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Madopar: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Madopar

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Madopar: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Madopar

INDICE DELLA SCHEDA

Madopar: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una capsula contiene: levodopa 100 mg, benserazide 25 mg (come benserazide cloridrato 28,5 mg).

Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili

Una compressa divisibile contiene: levodopa 200 mg, benserazide 50 mg (come benserazide cloridrato 57 mg).

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato

Una capsula contiene: levodopa 100 mg, benserazide 25 mg (come benserazide cloridrato 28,5 mg).

Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili

Una compressa dispersibile contiene: levodopa 100 mg, benserazide 25 mg (come benserazide cloridrato 28,5 mg).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezioni 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule rigide, capsule rigide a rilascio prolungato, compresse divisibili e compresse dispersibili per uso orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Morbo di Parkinson. Parkinsonismo sintomatico (post-encefalitico, arteriosclerotico, tossico), escluso quello di origine medicamentosa.

Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili è particolarmente adatto a quei pazienti con disfagia (difficoltà a deglutire) o che necessitino di una formulazione con un più rapido inizio d’azione, per esempio pazienti che soffrono di acinesia al mattino presto o al pomeriggio, o che manifestino i fenomeni di “risposta ritardata” o di “deterioramento di fine dose”.

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato trova indicazione in tutti quei pazienti che presentino un andamento oscillante nella risposta alla terapia con levodopa, specialmente quando tale andamento risulti legato a variazioni dei livelli plasmatici (ad esempio: "con discinesia al picco della dose" e "deterioramento da fine dose") e per meglio controllare la sintomatologia notturna.

Saranno necessari ulteriori studi per determinare se sia vantaggioso l’uso di Madopar a rilascio prolungato anche nella terapia iniziale di pazienti parkinsoniani, che non siano stati trattati in precedenza con levodopa da sola o in associazione con un inibitore della decarbossilasi in una forma di dosaggio convenzionale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Le capsule devono essere inghiottite intere e non aperte o disciolte in liquidi o masticate.

Le compresse dispersibili possono essere deglutite sia intere sia dopo essere state mescolate con un quarto di bicchiere d’acqua (circa 25-50 ml) (non utilizzare succo d’arancia, perché l’efficacia del prodotto verrebbe diminuita); le compresse si disperdono completamente entro pochi minuti, dando al liquido un aspetto opalescente.

Bere il liquido entro mezz’ora da quando è stato preparato, ricordandosi di mescolare bene prima dell’assunzione.

Madopar deve essere preso possibilmente 30 minuti prima o un’ora dopo i pasti.

Effetti indesiderati gastrointestinali, che possono verificarsi soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento, possono essere ben controllati assumendo il farmaco insieme ad uno spuntino (ad es. biscotti) o a liquidi, oppure attraverso un graduale aumento del dosaggio.

Con Madopar è indispensabile determinare individualmente la posologia giornaliera ottimale e raggiungerla con un aumento graduale delle singole dosi. Le seguenti istruzioni sui dosaggi devono essere quindi considerate delle linee guida di carattere generale.

Terapia iniziale

Per quanto detto sopra converrà iniziare la somministrazione con una capsula o una compressa dispersibile di Madopar 100 mg + 25 mg o con ½ compressa di Madopar 200 mg + 50 mg una volta al giorno e aumentare poi questa posologia con una capsula o una compressa dispersibile di Madopar 100 mg + 25 mg o ½ compressa di Madopar 200 mg + 50 mg ogni 3 giorni fino al raggiungimento della dose individuale efficace.

Nei rari casi in cui sopravvengano effetti collaterali mal tollerati si cesserà di aumentare la posologia o si ridurrà la dose. Alla scomparsa o all’attenuazione degli effetti collaterali si riprenderà l’aumento a ritmo più lento: per esempio si aumenterà di una sola capsula o di una compressa dispersibile di Madopar 100 mg + 25 mg o di ½ compressa di Madopar 200 mg + 50 mg per settimana.

La dose efficace media di mantenimento si situa abitualmente tra 600 mg di levodopa + 150 mg di benserazide e 800 mg di levodopa + 200 mg di benserazide pro/die, cioè tra 3-4 compresse di Madopar 200 mg + 50 mg pro/die, ripartibili in 3-4 somministrazioni. Tuttavia, la dose va strettamente adattata alla risposta del singolo paziente.

Nel caso fosse necessario oltrepassare questa dose media, si raccomanda di attendere qualche settimana, perché prima che l’effetto del medicamento si manifesti può trascorrere un periodo abbastanza lungo.

Solo raramente si rende necessario somministrare più di 5 compresse/die di Madopar 200 mg + 50 mg.

Per la determinazione della posologia ottimale può valere come orientamento il seguente schema posologico.

Giornimattinomezzogiornoore 16seraTotale
Madopar 100 mg +25 mg cps/co disp.Madopar 200 mg +50 mg co divis.Madopar 100 mg +25 mg cps/co disp.Madopar 200 mg +50 mg co divis.Madopar 100 mg +25 mg cps/co disp.Madopar 200 mg +50 mg co divis.Madopar 100 mg +25 mg cps/co disp.Madopar 200 mg +50 mg co divis.Madopar 100 mg +25 mg cps/co disp.Madopar 200 mg +50 mg co divis.
1°-3° 1o ½ 1 o½
4°-6° 1o ½ 1o ½ 2 o1
7°-9° 1o ½ 1o ½ 1o ½ 3 o1 ½
10°-12° 1o ½ (1o ½ 1 o½) * 1o ½ 4 o2
13°-15° 2o 1 (1o ½ 1 o ½) * 1o ½ 5 o2 ½
dal 16° 2o 1 (1o ½ 1 o ½) * 2o 1 6 o3
Mantenere questa posologia fino al 23° giorno. Se il miglioramento non è soddisfacente, conviene aumentare la posologia ad un ritmo più lento secondo questo schema:
23°-29° 2o 1 2o 1 1 o½ 2o 1 7o 3 ½
dal 30° 2o 1 2o 1 2 o1 2o 1 8o 4

* le due somministrazioni a mezzogiorno e alle ore 16 sono sostituibili con un’unica somministrazione a mezzogiorno di 1 compressa di Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili.

Terapia di mantenimento

Non appena raggiunta la dose ottimale diviene utile il passaggio da Madopar 100 mg + 25 mg a Madopar 200 mg + 50 mg.

Quando cioè detta dose ottimale equivale a 6 o 8 (o più) capsule o compresse dispersibili di Madopar 100 mg + 25 mg, queste possono essere sostituite con 3 o 4 (o più) compresse di Madopar 200 mg + 50 mg.

Poiché il miglioramento ottenibile con la terapia può subire delle oscillazioni, la ripartizione della dose pro/die in 3 o 4 somministrazioni va adattata alle esigenze individuali, sia come numero di singole somministrazioni che come loro distribuzione durante la giornata.

Passaggio dalla levodopa a Madopar

Quando Madopar deve essere somministrato a malati trattati fino a quel momento con sola levodopa, sarà opportuno attenersi al seguente schema:

• diminuire la dose di levodopa progressivamente fino a quando i sintomi parkinsoniani ricompaiono o si accentuano;

• sostituire allora ogni singola dose di 500 mg di levodopa con una capsula o una compressa dispersibile di Madopar 100 mg + 25 mg o con ½ compressa di Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili, la cui efficacia corrisponde appunto a quella di 500 mg di levodopa.

• osservare il malato per una settimana e, se necessario, aumentare poi la dose di Madopar fino al conseguimento di un soddisfacente miglioramento (schema identico a quello valido per i malati mai trattati con levodopa).

Passaggio alla terapia con Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato

In tutti quei pazienti che presentano ampie oscillazioni nella risposta terapeutica durante il corso della giornata si raccomanda di suddividere la dose giornaliera in un maggior numero di somministrazioni o preferibilmente di usare Madopar a rilascio prolungato.

Il passaggio alla terapia con Madopar a rilascio prolungato può essere effettuato da un giorno all’altro, mantenendo la stessa dose giornaliera e la stessa frequenza di assunzione. Dopo 2-3 giorni la dose va gradualmente incrementata di circa il 50% a causa della minore biodisponibilità di questa speciale forma a lento rilascio.

I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di un peggioramento momentaneo delle loro condizioni.

Madopar a rilascio prolungato, per le sue proprietà farmacocinetiche, inizia la sua attività in circa 3 ore. Si possono raggiungere livelli plasmatici efficaci più rapidamente somministrando Madopar a rilascio prolungato in associazione con capsule o compresse convenzionali o compresse dispersibili. Questo può portare giovamento in particolare nella somministrazione della dose del mattino, che deve essere preferibilmente un po’ più alta di quelle successive.

La ricerca della dose individuale ottimale di Madopar a rilascio prolungato deve essere effettuata lentamente e con molta attenzione, attendendo almeno 2-3 giorni prima di variare le dosi.

Qualora la risposta a Madopar a rilascio prolungato risultasse insoddisfacente anche a dosi giornaliere corrispondenti a 1500 mg di levodopa, è preferibile tornare al trattamento precedente con capsule o compresse convenzionali o compresse dispersibili.

Nel caso di pazienti che rispondano in maniera eccessiva al trattamento, piuttosto che intervenire riducendo le singole dosi, andrà aumentato l’intervallo tra le somministrazioni.

In pazienti con ipo-acinesia notturna sono stati riportati risultati positivi a seguito del graduale incremento dell’ultima dose serale fino a 3 capsule di Madopar a rilascio prolungato da assumersi prima di coricarsi.

I pazienti devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare la possibile insorgenza di effetti collaterali a carico della sfera psichica.

Lo schema posologico deve essere attentamente valutato a livello individuale in tutti i pazienti.

La somministrazione di Madopar deve durare almeno sei mesi prima che possa essere espresso un giudizio di inefficacia alle dosi medie.

Come per tutte le terapie di sostituzione il trattamento deve essere continuo.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Madopar non deve essere somministrato in associazione con gli inibitori non selettivi delle monoaminossidasi (MAO). Viceversa, gli inibitori selettivi MAO-B, come la selegilina o la rasagilina, o inibitori selettivi MAO- A, come la moclobemide, non sono controindicati. L’associazione di un inibitore MAO-A con un MAO-B equivale alla somministrazione di un inibitore non selettivo e quindi non deve essere prescritta in concomitanza con Madopar (vedere sezìone 4.5).

Madopar presenta le stesse controindicazioni dei simpaticomimetici (adrenalina, noradrenalina e loro derivati).

E’ inoltre controindicato nelle malattie endocrine (ad esempio feocromocitoma, ipertiroidismo, sindrome di Cushing), renali (eccetto pazienti dializzati affetti da Sindrome delle gambe senza riposo), epatiche e cardiache gravemente scompensate (per esempio aritmie cardiache gravi e insufficienza cardiaca), nella fase acuta dell’infarto miocardico, nelle psicosi e psiconevrosi gravi, nel melanoma maligno (possibile attivazione da parte della levodopa) e lesioni cutanee sospette non diagnosticate, nel glaucoma ad angolo acuto. Non va somministrato a pazienti di età inferiore a 25 anni (a causa della incompletezza dello sviluppo scheletrico).

Madopar non deve essere somministrato alle donne in gravidanza né alle donne in età fertile in assenza di una adeguata protezione contraccettiva (vedere sezìone 4.6). Se una donna in trattamento con Madopar dovesse rimanere incinta, la somministrazione del farmaco deve essere sospesa.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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I pazienti con anamnesi d’infarto miocardico, alterazioni del ritmo, coronariti e modificazioni pressorie, vanno sottoposti a periodici controlli cardiocircolatori, in particolare elettrocardiografico. Rigorosi controlli vanno effettuati anche in caso di pazienti con anamnesi positiva per ulcera gastro- duodenale e per osteomalacia.

In soggetti predisposti possono verificarsi reazioni di ipersensibilità.

I pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto vanno sottoposti a regolari controlli della pressione endooculare, dal momento che la levodopa è potenzialmente in grado di aumentare la pressione endooculare.

Deve essere prestata particolare attenzione quando Madopar viene somministrato a pazienti con malattia coronarica, aritmie cardiache o insufficienza cardiaca (vedere sezìone 4.3). In questi pazienti le funzioni cardiache devono essere monitorate con particolare attenzione, sia durante il periodo iniziale del trattamento che regolarmente durante le fasi successive della terapia.

Per i pazienti con fattori di rischio predisponenti (per esempio anziani, o in terapia con antiipertensivi o altri farmaci con potenziale ortostatico) o con una storia pregressa di ipotensione ortostatica è raccomandato un attento monitoraggio specialmente all’inizio del trattamento o a seguito di incrementi della dose.

E’ stato riportato che il trattamento con Madopar possa indurre diminuzione della conta ematica (anemia emolitica, trombocitopenia e leucopenia). In alcuni casi sono state riportate agranulocitosi e pancitopenia per le quali l’assunzione di Madopar non può essere considerata la causa ma nemmeno completamente esclusa. Pertanto durante il trattamento occorre effettuare controlli periodici dell’emocromo.

La depressione può essere parte del quadro clinico nei pazienti con morbo di Parkinson e Sindrome delle gambe senza riposo e può anche insorgere nei pazienti trattati con Madopar. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati al fine di valutare eventuali alterazioni psicologiche e depressione associate o meno a idea suicida.

Madopar può indurre sindrome di disregolazione dopaminergica risultante in un uso eccessivo del medicinale. Un piccolo sottogruppo di pazienti con morbo di Parkinson presenta disturbi cognitivo- comportamentali che possono essere direttamente attribuiti all’assunzione del farmaco in quantità superiori rispetto a quelle consigliate dal medico e ben oltre i dosaggi richiesti per trattare le loro disabilità motorie.

Se il paziente deve sottoporsi ad anestesia generale ,il normale trattamento con Madopar deve essere continuato il più a lungo possibile prima dell’intervento chirurgico, eccetto nel caso dell’alotano. Nell’anestesia generale con alotano, si deve interrompere la somministrazione di Madopar tra 12 e 48 ore prima dell’intervento chirurgico poiché nei pazienti che assumono Madopar si possono verificare fluttuazioni della pressione arteriosa e/o aritmie. In seguito il trattamento sarà ripreso raggiungendo la precedente posologia del farmaco attraverso un aumento progressivo delle dosi.

Sia levodopa che benserazide sono in gran parte metabolizzate e meno del 10% di levodopa è escreta immodificata per via renale (vedere sezìone 5.2). Pertanto non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio in caso di insufficienza renale di grado lieve o moderato.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica con levodopa in pazienti con insufficienza renale (vedere sezìone 5.2).

Levodopa è principalmente metabolizzata dalla decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (vedere sezìone 5.2) che è abbondantemente presente nel tratto intestinale, nel rene e nel cuore, oltre che nel fegato.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica con levodopa in pazienti con insufficienza epatica (vedere sezìone 5.2).

La somministrazione di Madopar non deve essere interrotta bruscamente. Una brusca interruzione può comportare l’insorgenza di una sindrome neurolettica ad evoluzione maligna (iperpiressia e rigidità muscolare, in alcuni casi alterazioni della psiche e aumento della creatininfosfochinasi, in casi gravi ulteriori sintomi possono includere mioglobinuria, rabdomiolisi e insufficienza renale acuta), che può mettere a rischio la sopravvivenza del paziente. Di fronte all’insorgenza di alcuni di questi segni e sintomi, è necessario tenere il paziente sotto osservazione, se necessario in ambiente ospedaliero, e somministrare rapidamente un adeguato trattamento sintomatico; questo può prevedere anche la ripresa della somministrazione di Madopar, previa una accurata valutazione del caso.

Levodopa è stato associato a sonnolenza e a episodi di attacchi di sonno improvviso.

Molto raramente sono stati segnalati attacchi di sonno improvviso durante l’attività quotidiana, in qualche caso senza consapevolezza o senza segni premonitori. I pazienti in trattamento con Levodopa devono essere informati di queste eventualità e avvertiti di usare cautela durante la guida o l’uso di macchinari. I pazienti che hanno manifestato episodi di sonnolenza e/o un episodio di sonno

improvviso devono astenersi dalla guida e dall’uso di macchinari. Inoltre può essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia (vedere sezìone 4.7).

Disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e coloro che si prendono cura dei pazienti devono essere consapevoli che i sintomi comportamentali del disturbo del controllo degli impulsi incluso gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo o spesa eccessiva, alimentazione incontrollata e mangiare compulsivopossono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o con altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa incluso Madopar. Se si sviluppano tali sintomi, si raccomanda una rivalutazione del trattamento.

Esami diagnostici

Durante il trattamento con Madopar è opportuno praticare periodici controlli dell’emocromo e della funzionalità epatica, renale e cardiocircolatoria.

Nei pazienti diabetici è bene effettuare numerosi controlli della glicemia e adattare il dosaggio dei farmaci antidiabetici ai livelli glicemici.

Melanoma maligno

Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con morbo di Parkinson hanno un più elevato rischio di sviluppare melanoma rispetto al resto della popolazione (approssimativamente 2-6 volte superiore). Non è chiaro se l’aumento del rischio osservato sia associato alla malattia di Parkinson o ad altri fattori come l’utilizzo di levodopa per il trattamento della stessa. Pertanto, sia i pazienti che i medici sono tenuti a monitorare regolarmente la presenza di melanoma durante il trattamento con Madopar per qualsiasi indicazione. Si consiglia di sottoporsi periodicamente ad un esame della pelle effettuato da personale medico qualificato (per esempio dermatologi).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni di tipo farmacocinetico

La somministrazione concomitante del farmaco anticolinergico triesifenidile cloridrato con dosaggi standard di Madopar capsule o compresse divisibili riduce la velocità, ma non l’entità, dell’assorbimento della levodopa. Il triesifenidile cloridrato somministrato insieme a Madopar a rilascio prolungato non modifica la farmacocinetica della levodopa.

La somministrazione concomitante degli antiacidi con Madopar capsule a rilascio prolungato riduce l’assorbimento della levodopa del 32%.

Il solfato ferroso riduce la concentrazione plasmatica massima e l’AUC della levodopa del 30-50%. Le modificazioni di tipo farmacocinetico osservate durante il trattamento concomitante con il solfato ferroso risultano clinicamente evidenti in alcuni, ma non in tutti i pazienti.

La metoclopramide aumenta la velocità di assorbimento della levodopa.

Interazioni di tipo farmacodinamico

I neurolettici, gli oppioidi e gli antiipertensivi contenenti reserpina inibiscono l’attività di Madopar.

La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, in particolare gli antagonisti del recettore D2, potrebbe antagonizzare gli effetti antiparkinsoniani del Madopar. Pertanto, tale somministrazione deve essere effettuata con cautela e il paziente deve essere attentamente monitorato per valutare la riduzione dell’effetto anti –parkinsoniano e il peggioramento dei sintomi.

La somministrazione di levodopa in associazione ad un inibitore della decarbossilasi può causare ipotensione ortostatica sintomatica in pazienti in corso di terapia con farmaci antiipertensivi; Madopar deve essere quindi introdotto con cautela nei pazienti trattati con farmaci antiipertensivi. La pressione sanguigna deve essere monitorata al fine di permettere aggiustamenti del dosaggio di entrambi i farmaci, se richiesto.

La somministrazione concomitante di Madopar con farmaci simpaticomimetici (come adrenalina, noradrenalina, isoproterenolo o anfetamina, in grado di stimolare il sistema nervoso simpatico), può potenziare l’attività di questi ultimi, pertanto queste combinazioni non sono raccomandate. Nel caso in cui la somministrazione concomitante si dovesse rivelare necessaria risulta essenziale uno stretto controllo della funzione cardiocircolatoria, e un’eventuale riduzione della dose dei farmaci simpaticomimetici.

Gli inibitori delle MAO irreversibili e non selettivi non vanno associati a Madopar; il trattamento con quest’ultimo non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 2 settimane dalla sospensione degli anti-MAO irreversibili e non selettivi, altrimenti è probabile che compaiano effetti indesiderati (crisi ipertensive) (vedere sezìone 4.3 ).

E’ possibile prescrivere inibitori selettivi delle MAO-B, come la selegilina e la rasagilina e inibitori selettivi delle MAO-A, come la moclobemide, ai pazienti in trattamento con Madopar; si raccomanda di modificare la posologia della levodopa in base alle necessità del singolo paziente, in termini di efficacia e di tollerabilità. L’associazione di un inibitore MAO-A con un MAO-B equivale alla somministrazione di un inibitore non selettivo e quindi non deve essere prescritta in concomitanza con Madopar (vedere sezìone 4.3).

La contemporanea somministrazione di altri farmaci antiparkinsoniani come gli anticolinergici, l’amantadina e gli agonisti della dopamina è possibile, ma bisogna tenere conto della potenziale intensificazione tanto degli effetti terapeutici che di quelli indesiderati. Può essere necessario ridurre il dosaggio del Madopar o dell’altro farmaco. Quando si inizia un trattamento adiuvante con un inibitore delle COMT, può essere necessario ridurre la posologia del Madopar.

Il passaggio a Madopar non deve comportare la brusca interruzione degli anticolinergici antiparkinsoniani in precedenza utilizzati, dato che l’effetto della levodopa si manifesta dopo un periodo di latenza di alcuni giorni.

La levodopa può alterare i risultati dei test di laboratorio relativi alle catecolamine, alla creatinina, all’acido urico e alla glicemia. Il test di Coombs può dare un risultato falso positivo nei pazienti che assumono Madopar.

L’effetto terapeutico di Madopar si riduce se il farmaco viene assunto in concomitanza con un pasto ricco di proteine.

La contemporanea assunzione di levodopa e Madopar va effettuata sotto controllo medico in quanto la levodopa somministrata aggiuntivamente potrebbe risultare anch’essa potenziata dalla benserazide con conseguente rischio di sovradosaggio.

La vitamina B6 a dosi medie o elevate non va somministrata insieme a Madopar in quanto antagonizza gli effetti della levodopa: questa attività antagonista non ha significato clinico nel caso di vitamina B6 a basse dosi, come quelle contenute in preparati polivitaminici.

Anestesia generale con alotano: si deve interrompere la somministrazione di Madopar tra 12 e 48 ore prima di un intervento chirurgico che richieda anestesia generale con alotano, poiché potrebbero verificarsi fluttuazioni della pressione arteriosa e/o aritmie.

Nel caso di anestesia generale con altri anestetici, vedere sezione 4.4 (Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Studi condotti sugli animali hanno dimostrato la possibile presenza di disturbi dello sviluppo scheletrico fetale. Sulla base di questi risultati Madopar è assolutamente controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non pratichino una contraccezione adeguata (vedere sezìone 4.3 e 5.3).

Allattamento

Dal momento che non è chiaro se la benserazide sia in grado di passare nel latte materno o meno, le madri che necessitano di un trattamento con Madopar non dovrebbero allattare, poiché non si può escludere il rischio di malformazioni scheletriche nei lattanti ed è pertanto prudente ricorrere all’allattamento artificiale.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Pazienti in trattamento con levodopa che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o altri al rischio di grave danno o di morte (ad es. l’uso di macchinari) fino a quando tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere sezìone 4.4).

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati dovuti all’attività periferica della dopamina ed osservati in corso di terapia con levodopa risultano sensibilmente ridotti come frequenza e gravità con l’uso di Madopar.

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati verificatisi a seguito di somministrazione di Madopar.

Le categorie di frequenza sono le seguenti:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenzanon può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Patologie del sistema emolinfopoietico:
frequenza non notaAnemia emolitica
Leucopenia
Trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
frequenza non notaDiminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici
frequenza non notaSindrome da disregolazione dopaminergica (DDS)
Stato confusionale
Depressione
Agitazione *
Ansia*
Insonnia*
Allucinazioni*
Delirio*
Disorientamento*
Gioco d’azzardo patologico
Aumento della libido
Ipersessualità
Shopping compulsivo
Alimentazione incontrollata
Disturbi dell’alimentazione
Patologie del sistema nervoso
frequenza non notaAgeusia
Disgeusia
Discinesia (coreiforme e atetosica)
Fluttuazioni nella risposta terapeutica
Fenomeno di blocco motorio
Deterioramento di fine dose
Fenomeno "on-off"
Sonnolenza
Attacchi di sonno improvviso
Patologie cardiache
frequenza non notaAritmia
Patologie vascolari
frequenza non notaIpotensione ortostatica
Patologie gastrointestinali
frequenza non notaNausea
Vomito
Diarrea
Alterazione del colore della saliva
Alterazione del colore della lingua
Alterazione del colore dei denti
Alterazione del colore della mucosa orale
Patologie epatobiliari
frequenza non notaAumento delle transaminasi
Aumento della fosfatasi alcalina
Aumento della gamma-glutamil transferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
frequenza non notaPrurito
Esantema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
frequenza non notaSindrome delle gambe senza riposo
Patologie renali e urinarie
frequenza non notaAumento dell’urea nel sangue
Cromaturia

* Questi eventi possono verificarsi in particolare nei pazienti anziani e in pazienti che abbiano già sofferto di tali disturbi.

Disturbi del controllo degli impulsi: Gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo o spesa eccessiva, alimentazione incontrollata e mangiare compulsivo possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o con altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa compreso Madopar (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema nervoso: In una fase più tardiva del trattamento, possono comparire movimenti involontari, di tipo coreiforme o atetosico. Nel corso di trattamenti prolungati possono insorgere anche fluttuazioni nella risposta terapeutica che comprendono episodi di blocco motorio, deterioramento di fine dose e il fenomeno "on-off". Tutti questi effetti secondari sono legati alla posologia e scompaiono o si riducono sensibilmente diminuendo le dosi, mentre l’interruzione del farmaco è una misura solo raramente necessaria. Se, in seguito a questi provvedimenti, la risposta al trattamento divenisse insoddisfacente, si dovrà tentare un nuovo aumento della dose o la ripresa della terapia in caso di sospensione.

Madopar può provocare sonnolenza; molto raramente è stato associato a eccessiva sonnolenza diurna e a episodi di attacchi di sonno improvviso.

Patologie vascolari: i disturbi ortostatici di solito migliorano con la riduzione del dosaggio di Madopar.

Patologie gastrointestinali: Effetti indesiderati a livello gastrointestinale, che possono presentarsi soprattutto durante le prime fasi del trattamento, si possono limitare considerevolmente somministrando Madopar al momento dei pasti e, in ogni caso, con qualche cibo o bevanda; è inoltre indicato raggiungere la dose ottimale del farmaco in modo graduale.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Sindrome delle gambe senza riposo: l’incremento della sintomatologia (con spostamento temporale dei sintomi dalla sera/notte al primo pomeriggio e sera prima di assumere la dose successiva) è il più comune degli eventi avversi in un trattamento dopaminergico a lungo termine.

Esami diagnostici: in caso di trattamento con Madopar può comparire una colorazione rossastra delle urine, che tendono a scurirsi con il tempo. Altri fluidi corporei o tessuti, come saliva, lingua, denti e mucosa orale, possono subire alterazioni del colore.

La tolleranza di Madopar è identica a quella osservata per la levodopa somministrata da sola.

Senza parlare di assuefazione nel senso stretto della parola si è constatato dopo vari anni di trattamento continuativo con Madopar una diminuzione dell’efficacia terapeutica del prodotto. Allo stato attuale delle conoscenze si ritiene che questa riduzione di efficacia non debba attribuirsi ad una perdita di attività di Madopar, bensì all’evoluzione del morbo di Parkinson.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

I sintomi da sovradosaggio sono qualitativamente simili agli effetti indesiderati di Madopar alle dosi terapeutiche, ma più severi come entità. Il sovradosaggio può portare: effetti indesiderati cardiovascolari (per esempio aritmie cardiache), disturbi psichiatrici (per esempio confusione e insonnia), effetti gastrointestinali (per esempio nausea e vomito) e movimenti involontari anomali (vedere sezìone 4.8).

Un piccolo sottogruppo di pazienti con morbo di Parkinson presenta disturbi cognitivo- comportamentali che possono essere direttamente attribuiti all’assunzione del farmaco in quantità maggiori rispetto a quelle consigliate dal medico e ben oltre i dosaggi richiesti per trattare le loro alterazioni motorie.

Se un paziente ha assunto una dose eccessiva di Madopar in una forma a rilascio controllato (capsule a rilascio prolungato), l’insorgenza dei sintomi potrebbe essere ritardata a causa del ritardo nell’assorbimento del principio attivo a livello dello stomaco

Trattamento

Monitorare i segni vitali del paziente e istituire misure di supporto adeguate alla sua condizione clinica. In particolare, i pazienti possono richiedere il trattamento sintomatico degli effetti cardiovascolari (per esempio con antiaritmici), o degli effetti sul sistema nervoso centrale (per esempio con stimolanti respiratori, neurolettici).

In aggiunta, nel caso di formulazione a rilascio controllato, si deve prevenire l’ulteriore assorbimento del farmaco con un metodo appropriato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antiparkinsoniano – sostanza dopaminergica, codice ATC: N04BA02

La dopamina, sostanza che svolge il ruolo di mediatore chimico a livello dei nuclei grigi centrali, si ritrova nel paziente affetto da morbo di Parkinson in concentrazione ridotta nelle suddette strutture. La

levodopa è un intermedio della biosintesi della dopamina. Come precursore della dopamina, la levodopa è usata come profarmaco per aumentare i livelli di dopamina, poiché capace di passare la barriera ematoencefalica, laddove la dopamina non è in grado. Una volta arrivata nel sistema nervoso centrale, la levodopa viene metabolizzata in dopamina dalla decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici.

Dopo somministrazione, la levodopa viene decarbossilata in dopamina rapidamente, e questa trasformazione non si effettua solo a livello cerebrale. Ne deriva la necessità di somministrare dosi elevate di levodopa, che possono però provocare con frequenza effetti secondari. Appare perciò di particolare interesse terapeutico bloccare il processo di decarbossilazione della levodopa soltanto a livello extra-cerebrale, cosa che si ottiene somministrando, contemporaneamente alla levodopa, la benserazide, un inibitore della decarbossilasi ad azione periferica.

La sperimentazione clinica ha dimostrato che i migliori risultati si ottengono associando 4 parti di levodopa con 1 parte di benserazide.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Madopar a rilascio prolungato è una formulazione speciale che garantisce un rilascio protratto nel tempo dei principi attivi a livello gastrico. Assicura quindi la permanenza di livelli plasmatici terapeutici di levodopa per diverse ore e una sensibile riduzione dei picchi delle concentrazioni plasmatiche.

Assorbimento

Madopar capsule e compresse divisibili

La levodopa viene assorbita principalmente nelle regioni prossimali dell’intestino tenue, e l’assorbimento è indipendente dalla sede. La massima concentrazione plasmatica di levodopa si raggiunge all’incirca un’ora dopo l’ingestione di Madopar capsule o compresse divisibili.

Le capsule e le compresse sono bioequivalenti.

La massima concentrazione plasmatica di levodopa e l’entità dell’assorbimento (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose (50-200 mg di levodopa).

L’assunzione di cibo riduce la velocità e l’entità dell’assorbimento della levodopa. La massima concentrazione plasmatica di levodopa è inferiore del 30% e si raggiunge più tardi se il Madopar capsule o compresse divisibili viene somministrato dopo un pasto normale. L’entità dell’assorbimento della levodopa si riduce del 15%.

Madopar compresse dispersibili

I profili farmacocinetici della levodopa dopo somministrazione di Madopar compresse dispersibili nei volontari sani e nei pazienti parkinsoniani sono molto simili a quelli che si ottengono dopo somministrazione di Madopar capsule e compresse divisibili, ma il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica tende ad essere più breve con la forma dispersibile, che se assunta come sospensione assicura anche una minore variabilità interindividuale dei parametri dell’assorbimento.

Madopar a rilascio prolungato

Le proprietà farmacocinetiche della formulazione a rilascio prolungato differiscono da quelle di Madopar capsule e compresse divisibili e dalla forma dispersibile. I principi attivi vengono infatti rilasciati lentamente nello stomaco. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di levodopa, più basso del 20-30% rispetto a quello delle altre forme, viene raggiunto in circa 3 ore dall’ingestione.

Il profilo farmacocinetico evidenzia una durata di semiconcentrazione plasmatica (il tempo durante il quale la concentrazione plasmatica è maggiore o uguale alla metà della concentrazione massima) nettamente maggiore di quello delle altre forme di Madopar, e questo denota la caratteristica di un rilascio marcatamente controllato. La biodisponibilità di Madopar a rilascio prolungato è pari al 60% circa di quella delle altre forme e non viene modificata dal cibo. La massima concentrazione plasmatica della levodopa non viene modificata dal cibo ma si raggiunge più lentamente (in 5 ore) se Madopar a rilascio prolungato viene somministrato dopo il pasto.

Distribuzione

La levodopa attraversa la barriera ematoencefalica per mezzo di un sistema di trasporto saturabile. Non si lega alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione di 57 litri. La AUC della levodopa nel liquido cerebrospinale è pari al 12% di quella del plasma.

A differenza della levodopa, la benserazide, a dosi terapeutiche, non attraversa la barriera ematoencefalica. Si concentra soprattutto nel rene, nel polmone, nell’intestino tenue e nel fegato.

Biotrasformazione

La levodopa segue due processi metabolici principali (decarbossilazione e O-metilazione) e due secondari (transaminazione e ossidazione).

La decarbossilasi degli aminoacidi aromatici converte la levodopa in dopamina. I prodotti terminali principali di questo processo sono l’acido omovanillico e l’acido diidrofenilacetico. La Catecol-O- metiltransferasi trasforma la levodopa in 3-O-metildopa. Questo importante metabolita plasmatico ha un’emivita di eliminazione di 15 ore e dà luogo ad un processo di accumulo nei pazienti che ricevono dosi terapeutiche di Madopar.

La ridotta decarbossilazione periferica della levodopa quando questa viene somministrata insieme alla benserazide si riflette in un incremento dei livelli plasmatici di levodopa e di 3-O-metildopa e in una riduzione dei livelli plasmatici di catecolamine (dopamina, noradrenalina) e di acidi fenolcarbossilici (acido omovanillico, acido diidrofenilacetico).

La benserazide viene idrossilata a triidrossibenzilidrazina a livello della mucosa intestinale e del fegato. Questo metabolita è un potente inibitore della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici.

Eliminazione

In condizioni di ridotta decarbossilazione periferica, l’emivita di eliminazione della levodopa è di 1,5 ore circa.

La clearance plasmatica della levodopa è di circa 430 ml/min e meno del 10% è escreta immodificata per via renale.

L’eliminazione della benserazide avviene quasi completamente per via metabolica. I metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine (64%) e in minore quantità nelle feci (24%).

Popolazioni speciali

Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti uremici, con insufficienza renale ed epatica. Nei pazienti anziani (65 – 78 anni) affetti da morbo di Parkinson sia l’emivita di eliminazione che l’AUC della levodopa sono più elevate di circa il 25% rispetto ai pazienti più giovani (34 – 64 anni). La significatività statistica legata all’età è clinicamente trascurabile ed è di minor importanza per lo schema posologico.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con Madopar.

Mutagenicità

Madopar e i suoi componenti (levodopa e benserazide) non sono apparsi mutageni nel test di Ames. Non sono disponibili ulteriori dati.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con Madopar negli animali.

Teratogenicità

Studi di teratogenicità non hanno evidenziato effetti teratogeni o effetti sullo sviluppo scheletrico nei topi, nei ratti e nei conigli.

A dosaggi tossici per la madre, sono aumentate le morti intrauterine (conigli) e/o si sono avute riduzione del peso fetale (ratti).

Altro

Studi di tossicologia generale nei ratti hanno evidenziato la possibilità di alterazioni dello sviluppo scheletrico.

Non sono disponibili ulteriori dati degni di nota nell’animale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide

Contenuto della capsula: Povidone K30

Talco

Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Opercolo della capsula: Gelatina

Ossido di ferro rosso (E172) Titanio diossido (E171) Indigotina (E132)

Inchiostro da stampa per uso alimentare (gomma shellac, idrossido di potassio, ossido di ferro nero (E172))

Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili

Mannitolo (E421)

Calcio fosfato dibasico anidro Cellulosa microcristallina Amido pregelatinizzato Crospovidone

Magnesio stearato Etilcellulosa

Ferro ossido rosso (E172) Silice colloidale anidra Sodio docusato

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato

Contenuto della capsula: Ipromellosa

Olio vegetale idrogenato Calcio fosfato dibasico anidro Mannitolo (E421)

Talco Povidone K30

Magnesio stearato Opercolo della capsula: Gelatina

Indigotina (E132) Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Inchiostro da stampa per uso alimentare (gomma shellac, idrossido di potassio, ossido di ferro rosso (E172))

Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili

Acido citrico anidro

Amido di mais pregelatinizzato

Cellulosa microcristallina Magnesio stearato

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone di vetro scuro, con tappo di sicurezza in materiale termoplastico, inserito in astuccio di cartone unitamente al foglio illustrativo.

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide – 30 capsule

Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili – 50 compresse divisibili Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato – 30 capsule Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili – 30 compresse dispersibili

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Roche S.p.A. – Piazza Durante 11 – 20131 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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“100 mg + 25 mg capsule rigide” 30 capsule AIC n. 023142019

“200 mg + 50 mg compresse divisibili” 50 compresse divisibili AIC n. 023142033

“100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato” 30 capsule AIC n. 023142045

“100 mg + 25 mg compresse dispersibili” 30 compresse dispersibili AIC n. 023142058

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Rinnovo: giugno 2010

10.0 Data di revisione del testo

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Febbraio 2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Madopar – 50 Cpr Div 200 mg+50 mg (Levodopa+benserazide Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N04BA02 AIC: 023142033 Prezzo: 16 Ditta: Roche Spa


Madopar – 30 Cpr Dispers 100+25 mg (Levodopa+benserazide Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N04BA02 AIC: 023142058 Prezzo: 4,71 Ditta: Roche Spa


Madopar – 30 Cps 100 mg+25 mg Rp (Levodopa+benserazide Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N04BA02 AIC: 023142045 Prezzo: 5,28 Ditta: Roche Spa


Madopar – 30 Cps 100 mg+25 mg (Levodopa+benserazide Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N04BA02 AIC: 023142019 Prezzo: 4,71 Ditta: Roche Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983