soluzione per infusione di Levofloxacina Teva Italia 500 mg (vedere paragrafo 4.4).

Per le incompatibilità vedere il paragrafo 6.2 e per le compatibilità con altre soluzioni per infusione vedere il paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Levofloxacina Teva Italia soluzione per infusione non deve essere somministrata:

A pazienti ipersensibili alla levofloxacina o a altri chinoloni o uno qualsiasi degli eccipienti,

A pazienti epilettici,

A pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinoloni,

A bambini o agli adolescenti nel periodo dello sviluppo (fino all’età dei 18 anni),

durante la gravidanza,

alle donne che allattano al seno.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con levofloxacina può non essere ottimale. Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere terapia combinata.

E’ molto probabile che lo S.aureus resistente alla meticillina (MRSA) possieda una co-resistenza ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. La levofloxacina quindi non è raccomandata per il trattamento di infezioni da MRSA note o sospette, a meno che risultati di laboratorio abbiano confermato la sensibilità dell’organismo alla levofloxacina .

Tempo di infusione

Deve essere rispettata la raccomandazione relativa al tempo di infusione che non deve durare meno di 30 minuti per 250 mg o 60 minuti per 500 mg di Levofloxacina Teva Italia soluzione per infusione. E’ noto che durante l’infusione di ofloxacina possono verificarsi tachicardia e una diminuzione temporanea della pressione arteriosa. In casi rari, può verificarsi un collasso circolatorio in seguito ad un marcato calo di pressione. Se dovesse verificarsi un notevole calo di pressione durante l’infusione di levofloxacina, (l- isomero di ofloxacina), l’infusione deve essere immediatamente interrotta.

Tendinite e rottura dei tendini

Raramente può manifestarsi tendinite. Coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla sua rottura. La tendinite e la rottura del tendine, talvolta bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento con levofloxacina, e sono stati riportati casi verificatisi anche diversi mesi dopo l’interruzione della terapia. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti di età superiore ai 60 anni e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritta la levofloxacina. Tutti i pazienti devono consultare il loro medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il trattamento con la levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (es. immobilizzazione). (Vedere paragrafì 4.3 e 4.8).

Malattia da Clostridium difficile

La diarrea, particolarmente se grave, persistente e/o emorragica, durante o dopo il trattamento con Levofloxacina Teva Italia (anche diverse settimane dopo la conclusione della terapia), può essere sintomatica della malattia associata a Clostridium difficile (CDAD). La gravità della CDAD può variare da lieve a pericolosa per la sopravvivenza, e la sua forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). E’ pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano una grave diarrea durante o dopo il trattamento con Levofloxacina. Qualora si sospetti o venga confermata la CDAD, la levofloxacina deve essere interrotta immediatamente e deve essere istituito al più presto un trattamento appropriato . In questa situazione clinica i medicinali antiperistaltici sono controindicati.

Pazienti predisposti agli attacchi epilettici

I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e scatenare attacchi epilettici.Levofloxacina Teva Italia è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3) e, come per altri chinoloni, deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, o nel caso di trattamento concomitante con medicinali che abbassano la soglia convulsiva cerebrale, come la teofillina (vedere paragrafo 4.5). In caso di convulsioni (vedere paragrafo 4.8), il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con carenza della glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con difetti latenti o accertati dell’attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici chinolonici e quindi la levofloxacina deve essere utilizzata con cautela.

Pazienti con compromissione renale

Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, il dosaggio di Levofloxacina Teva Italia deve essere adattato nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni di ipersensibilità

La levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente fatali (es. angioedema fino a shock anafilattico), occasionalmente dopo la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono immediatamente sospendere il trattamento e contattare il proprio medico o un medico di pronto soccorso, che adotterà opportune misure di emergenza.

Disglicemia

Come accade con tutti i chinoloni, sono state segnalate anomalie nei valori glicemici, comprendenti sia ipoglicemia che iperglicemia , solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (es. glibenclamide) o con insulina. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia in questi pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8).

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Durante la terapia con levofloxacina è stata riportata fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8).Si raccomanda ai pazienti di non esporsi inutilmente alla luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (es. lampada solare, solarium) al fine di evitare la fotosensibilizzazione.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o del sanguinamento nei pazienti trattati con Levofloxacina Teva Italia in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi medicinali vengono somministrati in modo concomitante (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni psicotiche

Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche.In casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda cautela nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.

Prolungamento dell’intervallo QT

Si deve usare cautela quando si usano fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come ad esempio:

sindrome congenita dell’ intervallo QT prolungato

uso concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici).

squilibri elettrolitici non compensati (ad esempio ipopotassiemia, ipomagnesiemia)

patologie cardiache (es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia)

I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano i fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in queste popolazioni.

(Vedere paragrafi 4.2, 4.5, 4.8 e 4.9).

Neuropatia periferica

Nei pazienti che assumono fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, è stata segnalata neuropatia periferica sensoriale e neuropatia periferica sensomotoria, che può insorgere rapidamente (vedere paragrafo 4.8). Se

il paziente presenta sintomi da neuropatia, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto per prevenire lo sviluppo di una situazione irreversibile.

Oppiacei

Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso- positivi. Per confermare la positività agli oppiacei può essere necessario eseguire l’analisi con un metodo più specifico.

Patologie epatobiliari

Con levofloxacina sono stati descritti casi di necrosi epatica con eventuale insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti con gravi malattie preesistenti, ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il loro medico nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di sofferenza epatica, quali anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile alla palpazione.

Esacerbazione della miastenia grave

La levofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi di miastenia gravis .

Superinfezione

Come per altri antibiotici, l’uso della Levofloxacina, specie se prolungato, può indurre la proliferazione di microorganismi non sensibili. E’ quindi essenziale eseguire ripetute valutazioni delle condizioni del paziente. Qualora si manifesti una superinfezione durante la terapia, devono essere intraprese appropriate misure.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 15,4 mmol/l (3,54 g/l) di sodio. Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta iposodica.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

altri medicinali sulla levofloxacina

Teofillina, fenbufene farmaci antiinfiammatori non steroidei simili

In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra la levofloxacina e la teofillina. Tuttavia, una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinoloni si somministrano in concomitanza con teofillina, farmaci antiinfiammatori non steroidei o altri agenti che abbassano tale soglia.

In presenza di fenbufene le concentrazioni di levofloxacina sono risultate di circa il 13% più elevate rispetto a quando il farmaco viene somministrato da solo.

Probenecid e cimetidina

Il probenecid e la cimetidina hanno avuto un effetto statisticamente significativo sull’eliminazione della levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è stata ridotta dalla cimetidina (24%) e dal probenecid (34%), in quanto entrambi i medicinali sono capaci di bloccare la secrezione tubulare renale di levofloxacina. Tuttavia, alle dosi utilizzate nello studio, è improbabile che le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.

Soprattutto nei pazienti con compromissione renale, si richiede cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con medicinali che influenzano la secrezione tubolare renale come probenecid e cimetidina.

Altre informazioni rilevanti

Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica della levofloxacina non risulta modificata in modo clinicamente rilevante quando la levofloxacina viene somministrata in concomitanza con i seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina

Effetto della levofloxacina su altri medicinali

Ciclosporina

L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata con levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K

Incremento dei valori di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4 Prolungamento dell’ ìntervallo QT).

Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT

La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio anti-aritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici). (Vedere paragrafo 4.4).

Altre informazioni rilevanti

In uno studio di interazione farmacocinetica, la levofloxacina non ha modificato la farmacocinetica della teofillina (che è un substrato per il CYP1A2), indicando così che la levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Gli studi di riproduzione sugli animali non hanno evidenziato specifici problemi .Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo e visto il rischio sperimentale di danno da fluorochinoloni alla cartilagine che sostiene il peso dell’organismo in crescita, la levofloxacina non deve essere impiegata nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

In assenza di dati nell’uomo e visto il rischio sperimentale di danno da fluorochinoloni alla cartilagine che sostiene il peso dell’organismo in crescita, Levofloxacina Teva Italia non deve essere utilizzata nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Alcuni effetti indesiderati (es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente, quindi possono essere rischiosi in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (es. guida di un veicolo o uso di macchinari).

04.8 Effetti indesiderati

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Le informazioni sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 8300 pazienti e ad una vasta esperienza post-marketing.

Le frequenze nella tabella sono definite secondo la seguente convenzione:

molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non valutabile in base ai dati disponibili).

All’interno dei diversi gruppi di frequenza, le reazioni avverse vengono riportate in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Non noto (non valutabile in base ai dati disponibili)
Infezioni ed infestazioniInfezione micotica inclusa infezione da Candida Patogeni resistenti
Patologie del sistema emolinfopoieticoLeucopenia EosinofiliaTrombocitopenia NeutropeniaPancitopenia Agranulocitosi Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitarioAngioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4)Shock anafilatticoa Shock anafilattoidea(vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressiaIpoglicemia particolarmente nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4)Iperglicemia Coma ipoglicemico (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi psichiatriciInsonniaAnsia Stato confusionale NervosismoReazioni psicotiche (con ad es. allucinazioni, paranoia) Depressione Agitazione Sogni anomali Incubi.Reazioni psicotiche con comportamenti autolesivi compresi ideazione o tentativi di suicidio (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema nervosoCefalea CapogiriSonnolenza Tremori DisgeusiaConvulsioni (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) ParestesieNeuropatia periferica sensoriale (vedere paragrafo 4.4) Neuropatia periferica senso motoria (vedere paragrafo 4.4) Parosmia inclusa anosmia Discinesia Disordini extrapiramidali Ageusia Sincope Ipertensione intracranica benigna
Patologie dell’occhioDisturbi della vista quali visione offuscata (vedere paragrafo 4.4)Perdita temporanea della vista (vedere paragrafo 4.4)
Patologie dell’orecchio e del labirintoVertigini.TinnitoPerdita dell’udito Riduzione dell’udito
Patologie cardiacheTachicardia PalpitazioniTachicardia ventricolare che può portare ad arresto cardiaco. Aritmia ventricolare e torsioni di punta (riportate soprattutto in pazienti con fattori di rischio per un prolungamento dell’intervallo QT) elettrocardiograma con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.9)
Patologie vascolariFlebiteIpotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheDispneaBroncospasmo Polmonite allergica
Patologie gastrointestinaliDiarrea Vomito NauseaDolore addominale Dispepsia Flatulenza StipsiDiarrea con perdite ematiche che in casi molto rari può essere segnale di una enterocolite inclusa la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4) Pancreatite
Patologie epatobiliariAumento degli enzimi epatici (ALT – AST, fosfatasi alcalina, GGT).Aumento della bilirubina ematicaIttero e gravi lesioni epatiche, inclusi casi di insufficienza epatica acuta letale, essenzialmente in pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere paragrafo 4.4) Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneobRash Prurito Orticaria IperidrosiNecrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-Johnson Eritema multiforme Reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4) Vasculite leucocitoclastica Stomatite
Patologie del sistema muscolo – scheletrico e del tessuto connettivoArtralgia MialgiaDisturbi a carico dei tendini (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) compresa tendinite (es. tendine di Achille) Indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4)Rabdomiolisi Rottura del tendine (es. tendine di Achille) (vedere paragrafi 4.3. e 4.4) Rottura dei legamenti Rottura muscolare Artrite
Patologie renali ed urinarieAumento della creatinina ematicaInsufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneReazioni nel sito di infusione (dolore, arrossamento)AsteniaPiressiaDolore (incluso mal di schiena, dolore toracico e alle estremità)

aLe reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione.

bLe reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione

Altre reazioni avverse associate alla somministrazione di fluorochinolonici includono:

• attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Sovradosaggio

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In accordo con gli studi di tossicità negli animali o con gli studi di farmacologia clinica condotti con dosi sovraterapeutiche, i sintomi più importanti previsti in seguito a sovradosaggio acuto di levofloxacina sono quelli a carico del sistema nervoso centrale quali confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT.

Nell’esperienza post-commercializzazione sono stati osservati effetti sul SNC comprendenti stato confusionale, convulsioni, allucinazioni e tremore.

In caso di sovradosaggio, si deve praticare il trattamento sintomatico. Deve essere monitorato l’ECG per il rischio di prolungamento dell’intervallo QT. L’emodialisi, compresa la dialisi peritoneale e la DPCA, non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina dall’organismo. Non sono noti antidoti specifici.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni.

Codice ATC: J01MA 12

Levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinolonici ed è l’enantiomero S (-) del racemo attivo di ofloxacina.

Meccanismo d’azione

In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.

Relazione PK/PD

Il grado di attività antibatterica di levofloxacina dipende dal rapporto tra la massima concentrazione sierica (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza a levofloxacina viene acquisita attraverso un processo a step con mutazioni al sito bersaglio in entrambe le topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Anche altri meccanismi di resistenza quali barriere di permeabilità (comune in Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso possono modificare la suscettibilità a levofloxacina.

C’è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinolonici. Per il particolare meccanismo di azione non c’é generalmente resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici.

Breakpoint

I valori di MIC breakpoint (mg/l), raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, in base ai quali si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, sono riportati nella tabella di seguito:

Breakpoints clinici, espressi in MIC (concentrazione minima inibitoria), per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (versione 2.0, 01-01-2012):

Patogeno Sensibile Resistente
Enterobacteriaceae≤ 1 mg/l> 2 mg/l
Pseudomonas spp.≤ 1 mg/l> 2 mg/l
Acinetobacter spp.≤ 1 mg/l> 2 mg/l
Staphylococcus spp.≤ 1 mg/l> 2 mg/l
S. pneumoniae¹≤ 2 mg/l> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G≤ 1 mg/l> 2 mg/l
H. influenzae2, 3 ≤ 1 mg/l> 1 mg/l
M. catharralis³≤ 1 mg/l> 1 mg/l
Breakpoint non-specie correlati4≤ 1 mg/l> 2 mg/l
1 I breakpoints sono correlati alla terapia ad alte dosi.
² Si possono verificare bassi livelli di resistenza ai fluorochinoloni (MIC di ciprofloxacina di 0,12-0,5 mg/l) ma non vi è evidenza che questa resistenza abbia importanza clinica nelle infezioni del tratto respiratorio con H. influenzae.
³ I ceppi con i valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari o non ancora riportati. In questi casi i test di identificazione e di sensibilità antimicrobica devono essere ripetuti su ciascun ceppo isolato e, se il risultato è confermato, il ceppo deve essere inviato al laboratorio di riferimento. Fino a quando non vi sia evidenza di una risposta clinica per isolati confermati con MIC superiore ai livelli di breakpoint di resistenza attuali, questi isolati devono essere riportati resistenti.
4I valori di breakpoint si applicano a una dose orale da 500 mg x 1 a 500 mg x 2 e a una dose endovenosa da 500 mg x 1 a 500 mg x 2.

La prevalenza delle resistenze per le specie selezionate può variare geograficamente e con il tempo. È auspicabile avere informazioni sulla prevalenza locale di resistenze particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi. Secondo necessità, è opportuno consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza è tale da mettere in dubbio l’utilità del medicinale in almeno alcuni tipi di infezioni.

Specie comunemente sensibili

Batteri Aerobi Gram-positivi

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus meticillino-sensibile

Staphylococcus saprophyticus

Streptococchi di gruppo C e G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Batteri Aerobi Gram-negativi

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Batteri Anaerobi

Peptostreptococcus

Altri

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema

Batteri Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus meticillino-resistente4

Staphylococcus spp. coagulasi negativo

Batteri Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Batteri Anaerobi

Bacteroides fragilis

Ceppi intrinsecamente resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium

4 S. aureus meticillina resistente possiede molto probabilmente resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Somministrata per via orale, levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è pari al 99 – 100%.

Il cibo ha poco effetto sull’assorbimento di levofloxacina.

Lo steady-state viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno.

Distribuzione

Il legame di levofloxacina con le proteine sieriche è pari a circa il 30-40%.

Il volume di distribuzione medio di levofloxacina è di circa 100 l dopo dosi singole e ripetute di 500 mg, e ciò indica un’ampia distribuzione nei tessuti dell’organismo.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo:

E’ stato mostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nei liquidi degli epiteli di rivestimento, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (liquido di bolla), nel tessuto prostatico e nell’urina. Tuttavia, levofloxacina ha una scarsa penetrazione nel fluido cerebro-spinale.

Biotrasformazione

Levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nei metaboliti desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti sono < 5% della dose escreta nelle urine. Levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale ed endovenosa, levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t1/2 : 6-8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).

La clearance apparente corporea totale media di levofloxacina dopo una dose singola di 500 mg è di 175 +/- 29,2 ml/min.

Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.

Linearità

Levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 1000 mg.

Popolazioni speciali

Soggetti con insufficienza renale

La farmacocinetica di levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella.

Farmacocinetica nell’insufficienza renale dopo singola dose orale di 500 mg.

Cl CR (ml/min)< 2020-4950-80
Cl R (ml/min)132657
t 1/2 (h)35279

Anziani

Non vi sono differenze significative nella cinetica di levofloxacina tra gli anziani e i soggetti giovani, ad eccezione di quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.

Differenze tra i sessi

Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità acuta

I valori della dose letale mediana (DL50) ottenuti nei topi e nei ratti dopo la somministrazione endovenosa di levofloxacina sono risultati compresi nell’intervallo 250-400 mg/kg; nel cane il valore della DL50 è risultato pari a circa 200 mg/kg, con decesso di uno dei due animali che hanno ricevuto tale dose.

Tossicità a dosi ripetute

Sono stati condotti studi della durata di un mese con somministrazione endovenosa nel ratto (20, 60, 180 mg/kg/die) e nella scimmia (10, 25, 63 mg/kg/die) ed è stato condotto uno studio di tre mesi nel ratto (10, 30, 90 mg/kg/die).

Negli studi sul ratto, i NOEL (No Observed Adverse Effect Levels – concentrazioni massime che non producono effetti avversi) sono risultati pari a 20 e 30 mg/kg/die rispettivamente nello studio di un mese e di tre mesi. Sono stati osservati depositi cristallini in entrambi gli studi per dosi pari o superiori a

20 mg/kg/die. La somministrazione di alte dosi (180 mg/kg/die per 1 mese o 30 mg/kg/die e oltre per 3 mesi) ha indotto una lieve diminuzione del consumo di cibo e del peso corporeo. Gli esami ematologici hanno mostrato una riduzione degli eritrociti ed un incremento dei leucociti e dei reticolociti alla fine dello studio a 1 mese, ma non alla fine dello studio a 3 mesi.

Nello studio sulla scimmia, il NOEL è stato calcolato pari a 63 mg/kg/die con solo una riduzione lieve del consumo di cibo e di acqua a tale dose.

Tossicità riproduttiva

La levofloxacina non ha causato alcuna compromissione della fertilità o della capacità riproduttiva nel ratto a dosi fino a 360 mg/kg/die per via orale o a dosi fino a 100 mg/kg/die per via endovenosa.

La levofloxacina non si è dimostrata teratogena nel ratto a dosi fino a 810 mg/kg/die per via orale, né a dosi fino a 160 mg/kg/die per via endovenosa. Non è stata osservata alcuna teratogenicità nel coniglio a dosi fino a 50 mg/kg/die per via orale né a dosi fino a 25 mg/kg/die per via endovenosa.

La levofloxacina non ha effetti sulla fertilità e ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.

Genotossicità

La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammifero ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese (CHL) a dosi di 100 μg/ml e oltre, in assenza di attivazione metabolica. Test in vivo (micronucleo, scambio tra cromatidi fratelli, sintesi del DNA non programmato, test letali dominanti) non evidenziano alcun potenziale genotossico.

Potenziale fototossico

Studi sul topo dopo somministrazione orale o endovenosa hanno evidenziato un’attività fototossica della levofloxacina solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non ha mostrato potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi e ha ridotto lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi.

Potenziale carcinogeno

Nessuna indicazione su una potenziale carcinogenicità è stata osservata in uno studio di due anni nel ratto con somministrazione di levofloxacina nella dieta (0, 10, 30 e 100 mg/kg/die).

Tossicità articolare

Come per altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulla cartilagine (bolle e cavità) nel ratto e nel cane. Tali risultati sono stati più marcati negli animali più giovani.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro

Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Levofloxacina Teva Italia soluzione non deve essere mescolata con eparina o soluzioni alcaline (es. sodio bicarbonato).

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Periodo di validità a confezionamento integro:3 anni
Periodo di validità dopo estrazione dalla confezione esterna:48 ore (in condizioni di luce interna).
Periodo di validità dopo la perforazione del tappo di gomma:(vedere paragrafo 6.6).

Dopo la prima apertura:

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di apertura precluda il rischio di contaminazione microbica. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione durante l’uso.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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50 ml, confezione da 1 sacca di poliolefina multistrato, con 1 o 2 porte infusionali di polipropilene, chiuse con tappo di gomma in isoprene e cappuccio a scatto, in busta di alluminio con finestra trasparente. Ogni sacca contiene 50 ml. Le confezioni disponibili sono da 1, 5 e 10 sacche.

100 ml, confezione da 1 sacca di poliolefina multistrato, con 1 o 2 porte infusionali di polipropilene, chiuse con tappo di gomma in isoprene e cappuccio a scatto, in busta di alluminio con finestra trasparente. Ogni sacca contiene 100 ml. Le confezioni disponibili sono da 1, 5, 10 e 20 sacche.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Solo monouso. Eliminare la soluzione non utilizzata.

Il prodotto deve essere sottoposto a controllo visivo per la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione. Si può utilizzare la soluzione esclusivamente se limpida, di colore giallo- verdognolo e priva di particelle.

Levofloxacina Teva Italia soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente (entro 3 ore) dopo aver perforato il tappo in gomma al fine di prevenire una contaminazione batterica. Non è necessaria alcuna protezione dalla luce durante l’infusione.

Miscela con altre soluzioni per infusione:

Levofloxacina Teva Italia soluzione per infusione è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione: Soluzione di sodio cloruro 0,9%.

Destrosio iniettabile 5%.

Destrosio 2,5% in soluzione Ringer.

Soluzioni combinate per nutrizione parenterale (aminoacidi, carboidrati, elettroliti).

La compatibilità chimica e fisica di Levofloxacina Teva Italia soluzione per infusione con le sopra citate soluzioni è stata dimostrata per 3 ore.

Vedere paragrafo 6.2 per le incompatibilità.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 – 20154 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 040369011/M – 5 mg/ml soluzione per infusione 1 sacca da 50 ml

AIC n. 040369023/M – 5 mg/ml soluzione per infusione 5 sacche da 50 ml

AIC n. 040369035/M – 5 mg/ml soluzione per infusione 10 sacche da 50 ml

AIC n. 040369047/M – 5 mg/ml soluzione per infusione 1 sacca da 100 ml

AIC n. 040369050/M – 5 mg/ml soluzione per infusione 5 sacche da 100 ml

AIC n. 040369062/M – 5 mg/ml soluzione per infusione 10 sacche da 100 ml

AIC n. 040369074/M – 5 mg/ml soluzione per infusione 20 sacche da 100 ml

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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16 maggio 2011

10.0 Data di revisione del testo

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Dicembre 2011

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Levofloxacina te – Ev 10 Sa 100 ml (Levofloxacina Emiidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J01MA12 AIC: 040369062 Prezzo: 226,08 Ditta: Teva Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983