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Micofenolato Mac 100 Cpr 250 mg: Scheda Tecnica

Micofenolato Mac 100 Cpr 250 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Micofenolato Mac 100 Cpr 250 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Micofenolato Mac 100 Cpr 250 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Micofenolato Mofetile Actavis PTC 250 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule rigide.

Capsula rigida di colore azzurro / pesca di dimensione 1 con impresso MMF sul cappuccio e 250 sul corpo contenenti la polvere da bianco a biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Micofenolato Mofetile Actavis PTC è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Micofenolato Mofetile Actavis PTC deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.

Utilizzo nel trapianto renale:

Adulti: la somministrazione orale di Micofenolato Mofetile Actavis PTC deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Bambini e adolescenti (di età compresa tra 2 e 18 anni): la dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m2 somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). Micofenolato Mofetile Actavis PTC capsule deve essere prescritto solamente a pazienti con una superficie corporea di almeno 1,25 m2. Ai pazienti con una superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m2 Micofenolato Mofetile Actavis PTC capsule può essere prescritto ad una dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g). Ai pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m2 Micofenolato Mofetile Actavis PTC capsule può essere prescritto ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento; in questi casi bisognerà tenere conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la severità della reazione.

Bambini (età inferiore ai 2 anni): sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Questi dati sono insufficienti per

fornire raccomandazioni posologiche; pertanto non è raccomandato l’utilizzo del medicinale in questo gruppo di età.

Utilizzo nel trapianto cardiaco:

Adulti: la somministrazione di Micofenolato Mofetile Actavis PTC orale deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Bambini: non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto cardiaco. Utilizzo nel trapianto epatico:

Adulti: Micofenolato Mofetile Actavis PTC e.v. deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di Micofenolato Mofetile Actavis PTC orale inizierà subito dopo, quando può essere tollerato. La dose orale consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Bambini: non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico.

Somministrazione negli anziani (65 anni o più): la dose raccomandata di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico, è appropriata per gli anziani.

Somministrazione in caso di compromissione renale: nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica grave (velocità di filtrazione glomerulare < 25 ml•min-1•1,73 m-2), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosaggi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario adattare la posologia (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica grave.

Somministrazione nei casi di grave compromissione epatica: non sono necessarie variazioni del dosaggio per i pazienti con trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico.

Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.

Trattamento durante episodi di rigetto: l’MPA (acido micofenolico) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie modificazioni del dosaggio o interruzioni della terapia con Micofenolato Mofetile Actavis PTC.

Non ci sono motivi per l’aggiustamento del dosaggio di Micofenolato Mofetile Actavis PTC conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.

04.3 Controindicazioni

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Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a Micofenolato Mofetile Actavis PTC (vedere paragrafo 4.8). Pertanto Micofenolato Mofetile Actavis PTC è controindicato in pazienti con ipersensibilità nei confronti del micofenolato mofetile o dell’acido micofenolico.

Micofenolato Mofetile Actavis PTC è controindicato in donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).

Per le informazioni riguardanti l’uso in gravidanza e la necessità di utilizzare contraccettivi vedere paragrafo 4.6.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione di medicinali, in cui sia compreso Micofenolato Mofetile Actavis PTC, sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall’intensità e dalla durata del trattamento di immunosoppressione, più che dall’uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l’uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione.

I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Actavis PTC devono essere informati circa la necessità di riferire immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, ematomi, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.

L’eccessiva soppressione del sistema immunitario aumenta la suscettibilità alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche, infezioni ad esito fatale e sepsi (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso Micofenolato Mofetile Actavis PTC, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8).

Tra le infezioni opportunistiche vi sono la nefropatia associata a virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici.

I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Actavis PTC devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al Micofenolato Mofetile Actavis PTC stesso, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Actavis PTC devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 103/μl), può essere opportuno interrompere o terminare Micofenolato Mofetile Actavis PTC.

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Micofenolato Mofetile Actavis PTC le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l’utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antiinfluenzale. Per la vaccinazione antiinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali.

Poichè Micofenolato Mofetile Actavis PTC è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione, Micofenolato Mofetile Actavis PTC deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente.

Micofenolato Mofetile Actavis PTC è un inibitore dell’enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH). Perciò teoricamente deve esserne evitato l’utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima

ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch- Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

Si raccomanda di non somministrare Micofenolato Mofetile Actavis PTC insieme all’azatioprina, in quanto la somministrazione in associazione non è stata studiata.

Tenendo conto dell’effetto della colestiramina nel ridurre significativamente l’AUC dell’MPA, la somministrazione contemporanea di Micofenolato Mofetile Actavis PTC con medicinali che interferiscono sulla circolazione enteroepatica richiede prudenza, in quanto l’efficacia di Micofenolato Mofetile Actavis PTC potrebbe venire diminuita.

Il rapporto rischio beneficio di micofenolato mofetile in associazione con tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Aciclovir: quando è stata somministrata l’associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica dell’MPAG (il glucuronide fenolico dell’MPA) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8 %) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze.

Antiacidi a base di idrossido di magnesio e di alluminio: l’assorbimento del micofenolato mofetile è ridotto se somministrato con antiacidi.

Colestiramina: in seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40

% dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). Deve essere usata cautela nell’utilizzo concomitante in quanto l’efficacia di Micofenolato Mofetile Actavis PTC potrebbe essere diminuita.

Medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica: dev’essere usata cautela con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica in quanto l’efficacia di Micofenolato Mofetile Actavis PTC potrebbe essere diminuita.

Ciclosporina A: il micofenolato mofetile non influenza la farmacocinetica della ciclosporina A (CsA). Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con ciclosporina, si deve prevedere un aumento dell’AUC dell’MPA del 30% circa.

Ganciclovir: sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir e.v., e degli effetti conosciuti della compromissione renale sulla farmacocinetica di Micofenolato Mofetile Actavis PTC (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare renale) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti

aggiustamenti della dose di Micofenolato Mofetile Actavis PTC. In pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente Micofenolato Mofetile Actavis PTC e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati attentamente.

Contraccettivi orali: la farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla contemporanea somministrazione di Micofenolato Mofetile Actavis PTC (vedere anche ìl paragrafo 5.2).

Rifampicina: in pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di Micofenolato Mofetile Actavis PTC e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC 0-12h) del 18%-70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose di Micofenolato Mofetile Actavis PTC al fine di mantenere l’efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza.

Sirolimus: in pazienti con trapianto renale, la somministrazione concomitante di Micofenolato Mofetile Actavis PTC e CsA ha condotto ad una riduzione dell’esposizione all’MPA del 30-50% rispetto a pazienti che assumono la combinazione di sirolimus e dosi similari di Micofenolato Mofetile Actavis PTC (vedere anche paragrafo 4.4).

Sevelamer: quando Micofenolato Mofetile Actavis PTC è stato somministrato in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell’AUC 0-12 dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad esempio rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare Micofenolato Mofetile Actavis PTC almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi a Micofenolato Mofetile Actavis PTC con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.

Trimetoprim/sulfametossazolo: non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.

Norfloxacina e metronidazolo: in volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando Micofenolato Mofetile Actavis PTC è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina e metronidazolo separatamente. Tuttavia, la combinazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una sigola dose di Micofenolato Mofetile Actavis PTC.

Tacrolimus: nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con Micofenolato Mofetile Actavis PTC e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo di Micofenolato Mofetile Actavis PTC, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20 % quando sono state somministrate dosi multiple di Micofenolato Mofetile Actavis PTC (1,5 g due volte al giorno) a pazienti trattati con tacrolimus. Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da Micofenolato Mofetile Actavis PTC (vedere anche paragrafo 4.4).

Altre interazioni: la somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l’AUC plasmatica dell’MPAG. Anche altre sostanze, di cui è nota l’eliminazione tubulare renale, possono competere con l’MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

Vaccini vivi: vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Prima di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile Actavis PTC accertarsi che il test di gravidanza risulti negativo. La terapia con Micofenolato Mofetile Actavis PTC richiede l’uso di un contraccettivo efficace prima dell’inizio della terapia, per la sua intera durata e per sei settimane dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

L’utilizzo di Micofenolato Mofetile Actavis PTC non è raccomandato durante la gravidanza e deve essere limitato ai casi in cui non è disponibile un trattamento alternativo più idoneo. Micofenolato Mofetile Actavis PTC deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto se il potenziale beneficio terapeutico è superiore al rischio potenziale per il feto. I dati provenienti dall’uso di Micofenolato Mofetile Actavis PTC in donne in gravidanza sono limitati. Tuttavia, nei bambini di pazienti esposte a Micofenolato Mofetile Actavis PTC in associazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza, sono state riportate malformazioni congenite, incluse malformazioni alle orecchie, in particolare orecchio esterno/medio formato in modo anormale o assente. Sono stati riportati casi di aborto spontaneo in pazienti esposte a Micofenolato Mofetile Actavis PTC. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Si è visto che il micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se ciò avviene anche nella donna. Poiché il micofenolato mofetile può causare gravi reazioni avverse nei lattanti, Micofenolato Mofetile Actavis PTC è controindicato in donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate fanno ritenere improbabile un tale effetto.

04.8 Effetti indesiderati

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I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse evidenziate negli studi clinici.

Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di Micofenolato Mofetile Actavis PTC in associazione con ciclosporina e i corticosteroidi comprendono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; inoltre vi è un aumento della frequenza di certi tipi di infezione (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende Micofenolato Mofetile Actavis PTC sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). Patologie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello 0,6% dei pazienti che hanno assunto Micofenolato Mofetile Actavis PTC (alla dose giornaliera di 2 o 3 g) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno 1 anno. Tumori della pelle non-melanoma si sono verificati nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di neoplasie si sono verificati nell’1,1% dei pazienti. I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno, ma per meno di 3 anni.

Infezioni opportunistiche

Tutti i pazienti trapiantati hanno un rischio aumentato di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Actavis PTC (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%.

Bambini e adolescenti (di età compresa tra 2 e 18 anni)

In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni a cui era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m² due volte al giorno, il tipo e la frequenza di reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato Micofenolato Mofetile Actavis PTC 1 g due volte al giorno. Tuttavia, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta, in particolare nei bambini al di sotto dei 6 anni di età: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia ed infezioni.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

I pazienti anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione. I pazienti anziani che ricevono Micofenolato Mofetile Actavis PTC come parte di un regime immunosoppressivo di combinazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto ad individui più giovani.

Altre reazioni avverse

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse, più o meno probabilmente correlate all’assunzione di Micofenolato Mofetile Actavis PTC, segnalate in 1 paziente su 10 o più e tra 1 paziente su 100 e meno di 1 paziente su 10 trattati con Micofenolato Mofetile Actavis PTC negli studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico.

Reazioni avverse più o meno probabilmente correlate all’assunzione di Micofenolato Mofetile Actavis PTC segnalate nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Actavis PTC negli studi clinici nel trapianto renale, cardiaco ed epatico quando usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.

All’interno della classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono raggruppati per classi di frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse al farmaco
Infezioni e infestazioniMolto comuneSepsi, candidiasi gastrointestinale, infezione delle vie urinarie, herpes simplex, herpes zoster
ComunePolmonite, influenza, infezione del tratto respiratorio, moniliasi respiratoria, infezione gastrointestinale, candidiasi, gastroenterite, infezione, bronchite, faringite, sinusite, infezione cutanea da funghi, candidiasi cutanea, candidiasi vaginale, rinite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)Molto comune
ComuneCarcinoma cutaneo, neoplasia benigna della cute
Patologie del sistema emolinfopoieticoMolto comuneLeucopenia, trombocitopenia, anemia
ComunePancitopenia, leucocitosi
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneMolto comune
ComuneAcidosi, iperpotassiemia, ipopotassiemia, iperglicemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, ipercolesterolemia, iperlipemia, ipofosfatemia, iperuricemia, gotta, anoressia
Disturbi PsichiatriciMolto comune
ComuneAgitazione, stato confusionale, depressione, ansia, alterazioni del pensiero, insonnia
Patologie del sistema nervosoMolto comune
ComuneConvulsioni, ipertonia, tremore, sonnolenza, miastenia,vertigini, cefalea, parestesia, disgeusia
Patologie cardiacheMolto comune
ComuneTachicardia
Patologie vascolariMolto comune
ComuneIpotensione, ipertensione, vasodilatazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheMolto comune
ComuneEffusioni pleuriche, dispnea, tosse
Patologie gastrointestinaliMolto comuneVomito, dolore addominale, diarrea, nausea
ComuneEmorragia gastrointestinale, peritonite, ileo, colite, ulcera gastrica, ulcera duodenale, gastrite, esofagite, stomatite, costipazione, dispepsia, flatulenza, eruttazioni
Patologie epatobiliariMolto comune
ComuneEpatite, ittero, iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoMolto comune
ComuneIpertrofia cutanea, eruzione cutanea, acne, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMolto comune
ComuneArtralgia
Patologie renali e urinarieMolto comune
ComuneCompromissione renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneMolto comune
ComuneEdema, febbre, brividi, dolore, malessere, astenia
Esami diagnosticiMolto comune
ComuneAumento degli enzimi epatici, aumento della creatinina nel sangue, aumento della lattico deidrogenasi nel sangue, aumento dell’urea nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, perdita di peso.

Nota: negli studi di fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico, sono stati trattati, rispettivamente, 501 (2 g di Micofenolato Mofetile Actavis PTC al giorno), 289 (3 g di Micofenolato Mofetile Actavis PTC al giorno) e 277 (2 g e.v./3 g orali di Micofenolato Mofetile Actavis PTC al giorno) pazienti.

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse che si sono verificate nell’esperienza post-marketing.

La tipologia delle reazioni avverse segnalate successivamente alla commercializzazione di Micofenolato Mofetile Actavis PTC sono simili a quelle rilevate durante gli studi clinici controllati nel trapianto renale, cardiaco ed epatico. Le reazioni avverse addizionali segnalate durante la fase post-marketing sono descritte di seguito con le frequenze indicate tra parentesi se note.

Apparato gastrointestinale

Colite, compresa la colite da citomegalovirus (≥1/100, <1/10), pancreatite (≥1/100, <1/10) e atrofia dei villi intestinali.

Disordini correlati all’immunosoppressione

Gravi infezioni pericolose per la vita, comprese meningiti, endocarditi, tubercolosi e l’infezione da micobatteri atipici. Casi di nefropatia associata a virus BK, così come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso Micofenolato Mofetile Actavis PTC.

Sono state riportate agranulocitosi (≥1/1.000, <1/100) e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono Micofenolato Mofetile Actavis PTC (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi isolati di anemia aplastica e depressione midollare nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Actavis PTC, alcuni dei quali sono risultati fatali.

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.

Patologie congenite

Vedere ulteriori dettagli al paragrafo 4.6.

04.9 Sovradosaggio

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Casi di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati segnalati dagli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi. Nei casi di sovradosaggio nei quali sono stati segnalati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.

Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di Micofenolato Mofetile Actavis PTC o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4).

E’molto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori, codice ATC: L04AA06

Il micofenolato mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’MPA. L’MPA è un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico. Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l’MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA. Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l’attività immunosoppressiva di Micofenolato Mofetile Actavis PTC è correlata alla concentrazione dell’MPA. In base all’AUC dell’MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile, somministrato per via orale, è del 94 % rispetto al micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa. L’assunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto sull’assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell’MPA), somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti con trapianto renale. Tuttavia, la Cmax dell’MPA era diminuita del 40 % in presenza di cibo. Il micofenolato mofetile non può essere sistematicamente dosato nel plasma dopo somministrazione orale. L’MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97 % all’albumina plasmatica.

Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell’MPA a circa 6-12 ore dopo la somministrazione del farmaco.

L’associazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40 %, indicando l’importanza del circolo enteroepatico.

L’MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltransferasi in glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG), non farmacologicamente attivo.

Una quantità minima viene eliminata con l’urina in forma di MPA (< 1 % della dose). La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale della dose somministrata, con il 93 % della dose recuperata nell’urina ed il 6 % recuperata nelle feci. La maggior parte (circa 87 %) della dose somministrata viene escreta con l’urina come MPAG.

Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, l’MPA e l’MPAG non sono eliminati attraverso l’emodialisi. Tuttavia per concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (maggiori di 100 μg/ml) sono eliminate piccole quantità di MPAG.

Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto) i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico avevano l’AUC media dell’MPA inferiore di circa il 30 % e la Cmax inferiore di circa il 40 % rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3-6 mesi dopo il trapianto).

Compromissione renale:

In uno studio con dose singola (6 soggetti/gruppo) l’AUC media della concentrazione plasmatica dell’MPA nei pazienti con grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare < 25 ml•min-1•1,73 m-2) era del 28 – 75 % superiore rispetto alle medie registrate nei volontari sani o in pazienti con compromissione renale meno grave. Tuttavia, dopo somministrazione di una dose unica, l’AUC media dell’MPAG era superiore di 3 – 6 volte nei soggetti con grave compromissione renale rispetto ai soggetti con compromissione renale meno grave o ai volontari sani. Ciò è in accordo con l’eliminazione renale nota dell’MPAG. Non ci sono studi sulla somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con compromissione renale cronica grave. Non sono disponibili dati riguardanti pazienti con trapianto cardiaco o epatico affetti da compromissione renale cronica grave.

Ripresa ritardata della funzione renale:

Nei pazienti con ripresa ritardata della funzione renale post-trapianto, l’AUC(0-12h) media dell’MPA era paragonabile ai valori registrati nei pazienti in cui le funzioni dell’organo trapiantato si instaurano senza ritardo. L’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica media dell’MPAG (AUC0-12) era superiore di 2 -3 volte. Si potrebbe verificare un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell’MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell’organo trapiantato.

Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di Micofenolato Mofetile Actavis PTC.

Compromissione epatica:

Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l’alterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronazione dell’MPA. Gli effetti di una patologia epatica su questo processo dipendono probabilmente dalla particolare patologia. Tuttavia una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente.

Bambini e adolescenti (di età compresa tra 2 e 18 anni):

I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici con trapianto renale trattati con 600 mg/m2 di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno. Con questa dose sono stati raggiunti valori di AUC dell’MPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti con trapianto renale trattati con Micofenolato Mofetile Actavis PTC ad una dose di 1 g due volte al giorno immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo. I valori di AUC dell’MPA nei diversi gruppi di età erano simili immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo.

Pazienti anziani (65 anni o più):

Il profilo farmacocinetico di Micofenolato Mofetile Actavis PTC nell’anziano non è stato formalmente valutato.

Contraccettivi orali:

La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di Micofenolato Mofetile Actavis PTC (vedere anche paragrafo 4.5). Uno studio sulla somministrazione contemporanea di Micofenolato Mofetile Actavis PTC (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestoden (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto in 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi non ha mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante di Micofenolato Mofetile Actavis PTC sull’azione soppressiva dell’ovulazione da parte dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati influenzati in modo significativo.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2-3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose raccomandata di 2 g/die e un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3 – 2 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco trattati alla dose raccomandata di 3 g/die.

Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere messi in relazione all’attività farmacodinamica, in particolare all’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica.

In dosi orali fino a 20 mg•kg-1•die-1 il micofenolato mofetile non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di 2-3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di 1,3 – 2 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilità e riproduzione condotto su ratti femmine, dosi orali di 4,5 mg•kg-1•die-1, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo).

Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Non erano evidenti alcuni effetti sulla fertilità e sulla riproduzione nelle femmine della prima generazione o in quelle della generazione successiva.

Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli l’assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mg•kg-1•die-1 (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mg•kg-1•die-1 (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco (vedere paragrafo 4.6).

Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti collaterali gastrointestinali per livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata. Nella scimmia alle dosi più elevate (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nella clinica) si sono inoltre osservati effetti collaterali gastrointestinali e renali comportanti disidratazione. Il profilo di tossicità del micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra essere compatibile con gli effetti collaterali degli studi clinici sull’uomo, i quali attualmente forniscono dati di sicurezza più rilevanti per i pazienti (vedere paragrafo 4.8).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Capsula:

cellulosa microcristallina povidone (K-90) idrossipropil cellulosa croscarmellosa sodica talco

magnesio stearato

Opercolo della capsula:

gelatina

sodio lauril solfato titanio diossido (E171)

ossido di ferro rosso(E172) ossido di ferro giallo indigotina (E132)

Inchiostro: gomma shellac

ossido di ferro nero (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister in Aluminio PVC/PVdC:

100 capsule

300 capsule

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate,

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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lt;e la manipolazione>

Poiché il micofenolato mofetile si è dimostrato essere teratogeno nel ratto e nel coniglio, non aprire né rompere le capsule di Micofenolato Mofetile Actavis PTC. Evitare l’inalazione della polvere contenuta nelle capsule di Micofenolato Mofetile Actavis PTC o il contatto diretto con la pelle o con le mucose. Se il contatto si è verificato , lavare bene la superficie con acqua e sapone; sciacquare gli occhi con acqua corrente.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Actavis Group PTC ehf Reykjavíkurvegi 76 – 78

220 Hafnarfjörður Islanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Micofenolato Mofetile Actavis PTC 250 mg capsule rigide 100 capsule – AIC n. 039770019/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Determinazione n. 1972/2010 del 29/12/2010 – Suppl. G.U. n. 14 del 20/01/2011

10.0 Data di revisione del testo

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Gennaio 2012

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Micofenolato M au – 100 Cps 250 mg (Micofenolato Mofetile)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: DA, Medicinale analogo a quelli gia classificati OSP2, Prontuario terapeutico regionale, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2) ATC: L04AA06 AIC: 039770019 Prezzo: 89,42 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983