Lorcombi 50/12,5 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Lorcombi 50/12,5 mg

Lorcombi 50/12,5 mg è mutuabile (prescrivibile SSN)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lorcombi 50/12,5 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Losartan e Idroclorotiazide Krka 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una compressa rivestita con film contiene 50 mg di losartan potassico, equivalente a 45,76 mg di losartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti con effetto noto: lattosio 59,98 mg/compressa Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, gialle, ovali, moderatamente biconvesse con una linea di frattura per dividerle a metà, la dimensione della compressa è 6 mm x 12 mm (forma ovale), spessore 3,8-4,7 mm. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Losartan e Idroclorotiazide Krka è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con losartan o idroclorotiazide da soli.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Ipertensione

Losartan/HCT non si deve usare come terapia iniziale, ma in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con losartan potassico o con idroclorotiazide da soli.

È raccomandata la titolazione del dosaggio con i singoli principi attivi (losartan e idroclorotiazide).

Quando ritenuto appropriato dal punto di vista clinico, può essere preso in considerazione un cambiamento diretto dalla monoterapia all’associazione fissa nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è controllata adeguatamente.

La dose abituale di mantenimento di Losartan e Idroclorotiazide Krka è di una compressa da 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg) in monosomministrazione giornaliera. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente a Losartan e Idroclorotiazide Krka 50 mg + 12,5 mg, il dosaggio può essere aumentato ad una compressa di Losartan e Idroclorotiazide Krka 100 mg + 25 mg (losartan 100 mg/idroclorotiazide 25 mg) in monosomministrazione giornaliera. Il dosaggio massimo è di una compressa di Losartan e Idroclorotiazide Krka 100 mg + 25 mg in monosomministrazione giornaliera. In generale, l’effetto antiipertensivo è raggiunto entro tre – quattro settimane dall’inizio della terapia. Losartan e Idroclorotiazide Krka 100 + 12,5 (losartan 100 mg/idroclorotiazide 12,5 mg) è disponibile per i pazienti titolati a 100 mg di losartan che richiedono un ulteriore controllo pressorio.

Uso in pazienti con danno renale e pazienti emodializzati

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio iniziale in pazienti con danno renale moderato (cioè clearance della creatinina 30-50 ml/min). Losartan e idroclorotiazide compresse non è raccomandato nei pazienti in emodialisi.

Losartan/HCTZ compresse non deve essere usato in pazienti con danno renale grave ( cioè

clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).

Uso in pazienti con compromissione della funzione epatica

Losartan e Idroclorotiazide Krka è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione epatica (vedere paragrafo 4.3).

Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare

La deplezione di volume e/o di sodio deve essere corretta prima della somministrazione di Losartan/HCTZ compresse.

Persone anziane

Solitamente non è necessario un aggiustamento del dosaggio nelle persone anziane.

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni). Losartan/idroclorotiazide non deve pertanto essere somministrato a bambini e adolescenti.

Modo di somministrazione

Losartan e Idroclorotiazide Krka può essere somministrato con altri farmaci antiipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Le compresse di Losartan e Idroclorotiazide Krka devono essere assunte con un bicchiere di acqua. Losartan e Idroclorotiazide Krka può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati sulfonamidici (come idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipokaliemia o ipercalcemia resistenti alla terapia.

Grave compromissione epatica; colestasi e disturbi biliari ostruttivi.

Iponatriemia refrattaria.

Iperuricemia sintomatica/gotta.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Grave danno renale (cioè clearance della creatinina <30 ml/min).

Anuria.

L’uso concomitante di Losartan e Idroclorotiazide Krka con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Losartan

Angioedema

I pazienti con storia di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola, e/o della lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8).

Ipotensione e deplezione del volume intravascolare

Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, in pazienti con deplezione di volume e/o sodio da forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Losartan e Idroclorotiazide Krka compresse (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Squilibri elettrolitici

Gli squilibri elettrolitici si verificano comunemente in pazienti con danno renale, con o senza diabete, e devono essere tenuti in considerazione. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di potassio e i valori della clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati; soprattutto i pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina tra 30-50 ml/min devono essere attentamente monitorati.

L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio e sostituti del sale contenenti potassio, o altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico (per es. medicinali che contengono trimetoprim) con losartan/idroclorotiazide non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione della funzione epatica

In base a dati di farmacocinetica che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, Losartan e Idroclorotiazide Krka deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di compromissione epatica da lieve a moderata. Non c’è esperienza terapeutica con il losartan in pazienti con compromissione epatica grave. Losartan e Idroclorotiazide Krka non deve pertanto essere somministrato a pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Funzionalità renale ridotta

Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati cambiamenti della funzione renale inclusa l’insufficienza renale (in particolare, in pazienti la cui funzione renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, quali quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente).

Come per altri farmaci che hanno effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati anche aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria tributaria di un rene unico; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia. Losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico.

Trapianto renale

Non ci sono dati disponibili in pazienti con recente trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono alle terapie antipertensive che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto l’uso di Losartan e Idroclorotiazide Krka non è raccomandato.

Patologia cardiaca coronarica e patologia cerebrovascolare

Come con altri agenti antipertensivi, un abbassamento eccessivo della pressione sanguigna in pazienti con patologia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può provocare infarto del miocardio o ictus.

Insufficienza cardiaca

In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale, c’è – come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina – un rischio di grave ipotensione arteriosa, e danno renale (spesso acuto).

Stenosi della valvola mitralica e aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, particolare cautela è indicata in pazienti che soffrono di stenosi aortica o mitralica, o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Differenze etniche

Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nell’abbassare la pressione sanguigna nella popolazione nera che in quella non-nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione ipertesa nera.

Gravidanza

Gli AIIRA non devono essere iniziati durante la gravidanza. A meno che il proseguo della terapia con AIIRA non sia considerata essenziale, le pazienti che programmano una gravidanza devono passare ad un trattamento antipertensivo alternativo che abbia un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Idroclorotiazide

Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico

Come con tutte le terapie antiipertensive, può verificarsi ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. I pazienti devono essere osservati per la comparsa di segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, come ad esempio deplezione del volume, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia, o ipokaliemia che può verificarsi nel corso di diarrea o vomito intercorrenti. In questi pazienti deve essere effettuata la determinazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Iponatriemia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi in clima caldo.

Effetti endocrini e metabolici

La terapia con i tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina (vedere paragrafo 4.5). Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidi.

I tiazidi possono diminuire l’escrezione di calcio urinario e possono causare un aumento lieve ed intermittente del calcio sierico. Un’ipercalcemia marcata può evidenziare un iperparatiroidismo latente. I tiazidi devono essere interrotti prima di effettuare test della funzione paratiroidea.

Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati con la terapia diuretica tiazidica.

La terapia tiazidica può precipitare in iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Poiché losartan diminuisce l’acido urico, losartan in associazione con idroclorotiazide attenua l’iperuricemia indotta da diuretici.

Compromissione della funzione epatica

I tiazidi devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o epatopatia progressiva, in quanto possono causare colestasi intraepatica, e poichè alterazioni minori dell’equilibrio idroelettrolitico possono precipitare un coma epatico.

Losartan e Idroclorotiazide Krka è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Nei pazienti trattati con tiazidi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità con o senza una storia di allergia o asma bronchiale. L΄aggravamento o l΄attivazione dei lupus eritematoso sistemico è stato riportato con l’uso di tiazidi.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all’aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi molto rari gravi di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Losartan e Idroclorotiazide Krka deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato l’idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide.

Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario:

I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso.

I sintomi comprendono l’insorgenza acuta di una ridotta acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere da entro poche ore a settimane dall’inizio del trattamento.

Se non trattato il glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare alla perdita permanente della vista.

Il trattamento primario consiste nell’interrompere l’assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Il pronto intervento medico o chirurgico può essere necessario qualora la pressione intraoculare rimanesse non controllata. Fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso includono una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina.

Losartan e Idroclorotiazide Krka contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Losartan

È stato riportato che la rifampicina e il fluconazolo riducono i livelli di metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate.

Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es., spironolattone, triamterene, amiloride), supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico (per es. medicinali che contengono trimetoprim) possono portare ad un aumento del potassio sierico. La somministrazione concomitante non è consigliata.

Come con altri medicinali che agiscono sull’escrezione di sodio, l’escrezione di litio può essere ridotta. Pertanto, se i sali di litio devono essere somministrati insieme agli antagonisti del recettore dell’angiotensina II i livelli sierici di litio devono essere attentamente monitorati.

Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente ai FANS (cioè inibitori selettivi della Cox-2, acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie) e FANS non selettivi, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II o diuretici e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico, soprattutto in pazienti con ridotta funzione renale pre-esistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia di associazione, ed in seguito periodicamente.

In alcuni pazienti con funzione renale compromessa trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II può dare luogo ad un ulteriore deterioramento della funzione renale. Questi effetti sono di solito reversibili.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Altre sostanze che inducono ipotensione come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostina: l’uso concomitante con questi farmaci che abbassano la pressione sanguigna, come effetto indesiderato o principale, possono aumentare il rischio di ipotensione.

Idroclorotiazide

Se somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi

Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (per via orale ed insulina)

Il trattamento con un tiazide può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza della funzionalità renale connessa all’idroclorotiazide.

Altri farmaci antiipertensivi

Effetto additivo.

Resine colestiramina e colestipolo

La presenza di resine a scambio anionico interferisce con l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Singole dosi delle resine colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all’85% ed al 43%, rispettivamente.

Corticosteroidi, ACTH

Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare ipokaliemia.

Amine pressorie (ad es., adrenalina) Possibile diminuzione della risposta alle amine pressorie ma non sufficiente da precluderne il loro uso.

Miorilassanti, non depolarizzanti (ad es. tubocurarina) Possibile aumento della risposta ai miorilassanti.

Litio

I diuretici riducono la clearance renale del litio e aumentano il rischio alto di tossicità da litio; l’uso concomitante non è raccomandato.

Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali uricosurici poiché l’idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico sierico. Un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone può essere necessario. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Agenti anticolinergici (ad es., atropina, biperidina) Aumento della biodisponibilità ai diuretici simil tiazidici attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco.

Agenti citotossici (ad es., ciclofosfamide, metotrexato) I tiazidi possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressore.

Salicilati

In caso di alti dosaggi di salicilati, l’idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Metildopa

Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica verificatisi con l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze del genere della gotta.

Glucosidi digitalici

L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia indotta dai tiazidi possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale.

Prodotti medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico

Un monitoraggio periodico del potassio sierico e dell’ECG è raccomandato quando losartan/idroclorotiazide è somministrato con medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico (ad es., glucosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare) (inclusi alcuni antiaritmici), essendo l’ipokaliemia un fattore predisponente alle torsioni di punta (tachicardia ventricolare): Antiaritmici di classe Ia (ad es., chinidina, idrochinidina, disopiramide).

Antiaritmici di classe III (ad es., amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).

Alcuni antipsicotici (ad es., tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).

Altri (ad es., bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina IV).

Sali di calcio

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio sierico a causa di una diminuzione dell’escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, i livelli di calcio sierico devono essere monitorati ed il dosaggio di calcio aggiustato di conseguenza.

Interazioni con i test di laboratorio

A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con i test per la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.4).

Carbamazepina

Rischio di iponatriemia sintomatica. È necessario il monitoraggio clinico e biologico.

Mezzi di contrasto iodati

In caso di disidratazione indotta da diuretici, c’è un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di prodotto iodato.

I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.

Amfotericina B (per via parenterale), corticosteroidi, ACTH, lassativi stimolanti o glicirrizina (che si trova nella liquirizia).

L’idroclorotiazide può aumentare lo squilibrio elettrolitico, soprattutto ipokalemia.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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za Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs):

L’uso di AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRA è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità susseguente all’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. Anche se non ci sono dati epidemiologici controllati sul rischio con Inibitori del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRAs), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con Losartan e Idroclorotiazide Krka deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione alla terapia con Losartan e Idroclorotiazide Krka durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche il paragrafo 5.3 "Dati preclinici di sicurezza").

In caso di esposizione a Losartan e Idroclorotiazide Krka dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto Losartan e Idroclorotiazide Krka devono essere strettamente monitorati per ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

L’esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologico di idroclorotiazide il suo utilizzo durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbi dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatici e dell’ipoperfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza con l’eccezione di rare situazioni nelle quali non è possibile utilizzare nessun altro trattamento.

Allattamento

Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs):

Non sono disponibili informazioni sull’uso di Losartan e Idroclorotiazide Krka durante l’allattamento. L’idroclorotiazide viene escreto nel latte materno. Pertanto l’uso di Losartan e Idroclorotiazide Krka durante l’allattamento non è raccomandato. Sono preferibili trattamenti alternativi con comprovati profili di sicurezza durante l’allattamento al seno, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, deve essere tenuto in considerazione il fatto che durante la terapia antiipertensiva si possono occasionalmente verificare capogiro o sonnolenza quando si guidano veicoli o si usano macchinari, in particolare all’inizio del trattamento o con l’aumento del dosaggio.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse di seguito riportate sono elencate, dove necessario, per sistema di organi e per frequenza secondo le seguenti convenzioni: Molto comune: ≥ 1/10

– Comune: ≥ 1/100, < 1/10

– Non comune: ≥ 1/1,000, < 1/100

– Raro: ≥ 1/10.000, <1/1.000 – Molto raro: ≤ 1/10.000 Non nota: (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Negli studi clinici condotti con losartan potassico sale e idroclorotiazide non sono state osservate reazioni avverse specifiche per l’associazione di questi due principi attivi. Le reazioni avverse sono state limitate a quelle già riportate con losartan potassico e/o idroclorotiazide in monoterapia.

Negli studi clinici controllati sull’ipertensione essenziale, il capogiro è stato l’unica reazione avversa riportata come correlata al farmaco, che si è verificata con un’incidenza più elevata di quella osservata con placebo nell’ 1% o più dei pazienti trattati con losartan potassico e idroclorotiazide.

Oltre a questi effetti, ci sono ulteriori reazioni avverse che sono state riportate dopo l’introduzione del prodotto sul mercato, riportate di seguito:

Classificazione per sistemi e
organi
Reazione avversa Frequenza
Patologie epatobiliari Epatite Raro
Esami diagnostici iperkaliemia, aumento delle ALT Raro

Reazioni avverse osservate con uno dei singoli componenti e che possono essere potenziali reazioni avverse di Losartan/Idroclorotiazide sono le seguenti: Losartan

Reazioni avverse che sono state riportate per Losartan negli studi clinici e nel corso dell’esperienza di post-commercializzazione:

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia, porpora di Henoch-
Schonlein, ecchimosi, emolisi
Non comune
Trombocitopenia Non nota
Patologie cardiache Ipotensione, ipotensione ortostatica, sternalgia, angina pectoris, blocco atrio-
ventricolare di grado II, eventi cerebrovascolari, infarto del
Non comune
miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazioni atriali, bradicardia sinusale, tachicardia,
tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare)
Patologie dell’orecchio e del
labirinto
Vertigini, tinnito Non comune
Patologie dell’occhio Visione offuscata, bruciore/dolore pungente nell’occhio, congiuntivite,
diminuzione dell’acuità visiva
Non comune
Patologie gastrointestinali Dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia Comune
Stipsi, dolore dentale, secchezza delle fauci,
flatulenza, gastrite, vomito, stitichezza ostinata
Non comune
Pancreatite Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento, dolore
al torace
Comune
Edema facciale, edema, febbre Non comune
Sintomi simil-influenzali, malessere Non nota
Patologie epatobiliari Anormalità della funzionalità
epatica
Non nota
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità: reazioni anafilattiche, angioedema incluso gonfiore della laringe e della glottide che causano ostruzione delle vie aeree e /o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e /o della lingua; in alcuni di questi pazienti era stato segnalato angioedema in passato in relazione alla somministrazione di altri medicinali, inclusi gli ACE inibitori Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, gotta Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia. Comune
Dolore alle braccia, gonfiore alle articolazioni, dolore alle ginocchia, dolore muscoloscheletrico, dolore alle spalle, intorpidimento, artralgia, artrite, coxalgia,
fibromialgia, debolezza muscolare
Non comune
Rabdomiolisi Non nota
Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiro Comune
Nervosismo, parestesia,
neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope
Non comune
Disgeusia Non nota
Disturbi psichiatrici Insonnia Comune
Ansia, disturbi legati all’ansia, attacchi di panico, confusione, depressione, anormalità dei sogni, disturbi del sonno, sonnolenza, alterazione della
memoria
Non comune
Patologie renali ed urinarie Compromissione renale, insufficienza renale, Comune
nicturia, pollachiuria, infezione
del tratto urinario
Non comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Diminuzione della libido, disfunzione erettile/impotenza Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse, infezioni del tratto respiratorio superiore, congestione nasale, sinusite,
disturbi sinusali
Comune
Fastidio faringeo, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione
respiratoria
Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, dermatite, cute secca, eritema, arrossamento,
fotosensibilità, prurito, rash cutaneo, orticaria, sudore
Non comune
Patologie vascolari Vasculite Non comune
Effetti ortostatici correlati alla
dose
Non nota
Esami diagnostici Iperkaliemia, lieve riduzione
dell’ematocrito e dell’emoglobina, ipoglicemia
Comune
Lieve aumento dei livelli di urea e creatinina sierica Non comune
Incremento degli enzimi epatici
e della bilirubina
Molto raro
Iponatriemia Non nota

Idroclorotiazide

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi) Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule
squamose)1
Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora,
trombocitopenia
Non comune
Disturbi del sistema Reazioni anafilattiche Raro
immunitario
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipokaliemia,
iponatriemia
Non comune
Disturbi psichiatrici Insonnia Non comune
Patologie del sistema nervoso Cefalalgia Comune
Patologie dell’occhio Transitoria visione offuscata,
xantopsia
Non comune
Effusione coroidale, miopia
acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso
Non nota
Patologie vascolari Angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea) Non comune
Patologie respiratorie, toraciche
e mediastiniche
Stress respiratorio incluse
polmonite ed edema polmonare
Non comune
Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)
(vedere paragrafo 4.4)
Molto raro
Patologie gastrointestinali Scialoadenite, spasmi,
irritazione allo stomaco, nausea, vomito, diarrea, stipsi
Non comune
Patologie epatobiliari Ittero (colestasi intraepatica), pancreatite Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Fotosensibilità, orticaria,
necrolisi epidermica tossica
Non comune
Lupus eritematoso cutaneo Non nota
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Crampi muscolari Non comune
Patologie renali ed urinarie Glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale,
insufficienza renale
Non comune
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di somministrazione
Febbre, capogiro Non comune

1 Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Losartan e Idroclorotiazide Krka. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Losartan e Idroclorotiazide Krka deve essere interrotta ed il paziente posto sotto stretta osservazione. Misure suggerite includono induzione dell’emesi in caso di ingestione recente, e correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico, del coma epatico e dell’ipotensione tramite procedure validate.

Losartan

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Le manifestazioni più probabili del sovradosaggio sono l’ipotensione e la tachicardia; potrebbe verificarsi bradicardia da stimolazione parasimpatica (vagale). Se si dovesse verificare ipotensione sintomatica, istituire il trattamento di supporto.

Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi dall’emodialisi.

Idroclorotiazide

I segni e i sintomi più comuni osservati sono quelli causati dalla deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e la disidratazione come conseguenza di una diuresi eccessiva. Se è stata somministrata anche digitale, l’ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache.

Non è stato accertato in che misura l’idroclorotiazide viene rimossa dall’emodialisi.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’Angiotensina II e diuretici Codice ATC: C09DA01 Losartan-Idroclorotiazide

I principi attivi di Losartan e Idroclorotiazide Krka hanno mostrato di avere un effetto additivo sulla riduzione della pressione arteriosa, riducendo la pressione arteriosa in misura superiore alla riduzione raggiungibile con i due singoli principi attivi da soli. Questo effetto è ritenuto essere il risultato dell’azione complementare di entrambi i principi attivi. Inoltre, come risultato del suo effetto diuretico, l’idroclorotiazide aumenta l’attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, diminuisce il potassio sierico e aumenta i livelli di angiotensina II. La somministrazione del losartan blocca tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II e attraverso l’inibizione di aldosterone potrebbe tendere ad attenuare la perdita di potassio associata al diuretico.

Losartan ha mostrato di possedere un lieve e transitorio effetto uricosurico. L’idroclorotiazide ha mostrato di causare aumenti modesti dell’acido urico; l’associazione di losartan e idroclorotiazide tende ad attenuare l’iperuricemia indotta dal diuretico.

L’effetto antiipertensivo di Losartan e Idroclorotiazide Krka è mantenuto per un periodo di 24 ore. In studi clinici di almeno un anno di durata, l’effetto antiipertensivo è stato mantenuto con il trattamento continuato.

Nonostante la diminuzione significativa di pressione arteriosa, la somministrazione di Losartan e Idroclorotiazide Krka non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca. Negli studi clinici, dopo 12 settimane di terapia con losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg, la pressione diastolica di valle in posizione seduta è stata ridotta in media fino a 13,2 mmHg.

Losartan e Idroclorotiazide Krka è efficace nel ridurre la pressione arteriosa in uomini e donne, in pazienti di razza nera e non, nei più giovani (<65 anni) e nei più anziani (>65 anni), ed è efficace in tutti i gradi di ipertensione.

Losartan

Losartan è un antagonista del recettore (tipo AT1) dell’angiotensina II di sintesi, per uso orale. L’angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l’ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell’aldosterone. Inoltre, l’angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro ed in vivo, sia il losartan che il suo metabolita acido carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine e dal processo di sintesi.

Il losartan non ha un effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non si verifica il potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.

Durante la somministrazione del losartan, la rimozione del feeback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell’attività reninica del plasma (ARP). Un aumento dell’ARP dà luogo ad un aumento dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione dell’aldosterone plasmatico vengono mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione del losartan, i valori dell’ARP e dell’angiotensina II tornano al basale entro tre giorni.

Sia losartan che il suo principale metabolita attivo hanno un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo di losartan.

In uno studio disegnato appositamente per valutare l’incidenza di tosse in pazienti trattati con losartan rispetto a pazienti trattati con ACE inibitori, l’incidenza di tosse riportata nei pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide è risultata simile e significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con un ACE inibitore. Inoltre, in un’analisi combinata di 16 studi clinici in doppio cieco su 4131 pazienti, l’incidenza di tosse riportata spontaneamente in pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a quella di pazienti trattati con placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), mentre l’incidenza con ACE inibitori è stata dell’8,8%.

In pazienti non diabetici ipertesi con proteinuria, la somministrazione del losartan potassico ha ridotto significativamente la proteinuria, l’escrezione frazionata di albumina e le IgG. Il losartan mantiene il tasso di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Generalmente il losartan causa una diminuzione nell’acido urico sierico (normalmente <0,4 mg/dl) che di solito è persistente nella terapia cronica.

Losartan non ha effetti sui riflessi autonomi e non ha effetti sostanziali sulla norepinefrina plasmatica.

In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, dosaggi di losartan 25 mg e 50 mg hanno dato luogo a effetti emodinamici e neuroormonali positivi, caratterizzati da un aumento dell’indice cardiaco e da diminuzioni nella pressione capillare polmonare di cuneo, della resistenza sistemica vascolare, della pressione arteriosa media sistemica e della frequenza cardiaca e da una riduzione dei livelli dell’aldosterone e della noradrenalina circolanti, rispettivamente. Il verificarsi di ipotensione è risultato essere correlato alla dose in questi pazienti con insufficienza cardiaca.

Studi sull’ipertensione

Negli studi clinici controllati, la monosomministrazione giornaliera di Losartan a pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5 – 6 ore dopo la dose ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione alla fine dell’intervallo di dosaggio è risultata pari al 70 – 80% dell’effetto osservato nelle 5 – 6 ore dopo la dose.

L’interruzione di losartan nei pazienti ipertesi non ha dato luogo ad un aumento brusco della pressione arteriosa (rebound). Nonostante il marcato decremento della pressione arteriosa, losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca.

Losartan ha uguale efficacia in entrambi i sessi, e nei pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni d’età) e nei pazienti ipertesi più anziani.

Studio LIFE

Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studio LIFE] è stato uno studio randomizzato in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera o atenololo 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90 mmHg), è stato aggiunto prima idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, il dosaggio di losartan o di atenololo è stato successivamente portato a 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Altri farmaci antipertensivi, ad eccezione degli ACE inibitori, antagonisti dell’Angiotensina II o beta- bloccanti sono stati aggiunti se necessario per raggiungere l’obiettivo pressorio.

La durata media del follow up è stata di 4,8 anni.

L’endpoint primario era un endpoint composito di mortalità e morbilità cardiovascolare misurate dalla riduzione dell’incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa è stata diminuita significativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95 % 0,77-0,98) rispetto ad atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Questo dato è stato attribuibile principalmente ad una riduzione del rischio di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento.

Doppio antagonismo del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antiipertensivo dei tiazidi non è del tutto noto. I tiazidi agiscono sul meccanismo di riassorbimento degli elettroliti del tubulo renale distale, aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità all’incirca uguali. L’azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività reninica plasmatica e la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento di potassio nelle urine e perdita di bicarbonato, e diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’angiotensina II e pertanto la somministrazione concomitante di un antagonista del recettore dell’angiotensina II tende a far regredire la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici.

Dopo l’assunzione per via orale la diuresi inizia entro 2 ore, il picco viene raggiunto in circa 4 ore e dura circa da 6 a 12 ore, e l’effetto antiipertensivo persiste fino a 24 ore.

Cancro cutaneo non melanoma:

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) adattato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23- 1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR adattato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0- 4,9) in caso di un utilizzo elevato (~ 25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7- 10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~ 100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Losartan

In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non è stato osservato nessun effetto di rilevanza clinica sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato somministrato con un pasto standard.

Distribuzione

Losartan

Sia losartan che il suo metabolita attivo si legano per ≥ 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi nei ratti indicano che il losartan attraversa scarsamente o per nulla la barriera emato-encefalica.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non la barriera emato-encefalica e viene escreta nel latte materno.

Biotrasformazione

Losartan

Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale e endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l’1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo.

Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi, inclusi due metaboliti principali formati dall’idrossilazione della catena laterale butilica ed un metabolita minore, un N-2 tetrazolo glucuronide.

Eliminazione

Losartan

Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono di circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreta invariata nelle urine e circa il 6% della dose viene escreta nelle urine in forma di metabolita attivo. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo hanno un andamento lineare con dosaggi orali di losartan potassico fino a 200 mg.

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un’emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo.

Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell’uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide non viene metabolizzata ma è eliminata rapidamente dal rene. Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, l’emivita plasmatica è stata vista variare tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61 percento della dose orale viene eliminata immodificata nelle urine entro 24 ore.

Caratteristiche dei pazienti

Losartan-Idroclorotiazide

Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo e l’assorbimento di idroclorotiazide osservate negli anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelli osservati negli ipertesi giovani.

Losartan

Nei pazienti con cirrosi alcolica da lieve a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo a seguito di somministrazione orale sono risultati rispettivamente di 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani volontari maschi.

Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che l’AUC del losartan in soggetti maschi sani giapponesi e non giapponesi non è diversa. Tuttavia, l’AUC del metabolita acido carbossilico (E-3174) sembra essere diversa tra i due gruppi, con un’esposizione di circa 1,5 volte maggiore nei soggetti giapponesi rispetto ai soggetti non giapponesi. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Nè il losartan nè il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non hanno rivelato particolari pericoli per l’uomo in base agli studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogeno. Il potenziale tossico dell’associazione di losartan/idroclorotiazide è stato valutato in studi di tossicità cronica fino a sei mesi di durata in ratti e cani dopo somministrazione orale, e gli effetti osservati in questi studi con l’associazione sono state provocate principalmente dal losartan. La somministrazione dell’associazione losartan/idroclorotiazide ha indotto una diminuzione nei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito) un aumento di N-urea nel siero, una diminuzione del peso del cuore (senza un correlato istologico) e modifiche gastrointestinali (lesioni della membrana mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Non c’è stata evidenza di teratogenicità in ratti o conigli trattati con l’associazione di losartan/idroclorotiazide. Tossicità fetale in ratti, come evidenziato da un lieve aumento di costole soprannumerarie nella generazione F1, è stata osservata quando le femmine venivano trattate prima e durante la gestazione.

Come osservato negli studi con il losartan da solo, gli effetti avversi fetali e neonatali, inclusi tossicità renale e morte fetale, si sono verificati quando le ratte gravide erano state trattate con l’associazione di losartan/idroclorotiazide durante la fase tardiva della gestazione e/o l’allattamento.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa: Amido di mais pregelatinizzato Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Magnesio Stearato Rivestimento della compressa: Ipromellosa Macrogol 4000 Giallo chinolina (E104) Talco Titanio diossido (E171)

 

06.2 Incompatibilità

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Non applicabile.

 

06.3 Periodo di validità

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5 anni Contenitore per compresse HDPE: Usare entro 100 giorni dopo la prima apertura del contenitore

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister trasparente Al/PVC/PVDC, scatola di cartone Confezioni: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 e 112 compresse rivestite con film.

Contenitore per compresse in polietilene (HDPE, bianco) con una chiusura antimanomissione in polipropilene (PP, bianco): 100 compresse rivestite con film, in una scatola di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 039473018 “50mg/12,5mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 039473020 “50mg/12,5mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n 039473032 “50mg/12,5mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister

AL/PVC/PVDC

AIC n. 039473044 “50mg/12,5mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 039473057 “50mg/12,5mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 039473145 “50mg/12,5mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 039473158 “50mg/12,5mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 039473160 “50mg/12,5mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 039473172 “50mg/12,5mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 039473347 “50mg/12,5mg compresse rivestite con film” 112 compresse in blister AL/PVC/PVDC

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data di prima autorizzazione: 26/03/2011 Data del rinnovo più recente: 17/02/2016

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 30/01/2024

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 08/02/2024
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Losartan id kr – 28 cp 50+12,5 mg (Losartan Potassico+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09DA01 AIC: 039473020 Prezzo: 6,9 Ditta: Krka Farmaceutici Milano Srl