Neupopeg 6 mg Sol Ini
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Neupopeg 6 mg Sol Ini: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
NEUPOPEG 6 MG SOLUZIONE INIETTABILE.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni siringa preriempita contiene 6 mg di pegfilgrastim* in 0,6 ml di soluzione iniettabile. La concentrazione è di 10 mg/ml considerando solo la porzione proteica**.
*Pegfilgrastim è prodotto con tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli seguito da coniugazione con polietilenglicole (PEG).
**La concentrazione è di 20 mg/ml se si include la porzione di molecola con PEG.
La potenza di questo prodotto non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina peghilata o non peghilata appartenente alla stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1.
Eccipienti:
Eccipienti conosciuti per avere un’azione nota: sorbitolo E420 e sodio acetato (vedere paragrafo 4.4).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile.
Soluzione iniettabile limpida ed incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasie (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Neupopeg deve essere iniziata e seguita da medici con esperienza in oncologia e/o ematologia.
Si consiglia una dose di 6 mg (una singola siringa preriempita) di Neupopeg per ciascun ciclo di chemioterapia, somministrata come iniezione sottocutanea circa 24 ore dopo la chemioterapia citotossica.
L’uso di Neupopeg non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Insufficienza renale: non sono richieste variazioni di dose in pazienti con insufficienza renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Dati clinici limitati suggeriscono un effetto paragonabile di pegfilgrastim rispetto a filgrastim sul tempo di remissione da neutropenia severa in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) de novo (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, gli effetti a lungo termine di Neupopeg nella leucemia mieloide acuta non sono stati stabiliti, quindi il prodotto dovrebbe essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti.
Il fattore di stimolazione delle colonie granulocitarie può promuovere la crescita di cellule mieloidi in vitro e simili effetti possono essere osservati in vitro in alcune cellule non mieloidi.
La sicurezza e l’efficacia di Neupopeg non sono state studiate nei pazienti con sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide cronica e nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) secondaria; di conseguenza, Neupopeg non deve essere usato in tali pazienti. Si dovrà porre particolare attenzione per distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta.
L’efficacia e la sicurezza della somministrazione di Neupopeg in pazienti con LMA de novo di età < 55 anni con alterazione citogenetica t(15;17) non sono state studiate.
La sicurezza e l’efficacia di Neupopeg in pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi non sono state studiate.
Sono stati riportati rari eventi avversi polmonari (> 1/10.000 , < 1/1000) , in particolare polmonite interstiziale, in seguito alla somministrazione di G-CSF. I pazienti con una storia recente di infiltrati polmonari o polmonite potrebbero essere a più alto rischio.
L’insorgenza di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea contemporaneamente a un quadro radiologico di infiltrati polmonari e un deterioramento della funzionalità polmonare associato a una conta elevata dei globuli bianchi possono costituire i segni iniziali della sindrome da sofferenza respiratoria dell’adulto (ARDS). In tali circostanze, a discrezione del medico, la terapia con Neupopeg dovrebbe essere interrotta e istituito l’idoneo trattamento.
Sono stati segnalati casi comuni (≥ 1/100, < 1/10), ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari (< 1/10.000)di rottura splenica, inclusi alcuni casi fatali, in seguito alla somministrazione di pegfilgrastim. Pertanto, il volume della milza deve essere attentamente monitorato (ad es. mediante esame clinico, ecografia). Una diagnosi di rottura splenica dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti che presentano dolore al quadrante superiore sinistro dell’addome o alla spalla.
Il trattamento con il solo Neupopeg non preclude la trombocitopenia e l’anemia causate dal mantenimento di dosi piene di chemioterapia mielosoppressiva secondo lo schema previsto. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito.
Neupopeg non dovrebbe essere usato per aumentare le dosi della chemioterapia citotossica oltre quanto previsto dagli schemi posologici standard.
Crisi falcemiche sono state associate all’uso di pegfilgrastim in pazienti affetti da anemia falciforme.
Pertanto, il medico dovrà esercitare cautela nel somministrare Neupopeg a pazienti con anemia falciforme, dovrà mantenere controllati gli opportuni parametri clinici e di laboratorio e dovrà prestare attenzione alla possibile associazione tra Neupopeg e un ingrossamento della milza o una crisi vaso-occlusiva.
Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 109/l sono stati osservati in meno dell’1% dei pazienti trattati con Neupopeg. Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Tali aumenti nella conta dei globuli bianchi sono transitori, vengono tipicamente osservati dopo 24 ‑ 48 ore dalla somministrazione e sono coerenti con gli effetti farmacodinamici di Neupopeg.
La sicurezza e l’efficacia di Neupopeg nella mobilizzazione delle cellule progenitrici ematopoietiche nei pazienti o in donatori sani non sono state adeguatamente valutate.
Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche.
L’aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stata associata a referti radiologici ossei transitoriamente positivi. Questo aspetto deve essere considerato nell’interpretazione dei dati radiologici.
Neupopeg contiene sorbitolo. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.
Neupopeg contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio in 6 mg di dose, cioé è essenzialmente privo di sodio.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Data la potenziale sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi in rapida divisione, Neupopeg deve essere somministrato circa 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia citotossica. Negli studi clinici, la somministrazione di Neupopeg 14 giorni prima della chemioterapia si è dimostrata sicura. Non è stato valutato nei pazienti l’uso di Neupopeg in concomitanza con alcun chemioterapico. In modelli animali, si è osservato che la somministrazione contemporanea di Neupopeg e 5-fluorouracile (5-FU) o altri antimetaboliti aggrava la mielosoppressione.
Gli studi clinici non hanno indagato in modo specifico le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e con le citochine.
Non è stata studiata in modo specifico la potenziale interazione con il litio, il quale anch’esso promuove il rilascio di neutrofili. Non vi sono evidenze che tale interazione possa essere dannosa.
La sicurezza ed efficacia di Neupopeg non sono state valutate in pazienti che ricevevano una chemioterapia che determina mielosoppressione ritardata, come le nitrosouree.
Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni o sul metabolismo; gli studi clinici non hanno peraltro evidenziato interazioni di Neupopeg con altri farmaci.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di pegfilgrastim in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Neupopeg non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Non vi sono dati clinici su donne che allattano, pertanto Neupopeg non deve essere somministrato a donne che stanno allattando.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Negli studi clinici randomizzati in pazienti con neoplasie che ricevevano Neupopeg dopo la chemioterapia citotossica, la maggior parte degli eventi avversi era causata dalla neoplasia o dalla chemioterapia citotossica.
L’effetto indesiderato correlato al farmaco in studio riportato più di frequente e molto comune era il dolore osseo. Il dolore osseo era generalmente di entità lieve o moderata, transitorio e nella maggior parte dei pazienti era controllabile con i comuni analgesici.
Sono stati riportati casi di reazioni di tipo allergico, inclusi anafilassi, rash cutaneo, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, reazioni nel sito di iniezione, eritema e vampate di calore con la prima somministrazione o con somministrazioni successive di Neupopeg. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del farmaco dopo sospensione, a suggerire una relazione di causalità. Se si verifica una reazione seria di tipo allergico, deve essere somministrata un’appropriata terapia, seguita da un attento monitoraggio del paziente per diversi giorni. Nei pazienti che manifestano reazioni serie di tipo allergico la somministrazione di pegfilgrastim deve essere sospesa definitivamente.
Nei pazienti trattati con Neupopeg dopo chemioterapia citotossica, sono stati comuni (≥ 1/100 , < 1/10) aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da sintomi clinici, di acido urico e fosfatasi alcalina; sono stati molto comuni (≥ 1/10) aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da sintomi clinici, di lattato deidrogenasi. È stata osservata nausea nei volontari sani e nei pazienti che ricevevano chemioterapia.
Sono stati riportati casi comuni (≥ 1/100, < 1/10), ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura splenica, inclusi alcuni casi fatali, in seguito alla somministrazione di pegfilgrastim (vedere paragrafo 4.4.). Sono stati riportati altri effetti indesiderati comuni comprendenti dolore, dolore nel sito di iniezione, dolore toracico (non di origine cardiaca); cefalea; artralgia; mialgia; dolore alla schiena, agli arti, dolore muscolo-scheletrico e cervicale.
Sono stati riportati rari (≥ 1/10.000, < 1/1000) eventi avversi polmonari comprendenti polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari e fibrosi polmonare. Alcuni dei casi riportati hanno avuto come conseguenza insufficienza respiratoria o sindrome da sofferenza respiratoria dell’adulto (ARDS) che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati riportati casi rari (≥ 1/10.000, < 1/1000) di trombocitopenia e leucocitosi.
Sono stati riportati casi rari (≥ 1/10.000, < 1/1000) di Sindrome di Sweet, sebbene in alcuni casi possa avere contribuito la presenza di neoplasie ematologiche.
Casi molto rari (< 1/10.000) di vasculite cutanea sono stati riportati in pazienti trattati con Neupopeg. Il meccanismo che causa vasculite in pazienti riceventi Neupopeg è sconosciuto.
Casi molto rari (< 1/10.000) di aumenti dei test di funzionalità epatica per l’alanina aminotransferasi (ALT) o l’aspartato aminotransferasi (AST) sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto pegfilgrastim dopo la chemioterapia citotossica. Questi aumenti sono transitori e reversibili.
In pazienti affetti da anemia falciforme sono stati riportati isolati casi di crisi falcemiche (vedere paragrafo 4.4).
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Neupopeg negli esseri umani.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice ATC: L03AA13
Il fattore umano stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili dal midollo osseo. Pegfilgrastim è composto da una molecola di G-CSF umano ricombinante (r-metHuG-CSF) legata con legame covalente a una singola molecola di polietilenglicole (PEG) di 20 kd. Pegfilgrastim è una forma di filgrastim a durata prolungata grazie a una ridotta clearance renale. Pegfilgrastim e filgrastim hanno identico meccanismo di azione, e provocano un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore, con incrementi trascurabili dei monociti e/o dei linfociti. Analogamente al filgrastim, i neutrofili prodotti in risposta a pegfilgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da valutazioni dell’attività chemiotattica e fagocitaria. Come altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF ha dimostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane. Il G-CSF può favorire la crescita in vitro di cellule mieloidi anche maligne; simili effetti possono essere rilevati in vitro su alcune cellule non mieloidi.
In due studi randomizzati, in doppio cieco, pivotal, in pazienti con carcinoma mammario in stadio II-IV ad alto rischio sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva comprendente doxorubicina e docetaxel, l’uso di pegfilgrastim come dose singola una volta per ciclo ha ridotto la durata della neutropenia e l’incidenza della neutropenia febbrile in modo analogo a quanto osservato con somministrazioni giornaliere di filgrastim (mediana di 11 giorni di somministrazione). In assenza di supporto con fattori di crescita, è stato riportato che questo schema determina una neutropenia di grado 4 di durata media di 5‑7 giorni, con un’incidenza di neutropenia febbrile del 30 ‑40%. In uno studio (n=157) che utilizzava una dose fissa di 6 mg di pegfilgrastim, la durata media della neutropenia di grado 4 per il gruppo pegfilgrastim era 1,8 giorni, rispetto a 1,6 giorni nel gruppo filgrastim (differenza 0,23 giorni, IC al 95%: -0.15 – 0.63). Durante l’intero studio, il tasso di neutropenia febbrile era 13% dei pazienti trattati con pegfilgrastim rispetto a 20% dei pazienti trattati con filgrastim (differenza 7%, IC al 95%: -19% – 5%). In un secondo studio (n=310), che utilizzava una dose adattata al peso (100 mcg /kg), la durata media della neutropenia di grado 4 nel gruppo pegfilgrastim era 1,7 giorni, rispetto a 1,8 giorni nel gruppo filgrastim (differenza 0,03 giorni, CI al 95%: -0.36 – 0.30). Il tasso globale di neutropenia febbrile era 9% dei pazienti trattati con pegfilgrastim e 18% dei pazienti trattati con filgrastim (differenza 9%, IC al 95%: -16.8%, -1.1%).
In uno studio, in doppio cieco con controllo placebo in pazienti con carcinoma mammario l’effetto di pegfilgrastim sull’incidenza di neutropenia febbrile è stato valutato dopo somministrazione di un regime chemioterapico associato ad un’incidenza di neutropenia febbrile del 10‑20% (docetaxel 100 mg/m² ogni 3 settimane per 4 cicli). Novecentoventotto pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose singola di pegfilgrastim o placebo circa 24 ore dopo chemioterapia in ogni ciclo (giorno 2). L’incidenza di neutropenia febbrile era inferiore nei pazienti randomizzati a ricevere pegfilgrastim rispetto al placebo (1% versus 17%, p<0,001). L’incidenza di ospedalizzazioni e di uso di antinfettivi EV associati ad una diagnosi clinica di neutropenia febbrile era più bassa nel gruppo pegfilgrastim rispetto al gruppo placebo (1% versus 14%, p<0,001; e 2% versus 10% p< 0,001).
Uno studio su un campione limitato (n=83) di Fase II, randomizzato, in doppio cieco condotto in pazienti sottoposti a chemioterapia per leucemia mieloide acuta de novo ha messo a confronto pegfilgrastim (dose singola di 6 mg) con filgrastim, somministrati durante la chemioterapia di induzione. Il tempo mediano di remissione dalla neutropenia severa è stato di 22 giorni in entrambi i gruppi di trattamento. L’esito a lungo termine non è stato studiato (vedere 4.4).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La concentrazione sierica massima di pegfilgrastim si osserva da 16 a 120 ore dopo la somministrazione di una singola dose sottocutanea; le concentrazioni sieriche si mantengono stabili durante il periodo di neutropenia che segue la chemioterapia mielosoppressiva. L’eliminazione di pegfilgrastim è non lineare rispetto alla dose; la clearance sierica di pegfilgrastim decresce all’aumentare della dose. Il pegfilgrastim sembra essere eliminato principalmente attraverso una clearance neutrofilo-mediata, che viene saturata alle dosi più elevate. In accordo con un meccanismo di clearance auto-regolato, la concentrazione sierica di pegfilgrastim declina rapidamente in coincidenza con la risalita dei neutrofili.
A causa del meccanismo di clearance neutrofilo-mediato, non ci si attende che un’insufficienza epatica o renale possano influire sulla farmacocinetica di pegfilgrastim. In uno studio a dose singola in aperto (n=31), diversi stadi di insufficienza renale, inclusa la malattia renale in stadio terminale, non hanno influenzato la farmacocinetica di pegfilgrastim.
I pochi dati disponibili indicano che la farmacocinetica di pegfilgrastim in soggetti anziani (> 65 anni) è simile a quella nell’adulto.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici derivati da studi tradizionali di tossicità per dosi ripetute hanno rivelato gli effetti farmacologici attesi, inclusi aumenti della conta leucocitaria, iperplasia mieloide in sede midollare, ematopoiesi extramidollare e splenomegalia.
Non si sono osservati effetti sfavorevoli nei ratti nati da femmine incinte alle quali era stato somministrato pegfilgrastim per via sottocutanea, tuttavia nei conigli pegfilgrastim somministrato, a basse dosi per via sottocutanea, ha causato tossicità embrio-fetale (perdita dell’embrione). Studi sui ratti hanno dimostrato che è possibile il passaggio transplacentare di pegfilgrastim. La rilevanza di questi dati per gli esseri umani non è nota.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio acetato*,
Sorbitolo (E420),
Polisorbato 20,
Acqua per preparazioni iniettabili.
* Il sodio acetato è ottenuto per titolazione di acido acetico glaciale con sodio idrossido.
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, in particolare con le soluzioni di sodio cloruro.
06.3 Periodo di validità
30 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C ‑ 8°C).
Neupopeg può essere conservato a temperatura ambiente (non oltre 30°C) una sola volta e per un periodo massimo di 72 ore. Il Neupopeg lasciato a temperatura ambiente per più di 72 ore deve essere gettato.
Non congelare. L’esposizione accidentale a temperature di congelamento una sola volta per meno di 24 ore non pregiudica la stabilità di Neupopeg.
Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
0,6 ml di soluzione iniettabile in una siringa preriempita (vetro tipo I) con stantuffo in gomma e con ago in acciaio inossidabile. Confezione da una siringa, confezionata con blister o senza blister. Monouso.
Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice). Vedere paragrafo 4.4.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Prima di somministrare la soluzione di Neupopeg deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si devono iniettare solo soluzioni limpide e incolori.
Se agitato eccessivamente, pegfilgrastim può formare aggregati e divenire biologicamente inattivo.
Permettere alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/02/228/001-002
035717014
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 22 Agosto 2002
Data dell’ultimo rinnovo: 16 Luglio 2007
10.0 Data di revisione del testo
21 Aprile 2008
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Neulasta 6 mg soluzione iniettabile – 6 mg 1 Sir 0,6 ml Sc C/p