Naropina 5 mgml
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Naropina 5 mgml: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Naropina 5 mg/ml soluzione iniettabile.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 ml di soluzione iniettabile contiene ropivacaina cloridrato monoidrato equivalente a 5 mg di ropivacaina cloridrato.
1 fiala da 10 ml di soluzione iniettabile contiene ropivacaina cloridrato monoidrato equivalente a 50 mg di ropivacaina cloridrato.
Eccipienti:
Ciascuna fiala da 10 ml contiene 1,37 mmol (31,5 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
5 Soluzione iniettabile. Soluzione chiara e incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Naropina 5 mg/ml è indicata negli adulti per:
somministrazione intratecale in anestesia chirurgica.
Negli infanti da 1 anno e nei bambini fino a 12 anni inclusi per il trattamento del dolore acuto (peri e post operatorio):
blocco singolo dei nervi periferici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Naropina deve essere utilizzata solo da medici esperti in anestesia regionale o sotto la loro supervisione.
Somministrazione intratecale per anestesia chirurgica.
Posologia
La tabella seguente è una guida al dosaggio per il blocco intratecale negli adulti.
La dose da utilizzare deve essere la più bassa richiesta per ottenere un blocco efficace.
La dose da somministrare deve essere scelta basandosi sull’esperienza del medico e sulla conoscenza dello stato clinico del paziente.
Tabella 1: Dosaggio per blocco intratecale negli adulti
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Conc. mg/ml |
Volum e ml |
Dose mg |
Inizio attività minuti |
Durat a ore |
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|---|---|---|---|---|---|
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ANESTESIA CHIRURGICA Somministrazione intratecale Chirurgia |
5,0 | 3-5 | 15-25 | 1-5 | 2-6 |
Le dosi riportate in tabella sono quelle ritenute necessarie per produrre un adeguato blocco e devono essere considerate come guida per l’uso negli adulti. Possono tuttavia manifestarsi variazioni individuali relativamente ai tempi di inizio attività e durata. Nella colonna “Dose” sono riportati gli intervalli di dose mediamente necessari. Testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente.
Popolazione pediatrica
La somministrazione intratecale non è stata sperimentata né nei lattanti e infanti, né nei bambini.
Metodo di somministrazione
Per evitare l’iniezione intravascolare accidentale si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l’iniezione.
L’aspirazione deve essere eseguita prima e durante la somministrazione della dose principale, che deve essere iniettata lentamente, alla velocità di 25-50 mg/minuto, tenendo sotto stretta osservazione i parametri vitali del paziente e mantenendo il contatto verbale. Se si manifestassero sintomi di tossicità l’iniezione deve essere immediatamente interrotta.
L’iniezione intratecale deve essere effettuata dopo che lo spazio subaracnoideo è stato identificato e il fluido cerebrospinale (FCS) fuoriesce limpido dall’ago spinale o viene rilevato attraverso aspirazione.
Singola iniezione per blocco singolo dei nervi periferici Popolazione pediatrica
Tabella 2: Popolazione pediatrica da 1 anno fino a 12 anni inclusi
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Conc. mg/ml |
Volume ml/kg |
Dose mg/kg |
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|---|---|---|---|
|
Singola iniezione per blocco singolo dei nervi periferici (ad es. blocco del nervo ileoinguinale, blocco del plesso brachiale) in bambini da 1 a 12 anni |
5,0 | 0,5 – 0,6 | 2,5 – 3,0 |
La dose indicata in tabella deve essere considerata come guida per l’uso in pediatria. Possono essere necessarie variazioni individuali. In pazienti pediatrici con peso corporeo elevato è spesso necessaria una graduale riduzione del dosaggio che deve essere basata sul peso ideale. I testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente.
Le dosi per il blocco periferico negli infanti e nei bambini forniscono linee guida per l’uso in bambini senza malattie gravi. Dosi più conservative ed un attento monitoraggio sono raccomandate per bambini con malattie gravi.
Naropina 5 mg/ml non è approvata per l’uso in bambini di età inferiore ad 1 anno; l’uso di ropivacaina nei bambini prematuri non è stato documentato.
Modo di somministrazione
Per evitare l’iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l’iniezione. I parametri vitali del paziente devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante l’iniezione.
Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.
E’ raccomandata una somministrazione graduale della dose calcolata di anestetico locale.
Con le tecniche eco-guidate, spesso possono essere necessari dosaggi inferiori (vedere paragrafo 5.2).
Elevate concentrazioni plasmatiche totali sono state osservate quando la ropivacaina 5 mg/ml è stata
usata a dosi di 3,5 mg/kg (0,7 mg/ml) senza l’insorgenza di eventi tossici sistemici. Per i blocchi si raccomanda di usare concentrazioni inferiori di ropivacaina quando sono necessari alti volumi superiori a 3 mg/kg dose (0,6 ml/kg) (ad es. blocco del compartimento della fascia iliaca).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità alla ropivacaina o ad altri anestetici locali di tipo ammidico. Bisogna tenere in considerazione le controindicazioni generali relative all’anestesia regionale, indipendentemente dall’anestetico locale usato.
Anestesia endovenosa regionale.
Anestesia paracervicale ostetrica.
I blocchi dei nervi maggiori sono controindicati nei pazienti ipovolemici.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Le procedure di anestesia regionale devono essere sempre effettuate in aree adeguatamente attrezzate e da personale qualificato.
Inoltre devono essere a immediata disposizione gli strumenti ed i prodotti medicinali necessari al monitoraggio e alla rianimazione di emergenza.
I pazienti sottoposti a blocco maggiore devono essere in condizioni ottimali e avere un catetere endovenoso inserito prima della procedura di blocco.
Il clinico responsabile deve adottare le adeguate precauzioni per evitare una iniezione intravascolare (vedere paragrafo 4.2) e deve avere esperienza e conoscenze adeguate relativamente a diagnosi e trattamento degli effetti indesiderati, alla tossicità sistemica e ad altre complicazioni. Dopo somministrazione intratecale, data la bassa dose somministrata, non si prevede il verificarsi di tossicità sistemica. Una dose eccessiva somministrata nello spazio subaracnoideo può causare un blocco spinale totale (vedere paragrafo 4.9).
I pazienti trattati con farmaci antiaritmici di classe III (per es. amiodarone) devono essere attentamente controllati e un monitoraggio ECG deve essere preso in considerazione poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi.
Ipersensibilità
Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di ipersensibilità crociata con altri anestetici locali di tipo ammidico (vedere paragrafo 4.3).
Ipovolemia
I pazienti affetti da ipovolemia, dovuta a qualsiasi causa, possono essere soggetti ad improvvisa e grave ipotensione durante l’anestesia intratecale, indipendentemente dall’anestetico locale usato.
Pazienti in condizioni generali precarie
I pazienti in condizioni generali precarie, a causa dell’età o di altri fattori di compromissione quali blocco parziale o completo della conduzione cardiaca, patologie epatiche in stadio avanzato o gravi alterazioni della funzionalità renale, richiedono una speciale attenzione, ciò nonostante l’anestesia regionale è frequentemente indicata in questi pazienti.
Pazienti con danni epatici e renali
La ropivacaina viene metabolizzata dal fegato e pertanto deve essere utilizzata con cautela in pazienti con grave insufficienza epatica. La somministrazione di dosi ripetute dovrebbe essere ridotta a causa del ritardo nell’eliminazione.
Quando Naropina viene utilizzata in dose singola o per trattamenti a breve termine nei pazienti con ridotta funzionalità renale, normalmente non è necessario modificarne la dose. L’acidosi e la diminuita concentrazione delle proteine plasmatiche, frequentemente osservate in pazienti con insufficienza renale cronica, possono aumentare il rischio di tossicità sistemica.
Porfiria acuta
Naropina soluzione iniettabile è probabilmente porfirinogenica e nei pazienti con porfiria acuta deve essere prescritta solo quando non sono disponibili alternative più sicure. Devono essere adottate precauzioni appropriate nei casi di pazienti vulnerabili, in accordo a quanto riportato nei testi standard di riferimento e/o consultandosi con esperti di questa malattia.
Eccipienti con azioni/effetti noti
Il medicinale contiene al massimo 3,5 mg di sodio per ml, ciò va tenuto in considerazione nei pazienti in dieta controllata per il sodio.
Somministrazione prolungata
Una somministrazione prolungata di ropivacaina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori di CYP1A2, quali fluvoxamina ed enoxacina (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
La somministrazione per via intratecale nei lattanti, infanti e bambini, non è stata documentata.
La sicurezza e l’efficacia di ropivacaina 5 mg/ml per blocco dei nervi periferici non sono state stabilite per bambini di età inferiore ad 1 anno.
Naropina 5 mg/ml non è approvata per l’uso in bambini di età inferiore ad 1 anno. Particolare attenzione va posta ai neonati a causa dell’immaturità delle vie metaboliche. Le ampie variazioni di concentrazioni plasmatiche di ropivacaina osservate negli studi clinici condotti nei neonati, suggeriscono che ci possa essere un aumentato rischio di tossicità sistemica in questa fascia di età.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
a deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in trattamento con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente correlate agli anestetici locali di tipo ammidico, per esempio certi antiaritmici, come lidocaina e mexiletina, in quanto gli effetti tossici sistemici sono additivi. L’uso contemporaneo di Naropina con anestetici generali o oppiacei potrebbe determinare un reciproco potenziamento dei rispettivi effetti (avversi). Studi specifici di interazione con ropivacaina e farmaci antiaritmici di classe III (per es. amiodarone) non sono stati condotti, ma viene raccomandata cautela (vedere anche paragrafo 4.4).
Il citocromo P450 (CYP) 1A2 è coinvolto nella formazione del maggior metabolita di ropivacaina, la 3-idrossi ropivacaina. In vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina viene ridotta fino al 77% durante la
somministrazione contemporanea di fluvoxamina, un inibitore selettivo e potente di CYP1A2. Di conseguenza, forti inibitori di CYP1A2, come fluvoxamina ed enoxacina, possono interagire con la ropivacaina se dati in concomitanza durante una prolungata somministrazione di Naropina. La somministrazione prolungata di Naropina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafo 4.4).
In vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina viene ridotta del 15% durante la somministrazione contemporanea di ketoconazolo, un inibitore selettivo e potente di CYP3A4. Tuttavia, l’inibizione di questo isoenzima non sembra avere rilevanza clinica.
In vitro, la ropivacaina è un inibitore competitivo di CYP2D6, ma alle concentrazioni plasmatiche raggiunte in clinica non sembra inibire questo isoenzima.
04.6 Gravidanza e allattamento
za
Tranne che per la somministrazione epidurale in ostetricia, non ci sono sufficienti dati sull’utilizzo della ropivacaina nella donna in gravidanza. Gli studi sperimentali condotti sull’animale non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’escrezione di ropivacaina nel latte materno.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
i Non sono stati eseguiti studi sugli effetti relativi all’abilità di guidare ed usare macchinari. In relazione alla dose, gli anestetici locali possono avere una minore influenza sulla funzione mentale e sulla coordinazione, anche in assenza di evidente tossicità del sistema nervoso centrale e possono temporaneamente influire in modo negativo su locomozione e vigilanza.
04.8 Effetti indesiderati
Generali
Il profilo delle reazioni avverse di Naropina è simile a quello degli altri anestetici locali di tipo ammidico a lunga durata d’azione. Le reazioni avverse devono essere distinte dagli effetti fisiologici conseguenti al blocco del nervo, ad esempio ipotensione e bradicardia durante l’anestesia intratecale ed effetti provocati da puntura da ago (ad esempio ematoma spinale, cefalea da puntura postdurale, meningite e ascesso epidurale). Molte delle reazioni avverse più frequentemente riportate, come nausea, vomito ed ipotensione, sono in generale molto frequenti durante l’anestesia e gli interventi chirurgici e non è possibile distinguere quelle causate dalla situazione clinica da quelle imputabili al medicinale o al blocco.
Come per tutti gli anestetici locali, se una dose epidurale viene inavvertitamente somministrata per via intratecale oppure se una dose eccessivamente elevata viene somministrata per via intratecale, può verificarsi un blocco totale spinale. Reazioni avverse sistemiche e locali da Naropina solitamente si verificano a causa di un dosaggio eccessivo, di un rapido assorbimento, oppure di una somministrazione intravascolare accidentale. Tuttavia, poiché si utilizzano basse dosi per l’anestesia intratecale, non si prevedono reazioni tossiche sistemiche.
Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse
Le frequenze utilizzate nella tabella al paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
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Classificazione per sistemi ed organi |
Frequenza | Effetti indesiderati |
|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | Raro |
Reazioni allergiche (reazioni anafilattiche, edema angioneurotico e orticaria) |
| Disturbi psichiatrici: | Non comune | Ansietà |
| Patologie del sistema nervoso: | Comune |
Parestesia, vertigini, mal di testac |
| Non comune |
Sintomi di tossicità del sistema nervoso centrale (Convulsioni, convulsione da grande male, confusione della mente, parestesia periorale, ipoestesia della lingua, iperacusia, tinnito, disturbi della vista, disartria, spasmo muscolare, tremori)*, ipoestesiac |
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| Non nota | Discinesia | |
| Patologie cardiache: | Comune | Bradicardiac, tachicardia |
| Raro |
Arresto cardiaco, aritmie cardiache |
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| Patologie vascolari: | Molto comune | Ipotensionea |
| Comune | Ipertensione | |
| Non comune | Sincopec | |
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: |
Non comune | Dispneac |
| Patologie gastrointestinali: | Molto comune | Nausea |
| Comune | Vomitob, c |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Comune | Dolore dorsale |
|---|---|---|
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Patologie renali e urinarie: |
Comune | Ritenzione urinariac |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: |
Comune | Rialzo della temperatura, Brividi |
| Non comune | Ipotermia | |
a L’ipotensione è meno frequente nei bambini (>1/100).
b Il vomito e più frequente nei bambini (>1/10).
c Queste reazioni sono più frequenti di quanto indicato dopo somministrazione intratecale.
* questi sintomi si manifestano solitamente a seguito di una somministrazione intravascolare accidentale, di sovradosaggio o di rapido assorbimento (vedi paragrafo 4.9).
Reazioni avverse correlate alla classe di appartenenza
Complicazioni neurologiche
Indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato, sono state associate all’anestesia regionale neuropatie e alterazioni del midollo spinale (per es. sindrome dell’arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della cauda equina), che in rari casi possono causare sequele permanenti
.
Blocco spinale totale
Il blocco spinale totale si può manifestare quando viene somministrata un’eccessiva dose intratecale.
Tossicità sistemica acuta
Le reazioni sistemiche tossiche coinvolgono primariamente il sistema nervoso centrale (SNC) e il sistema cardiovascolare (SCV). Queste reazioni sono causate da un’alta concentrazione ematica di anestetico locale che può essere provocata da un’iniezione intravascolare (accidentale), dal sovradosaggio o da un assorbimento eccezionalmente rapido da aree molto vascolarizzate. Le reazioni del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo ammidico, mentre le reazioni cardiache sono maggiormente dipendenti dal farmaco, sia in termini quantitativi, sia qualitativi.
Tossicità del sistema nervoso centrale
La tossicità del sistema nervoso centrale si manifesta gradualmente con sintomi e segni di severità crescente. Inizialmente si rilevano sintomi quali: disturbi visivi o uditivi, ipoestesia periorale, capogiro, confusione mentale, vellichio e parestesia. Disartria, rigidità muscolare e spasmo muscolare sono effetti più seri e possono precedere l’instaurarsi di convulsioni generalizzate. Questi sintomi non devono essere confusi con comportamento nevrotico. Possono seguire incoscienza e crisi convulsive da grande male che possono durare da pochi secondi a diversi minuti. Durante le convulsioni, a causa dell’aumentata attività muscolare e della interferenza con la respirazione, insorgono rapidamente ipossia e ipercapnia. In casi gravi si può manifestare anche apnea. L’acidosi respiratoria e metabolica aumenta e prolunga gli effetti tossici degli anestetici locali.
Il ritorno del paziente alle condizioni cliniche iniziali, è conseguente alla ridistribuzione del principio attivo dal sistema nervoso centrale e al successivo metabolismo ed escrezione. Il recupero può essere rapido se non sono state somministrate grandi quantità di medicinale.
Tossicità del sistema cardiovascolare
La tossicità cardiovascolare è indice di una situazione più grave. Come risultato di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali si possono generare ipotensione, bradicardia, aritmia ed anche arresto cardiaco. Nei volontari l’infusione endovenosa di ropivacaina ha indotto una diminuzione della conduttività e della contrattilità.
Gli effetti tossici cardiovascolari sono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, a meno che il paziente non stia ricevendo un anestetico generale o sia pesantemente sedato con medicinali come benzodiazepine o barbiturici.
Popolazione pediatrica
Frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini si presuppone siano uguali a quelle negli adulti ad eccezione dell’ipotensione che si verifica meno spesso nei bambini ( <1 su 10) e del vomito che si verifica più spesso nei bambini ( > 1 su 10).
Nei bambini i primi segni di tossicità da anestetico locale possono essere difficili da individuare dal momento che possono non essere in grado di esprimerli verbalmente (vedere anche paragrafo 4.4).
Trattamento della tossicità acuta sistemica
Vedere paragrafo 4.9.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta
tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediate reazioni tossiche sistemiche (entro pochi secondi a pochi minuti). Nei casi di sovradosaggio il picco di concentrazione plasmatica potrebbe non essere raggiunto tra la prima e la seconda ora, in relazione al sito di iniezione e pertanto i segni di tossicità potrebbero essere ritardati (vedere paragrafo 4.8).
Dopo somministrazione per via intratecale, non si prevede l’insorgenza di tossicità sistemica data la bassa dose somministrata. Una dose eccessiva somministrata nello spazio subaracnoideo può dare origine ad un blocco spinale totale.
Trattamento
La somministrazione di anestetici locali deve essere immediatamente sospesa se compaiono sintomi di tossicità sistemica acuta e i sintomi a carico del SNC (convulsioni e depressione del SNC) devono essere rapidamente trattati con un appropriato supporto delle vie aeree/respiratorie e con la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti.
Se dovesse manifestarsi un arresto circolatorio, deve essere immediatamente effettuata la rianimazione cardiopolmonare. E’ di vitale importanza garantire una ossigenazione ottimale, supportare la ventilazione e la circolazione e trattare l’acidosi.
In caso di depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia) deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato con fluidi endovenosi, vasocostrittori e o farmaci inotropi.
In caso di arresto cardiaco, può essere necessaria una rianimazione protratta per aumentare le possibilità di successo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, ammidi. Codice ATC: N01B B09
La ropivacaina è un anestetico locale di tipo ammidico a lunga durata d’azione, che presenta sia effetti anestetici che effetti analgesici. Naropina ad alte dosi produce anestesia chirurgica, mentre a dosi più basse induce blocco sensitivo con limitato e non progressivo blocco motorio.
Il meccanismo d’azione è ascrivibile ad una riduzione reversibile della permeabilità della membrana delle fibre nervose agli ioni sodio. Ne conseguono la diminuzione della velocità di depolarizzazione e l’aumento della soglia di eccitabilità che si traducono nel blocco degli impulsi nervosi a livello locale.
La proprietà più caratteristica della ropivacaina è la lunga durata d’azione. L’inizio dell’attività e la durata dell’efficacia anestetica a livello locale dipendono dal sito di somministrazione e dalla dose, ma non sono influenzati dalla presenza di un vasocostrittore (ad esempio adrenalina).
Per i dettagli riguardanti l’inizio dell’attività e la durata dell’azione di Naropina si rimanda alla tabella riportata nel paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”.
In volontari sani la ropivacaina somministrata in infusione endovenosa è stata ben tollerata a basse dosi e, con i sintomi attesi a carico del sistema nervoso centrale, alla dose massima tollerata. L’esperienza clinica con la ropivacaina indica un buon margine di sicurezza se usata in maniera adeguata alle dosi raccomandate.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La ropivacaina ha un centro chirale ed è disponibile come forma S-(-) enantiomero puro. E’ altamente liposolubile. Tutti i suoi metaboliti hanno un effetto anestetico locale ma di potenza considerevolmente minore e durata più breve rispetto alla ropivacaina.
La concentrazione plasmatica della ropivacaina dipende dal dosaggio, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione del sito di iniezione. La ropivacaina segue una farmacocinetica lineare e la Cmax è proporzionale alla dose.
La ropivacaina mostra un assorbimento dallo spazio epidurale completo e bifasico, con emivita delle due fasi dell’ordine rispettivamente di 14 minuti e
4 ore negli adulti. Il lento assorbimento è il fattore limitante nella eliminazione della ropivacaina; questo spiega perché l’emivita apparente di eliminazione dopo somministrazione epidurale è più lunga di quella dopo somministrazione endovenosa.
La ropivacaina presenta una clearance plasmatica media totale dell’ordine di
440 ml/minuto, una clearance renale di 1 ml/minuto, un volume di distribuzione allo steady state di 47 litri ed un’emivita terminale di 1,8 ore dopo somministrazione endovenosa. La ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica intermedia pari a circa 0,4. Nel plasma è principalmente legata alla glicoproteina
1 -acida, con una frazione non legata pari a circa il 6%.
Durante l’infusione epidurale continua è stato rilevato un aumento della concentrazione plasmatica totale correlabile ad un aumento post-operatorio di glicoproteina
1 -acida.
Le variazioni della concentrazione della frazione non legata, farmacologicamente attiva, sono state di molto inferiori a quelle della concentrazione plasmatica totale.
Nei bambini tra 1 e 12 anni è stato dimostrato che la farmacocinetica della ropivacaina dopo anestesia regionale non è correlata all’età. In questi pazienti la ropivacaina ha una clearance plasmatica totale dell’ordine dei 7,5 ml/min kg, una clearance della frazione plasmatica non legata di 0,15 l/min kg, un volume di distribuzione allo steady state di 2,4 l/kg, una frazione non legata del 5 % e una emivita terminale di 3 ore. La ropivacaina mostra un assorbimento bifasico dallo spazio caudale. La clearance legata al peso corporeo in tale gruppo di età è simile a quella degli adulti.
La ropivacaina attraversa rapidamente la placenta e l’equilibrio fra la frazione legata con quella libera viene prontamente raggiunto. Il grado del legame con le proteine plasmatiche nel feto è minore di quello osservabile nella madre; questo determina nel feto una concentrazione plasmatica totale inferiore rispetto alla madre.
La ropivacaina è ampiamente metabolizzata principalmente mediante idrossilazione aromatica. Dopo somministrazione endovenosa l’86 % della dose viene eliminata nelle urine e di questa solo l’1 % è relativa alla ropivacaina immodificata. Il maggior metabolita è la 3-idrossi-ropivacaina che per circa il 37 % viene escreto nelle urine, principalmente come coniugato. L’escrezione urinaria di 4 – idrossi-ropivacaina, del metabolita N- dealchilato (PPX) e del metabolita 4 – idrossi-dealchilato è pari a 1-3%. La 3- idrossi-ropivacaina, coniugata e non coniugata, mostra concentrazioni difficilmente determinabili nel plasma.
La compromissione della funzionalità renale ha poca o nessuna influenza sulla farmacocinetica della ropivacaina. La clearance renale del PPX è significativamente correlata alla clearance della creatinina. La mancanza di correlazione tra l’esposizione totale, espressa come AUC, con la clearance della creatinina indica che la clearance totale di PPX comprende una eliminazione non renale in aggiunta alla escrezione renale. Alcuni pazienti con insufficienza renale possono mostrare un aumento dell’esposizione al PPX derivante da una bassa clearance non renale. A causa della ridotta tossicità del PPX a livello del SNC rispetto alla ropivacaina le conseguenze cliniche sono considerate trascurabili nel trattamento a breve termine. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi non sono stati studiati.
Non ci sono evidenze di una racemizzazione in vivo della ropivacaina.
Popolazione Pediatrica
La farmacocinetica di ropivacaina è stata caratterizzata mediante l’analisi dei dati di farmacocinetica di una popolazione formata da 192 bambini tra 0 e 12 anni. La clearance della frazione di ropivacaina non legata, del metabolita PPX ed il volume di distribuzione di ropivacaina non legata sono in funzione sia del peso corporeo, sia dell’età, fino a quando la funzionalità epatica non raggiunge la maturità, successivamente sono in funzione principalmente del peso corporeo. La completa funzionalità della clearance della frazione non legata della ropivacaina sembra completarsi entro 3 anni di età, quella del metabolita PPX entro 1 anno ed il volume di distribuzione di ropivacaina non legata entro i 2 anni di vita. Il volume di distribuzione del metabolita PPX non legato dipende esclusivamente dal peso corporeo. Poiché PPX ha una emivita più lunga ed una clearance minore, si può accumulare durante l’infusione epidurale.
La clearance di ropivacaina non legata (Clu), per età superiore ai 6 mesi, ha raggiunto valori all’interno del range degli adulti. I valori di clearance totale di ropivacaina (CL), riportati nella tabella 4, sono quelli non influenzati dall’aumento post-operatorio delle AAG.
1/2
Tabella 4: Stima dei parametri di farmacocinetica derivati dalla analisi di una popolazione pediatrica
Gruppo d’ età
Peso corporeo a
Clu
b Vu c CL d t e t1/2ppx
f
| Kg | (L/h/kg) | (L/kg) | (L/h/kg) | (h) | (h) | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Neonati | 3,27 | 2,40 | 21,86 | 0,096 | 6,3 | 43,3 |
| 1 mese | 4,29 | 3,60 | 25,94 | 0,143 | 5,0 | 25,7 |
| 6 mesi | 7,85 | 8,03 | 41,71 | 0,320 | 3,6 | 14,5 |
| 1 anno | 10,15 | 11,32 | 52,60 | 0,451 | 3,2 | 13,6 |
| 4 anni | 16,69 | 15,91 | 65,24 | 0,633 | 2,8 | 15,1 |
| 10 anni | 32,19 | 13,94 | 65,57 | 0,555 | 3,3 | 17,8 |
Peso corporeo mediano per fascia di età da WHO database
Clearance di ropivacaina non legata
Volume di distribuzione di ropivacaina non legata
Clearance totale di ropivacaina
Emivita terminale di ropivacaina
Emivita terminale di PPX
La media della massima concentrazione plasmatica (Cumax) non legata simulata, dopo un singolo blocco caudale tende ad essere più alta nei neonati ed il tempo di Cumax (tmax) diminuisce con l’aumentare dell’età (tabella 5). La media delle concentrazioni plasmatiche non legate simulate al termine di 72 ore di infusione epidurale continua alla dose raccomandata, ha
evidenziato anche livelli maggiori nei neonati rispetto agli infanti ed ai bambini. Vedere anche sezione 4.4.
Tabella 5: Media e range di Cumax non legata simulata dopo un singolo blocco caudale
| Gruppo d’ | Dose |
Cumax a |
Tmax b |
Cumax c |
|
|---|---|---|---|---|---|
| età | (mg/kg) | (mg/L) | (h) | (mg/L) | |
| 0-1 mese | 2,00 | 0,0582 | 2,00 |
0,05 – (n=5) |
0,08 |
| 1-6 mesi | 2,00 | 0,0375 | 1,50 |
0,02 – (n=18) |
0,09 |
| 6-12 mesi | 2,00 | 0,0283 | 1,00 |
0,01 – (n=9) |
0,05 |
| 1-10 anni | 2,00 | 0,0221 | 0,50 |
0,01 – (n=60) |
0,05 |
Concentrazione plasmatica massima non legata
Tempo di concentrazione plasmatica massima non legata
Concentrazione plasmatica massima non legata osservata e dose normalizzata
A 6 mesi di vita, break point per il cambio della dose raccomandata per l’infusione epidurale continua, la clearance di ropivacaina non legata e del metabolita PPX non legato raggiunge rispettivamente il 34% ed il 71% dei valori maturi. L’esposizione sistemica è più alta nei neonati e ancora di più nei bambini da 1 a 6 mesi di vita rispetto ai bambini più grandi, ciò è correlato all’immaturità delle funzioni epatiche. Tuttavia quanto osservato è parzialmente compensato dalla riduzione del 50% della dose raccomandata per infusione continua nei bambini al di sotto dei 6 mesi di vita.
Le simulazioni sulle somme delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nella analisi della popolazione, indicano che per un singolo blocco caudale la dose raccomandata deve essere aumentata di un fattore di 2,7 nel gruppo dei più giovani e di un fattore di 7,4 nel gruppo da 1 a 10 anni, in modo tale che la predittività del limite superiore di intervallo di confidenza del 90% raggiunga la soglia della tossicità sistemica.
I fattori di corrispondenza per l’infusione epidurale continua sono rispettivamente 1,8 e 3,8.
In uno studio in bambini di età compresa tra 1 e 12 anni (n=22) con singolo blocco dei nervi ileoinguinale e ileoipogastrico usando 3 mg/kg di ropivacaina
5 mg/ml, l’assorbimento di ropivacaina è stato rapido, con picco di concentrazione plasmatica raggiunto dopo 15 – 64 minuti dall’inizio della iniezione. Per la ropivacaina totale, il valore medio di Cmax è stato 1,5±0,9 mg/L (con il valore più alto pari a 4,8 mg/L) con una emivita di eliminazione media di 2,0±1,7 ore. La concentrazione plasmatica di ropivacaina libera
calcolata dopo 30 minuti era di 0,05±0,03 mg/L ed il range alla Cmax è 0,02 – 1,36 mg/L.
Le simulazioni sulle somme delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nelle analisi della popolazione, indicano che per i bambini da 1 anno a 12 anni di età con singolo blocco dei nervi periferici (ileoinguinale) con dose di 3 mg/kg, la mediana della concentrazione plasmatica libera di picco raggiunta dopo 0,8 ore è pari a 0,0347 mg/L, un decimo della soglia di tossicità (0,34 mg/L). L’ intervallo di confidenza superiore al 90% per la concentrazione plasmatica libera massima è pari a 0,074 mg/L, un quinto della soglia di tossicità.
In uno studio di letteratura che comparava la farmacocinetica di una singola iniezione di ropivacaina 5 mg/ml nel blocco dei nervi ileoinguinale- ileoipogastrico, con tecnica eco-guidata e tecnica landmark guidata, la tecnica eco-guidata ha dato un aumento del 45 – 56% dei livelli di Cmax e AUC, rispettivamente, ed una riduzione del 19 % del tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica.
Pertanto, con la tecnica eco-guidata possono essere utilizzati dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In base agli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, di tossicità a dosi singole e ripetute, di tossicità riproduttiva, di potenziale mutagenico e di tossicità locale, non si sono evidenziati rischi per gli esseri umani, a parte quelli attesi in base all’azione farmacodinamica di alte dosi di ropivacaina (quali ad esempio segni a carico del sistema nervoso centrale, comprese convulsioni e cardiotossicità).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio cloruro
Acido cloridrico per la regolazione del pH Sodio idrossido per la regolazione del pH Acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere diluito o miscelato con altri medicinali. In soluzione alcalina può verificarsi precipitazione in quanto la ropivacaina è scarsamente solubile a pH superiore a 6.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
Validità dopo la prima apertura:
questo prodotto deve essere usato immediatamente.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
e Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Non congelare.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Fiale in polipropilene da 10 ml in blister sterili da 5 e 10 fiale. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Le fiale in polipropilene sono specificamente progettate per adattarsi a siringhe con attacco Luer lock e Luer fit.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Naropina 5 mg/ml è priva di conservanti ed è monouso. Eventuali residui di soluzione devono essere eliminati.
Il medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso. La soluzione deve essere usata solo se è chiara, praticamente libera da particelle e se il contenitore non è danneggiato.
Il contenitore integro non deve essere risterilizzato. La confezione in blister deve essere scelta nei casi in cui è richiesta una sterilità anche della superficie esterna della fiala.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive
Citywest Business Campus 24 Dublino
Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Fiale in polipropilene da 10 ml in blister sterili da 5 fiale. AIC n. 032248217
Fiale in polipropilene da 10 ml in blister sterili da 10 fiale. AIC n. 032248229.
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: Novembre 2006. Data di rinnovo: 13.11.2009
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-