Micofenolato Mofetile Tillomed
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Micofenolato Mofetile Tillomed: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Micofenolato Mofetile Tillomed 500 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa contiene 500 mg di micofenolato mofetile. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compresse rivestite con film di colore viola, a forma di capsula, lisce su entrambi i lati.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Micofenolato Mofetile Tillomed è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico, in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Micofenolato Mofetile Tillomed deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.
Posologia
Utilizzo nel trapianto renale Adulti
La somministrazione di Micofenolato Mofetile Tillomed orale deve essere iniziata entro le 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Popolazione pediatrica (di età compresa tra 2 e 18 anni):
la dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m2 somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). Questo farmaco deve essere prescritto solamente a pazienti con una superficie corporea di almeno 1,5 m2, alla dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti, può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione.
Popolazione pediatrica con età inferiore a 2 anni
Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in bambini di età inferiore a 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche e pertanto non è raccomandato l’utilizzo del medicinale in questo gruppo di età.
Utilizzo nel trapianto cardiaco
Adulti
La somministrazione di Micofenolato Mofetile Tillomed orale deve iniziare entro i 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco.
Utilizzo nel trapianto epatico:
Adulti
Micofenolato Mofetile deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico per via endovenosa; la somministrazione di Micofenolato Mofetile Tillomed orale inizierà non appena sarà tollerato. La dose orale raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico. Uso in popolazioni speciali
Pazienti anziani
La dose raccomandata è di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti anziani sottoposti a trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti anziani con trapianto cardiaco o epatico.
Pazienti con danno renale:
Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave danno renale cronico (filtrazione glomerulare < 25 ml/min/1.73 m2), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosaggi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato.
Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario adattare la posologia (vedere paragrafo 5.2).
Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con danno renale cronico grave.
Pazienti con grave compromissione epatica
Non sono necessarie variazioni del dosaggio per i pazienti sottoposti a trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.
Trattamento durante episodi di rigetto
L’acido micofenolico (MPA ) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca cambiamenti nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie modificazioni del dosaggio o interruzioni della terapia con Micofenolato Mofetile Tillomed. Non ci sono motivi per l’aggiustamento del dosaggio di Micofenolato Mofetile Tillomed conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.
Metodo di somministrazione Somministrazione orale
Precauzioni da adottare prima di manipolare o somministrare il medicinale.
Poiché il micofenolato mofetile ha dimostrato effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, queste compresse non devono essere schiacciate per evitare l’inalazione o il contatto diretto con la pelle o le mucose con la polvere. Se si verifica tale contatto, lavare accuratamente con acqua e sapone; sciacquare gli occhi con acqua di rubinetto.
04.3 Controindicazioni
Micofenolato mofetile non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità al micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.8).
Micofenolato mofetile non deve essere somministrato a donne in età fertile che non
stanno utilizzando un contraccettivo altamente efficace (vedere paragrafo 4.6).
Il trattamento con micofenolato mofetile non deve essere iniziato in donne in età fertile senza fornire un risultato del test di gravidanza per escludere un uso non intenzionale in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Micofenolato mofetile non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non vi sia
un trattamento alternativo idoneo per prevenire il rigetto del trapianto (vedere paragrafo 4.6).
Micofenolato mofetile non deve essere somministrato alle donne che allattano al seno
(vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Neoplasie
I pazienti che ricevono regimi immunosoppressivi che coinvolgono combinazioni di medicinali, incluso il micofenolato mofetile, sono a maggior rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare della cute (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata dell’immunosoppressione piuttosto che all’uso di un agente specifico. Come consiglio generale per minimizzare il rischio di cancro della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV dovrebbe essere limitata indossando indumenti protettivi e usando una crema solare con un alto fattore di protezione.
I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso il micofenolato mofetile, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione virale latente, come la riattivazione dell’epatite B o dell’epatite C e le infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK, PML leucoencefalopatia multifocale progressiva associata a virus JC). Casi di epatite dovuti alla riattivazione dell’epatite B o dell’epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate a un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici dovrebbero considerare nella diagnosi differenziale in pazienti immunodepressi con funzionalità renale deteriorata o sintomi neurologici.
Sono stati riportati casi di ipogammaglobulinemia in associazione a infezioni ricorrenti in pazienti in trattamento con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio dal micofenolato mofetile a un immunosoppressore alternativo ha riportato i livelli sierici di IgG alla normalità. I pazienti trattati con micofenolato mofetile che sviluppano infezioni ricorrenti dovrebbero avere misurate le loro immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia persistente e clinicamente rilevante, si deve prendere in considerazione un’adeguata azione clinica tenendo conto dei potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico ha sui linfociti T e B.
Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno ricevuto micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio dal micofenolato mofetile a un altro immunosoppressore ha portato a un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere legato all’ipogammaglobulinemia o ad un effetto diretto sul polmone. Sono stati inoltre riportati casi isolati di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali erano fatali (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare su pazienti che sviluppano sintomi polmonari persistenti, come tosse e dispnea.
Sangue e sistema immunitario
I pazienti che ricevono micofenolato mofetile devono essere monitorati per la neutropenia, che può essere correlata al micofenolato mofetile stesso, ai farmaci concomitanti, alle infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti che assumono il micofenolato mofetile devono avere una conta ematica completa settimanale durante il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, quindi ogni mese fino al primo anno. Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1,3 x 103 / μl), può essere opportuno interrompere o sospendere il micofenolato mofetile.
Casi di aplasia eritroide pura (PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. Il meccanismo per la PRCA indotta da micofenolato mofetile è sconosciuto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o l’interruzione di questa terapia. Le modifiche alla terapia con micofenolato mofetile devono essere eseguite solo sotto appropriata supervisione nei pazienti trapiantati al fine di minimizzare il rischio di rigetto del trapianto (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti che ricevono micofenolato mofetile devono essere istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, lividi imprevisti, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione del midollo osseo.
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micofenolato mofetile, le vaccinazioni possono essere meno efficaci e l’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). La vaccinazione antinfluenzale può essere utile. I medici prescrittori dovrebbero fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antinfluenzale.
Gastro-intestinale
Il micofenolato mofetile è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, compresi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione. Micofenolato Mofetile deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia del sistema digerente grave attiva.
Il micofenolato mofetile è un inibitore IMPDH (inosina monofosfato deidrogenasi). Pertanto, dovrebbe essere evitato nei pazienti con rara deficienza ereditaria di ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT) come la sindrome di Lesch-Nyhan e Kelley-Seegmiller.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Si deve usare cautela quando si passa da una terapia combinata contenente immunosoppressori, che interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA per es. ciclosporina, ad altri trattamenti privi di questo effetto, per es. sirolimus, belatacept o viceversa, poiché ciò potrebbe comportare variazioni dell’esposizione all’MPA. Farmaci di altre classi che interferiscono con il ciclo enteroepatico dell’MPA, ad es. la colestiramina devono essere usati con cautela a causa della loro potenziale riduzione del livello plasmatico e dell’efficacia del micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5).
Si raccomanda di non somministrare micofenolato mofetile in concomitanza con l’azatioprina in quanto tale somministrazione concomitante non è stata studiata.
Il rapporto rischio / beneficio di micofenolato mofetile in associazione con tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali
I pazienti anziani possono essere ad aumentato rischio di eventi avversi come alcune infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) ed eventualmente emorragia gastrointestinale ed edema polmonare, rispetto ai soggetti più giovani (vedere paragrafo 4.8).
Effetti teratogeni
Il micofenolato è un potente teratogeno umano. Sono stati riportati aborti spontanei (percentuale del 45-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23-27%) dopo esposizione a MMF durante la gravidanza. Pertanto, il micofenolato mofetile è controindicato in gravidanza a meno che non vi siano trattamenti alternativi idonei per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne in età fertile, devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6. (ad esempio, metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con micofenolato mofetile. I medici devono assicurarsi che le donne che assumono il micofenolato comprendano il rischio di danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di consultare immediatamente il proprio medico se esiste una possibilità di gravidanza.
Contraccezione (vedere paragrafo 4.6)
A causa della robusta evidenza clinica che mostra un alto rischio di aborto e malformazioni congenite quando il micofenolato mofetile viene usato in gravidanza, devono essere presi tutti gli accorgimenti per evitare una gravidanza durante il trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno una forma di contraccezione affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la terapia e per sei settimane dopo l’interruzione della terapia; a meno che l’astinenza non sia il metodo di contraccezione
scelto. Due forme complementari di contraccezione simultaneamente sono preferite per ridurre al minimo il potenziale di fallimento contraccettivo e gravidanze indesiderate.
Per la consulenza sulla contraccezione per gli uomini, vedere paragrafo 4.6.
Materiale educazionale
Al fine di assistere i pazienti nell’evitare l’esposizione fetale al micofenolato e fornire ulteriori importanti informazioni sulla sicurezza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiali educazionali agli operatori sanitari. I materiali didattici rafforzeranno gli avvertimenti sulla teratogenicità del micofenolato, forniranno consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e indicazioni sulla necessità di test di gravidanza. Le informazioni complete sul rischio teratogeno e sulle misure di prevenzione della gravidanza dovrebbero essere fornite dal medico alle donne in età fertile e, se del caso, ai pazienti maschi.
Ulteriori precauzioni
I pazienti non devono donare sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l’interruzione del micofenolato. Gli uomini non devono donare sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo la sospensione del micofenolato.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Quando è stata somministrata l’associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocintetica dell’MPAG (il glucuronide fenolico dell’MPA) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di danno renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir o i suoi profarmaci, ad es. valaciclovir, competano per l’escrezione a livello di secrezione tubulare, aumentando ulteriormente la concentrazione delle due sostanze.
Antiacidi e inibitori della pompa protonica
Una riduzione dell’esposizione all’acido micofenolico (MPA) è stata osservata con la somministrazione di micofenolato mofetile con antiacidi quali il magnesio e l’idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano micofenolato mofetile e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetile ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell’esposizione di micofenolato mofetile quando somministrato con il magnesio o l’idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando micofenolato mofetile è somministrato con gli inibitori della pompa protonica.
In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Deve essere usata prudenza nell’utilizzo concomitante in quanto l’efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita.
Medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica
Deve essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica in quanto l’efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita.
La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile.
Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con ciclosporina, dovrebbe essere previsto un aumento dell’AUC dell’MPA di circa il 30%. CsA interferisce con il circolo enteroepatico di MPA, con conseguente riduzione delle esposizioni di MPA del 30-50% nei pazienti con trapianto renale trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto ai pazienti trattati con sirolimus o belatacept e dosi simili di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Viceversa, si dovrebbero prevedere cambiamenti dell’esposizione all’MPA quando si passa da pazienti affetti da CsA a uno degli immunosoppressori che non interferisce con il circolo enteroepatico dell’MPA.
La somministrazione concomitante di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan modifica l’eliminazione dell’MPA migliorando l’espressione di gamma PPAR (perossisoma proliferator-activated receptor gamma), che a sua volta determina un’espressione e un’attività UGT1A9 potenziate. Confrontando i tassi di rigetto del trapianto, i tassi di perdita dell’innesto o i profili degli eventi avversi tra i pazienti con micofenolato mofetile con e senza la terapia concomitante con telmisartan, non sono state osservate conseguenze cliniche dell’interazione farmacocinetica farmaco-farmaco.
Sulla base dei risultati di uno studio con somministrazione singola della dose raccomandata di micofenolato mofetile orale e ganciclovir endovenosa., e degli effetti noti del danno renale sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) dia origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di micofenolato mofetile. In pazienti con danno renale in cui vengono somministrati contemporaneamente micofenolato mofetile e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad es. valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati
accuratamente
La farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (vedere anche il paragrafo 5.2).
In pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC0-12h) dal 18% al 70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose di micofenolato mofetile al fine di mantenere l’efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza.
Quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell’AUC (0-12h) dell’MPA rispettivamente del 30% e
del 25%, senza alcuna conseguenza clinica (ad esempio rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare micofenolato mofetile almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi a micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.
Trimetoprim/sulfametossazolo
Non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.
In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina e metronidazolo separatamente. Tuttavia, l’associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile.
Ciprofloxacina e amoxicillina più acido clavulanico
Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia antibiotica e cessava dopo pochi giorni dall’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente indicate modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.
Nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo di micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno) a pazienti trattati con tacrolimus. Tuttavia, in pazienti sottoposti a trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata dal micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4).
Altre interazioni
La somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l’AUC plasmatica dell’MPAG. Anche altre sostanze, di cui è nota l’eliminazione tubulare renale, possono competere con l’MPAG, aumentando cosi le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.
Vaccini vivi
I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche il paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
La gravidanza durante l’assunzione di micofenolato deve essere evitata. Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno una forma contraccettiva affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la terapia e per sei settimane dopo l’interruzione della terapia, a meno che l’astinenza non sia il metodo di contraccezione scelto. Sono preferite due forme complementari di contraccezione contemporaneamente.
Gravidanza
Il micofenolato mofetile è controindicato durante la gravidanza a meno che non vi sia un trattamento alternativo idoneo per prevenire il rigetto del trapianto. Il trattamento non deve essere iniziato senza fornire un risultato negativo del test di gravidanza per escludere un uso non intenzionale in gravidanza .
Le pazienti in età fertile devono essere consapevoli del maggiore rischio di perdita della gravidanza e di malformazioni congenite all’inizio del trattamento e devono essere informate in merito alla prevenzione della gravidanza e alla pianificazione.
Prima di iniziare il trattamento con micofenolato mofetile, le donne in età fertile devono sottoporsi a due test di gravidanza negativi su siero o urine con una sensibilità di almeno 25 mlU / ml al fine di escludere l’esposizione involontaria dell’embrione al micofenolato. Si consiglia di eseguire il secondo test 8-10 giorni dopo il primo test. Per i trapianti da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test a distanza di 8-10 giorni prima dell’inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi trapiantati), un test di gravidanza deve essere eseguito immediatamente prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test eseguito 8 -10 giorni dopo. I test di gravidanza devono essere ripetuti in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con il paziente. I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
Il micofenolato mofetile è un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza;
Sono stati riportati aborti spontanei nel 45-49% delle donne incinte esposte al micofenolato mofetile, rispetto a un tasso riportato tra il 12 e il 33% nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi trattati con immunosoppressori diversi dal micofenolato mofetile.
Sulla base alle segnalazioni bibliografiche, si sono verificate malformazioni nel 23- 27% dei nati vivi nelle donne esposte al micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e circa dal 4 al 5% dei nati vivi da pazienti trapiantati con organi solidi trattati con immunosoppressori diversi dal micofenolato mofetile).
Malformazioni congenite, incluse segnalazioni di malformazioni multiple, sono state osservate dopo la commercializzazione nei bambini di pazienti esposti a micofenolato mofetile durante la gravidanza in associazione con altri immunosoppressori. Le seguenti malformazioni sono state segnalate più frequentemente:
Anomalie dell’orecchio (ad es. orecchio esterno formato in modo anomalo o assente), anomalia del canale uditivo esterno (orecchio medio);
Malformazioni facciali come labioschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite;
Anomalie dell’occhio (ad esempio coloboma);
cardiopatie congenite come difetti del setto atriale e ventricolare;
Malformazioni delle dita (per esempio polidattilia, sindattilia);
Malformazioni tracheo-esofagee (ad esempio atresia esofagea);
Malformazioni del sistema nervoso come la spina bifida;
Anomalie renali.
Inoltre, sono state riportate segnalazioni isolate delle seguenti malformazioni:
Microftalmia;
Cisti congenita del plesso coroideo;
Agenesia del setto pellucido;
Agenesia del nervo olfattivo.
Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Uomini
L’evidenza clinica limitata non indica un aumento del rischio di malformazioni o aborto spontaneo in seguito all’esposizione paterna al micofenolato mofetile.
L’MPA è un potente teratogeno. Non è noto se MPA sia presente nello sperma. I calcoli basati su dati sugli animali mostrano che la quantità massima di MPA che può essere trasferita alla donna è cosi bassa che sembra improbabile che abbia un effetto. In studi su animali a concentrazioni che superano leggermente l’esposizione terapeutica umana in base a margini ristretti, è stato dimostrato che il micofenolato è genotossico, per cui il rischio di effetti genotossici su cellule spermatiche non può essere completamente escluso.
Pertanto, si raccomandano le seguenti misure precauzionali: si raccomanda l’uso di contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente maschio e per almeno 90 giorni dopo la cessazione del micofenolato mofetile. I pazienti maschi con potenziale riproduttivo devono essere informati e discutere i potenziali rischi connessi alla paternità con un operatore sanitario qualificato.
Allattamento
Si è visto che il micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se ciò avviene anche nella donna. Poiché il micofenolato mofetile può dare serie reazioni avverse nei lattanti, micofenolato mofetile è controindicato in donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate fanno ritenere improbabile un tale effetto.
04.8 Effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse evidenziate negli studi clinici: le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di micofenolato mofetile in combinazione con ciclosporina e i corticosteroidi comprendono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; inoltre vi è un aumento della frequenza di certi tipi di infezione (vedere paragrafo 4.4).
Tumori maligni:
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende micofenolato mofetile sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). Patologie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello 0,6% dei pazienti che hanno assunto micofenolato mofetile 500 mg compresse rivestite con film (alla dose giornaliera di 2 o 3 g) in combinazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno 1 anno. Tumori della pelle non-melanoma si sono manifestati nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di neoplasie si sono verificati nell’ 1,1% dei pazienti. I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata, relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno, ma per meno di 3 anni.
Infezioni opportunistiche:
Tutti i pazienti trapiantati hanno un rischio aumentato di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile 500 mg compresse rivestite con film (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5 %.
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico che ha arruolato 92 bambini ed adolescenti di età compresa tra 2 e 18 anni a cui era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m2 due volte al giorno, il tipo e la frequenza di reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato 1 g di micofenolato mofetile due volte al giorno. Tuttavia, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta, in particolare nei bambini al di sotto dei 6 anni di età: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.
Pazienti anziani
I pazienti anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione. I pazienti anziani che ricevono micofenolato mofetile come parte di un regime immunosoppressivo di combinazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani.
Altre reazioni avverse
Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse, più o meno probabilmente correlate all’assunzione di micofenolato mofetile, segnalate in ≥1/10 e in ≥1/100 a <1/10 pazienti
trattati con micofenolato mofetile negli studi clinici controllati in pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g), cardiaco ed epatico.
Reazioni avverse più o meno probabilmente correlate all’assunzione di micofenolato mofetile, riportate nei pazienti trattati con micofenolato mofetile negli studi clinici nel trapianto renale, cardiaco ed epatico quando usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.
All’interno della classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono raggruppati per classi di frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune ( ≥/1.000, <1/100); raro ( ≥1/10.000, : </1.000); molto raro
</10.000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse al farmaco | |
|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni | Molto comune | Sepsi, candidiasi gastrointestinale, infezione delle vie urinarie, herpes simplex, herpes zoster |
| Comune | Polmonite, influenza, infezione del tratto respiratorio, moniliasi respiratoria, infezione gastrointestinale, candidiasi, gastroenterite, infezione, bronchite, faringite, sinusite, infezione cutanea da funghi, candidiasi cutanea, candidiasi vaginale, rinite | |
| Neoplasie benigne, maligne e non specificate (comprese cisti e polipi) | Comune | Carcinoma cutaneo, neoplasia benigna della cute |
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Molto comune | Leucopenia, trombocitopenia, anemia |
| Comune | Pancitopenia, leucocitosi | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Acidosi, iperpotassiemia, ipopotassiemia, iperglicemia, ipocalcemia, ipercolesterolemia, ipomagnesemia, iperlipidemia, ipofosfatemia, gotta, iperuricemia, anoressia |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Agitazione, stato confusionale, depressione, ansia, alterazioni del pensiero, insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Convulsioni, ipertonia, tremore, sonnolenza, miastenia, capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia |
| Patologie cardiache | Comune | Tachicardia |
| Patologie vascolari | Comune | Ipotensione, ipertensione, vasodilatazione |
|---|---|---|
| Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche | Comune | Effusioni pleuriche, dispnea, tosse |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Vomito, dolore addominale, diarrea, nausea |
| Comune | Emorragia gastrointestinale, peritonite, ileo, colite, ulcera gastrica, ulcera duodenale, gastrite, esofagite, stomatite, costipazione, dispepsia, flatulenza, eruttazioni | |
| Patologie epatobiliari | Comune | Epatite, ittero, iperbilirubinemia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Ipertrofia cutanea, eruzione cutanea, acne, alopecia |
| Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Artralgia |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Danno renale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione | Comune | Edema, febbre, brividi, dolore, malessere, astenia |
| Esami diagnostici | Comune | Aumento degli enzimi epatici, aumento della creatinina nel sangue, aumento della lattato-deidrogenasi nel sangue, aumento dell’urea nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, perdita di peso |
Nota: 501 (2 g di micofenolato mofetile al giorno), 289 (3 g di micofenolato mofetile al giorno) e 277 (2 g di IV / 3 g di micofenolato orale al giorno) pazienti sono stati trattati in studi di Fase III per la prevenzione del rigetto di trapianti renali, cardiaci e o epatici, rispettivamente.
I seguenti effetti indesiderati riguardano le reazioni avverse derivanti dall’esperienza post- marketing
I tipi di reazioni avverse riportate durante il post-marketing con micofenolato mofetile sono simili a quelli osservati negli studi controllati sui trapianti renali, cardiaci ed epatici.
Ulteriori reazioni avverse riportate durante la commercializzazione sono descritte di seguito con le frequenze riportate tra parentesi se note.
Disturbi gastrointestinali
Iperplasia gengivale (da ≥1 / 100 a <1/10), colite inclusa colite da citomegalovirus, (≥1 / 100 a <1/10), pancreatite (≥1 / 100 a <1/10) e atrofia dei villi intestinali.
Infezioni
Infezioni potenzialmente fatali, tra cui meningite, endocardite, tubercolosi e infezione micobatterica atipica. Casi di nefropatia associata a virus BK, nonché casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, incluso Micofenolato Mofetile.
Sono stati riportati agranulocitosi (da ≥1 / 1000 a <1/100) e neutropenia; pertanto, si consiglia un monitoraggio regolare dei pazienti che assumono micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4). Ci sono state segnalazioni di anemia aplastica e depressione del midollo osseo in pazienti trattati con micofenolato mofetile, alcuni dei quali sono stati fatali.
Disturbo del sistema emolinfopoietico
Casi di aplasia eritroide pura (PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4).
Casi isolati di morfologia anormale dei neutrofili, inclusa l’anomalia acquisita di Pelger-Huet, sono stati osservati in pazienti trattati con micofenolato mofetile. Questi cambiamenti non sono associati a una ridotta funzione dei neutrofili. Questi cambiamenti possono suggerire un "spostamento a sinistra" nella maturità dei neutrofili nelle indagini ematologiche, che può essere erroneamente interpretato come un segno di infezione in pazienti immunodepressi come quelli che ricevono micofenolato mofetile.
Ipersensibilità
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.
Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali
Casi di aborti spontanei sono stati riportati in pazienti esposti a micofenolato mofetile, principalmente nel primo trimestre, vedere paragrafo 4.6.
Disturbi congeniti
Malformazioni congenite sono state osservate dopo la commercializzazione nei bambini di pazienti esposti a micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori, vedere paragrafo 4.6.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Sono stati riportati casi isolati di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori, alcuni dei quali sono stati fatali. Ci sono state anche segnalazioni di bronchiectasie nei bambini e negli adulti (frequenza non nota).
Disturbi del sistema immunitario
L’ipogammaglobulinemia è stata riportata in pazienti in trattamento con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori (frequenza non nota).
Segnalazione di sospette reazioni avverse
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo Agenzia Italiana del Farmaco sul sito web: https://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare- una-sospetta-reazione-avversa
04.9 Sovradosaggio
Durante gli studi clinici e l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio con micofenolato mofetile. In molti di questi casi non sono stati segnalati eventi avversi. In quei casi di sovradosaggio in cui sono stati segnalati eventi avversi, gli eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.
Si prevede che un sovradosaggio di micofenolato mofetile possa causare una soppressione eccessiva del sistema immunitario e aumentare la suscettibilità alle infezioni e alla soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, la somministrazione di micofenolato mofetile deve essere interrotta o la dose ridotta (vedere paragrafo 4.4).
L’emodialisi non dovrebbe rimuovere quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I sequestranti degli acidi biliari, come la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo la ricircolazione enteroepatica del farmaco (vedere paragrafo 5.2).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori, codice ATC: L04AA06 Meccanismo di azione
Il micofenolato mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’acido micofenolico (MPA). L’MPA è un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e reversibile della inosina-monofosfato- deidrogenasi; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico. Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l’MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l’attività immunosoppressiva del micofenolato mofetile è correlata alla concentrazione dell’MPA. In base all’ AUC dell’MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile, somministrato per via orale, è del 94% rispetto al micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa. L’assunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto sull’assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell’MPA), somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti con trapianto renale. Tuttavia, la Cmax dell’MPA era diminuita del 40% in presenza di cibo. Il micofenolato mofetile non può essere sistematicamente dosato nel plasma dopo somministrazione orale.
Distribuzione
Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell’MPA a circa 6-12 ore dopo somministrazione del farmaco. L’associazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40 %, indicando l’importanza del circolo enteroepatico. L’MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97 % all’albumina plasmatica.
Biotrasformazione
L’MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucuronil transferasi (isoform UGT1A9) per formare il glucuronide fenolico inattivo dell’MPA (MPAG). In vivo, MPAG viene riconvertito in MPA libero tramite ricircolazione enteroepatica. Si forma anche un acilglucuronide secondario (AcMPAG). AcMPAG è farmacologicamente attivo ed è sospettato di essere responsabile di alcuni degli effetti collaterali di MMF (diarrea, leucopenia).
Eliminazione
Una quantità trascurabile di sostanza viene escreta come MPA (<1% della dose) nelle urine. La somministrazione per via orale di micofenolato mofetile radiomarcato comporta il recupero completo della dose somministrata con il 93% della dose somministrata recuperata nelle urine e il 6% recuperato nelle feci. La maggior parte (circa l’87%) della dose somministrata viene escreta nelle urine come MPAG.
A concentrazioni clinicamente riscontrate, MPA e MPAG non vengono rimossi dall’emodialisi. Tuttavia, a concentrazioni plasmatiche elevate di MPAG (> 100μg / mL), vengono rimosse piccole quantità di MPAG. Interferendo con la circolazione enteroepatica del farmaco, i sequestranti degli acidi biliari come la colestiramina, riducono l’AUC dell’MPA (vedere paragrafo 4.9).
L’eliminazione di MPA dipende da diversi trasportatori. Polipeptidi di trasporto di anioni organici (OATP) e proteina 2 (MRP2) associata alla resistenza dei farmaci multipli sono coinvolti nella eliminazione dell’MPA; Le isoforme OATP, MRP2 e la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) sono trasportatori associati all’escrezione biliare dei glucuronidi. La multidrug resistance protein 1 (MDR1) è anche in grado di trasportare MPA, ma il suo contributo sembra essere limitato al processo di assorbimento. Nel rene l’MPA e i suoi metaboliti interagiscono potentemente con i trasportatori di anioni organici renali.
Nel primo periodo post-trapianto (<40 giorni dopo il trapianto), i pazienti con trapianto renale, cardiaco ed epatico presentavano AUC medie dell’MPA circa il 30% più basse e Cmax circa il 40% inferiori rispetto al periodo post-trapianto tardivo (3 – 6 mesi post-trapianto).
Popolazioni speciali
Danno renale
In uno studio a dose singola (6 soggetti / gruppo), l’AUC media di MPA plasmatica osservata in soggetti con grave danno renale cronico (velocità di filtrazione glomerulare <25 ml / min / 1,73 m2) era del 28 – 75% più alta rispetto alle medie osservate in soggetti sani o soggetti con minor grado di danno renale. Tuttavia, l’AUC media monofasica MPAG è stata da 3 a 6 volte superiore nei soggetti con danno renale grave rispetto ai soggetti con danno renale lieve o soggetti sani normali, in linea con l’eliminazione renale nota di MPAG. Non è stato studiato il dosaggio multiplo di micofenolato mofetile in pazienti con danno renale cronico grave. Non sono disponibili dati per pazienti con trapianto cardiaco o epatico con danno renale cronico grave.
Funzione di trapianto renale ritardato
Nei pazienti con funzione di trapianto renale ritardato post-trapianto, l’AUC media MPA (0-12 ore) era paragonabile a quella osservata nei pazienti post-trapianto senza funzione di innesto ritardato. L’AUC media MPAG plasmatica (0-12 ore) era 2 o 3 volte più alta rispetto ai pazienti post-trapianto senza funzione di innesto ritardato. Potrebbe esserci un aumento transitorio della frazione libera e della concentrazione dell’MPA plasmatico in pazienti con funzione di innesto renale ritardata. L’aggiustamento della dose di micofenolato mofetile non sembra essere necessario.
Compromissione epatica
In volontari con cirrosi alcolica, i processi di glucuronidazione con MPA epatico non sono stati influenzati dalla malattia del parenchima epatico. Gli effetti della malattia epatica su
questo processo dipendono probabilmente dalla particolare malattia. Tuttavia, la malattia epatica con danno prevalentemente biliare, come la cirrosi biliare primitiva, può mostrare un effetto diverso.
Popolazione pediatrica
I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici con trapianto renale (di età compresa tra 2 e 18 anni) trattati con 600 mg / m2 di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno. Questa dose ha raggiunto valori di AUC dell’MPA simili a quelli osservati in pazienti adulti con trapianto renale trattati con micofenolato mofetile alla dose di 1 g bid nel periodo precoce e tardivo post-trapianto. I valori di AUC dell’MPA tra i gruppi di età erano simili nel periodo post-trapianto precoce e tardivo.
Anziani
Il comportamento farmacocinetico del micofenolato mofetile negli anziani (≥ 65 anni) non è stato valutato formalmente.
Pazienti che assumono contraccettivi orali
La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla co-somministrazione di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5). Uno studio della co-somministrazione di micofenolato mofetile (1 g bid) e contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo (0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodene (0,05 mg a 0,10 mg) condotto in 18 donne non trapiantate (senza assumere altri immunosoppressori) su 3 cicli mestruali consecutivi non ha mostrato influenza clinicamente rilevante del micofenolato mofetile sull’azione di soppressione dell’ovulazione dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati significativamente influenzati.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2-3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose clinica raccomandata di 2 g/die e un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3 – 2 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco trattati alla dose clinica raccomandata di 3 g/die.
Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere messi in relazione all’attività farmacodinamica, in particolare all’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica.
In dosi orali fino a 20 mg/kg/die il micofenolato mofetile non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di 2-3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di 1,3 – 2 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.
In uno studio di fertilità e riproduzione condotto su ratti femmine, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (comprese anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalia). Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Non è stato evidenziato alcun effetto sulla
fertilità e sulla riproduzione nelle femmine della prima generazione o in quelle della generazione successiva.
Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli, l’assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (comprese anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalia), e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/die (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Fare riferimento al paragrafo 4.6.
Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti collaterali gastrointestinali per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata.
Nella scimmia, a dosaggi più elevati (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati in clinica), sono stati inoltre osservati effetti collaterali gastrointestinali e renali comportanti disidratazione.
Il profilo di tossicità pre-clinica del micofenolato mofetile sembra essere compatibile con gli effetti collaterali degli studi clinici sull’uomo, i quali attualmente forniscono dati di tollerabilità più rilevanti per i pazienti (vedere paragrafo 4.8).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Povidone
Croscarmellosa sodica Talco
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Ipromellosa
Titanio diossido (E171) Macrogol 400
Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non necessita di alcuna condizione di conservazione speciale.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC-Alluminio in confezioni da 50 e 150 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Tillomed Italia SRL
Viale Giulio Richard 1, 20143 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
IMMISSIONE IN COMMERCIO 045833011 – "500 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In
Blister Pvc-Al 045833023 – "500 Mg Compresse Rivestite Con Film" 150 Compresse In Blister Pvc-Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
DD/MM/YYYY
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-