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Nalnar-2-05

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Nalnar-2-05: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Nalnar 2 mg/0,5 mg compresse sublinguali

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa sublinguale contiene 2 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 0,5 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Eccipienti con effetto noto:

Ciascuna compressa sublinguale contiene 27,34 mg di lattosio (come monoidrato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa sublinguale.

Compresse non rivestite rotonde di colore da bianco a biancastro, biconvesse, di 6,5 mm di diametro con “N2” impresso su un lato e il logo “↑” sull’altro.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento sostitutivo per la dipendenza da oppioidi, nell’ambito di un trattamento medico, sociale e psicologico. L’obiettivo del componente naloxone è di scoraggiarne l’uso improprio per via endovenosa. Il trattamento è destinato all’uso su adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni che abbiano dato il proprio consenso al trattamento della dipendenza.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della dipendenza da oppioidi.

Precauzioni da prendere prima dell’induzione

Prima dell’inizio del trattamento, occorre prendere in considerazione il tipo di dipendenza da oppioidi (ovvero, oppioide a lunga o breve durata d’azione), il lasso di tempo trascorso dall’ultimo consumo di oppioidi e il grado di dipendenza dagli oppioidi. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi di astinenza, l’induzione con buprenorfina/naloxone o con sola buprenorfina deve essere intrapresa solo in presenza di segni oggettivi e chiari di astinenza (dimostrati per esempio da un punteggio che indica un’astinenza da lieve a moderata secondo la Scala Clinica per l’Astinenza da Oppiacei, COWS – Clinical Opioid Withdrawal Scale, validata).

Nei pazienti dipendenti da eroina o da oppioidi a breve durata d’azione, la prima dose di buprenorfina/naloxone deve essere assunta alla comparsa dei primi segni di astinenza, ma non prima che siano trascorse almeno 6 ore dall’ultima assunzione di oppioidi da parte del paziente.

Per i pazienti ai quali viene somministrato metadone, la dose di metadone deve essere ridotta fino ad un massimo di 30 mg/die prima di iniziare la terapia con buprenorfina/naloxone. Occorre considerare la lunga emivita del metadone quando si inizia la terapia con buprenorfina/naloxone. La prima dose di buprenorfina/naloxone deve essere assunta solo alla comparsa dei primi segni d’astinenza, ma non prima che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima assunzione di metadone da parte del paziente. Buprenorfina può causare la precipitazione dei sintomi di astinenza in pazienti con dipendenza da metadone.

Posologia

Terapia iniziale (induzione)

La dose iniziale raccomandata negli adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni corrisponde a una o due compresse di Nalnar 2 mg/0,5 mg. Il primo giorno, è possibile somministrare una o due compresse ulteriori di Nalnar 2 mg/0,5 mg in base alle singole esigenze del paziente.

Durante l’inizio del trattamento, si raccomanda la supervisione giornaliera della somministrazione per assicurare il corretto posizionamento sublinguale della dose e per osservare la risposta del paziente al trattamento, quale guida a un’efficace titolazione della dose secondo l’effetto clinico.

Adattamento del dosaggio e terapia di mantenimento

In seguito all’induzione del trattamento del primo giorno, il paziente deve essere stabilizzato a una dose di mantenimento nei giorni successivi adattando progressivamente la dose secondo l’effetto clinico del singolo paziente. La titolazione della dose in regimi di 2-8 mg di buprenorfina è guidata dalla nuova valutazione dello stato clinico e psicologico del paziente, e non deve superare la dose unica giornaliera massima di 24 mg di buprenorfina.

Somministrazione con frequenza inferiore a quella giornaliera

Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente è possibile diminuire la frequenza della somministrazione adottando un regime a giorni alterni corrispondente al doppio della dose giornaliera titolata su base individuale. Ad esempio, a un paziente stabilizzato alla somministrazione di una dose giornaliera di 8 mg di buprenorfina possono essere somministrati 16 mg di buprenorfina a giorni alterni, senza alcuna somministrazione nei giorni interposti. In alcuni pazienti, dopo il raggiungimento di una stabilizzazione soddisfacente, è possibile diminuire la frequenza della somministrazione fino a 3 volte a settimana (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì). La dose del lunedì e del mercoledì deve corrispondere al doppio della dose giornaliera titolata su base individuale, e quella del venerdì al triplo della dose giornaliera titolata su base individuale, senza alcuna somministrazione nei giorni interposti. Tuttavia, la dose somministrata in un determinato giorno non deve superare i 24 mg di buprenorfina. Per i pazienti che richiedono una titolazione della dose giornaliera > 8 mg/die di buprenorfina questo regime potrebbe non essere adeguato.

Sospensione sotto controllo medico

Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente e previo consenso del paziente, è possibile ridurre gradualmente il dosaggio a una dose di mantenimento inferiore; in casi particolarmente favorevoli è possibile interrompere il trattamento. La disponibilità di dosi da 2 mg/0,5 mg e 8 mg/2 mg consente una titolazione del dosaggio verso il basso. Per i pazienti che richiedono una dose inferiore di buprenorfina, è possibile utilizzare buprenorfina 0,4 mg. È opportuno monitorare i pazienti dopo la sospensione, a causa della possibilità di ricadute.

Popolazioni speciali

Anziani

La sicurezza e l’efficacia di buprenorfina/naloxone nei pazienti anziani di età superiore ai 65 anni non sono state stabilite. Non è possibile fare raccomandazioni sulla posologia.

Compromissione epatica

Prima di iniziare la terapia si raccomanda l’esecuzione di prove di funzionalità epatica e di test per l’epatite virale al basale. I pazienti con test positivi per l’epatite virale, sottoposti a trattamento concomitante con altri medicinali (vedere paragrafo 4.5) e/o affetti da disfunzione epatica sono a rischio di accelerazione di lesioni epatiche. Si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4).

Entrambi i principi attivi di Nalnar, buprenorfina e naloxone, vengono ampiamente metabolizzati nel fegato, e i livelli plasmatici sono risultati superiori sia per buprenorfina sia per naloxone in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di astinenza precipitata da oppiodi, da tossicità o da sovradosaggio causata dai livelli aumentati di naloxone e/o di buprenorfina.

Dal momento che la farmacocinetica di buprenorfina/naloxone può essere alterata nei pazienti con compromissione epatica, si raccomandano dosi iniziali inferiori e un’accurata titolazione del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. L’uso di buprenorfina/naloxone è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 e 5.2).

Danno renale

Non è necessario modificare la dose di buprenorfina/naloxone in pazienti con danno renale. Si raccomanda cautela nella somministrazione del medicinale a pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di buprenorfina/naloxone nei bambini di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

I medici devono avvertire i pazienti che la somministrazione sublinguale rappresenta l’unica via di somministrazione efficace e sicura per questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). La compressa deve essere posta sotto la lingua fino a completa dissoluzione. I pazienti non devono ingerire o consumare cibi o bevande fino alla completa dissoluzione della compressa.

La dose è costituita da più compresse di Nalnar di differente dosaggio, che possono essere assunte contemporaneamente o in due porzioni separate; la seconda porzione deve essere assunta immediatamente dopo la dissoluzione della prima.

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04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Grave insufficienza respiratoria.

Grave compromissione epatica. Alcolismo acuto o delirium tremens.

Somministrazione concomitante di antagonisti degli oppioidi (naltrexone, nalmefene) per il trattamento della dipendenza da alcol o da oppioidi.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Uso improprio, abuso e diversione

Così come accade per altri oppioidi, legali o illeciti, buprenorfina può essere oggetto di uso improprio o di abuso. Alcuni dei rischi di uso improprio e abuso includono overdose, diffusione di infezioni virali di origine ematogena o infezioni localizzate e sistemiche, depressione respiratoria e danni epatici. L’uso improprio di buprenorfina da parte di qualcuno che non sia il paziente indicato pone il rischio aggiuntivo di nuovi soggetti con dipendenza da sostanze che usano la buprenorfina come sostanza d’abuso principale; ciò potrebbe verificarsi se il medicinale viene distribuito per uso illecito direttamente dal paziente a cui il farmaco è destinato, oppure se il medicinale non viene salvaguardato dal furto.

Il trattamento subottimale con buprenorfina/naloxone potrebbe indurre l’uso improprio del medicinale da parte del paziente, portando all’overdose o all’abbandono del trattamento. Un paziente sottoposto a sotto-

dosaggio con buprenorfina/naloxone potrebbe continuare a rispondere ai sintomi di astinenza non controllati ricorrendo ad automedicazioni con oppioidi, alcol o altri sedativi ipnotici, come le benzodiazepine.

Per ridurre al minimo il rischio di uso improprio, abuso e diversione, i medici devono adottare le precauzioni appropriate nel prescrivere e distribuire buprenorfina, ad esempio evitare di prescrivere più rinnovi in una fase precoce del trattamento, e svolgere visite di follow-up del paziente con un monitoraggio clinico adeguato alle esigenze del paziente.

La combinazione di buprenorfina e naloxone contenuta in Nalnar mira a scoraggiare l’uso improprio e l’abuso di buprenorfina. Si ritiene che l’uso improprio endovenoso o intranasale di Nalnar sia meno probabile rispetto alla sola buprenorfina, dal momento che il naloxone contenuto in Nalnar può causare la precipitazione dei sintomi di astinenza in individui dipendenti da eroina, metadone, o altri agonisti degli oppioidi.

Depressione respiratoria

Sono stati riportati alcuni casi di decesso dovuti a depressione respiratoria, in particolare quando buprenorfina veniva utilizzata in combinazione con benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) oppure quando buprenorfina non veniva utilizzata secondo quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. Sono stati segnalati decessi anche in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e altri depressori come alcol o altri oppioidi. Se buprenorfina viene somministrata ad alcuni individui non dipendenti da oppioidi, che non tollerano gli effetti degli oppioidi, si può verificare una depressione respiratoria potenzialmente fatale.

Questo prodotto deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da asma o insufficienza respiratoria (per es., broncopneumopatia cronica ostruttiva, cor polmonare, riserva respiratoria ridotta, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi (deviazione della colonna vertebrale che può portare a dispnea)).

L’associazione buprenorfina/naloxone può causare depressione respiratoria grave e potenzialmente fatale in bambini e in persone non dipendenti in caso di ingestione accidentale o deliberata. Si devono avvisare i pazienti di conservare il blister in sicurezza, di non aprirlo mai in anticipo, di tenerlo fuori dalla portata dei bambini e di altri familiari e di non assumere questo medicinale in presenza di bambini. In caso di ingestione accidentale o sospetta ingestione chiamare immediatamente il pronto soccorso.

Depressione del sistema nervoso centrale

L’associazione buprenorfina/naloxone può causare sonnolenza, in particolare con l’assunzione concomitante di alcol o depressori del sistema nervoso centrale (come tranquillanti, sedativi o ipnotici) (vedere paragrafo 4.5).

Rischio derivante dall’uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci simili:

L’uso concomitante di Nalnar e farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci simili può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi farmaci sedativi dovrebbe essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Nel caso si decida di prescrivere Nalnar in concomitanza con farmaci sedativi, deve essere utilizzata la più bassa dose efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere seguiti attentamente per individuare eventuali segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal proposito, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e coloro che li assistono circa questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Dipendenza

Buprenorfina è un agonista parziale che si lega ai recettori μ (mu)-oppioidi e la somministrazione cronica produce dipendenza del tipo oppioide. Studi sugli animali, nonché l’esperienza clinica, hanno dimostrato che buprenorfina può produrre dipendenza, ma ad un livello inferiore rispetto a un agonista pieno, ad es. morfina.

Non è raccomandata la brusca interruzione del trattamento, dal momento che potrebbe causare una sindrome da astinenza la cui insorgenza potrebbe essere ritardata.

Epatite ed eventi epatici

Sono stati riportati casi di danni epatici acuti in soggetti dipendenti da oppioidi, tanto nelle sperimentazioni cliniche quanto nelle segnalazioni post-marketing relative alle reazioni avverse. Lo spettro delle anomalie varia dall’aumento transitorio asintomatico delle transaminasi epatiche a casi di insufficienza epatica, necrosi epatica, sindrome epatorenale, encefalopatia epatica e decesso. In molti casi la presenza di un preesistente danno mitocondriale (malattia genetica, anomalie degli enzimi epatici, infezioni da virus dell’epatite B o C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici) e l’uso di sostanze per via iniettiva possono avere un ruolo causale o aggiuntivo. È opportuno tener conto di questi importanti fattori prima di prescrivere buprenorfina/naloxone e durante il trattamento.

Laddove si sospetti un evento epatico, è necessario condurre un’ulteriore valutazione biologica ed eziologica. In base ai risultati, il medicinale può essere sospeso con cautela, al fine di prevenire i sintomi di astinenza e il nuovo ricorso all’uso di sostanze illecite. Qualora si decida di continuare il trattamento, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica.

Precipitazione della sindrome da astinenza da oppioidi

Nell’iniziare il trattamento con buprenorfina/naloxone, il medico deve essere consapevole del profilo di agonista parziale di buprenorfina e come questa possa precipitare i sintomi di astinenza nei pazienti dipendenti da oppioidi, in modo particolare nel caso in cui la somministrazione avvenga a meno di 6 ore dall’assunzione dell’ultima dose di eroina o di altro oppioide a breve durata d’azione, oppure nel caso in cui la somministrazione avvenga a meno di 24 ore dall’assunzione dell’ultima dose di metadone. Poiché sono stati segnalati sintomi di astinenza, è necessario monitorare attentamente i pazienti durante il periodo di passaggio da buprenorfina o metadone a buprenorfina/naloxone. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi di astinenza, l’induzione con buprenorfina/naloxone deve essere intrapresa in presenza di segni oggettivi di astinenza (vedere paragrafo 4.2).

I sintomi di astinenza possono essere anche associati a dosaggio subottimale. Compromissione epatica

Gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di buprenorfina e di naloxone sono stati valutati in uno studio di post-marketing. Poichè sia buprenorfina sia naloxone sono ampiamente metabolizzati, entrambi i loro livelli plasmatici sono risultati più elevati nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave dopo la somministrazione di una dose singola. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di astinenza precipitata da oppiodi, tossicità o sovradosaggio causati dai livelli aumentati di naloxone e/o di buprenorfina. Nalnar compresse sublinguali deve essere utilizzato con cautela in pazienti con danno epatico moderato (vedere paragrafì 4.3 e 5.2). In pazienti con insufficienza epatica grave l’uso di buprenorfina/naloxone è controindicato.

Danno renale

L’eliminazione per via renale può essere prolungata, dal momento che il 30 % della dose somministrata viene eliminato per via renale. I metaboliti di buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale.

Pertanto si raccomanda cautela nella somministrazione a pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Uso negli adolescenti (età 15-<18 anni)

Data la mancanza di dati relativi agli adolescenti (età 15-<18 anni), i pazienti in questo gruppo d’età devono essere monitorati ancora più attentamente durante il trattamento.

Inibitori del CYP 3A

I medicinali che inibiscono l’enzima CYP3A4 possono produrre l’aumento delle concentrazioni di buprenorfina. Potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio di buprenorfina/naloxone. Nei pazienti già trattati con inibitori del CYP3A4, la dose di buprenorfina/naloxone deve essere accuratamente titolata, dal momento che un dosaggio ridotto potrebbe essere sufficiente per questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Avvertenze generali riguardanti la somministrazione di oppioidi

Gli oppioidi possono indurre ipotensione ortostatica nei pazienti deambulanti.

Gli oppioidi possono aumentare la pressione del liquido cerebrospinale provocando crisi convulsive, pertanto devono essere usati con cautela in pazienti con trauma cranico, lesioni intracraniche o in altre condizioni in cui la pressione del liquido cerebrospinale può essere aumentata o in caso di anamnesi di crisi convulsive.

Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di ipotensione, ipertrofia della prostata o stenosi uretrale.

La miosi indotta da oppioidi, i cambiamenti del livello di coscienza o della percezione del dolore come sintomo della patologia possono interferire con la valutazione del paziente, confondere la diagnosi o nascondere il decorso clinico di patologie concomitanti.

Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di mixedema, ipotiroidismo o insufficienza corticosurrenale (per es., malattia di Addison).

È stato riscontrato che gli oppioidi aumentano la pressione intracoledocale; pertanto devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di disfunzione del tratto biliare.

Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela a pazienti anziani o debilitati.

In base all’esperienza con la morfina, l’uso concomitante degli inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) può esacerbare gli effetti degli oppioidi (vedere paragrafo 4.5).

Nalnar contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di

-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Nalnar non deve essere assunto con:

bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol, poiché l’alcol aumenta l’effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7).

Nalnar deve essere assunto con cautela se somministrato insieme a:

farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci simili: l’uso concomitante di oppioidi con farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci simili aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. In caso di trattamento concomitante, la dose e la durata dovrebbero essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Questa combinazione deve essere evitata laddove vi sia il rischio di uso improprio. I pazienti devono essere avvisati dell’estremo pericolo legato all’autosomministrazione di benzodiazepine non prescritte durante l’assunzione di questo prodotto; sarà inoltre opportuno rammentare che l’uso di benzodiazepine in concomitanza con questo prodotto dovrà avvenire unicamente in base alle indicazioni del proprio medico (vedere paragrafo 4.4),

altri depressori del sistema nervoso centrale, altri derivati oppioidi (ad es. metadone, analgesici e antitosse), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti dei recettori H1, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate: queste combinazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di attenzione può rendere pericoloso l’uso di auto e macchinari;

inoltre può essere difficile raggiungere un’adeguata analgesia quando viene somministrato un agonista completo degli oppioidi a pazienti trattati con buprenorfina/naloxone. Pertanto, usando un agonista completo degli oppioidi, esiste il possibile rischio di overdose, soprattutto quando si tenta di contrastare gli effetti dell’agonista parziale buprenorfina o quando i livelli plasmatici di buprenorfina stanno diminuendo;

naltrexone e nalmefene sono antagonisti degli oppioidi in grado di bloccare gli effetti farmacologici di buprenorfina. La co-somministrazione durante il trattamento con buprenorfina/naloxone è

controindicata, a causa della possibile interazione dannosa che può scatenare l’improvvisa comparsa di sintomi intensi e prolungati di astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.3).;

inibitori del CYP3A4: uno studio di interazione di buprenorfina con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4), ha evidenziato un aumento del Cmax e dell’AUC (area sotto la curva) di buprenorfina (rispettivamente 50 % e 70 %) e, in misura inferiore, di norbuprenorfina. I pazienti ai quali viene somministrato Nalnar devono essere attentamente monitorati e potrebbero necessitare di una riduzione del dosaggio laddove siano associati a potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. inibitori delle proteasi quali ritonavir, nelfinavir o indinavir o azoli antifungini come ketoconazolo o itraconazolo, antibiotici macrolidi);

induttori del CYP3A4: l’uso concomitante degli induttori del CYP3A4 e di buprenorfina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina, provocando potenzialmente un trattamento subottimale della dipendenza da oppioidi con buprenorfina. Si consiglia di monitorare con attenzione i pazienti in trattamento con buprenorfina/naloxone se vengono somministrati contemporaneamente tali induttori (per es., fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). Potrebbe essere necessario aggiustare conseguentemente il dosaggio di buprenorfina o dell’induttore del CYP3A4;

in base all’esperienza con la morfina, l’uso concomitante di inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) può esacerbare gli effetti degli oppioidi.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull’uso di Nalnar in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il possibile rischio per gli uomini è sconosciuto.

Verso il termine della gravidanza buprenorfina può indurre depressione respiratoria nei neonati anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione a lungo termine di buprenorfina durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può determinare una sindrome da astinenza neonatale (per es., ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome in genere è ritardata da diverse ore a vari giorni dopo la nascita.

A causa della lunga emivita di buprenorfina, si deve prendere in considerazione il monitoraggio neonatale per diversi giorni al termine della gravidanza, per prevenire il rischio di depressione respiratoria o sindrome da astinenza nei neonati.

Inoltre il medico deve valutare l’uso di buprenorfina/naloxone durante la gravidanza. Buprenorfina/naloxone deve essere usato durante la gravidanza solo se i possibili benefici superano i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se naloxone sia escreto nel latte materno. Buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Nei ratti, è stato rilevato che buprenorfina inibisce l’allattamento. Si raccomanda pertanto di interrompere l’allattamento durante il trattamento con Nalnar.

Fertilità

Studi sugli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità femminile ad alte dosi (esposizione sistemica

> 2,4 volte l’esposizione umana alla dose massima raccomandata di 24 mg di buprenorfina, in base all’AUC). Vedere paragrafo 5.3.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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L’associazione buprenorfina/naloxone altera in modo trascurabile o moderato la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari quando somministrata a pazienti dipendenti da oppioidi. Questo prodotto può causare sonnolenza, capogiri o pensiero confuso, soprattutto durante l’induzione del trattamento e l’adattamento del

dosaggio. Se assunto insieme ad alcol o depressori del sistema nervoso centrale, l’effetto sarà probabilmente più marcato (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Nel caso in cui l’associazione buprenorfina/naloxone incida sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari pericolosi, sarà opportuno rammentare ai pazienti di prestare la massima attenzione durante l’esecuzione di tali attività.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse correlate al trattamento riportate più frequentemente durante le sperimentazioni cliniche cardine erano stipsi e sintomi comunemente associati all’astinenza da sostanze (ad es. insonnia, cefalea, nausea, iperidrosi e dolore). Alcune segnalazioni di crisi convulsive, vomito, diarrea e prove di funzionalità epatica con valori elevati, sono state considerate gravi.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

La Tabella 1 riassume le reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche cardine, nelle quali 342 pazienti su 472 (72,5 %) hanno riferito reazioni avverse, e le reazioni avverse riportate durante la sorveglianza post-marketing.

La frequenza dei possibili effetti indesiderati elencati di seguito viene definita usando la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse correlate al trattamento riportate nelle sperimentazioni cliniche e nella sorveglianza post-marketing su buprenorfina/naloxone

Classificazione
per sistemi ed organi
Molto comune Comune Non comune Non nota
Infezioni ed infestazioni Influenza Infezione Faringite Rinite Infezione delle vie urinarie
Infezione della vagina
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Leucocitosi Leucopenia Linfoadenopatia
Trombocitopenia
Disturbi del
sistema immunitario
Ipersensibilità Shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Iperglicemia Iperlipidemia Ipoglicemia
Disturbi psichiatrici Insonnia Ansia Depressione Libido diminuita Nervosismo Pensiero anormale Sogni anormali Agitazione Apatia
Depersonalizzazione Dipendenza da droghe
Umore euforico
Allucinazioni
Ostilità
Patologie del sistema nervoso Cefalea Emicrania Capogiri Ipertonia Paraestesia Sonnolenza Amnesia Ipercinesia Convulsioni Disturbo del
linguaggio Tremore
Encefalopatia epatica Sincope
Patologie dell’occhio Ambliopia
Affezione lacrimale
Congiuntivite Miosi
Patologie dell’orecchio e del
labirinto
Vertigini
Patologie cardiache Angina pectoris Bradicardia Infarto del miocardio Palpitazioni Tachicardia
Patologie vascolari Ipertensione Vasodilatazione Ipotensione Ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Tosse Asma Dispnea Sbadigli Broncospasmo Depressione respiratoria
Patologie gastrointestinali Stipsi Nausea Dolore addominale Diarrea Dispepsia Flatulenza
Vomito
Ulcerazione della bocca Alterazione del
colore della lingua
Patologie epatobiliari Epatite Epatite acuta Ittero
Necrosi epatica Sindrome epatorenale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi Prurito Eruzione cutanea Orticaria Acne Alopecia Dermatite esfoliativa
Cute secca Massa cutanea
Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletric
o e del tessuto connettivo
Dolore dorsale Artralgia
Spasmi muscolari Mialgia
Artrite
Patologie renali e urinarie Alterazione dell’urina Albuminuria Disuria Ematuria Nefrolitiasi
Ritenzione urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Amenorrea Disturbo dell’eiaculazione Menorragia
Metrorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sindrome da astinenza da droghe Astenia
Dolore toracico Brividi
Piressia Malessere Dolore
Edema periferico
Ipotermia Sindrome neonatale da astinenza da farmaco (vedere paragrafo 4.6)
Esami diagnostici Testi di funzionalità epatica anormale
Calo ponderale
Creatinina ematica aumentata Aumento delle transaminasi
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da
procedura
Lesione Colpo di calore

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In caso di uso improprio per via endovenosa del farmaco, alcune esperienze avverse attribuite all’uso improprio piuttosto che al farmaco stesso hanno incluso reazioni locali, talvolta settiche (ascesso, cellulite), epatite acuta potenzialmente grave e altre infezioni acute, come polmonite ed endocardite (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti che presentano una spiccata dipendenza da sostanze, l’iniziale somministrazione di buprenorfina può produrre una sindrome da astinenza da sostanze simile a quella associata a naloxone (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

La depressione respiratoria conseguente ad una depressione del sistema nervoso centrale è il principale sintomo che richiede l’intervento in caso di sovradosaggio, in quanto potrebbe evolvere fino all’arresto respiratorio e al decesso. I segni di sovradosaggio possono includere sonnolenza, ambliopia, miosi, ipotensione, nausea, vomito e/o disturbi del linguaggio.

Trattamento

Devono essere adottate misure generali di supporto, incluso un accurato monitoraggio delle condizioni respiratorie e cardiache del paziente. È necessario procedere al trattamento sintomatico della depressione respiratoria e adottare le consuete misure di terapia intensiva. È necessario garantire la pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente dotato di una struttura di rianimazione completa.

Se il paziente vomita, occorre prestare attenzione per impedire l’aspirazione del vomito.

Si raccomanda l’uso di un antagonista degli oppioidi (ad es. naloxone), nonostante il modesto effetto che potrebbe avere nel contrastare i sintomi respiratori di buprenorfina rispetto a quello esercitato nei confronti di altri agonisti completi degli oppioidi.

Se si utilizza naloxone, la lunga durata d’azione di buprenorfina deve essere presa in considerazione nel determinare la durata del trattamento e la sorveglianza medica necessaria per contrastare gli effetti di un sovradosaggio. Naloxone può essere eliminato più rapidamente di buprenorfina, consentendo la ricomparsa dei sintomi da sovradosaggio di buprenorfina precedentemente controllati, pertanto può essere necessaria un’infusione continua. Se non è possibile eseguire l’infusione, possono essere necessarie dosi ripetute di naloxone. Le dosi iniziali di naloxone possono variare fino a 2 mg ed essere ripetute ogni 2 – 3 minuti fino all’ottenimento di una risposta soddisfacente, ma non devono superare una dose iniziale di 10 mg. La velocità delle infusioni endovenose continue deve essere titolata in base alla risposta del paziente.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci del sistema nervoso, farmaci utilizzati nei disturbi da dipendenza, codice ATC: N07BC51.

Meccanismo d’azione

Buprenorfina è un agonista parziale/antagonista degli oppioidi che si lega ai recettori μ e κ (kappa) del cervello. La sua attività nel trattamento di mantenimento con oppioidi è attribuita alle sue proprietà lentamente reversibili verso i recettori oppioidi μ che sarebbe in grado, nel lungo termine, di ridurre al minimo il ricorso all’uso di sostanze nei pazienti dipendenti.

Nel corso di studi clinici di farmacologia sono stati riscontrati gli effetti soglia degli agonisti degli oppioidi in soggetti con dipendenza da oppioidi.

Naloxone è un antagonista dei recettori oppioidi μ. Se somministrato per via orale o per via sublinguale nelle dosi consuete a pazienti in astinenza da oppioidi, naloxone manifesta effetto farmacologico scarso o nullo, a causa del suo quasi totale metabolismo di primo passaggio. Tuttavia, se somministrato per via endovenosa a persone dipendenti da sostanze oppioidi, la presenza di naloxone in Nalnar produce marcati effetti oppioidi antagonisti e astinenza da oppioidi, agendo quindi da deterrente per l’abuso per via endovenosa.

Efficacia clinica

I dati di efficacia e sicurezza per buprenorfina/naloxone derivano principalmente da una sperimentazione clinica della durata di un anno, che comprendeva un confronto randomizzato, in doppio cieco, di 4 settimane, tra buprenorfina/naloxone, buprenorfina e placebo seguito da uno studio di sicurezza di 48 settimane su buprenorfina/naloxone. In questa sperimentazione, 326 soggetti con dipendenza da eroina sono stati randomizzati a buprenorfina/naloxone 16 mg al giorno, buprenorfina 16 mg al giorno o placebo. Per i soggetti randomizzati a uno dei trattamenti attivi, il dosaggio iniziava con 8 mg di buprenorfina il Giorno 1, seguito da 16 mg (due dosi da 8 mg) di buprenorfina il Giorno 2. Il Giorno 3, i soggetti randomizzati alla somministrazione di buprenorfina/naloxone sono passati alla compressa contenente l’associazione. I soggetti sono stati sottoposti a osservazione quotidiana in ambulatorio (dal lunedì al venerdì) per le valutazioni relative a dosaggio ed efficacia. Venivano fornite dosi da portare a casa per i fine settimana. Il confronto

principale dello studio consisteva nel valutare individualmente l’efficacia di buprenorfina e buprenorfina/naloxone rispetto al placebo. La percentuale di campioni di urina trisettimanali risultati negativi per gli oppioidi estranei allo studio era statisticamente superiore sia per buprenorfina/naloxone rispetto al placebo (p < 0,0001) sia per buprenorfina rispetto al placebo (p < 0,0001).

In uno studio in doppio cieco, a gruppi paralleli, con disegno double dummy, che confrontava una soluzione etanolica di buprenorfina con un controllo attivo con un agonista completo, 162 soggetti sono stati randomizzati alla somministrazione della soluzione etanolica sublinguale di buprenorfina pari a 8 mg/die (una dose approssimativamente paragonabile ad una dose da 12 mg/die di buprenorfina/naloxone), oppure a due dosi relativamente basse di controllo attivo, una delle quali sufficientemente bassa da servire come alternativa al placebo, in una fase di induzione della durata da 3 a 10 giorni, una fase di mantenimento di 16 settimane e una fase di disintossicazione di 7 settimane. Entro il Giorno 3, buprenorfina è stata titolata alla dose di mantenimento; le dosi di controllo attivo sono state titolate in modo più graduale. In base alla permanenza in trattamento e alla percentuale di campioni di urina trisettimanali negativi per gli oppioidi non oggetto dello studio, buprenorfina si è rivelata più efficace rispetto al basso dosaggio del controllo nel mantenere in trattamento i soggetti dipendenti da eroina e nel ridurre il consumo di oppioidi da parte di tali soggetti durante il trattamento. L’efficacia di buprenorfina 8 mg al giorno era simile a quella della dose moderata di controllo attivo, ma l’equivalenza non è stata dimostrata.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Buprenorfina

Assorbimento

Buprenorfina, quando assunta per via orale, è sottoposta ad un metabolismo di primo passaggio con N- dealchilazione e glicuroconiugazione nell’intestino tenue e nel fegato. L’uso di questo medicinale per via orale è quindi inappropriato.

Le concentrazioni plasmatiche di picco si raggiungono 90 minuti dopo la somministrazione sublinguale. I livelli plasmatici di buprenorfina sono aumentati con la somministrazione sublinguale di buprenorfina/naloxone. Entrambe le concentrazioni Cmax e AUC di buprenorfina sono aumentate con l’incremento della dose (nell’intervallo di 4-16 mg), anche se l’aumento è stato proporzionalmente inferiore a quello del dosaggio.

Parametro
farmacocinetic o
buprenorfina/naloxon e 4 mg buprenorfina/naloxon e 8 mg buprenorfina/naloxon e 16 mg
Cmaxng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)
AUC0-48
ora ng/ml
12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)

Distribuzione

L’assorbimento di buprenorfina è seguito da una rapida fase di distribuzione (emivita di distribuzione compresa tra 2 e 5 ore).

Biotrasformazione ed eliminazione

Buprenorfina è metabolizzata per 14-N-dealchilazione e glicuroconiugazione della molecola parentale e del metabolita dealchilato. Dati clinici confermano come il CYP3A4 sia responsabile per la N-dealchilazione di buprenorfina. La N-dealchilbuprenorfina è un agonista dei recettori oppioidi μ con debole attività intrinseca.

L’eliminazione di buprenorfina è bi- o tri-esponenziale, ed ha un’emivita media di eliminazione dal plasma di 32 ore.

Buprenorfina viene eliminata nelle feci per escrezione biliare dei metaboliti glicuroconiugati (70 %), il resto viene eliminato nelle urine.

Naloxone

Assorbimento e distribuzione

A seguito di somministrazione per via endovenosa, naloxone viene rapidamente distribuito (emivita di distribuzione ~ 4 minuti). A seguito di somministrazione per via orale, naloxone è appena rilevabile nel plasma; a seguito di somministrazione sublinguale di buprenorfina/naloxone, le concentrazioni di naloxone nel plasma sono basse e diminuiscono rapidamente.

Biotrasformazione

Il medicinale è metabolizzato nel fegato, principalmente per coniugazione glicuronica, e viene escreto nelle urine. Naloxone ha un’emivita media di eliminazione dal plasma di 1,2 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti anziani.

Danno renale

L’eliminazione per via renale riveste un ruolo relativamente modesto (~30 %) nella clearance complessiva di buprenorfina/naloxone. Non è necessaria una modifica del dosaggio in base alla funzionalità renale, si raccomanda tuttavia cautela nella somministrazione a soggetti affetti da grave danno renale (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione epatica

L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di buprenorfina e naloxone è stato valutato in uno studio post-marketing.

La tabella 3 riassume i risultati di uno studio clinico in cui l’esposizione dopo somministrazione di una dose singola di buprenorfina/naloxone 2,0 / 0,5 mg compresse sublinguali è stata determinata in soggetti sani e in soggetti con compromissione epatica.

Tabella 3.
Effetto della compromissione epatica sui parametri farmacocinetici di buprenorfina e naloxone dopo somministrazione di buprenorfina/naloxone (variazione rispetto ai soggetti sani)
Parametri PK Compromissione epatica lieve (Child- Pugh Classa A) (n=9) Compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) (n=8) Compromissione epatica grave
(Child-Pugh Classe C) (n=8)
Buprenorfina
Cmax Aumento di 1,2 volte Aumento di 1,1 volte Aumento di 1,7 volte
AUClast Simile al controllo Aumento di 1,6 volte Aumento di 2,8
Naloxone
Cmax Simile al controllo Aumento di 2,7 volte Aumento di 11,3 volte
AUClast Riduzione di 0,2 volte Aumento di 3,2 volte Aumento di 14,0 volte

Nel complesso, l’esposizione plasmatica di buprenorfina aumenta di circa 3 volte nei pazienti con grave compromissione epatica, mentre l’esposizione plasmatica di naloxone aumenta di 14 volte nei pazienti con grave compromissione epatica.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La combinazione di buprenorfina e naloxone è stata esaminata in studi di tossicità animale, in acuto e a dosi ripetute (fino a 90 giorni nei ratti). Non è stato osservato alcun incremento sinergistico di tossicità. Gli effetti indesiderati erano basati sull’attività farmacologica nota delle sostanze agoniste e/o antagoniste degli oppioidi.

La combinazione (4:1) di buprenorfina cloridrato e naloxone cloridrato non ha mostrato attività mutagenica nel test di mutazione batterica (test di Ames) e non si è rivelata clastogena in un’analisi citogenetica in vitro su linfociti umani o nel test del micronucleo del ratto per via endovenosa.

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Studi sulla riproduzione con somministrazione orale di buprenorfina: naloxone (rapporto 1:1) indicavano che l’embrioletalità si verificava nei ratti in presenza di tossicità materna a tutte le dosi. La dose più bassa che è stata studiata rappresentava esposizioni multiple pari a 1 volta per buprenorfina e a 5 volte per naloxone, alla massima dose terapeutica umana calcolata in mg/m². Nei conigli, dosi tossiche per la madre non hanno avuto come esito tossicità evolutiva. Inoltre non è stata osservata teratogenicità in ratti e conigli. Non è stato condotto alcuno studio peri-postnatale con buprenorfina/naloxone; tuttavia la somministrazione orale materna di buprenorfina a dosi elevate durante la gestazione e l’allattamento ha avuto come conseguenze parto difficoltoso (possibile conseguenza dell’effetto sedativo di buprenorfina), elevata mortalità neonatale e lieve ritardo nello sviluppo di alcune funzioni neurologiche (riflesso di raddrizzamento superficiale e reazione di trasalimento) in ratti allo stadio neonatale.

Nei ratti, la somministrazione con la dieta di buprenorfina a livelli di dose pari o superiori a 500 ppm ha prodotto un calo di fertilità dimostrato da una riduzione dei tassi di concepimento femminile. Una dose nella dieta di 100 ppm (esposizione stimata a buprenorfina pari a circa 2,4 volte la dose umana di 24 mg di buprenorfina/naloxone basata sull’AUC, i livelli plasmatici di naloxone erano inferiori al limite di rilevazione nei ratti) non ha prodotto effetti negativi sulla fertilità femminile.

Uno studio di carcinogenicità con buprenorfina/naloxone è stato condotto sui ratti con dosi di 7, 30 e 120 mg/kg/die, con multipli di esposizione stimata da 3 a 75 volte, basati su una dose sublinguale giornaliera umana di 16 mg calcolata sulla base di mg/m². In tutti i gruppi di dosaggio sono stati osservati aumenti significativi a livello statistico nell’incidenza di adenomi benigni delle cellule del tessuto interstiziale dei testicoli (cellule di Leydig).

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato Mannitolo (E421) Amido di mais Povidone K 30 Acido citrico anidro Citrato di sodio Aroma di lime Aroma di limone Acesulfame potassio

Sodio stearil fumarato

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a a temperatura superiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale, per proteggere il medicinale della luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister divisibili per dose unitaria, con pellicola rimovibile, a prova di bambino: Poliammide / Alluminio / PVC / Alluminio / PET.

Confezioni: 7 x 1 compresse e 28 x 1 compresse.

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È possible che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Bruno Farmaceutici SpA Via delle Ande 15

00144 Roma

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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045712015 – "2 MG/0,5 MG compresse sublinguali" 7 compresse in blister PA/AL/PVC/AL/PET divisibile per dose unitaria

045712027 – "2 MG/0,5 MG compresse sublinguali" 28 compresse in blister PA/AL/PVC/AL/PET divisibile per dose unitaria

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/10/2020
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Nalnar – 7 Cpr Subling 2 mg+0,5 mg (Buprenorfina Cloridrato+naloxone Cloridrato Diidrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente)Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ministeriale a Ricalco Tipo: Etico Info: Prescrivibile su Diagnosi e Piano TerapeuticoTD, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP, Medicinale analogo a quelli gia classificati OSP2 ATC: N07BC51 AIC: 045712015 Prezzo: 4,56 Ditta: Bruno Farmaceutici Spa


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