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Nexobrid 5 g polvere e gel per gel: Scheda Tecnica

Nexobrid 5 g polvere e gel per gel

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Nexobrid 5 g polvere e gel per gel: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Nexobrid

INDICE DELLA SCHEDA

Nexobrid 5 g polvere e gel per gel: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

NexoBrid 5 g polvere e gel per gel

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flaconcino contiene 5 g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina, corrispondenti, dopo miscelazione, a 0,09 g/g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina (o 5 g/55 g di gel).

Gli enzimi proteolitici sono una miscela di enzimi del gambo di Ananas comosus (pianta dell’ananas). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Polvere e gel per gel.

La polvere ha un colore compreso tra il bianco avorio e il bruno chiaro. Il gel è trasparente e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

NexoBrid è indicato per la rimozione dell’escara in adulti con ustioni termiche profonde a spessore parziale e completo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

NexoBrid deve essere applicato esclusivamente da operatori sanitari addestrati in centri specializzati per il trattamento delle ustioni.

Posologia

5 g di NexoBrid polvere in 50 g di gel devono essere applicati a una zona ustionata di 250 cm2.

NexoBrid non deve essere applicato a più del 15% della superficie corporea totale (TBSA) (vedere anche paragrafo 4.4, Coagulopatìa).

NexoBrid deve essere lasciato a contatto con l’ustione per un periodo di 4 ore. Vi sono dati molto limitati sull’uso di NexoBrid su aree in cui l’escara non è stata rimossa dopo la prima applicazione. Non è raccomandata una successiva seconda applicazione.

Popolazioni particolari

Danno renale

Non vi sono dati disponibili sull’uso di NexoBrid in pazienti con danno renale.

Compromissione epatica

Non vi sono dati disponibili sull’uso di NexoBrid in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti anziani

L’esperienza con NexoBrid in pazienti anziani (di età >65 anni) è limitata. La valutazione beneficio / rischio deve tenere conto della maggiore frequenza di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche nell’anziano. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di NexoBrid nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

L’uso di NexoBrid non è indicato in pazienti di età inferiore a 18 anni. Modo di somministrazione

Uso cutaneo.

Prima dell’uso, la polvere deve essere miscelata con il gel per formare un gel uniforme.

NexoBrid deve essere applicato a una ferita umida, pulita, priva di cheratina (da cui sono state rimosse le vesciche).

I medicinali applicati per via topica (come l’argento sulfadiazina o il povidone-iodio) sulla ferita devono essere rimossi e la ferita deve essere pulita prima dell’applicazione di NexoBrid.

Vedere paragrafo 6.6 per istruzioni sulla preparazione del gel di NexoBrid.

Preparazione del paziente e dell’area della ferita

Ppuò essere trattata con NexoBrid un’area della ferita non superiore al 15% della TBSA (vedere anche paragrafo 4.4, Coagulopatìa).

Almeno 15 minuti prima dell’applicazione di NexoBrid, si deve iniziare un trattamento del dolore in base alle pratiche comuni per la sostituzione di medicazioni di grandi dimensioni.

Pulire a fondo la ferita e rimuovere lo strato superficiale di cheratina o le vesciche dalla sua area, in quanto la cheratina isola l’escara dal contatto diretto con NexoBrid e ne impedisce la rimozione.

Applicare per 2 ore una garza imbevuta di soluzione antibatterica.

Rimuovere tutti i medicinali antibatterici applicati per via topica prima di applicare NexoBrid. I medicinali antibatterici rimanenti possono interferire con l’attività di NexoBrid riducendone l’efficacia.

Circondare l’area dalla quale si desidera rimuovere l’escara con una barriera adesiva formata da un unguento sterile a base di paraffina applicandolo alcuni centimetri all’esterno dell’area da trattare (usando un dispenser). Lo strato di paraffina non deve entrare in contatto con la zona da trattare per evitare di coprire l’escara, isolandola dal contatto diretto con NexoBrid.

Per impedire che la pelle abrasa si irriti attraverso il contatto involontario con NexoBrid, queste aree possono essere protette con uno strato di un unguento grasso sterile.

Spruzzare una soluzione isotonica sterile di cloruro di sodio a 9 mg/ml (0,9%) sulla ferita da ustione. La ferita deve essere mantenuta umida durante tutta la procedura di applicazione.

Applicazione di NexoBrid

Entro 15 minuti dalla miscelazione, NexoBrid deve essere applicato per via topica alla ferita da ustione umida, in uno spessore di 1,5-3 millimetri.

La ferita deve quindi essere coperta con una medicazione occlusiva in film sterile che aderisca alla barriera adesiva sterile applicata in base alle istruzioni precedenti (vedere Preparazìone del pazìente e dell’area della ferìta). Il gel di NexoBrid deve riempire l’intera medicazione

occlusiva, sotto la quale non deve essere presente aria. Premendo delicatamente la medicazione occlusiva nel punto di contatto con la barriera adesiva si garantisce l’adesione tra il film occlusivo e la barriera adesiva sterile in modo che NexoBrid sia incluso totalmente nell’area da trattare.

La ferita medicata deve essere coperta da una medicazione soffice, spessa e non stretta, tenuta in posizione da una benda.

La medicazione deve rimanere al suo posto per 4 ore.

Rimozione di NexoBrid

Somministrare a scopo preventivo medicinali analgesici appropriati.

Dopo 4 ore di trattamento con NexoBrid, rimuovere la medicazione occlusiva con tecniche asettiche.

La barriera adesiva deve essere rimossa usando uno strumento sterile a margini arrotondati (come un abbassalingua).

Rimuovere l’escara dissolta dalla ferita eliminandola con uno strumento sterile a margini arrotondati.

Pulire a fondo la ferita dapprima con una garza o un fazzoletto asciutti, sterili e di ampie dimensioni, in seguito con una garza o un fazzoletto sterili immersi in una soluzione isotonica sterile di cloruro di sodio a 9 mg/ml (0,9%). Strofinare l’area trattata fino alla comparsa di una superficie rosea con puntini sanguinanti o di un tessuto biancastro. Lo strofinamento non rimuove l’escara aderente alle zone in cui non si è dissolta.

Applicare per altre 2 ore una garza imbevuta di soluzione antibatterica.

Cura della ferita dopo lo sbrigliamento

Coprire immediatamente l’area sbrigliata con medicazioni temporanee o permanenti per impedire l’essiccamento e/o la formazione di pseudoescare e/o infezioni.

Prima di applicare una copertura cutanea permanente o un sostituto cutaneo a una zona sbrigliata di recente per via enzimatica, applicare una medicazione bagnata-asciutta.

Prima di applicare trapianti o medicazioni primarie, pulire il letto sbrigliato e rinnovarlo spazzolandolo o raschiandolo per permettere l’adesione della medicazione.

Le ferite che presentano aree con ustioni profonde e a spessore completo devono essere sottoposte ad autoinnesto il più rapidamente possibile dopo lo sbrigliamento con NexoBrid. Si deve prendere in considerazione anche il posizionamento di coperture cutanee permanenti (ad es., autoinnesti) su ferite profonde a spessore parziale subito dopo lo sbrigliamento con NexoBrid.

Vedere paragrafo 4.4.

Ogni flaconcino, gel o gel ricostituito di NexoBrid deve essere usato per un solo paziente.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo, all’ananas o alla papaina (vedere anche paragrafo 4.4), o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina è assorbito in modo sistemico dalle ferite da ustione (vedere paragrafo 5.2).

L’uso di NexoBrid non è raccomandato in:

ferite da ustione penetranti nelle quali materiali estranei (ad es., impianti, pacemaker e shunt) e/o strutture vitali (ad es., grandi vasi, occhi) sono o possono essere esposti durante lo sbrigliamento

ferite da ustione chimica

ferite contaminate da sostanze radioattive o da altre sostanze pericolose, per evitare reazioni imprevedibili con il prodotto e ridurre il rischio di diffusione della sostanza nociva.

Uso in pazienti con malattie cardiopolmonari e polmonari.

NexoBrid deve essere usato con cautela in pazienti con malattie cardiopolmonari e polmonari inclusi traumi polmonari da ustione e sospetti traumi polmonari da ustione.

Quando si usa NexoBrid si devono seguire i principi generali di cura corretta delle ferite da ustione. Essi includono una appropriata copertura della ferita per proteggere il tessuto esposto.

Ustioni per le quali l’esperienza è limitata o assente

Non vi è esperienza sull’uso di NexoBrid in

ustioni perineali e genitali

ustioni elettriche.

Vi sono dati limitati sull’uso di NexoBrid in ferite da ustione sul viso. NexoBrid deve essere usato con cautela in tali pazienti.

Vi sono dati farmacocinetici limitati in pazienti con una TBSA superiore al 15%. Alla luce di considerazioni sulla sicurezza (vedere anche paragrafo 4.4, Coagulopatìa), NexoBrid non deve essere applicato a più del 15% della superficie corporea totale (TBSA).

Prevenzione delle complicanze della ferita

In studi condotti con NexoBrid, le ferite con residui dermici visibili sono state lasciate guarire mediante epitelizzazione spontanea. In diversi casi non si è verificata una guarigione adeguata ed è stato necessario ricorrere a un autoinnesto in tempi successivi, con conseguente notevole ritardo nella chiusura della ferita, associato a un aumento del rischio di complicanze correlate alla ferita stessa. Le ferite che presentano aree con ustioni profonde e a spessore completo, quindi, devono essere sottoposte ad autoinnesto il più rapidamente possibile dopo lo sbrigliamento con NexoBrid (vedere

paragrafo 5.1 per i risultati degli studi). Si deve anche prendere in considerazione il posizionamento di coperture cutanee permanenti (ad es., autoinnesti) su ferite profonde a spessore parziale subito dopo lo sbrigliamento con NexoBrid. Vedere anche paragrafi 4.2 e 4.8.

Come nel caso dello sbrigliamento chirurgico del letto di una ferita, per impedire l’essiccamento e/o la formazione di pseudoescare e/o infezioni, l’area sbrigliata deve essere coperta immediatamente con sostituiti cutanei temporanei o permanenti o con medicazioni. Quando si applica una copertura cutanea permanente (ad es., autoinnesti) o un sostituto cutaneo temporaneo (ad es. un allotrapianto) a una zona sbrigliata di recente per via enzimatica, si deve prestare attenzione a pulire e rinnovare il letto sbrigliato, ad es., spazzolandolo o raschiandolo per permettere l’adesione della medicazione.

Protezione degli occhi

Il contatto diretto con gli occhi deve essere evitato. Se vi sono rischi di contatto con gli occhi, essi devono essere protetti con un unguento oftalmico oleoso.

In caso di esposizione degli occhi, irrigarli con abbondanti quantità d’acqua per almeno 15 minuti. Reazioni di ipersensibilità, esposizione cutanea

Sono stati segnalati casi di gravi reazioni allergiche, tra cui l’anafilassi (con manifestazioni quali eruzione cutanea, eritema, ipotensione e tachicardia) nei pazienti sottoposti a sbrigliamento con NexoBrid.

Sono state segnalate in letteratura reazioni allergiche alla bromelina (incluse reazioni anafilattiche e altre reazioni di tipo immediato con manifestazioni quali broncospasmo, angioedema, orticaria e

reazioni mucosali e gastrointestinali). A ciò si aggiunge una reazione allergica cutanea di tipo ritardato (cheilite) dopo esposizione dermica a lungo termine (collutorio), oltre ad una sospetta

sensibilizzazione a seguito di esposizione orale e di ripetuta esposizione occupazionale delle vie aeree.

La possibilità che NexoBrid (un prodotto proteico) causi sensibilizzazione deve essere presa in considerazione quando si espongono in un momento successivo pazienti a prodotti contenenti bromelina. L’utilizzo di NexoBrid in ferite da ustione successive non è raccomandato.

In caso di esposizione cutanea, NexoBrid deve essere lavato via con acqua per ridurre la probabilità di sensibilizzazione cutanea (vedere paragrafo 6.6).

Sensibilità crociata

In letteratura è stata segnalata sensibilità crociata tra bromelina, papaina, proteine del lattice (nota come sindrome lattice-frutta), veleno d’ape e polline di olivo.

Coagulopatia

Non è noto se l’applicazione di NexoBrid abbia effetti clinicamente rilevanti sull’emostasi.

In seguito a somministrazione orale di bromelina, in letteratura sono stati riportati come possibili effetti un aumento della frequenza cardiaca (inclusa tachicardia), una riduzione dell’aggregazione piastrinica e dei livelli plasmatici di fibrinogeno e un moderato aumento del tempo di tromboplastina parziale e di protrombina. I dati in vitro e su animali suggeriscono che la bromelina possa anche promuovere la fibrinolisi. Durante lo sviluppo clinico di NexoBrid non vi sono state indicazioni di un aumento della tendenza al sanguinamento o di sanguinamento nel sito di sbrigliamento.

NexoBrid deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con disturbi della coagulazione, basse conte piastriniche e aumento del rischio emorragico per altre cause, quali ulcere peptiche e sepsi.

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio per identificare possibili segni di anomalie della coagulazione.

Monitoraggio

Oltre al monitoraggio abituale dei pazienti ustionati (che include segni vitali, stato di volume/acqua/elettroliti, conta ematica completa, livello di albumina sierica e di enzimi epatici), i pazienti trattati con NexoBrid devono essere monitorati per identificare:

Aumento della temperatura corporea.

Segni di processi infiammatori e infettivi locali e sistemici.

Condizioni che potrebbero essere precipitate o aggravate dalla premedicazione analgesica (ad es., dilatazione gastrica, nausea e rischio di vomito improvviso, stipsi) o dalla profilassi antibiotica (ad es., diarrea).

Segni di reazioni allergiche locali o sistemiche.

Effetti possibili sull’emostasi (vedere sopra). Rimozione dei medicinali antibatterici applicati per via topica prima dell’applicazione di NexoBrid

Tutti i medicinali antibatterici applicati per via topica devono essere rimossi prima di applicare NexoBrid. I medicinali antibatterici rimanenti possono interferire con l’attività di NexoBrid riducendone l’efficacia.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi di interazione con NexoBrid.

In seguito a somministrazione orale di bromelina sono stati riportati come possibili effetti una riduzione dell’aggregazione piastrinica e dei livelli plasmatici di fibrinogeno e un moderato aumento del tempo di tromboplastina parziale e di protrombina. I dati in vitro e su animali suggeriscono che la bromelina possa anche promuovere la fibrinolisi. È quindi necessario prestare attenzione ed eseguire un monitoraggio quando si prescrivono medicinali concomitanti che influiscono sulla coagulazione. Vedere anche paragrafo 4.4.

NexoBrid, una volta assorbito, inibisce i citocromi P 450 2C8 (CYP2C8) e P450 29 (CYP2C9). Si deve tenere conto di questo fatto quando NexoBrid viene utilizzato in pazienti che ricevono substrati del CYP2V8 (tra cui amiodarone, amodiachina, clorochina, fluvastatina, paclitaxel, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, sorafenib e torasemide) e substrati del CYP2C9 (tra cui ibuprofene, tolbutamide, glipizide, losartan, elocoxib, warfarin e fenitoina).

I medicinali antibatterici applicati per via topica (ad es., argento sulfadiazina o il povidone-iodio) possono ridurre l’efficacia di NexoBrid (vedere paragrafo 4.4).

La bromelina può stimolare l’azione del fluorouracile e della vincristina.

La bromelina può stimolare l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori, causando una riduzione della pressione arteriosa superiore al previsto.

La bromelina può aumentare la sonnolenza causata da alcuni medicinali (ad es., benzodiazepine, barbiturici, narcotici e antidepressivi).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non ci sono dati relativi all’uso di NexoBrid in donne in gravidanza.

Gli studi su animali non sono sufficienti a dimostrare adeguatamente la possibilità che NexoBrid interferisca con lo sviluppo embrionale/fetale (vedere paragrafo 5.3).

NexoBrid non è raccomandato durante la gravidanza in quando non è stata stabilita la sicurezza del suo impiego in tale periodo.

Allattamento

Non è noto se il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto per almeno 4 giorni dopo l’applicazione di NexoBrid.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi per stabilire gli effetti di NexoBrid sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente in relazione all’uso di NexoBrid sono dolore locale e piressia/ipertermia transitoria. Quando NexoBrid è stato usato in un regime che includeva l’analgesia preventiva raccomandata, utilizzata abitualmente in caso di sostituzione di medicazioni di

grandi dimensioni in pazienti ustionati e il trattamento con un antibatterico dell’area ustionata prima e dopo l’applicazione di NexoBrid (vedere paragrafo 4.2), è stato riferito dolore nel 3,6% dei pazienti e piressia/ipertermia nel 19,1% dei pazienti. La frequenza di dolore e piressia/ipertermia era superiore in assenza di queste misure cautelative (vedere sotto).

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti definizioni si applicano alla terminologia relativa alla frequenza utilizzata qui di seguito: Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

La frequenza delle reazioni avverse presentate di seguito è relativa all’uso di NexoBrid per la rimozione dell’escara di ustioni profonde a spessore parziale o completo in un regime che prevede profilassi antibatterica locale, analgesia raccomandata e copertura per 4 ore dell’area della ferita dopo applicazione di NexoBrid con una medicazione occlusiva per il contenimento di NexoBrid sulla ferita.

Un asterisco (*) indica che informazioni aggiuntive sull’effetto indesiderato sono riportate in calce all’elenco.

Infezioni ed infestazioni

Comune: Infezione della ferita

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo/Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: Complicanze della ferita*

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Piressia/ipertermia* Comune: Dolore locale*

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: Gravi reazioni allergiche inclusa l’anafilassi

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Piressia/ipertermia

In studi che hanno previsto un trattamento con antibatterico, secondo la pratica abituale, dell’area ustionata prima e dopo l’applicazione di NexoBrid (vedere paragrafo 4.2), sono state segnalate piressia o ipertermia nel 19,1% dei pazienti trattati con NexoBrid e nel 15,8% dei pazienti di controllo trattati con la terapia standard. Nel gruppo trattato con NexoBrid, l’evento è stato classificato come lieve, moderato o grave rispettivamente nel 9,1%, 9,1% e 0% dei pazienti.

In studi che non hanno previsto un trattamento con antibatterico, piressia o ipertermia sono state segnalate nel 35,6% dei pazienti trattati con NexoBrid rispetto al 18,6% dei pazienti di controllo. Nel gruppo trattato con NexoBrid, l’evento è stato classificato come lieve, moderato o grave rispettivamente nel 30,0%, 5,6% e 1,1% dei pazienti.

Dolore

In studi in cui il trattamento con NexoBrid includeva l’analgesia preventiva raccomandata, utilizzata abitualmente in caso di sostituzione di medicazioni di grandi dimensioni in pazienti ustionati (vedere paragrafo 4.2), è stato segnalato dolore locale nel 3,6% dei pazienti trattati con NexoBrid e nel 4,0%

dei pazienti di controllo trattati con la terapia standard. Nel gruppo trattato con NexoBrid, l’evento è stato classificato come lieve, moderato o grave rispettivamente nello 0,9%, 0,9% e 1,8% dei pazienti. In studi in cui ai pazienti trattati con NexoBrid è stata fornita analgesia solo su richiesta, è stato segnalato dolore locale nel 23,3% dei pazienti trattati con NexoBrid e nell’11,4% dei pazienti di controllo. Nel gruppo trattato con NexoBrid, l’evento è stato classificato come lieve, moderato o grave rispettivamente nel 6,7%, 7,8% e 8,9% dei pazienti.

Complicanze della ferita

In studi clinici di fase II e III, alcuni tipi di complicanze delle ferite sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con NexoBrid rispetto al gruppo trattato con la terapia standard (SOC- Standard of Care) dei centri di studio. Questi eventi comprendevano: aumento della profondità o essiccamento (decomposizione) della ferita in 5 pazienti (2,4%) con NexoBrid e 0 con SOC e fallimento (parziale) del trapianto in 6 pazienti (2,9%) con NexoBrid e 2 (1,6%) con SOC (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni generali

In studi clinici di fase II e III sono state segnalate infezioni generali (non correlate alla ferita, ad es., infezioni del trattato urinario e infezioni virali), più frequentemente nel gruppo trattato con NexoBrid (0,147 eventi per paziente), rispetto al gruppo trattato in base alla SOC (0,079 eventi per paziente).

Popolazione pediatrica

I dati sulla sicurezza d’impiego nella popolazione pediatrica sono limitati. Sulla base di questi dati, si prevede che il profilo globale di sicurezza nei bambini di età superiore a 4 anni e negli adolescenti sia simile al profilo negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione, all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse

.

04.9 Sovradosaggio

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Nell’ambito di uno studio clinico, il trattamento con concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina preparati nel rapporto polvere:gel 1:5 (0,16 g per 1 g di gel miscelato), in pazienti con ustioni profonde a spessore parziale o completo, non ha evidenziato risultati di sicurezza significativamente diversi rispetto al trattamento con concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina preparati nel rapporto polvere:gel 1:10 (0,09 g per 1 g di gel miscelato).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica:

codice ATC: D03BA03 bromelains.

Il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina è un agente sbrigliante, applicato per via topica per la rimozione dell’escara in ustioni profonde a spessore parziale o completo.

Meccanismo d’azione

La miscela di enzimi contenuti in NexoBrid scioglie l’escara di una ferita da ustione. I componenti specifici responsabili di questo effetto non sono stati identificati. Il costituente principale è la bromelina del gambo d’ananas.

Efficacia clinica

Durante lo sviluppo clinico, sono stati trattati in totale 362 pazienti con il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina.

L’efficacia di NexoBrid negli esseri umani è stata valutata, rispetto alla terapia standard, in uno studio di conferma randomizzato, multicentrico, internazionale, in aperto, di fase III, in pazienti ospedalizzati con ustioni termiche profonde a spessore parziale o completo sul 5-30% della superficie corporea totale (TBSA), ma con ferite da ustioni totali non superiori al 30% della TBSA.

NexoBrid (2 g/100 cm², che corrispondono a 0,02 g/cm²) è stato usato come descritto nel paragrafo 4.2.

La terapia standard consisteva nell’escissione chirurgica primaria e/o nello sbrigliamento non chirurgico usando medicinali topici per indurre la macerazione e l’autolisi dell’escara in base alla pratica standard di ciascun centro di studio.

L’intervallo di età nel gruppo trattato con NexoBrid era di 4,4-55,7 anni. L’intervallo di età nel gruppo SOC era di 5,1-55,7 anni.

L’efficacia della rimozione dell’escara è stata valutata determinando la percentuale dell’area della ferita su cui era rimasta l’escara, che ha necessitato di una rimozione successiva mediante escissione o dermoabrasione, e la percentuale di ferite che ha necessitato di rimozione chirurgica.

L’effetto del momento della rimozione dell’escara è stato valutato in pazienti in cui il trattamento era riuscito (rimozione di almeno il 90% dell’escara in tutte le ferite combinate di un paziente), determinando il tempo trascorso dalla lesione e dal consenso informato alla rimozione.

Gli endpoint co-primari dell’analisi di efficacia erano:

– la percentuale di ferite profonde a spessore parziale che hanno necessitato di escissione o dermoabrasione, e

– la percentuale di ferite profonde a spessore parziale sottoposte ad autotrapianto.

È stato possibile valutare questo endpoint solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.

I dati di efficacia prodotti in questo studio per tutti i gruppi di età combinati e l’analisi di un sottogruppo relativo ai bambini e agli adolescenti sono riassunti di seguito.

NexoBrid SOC valore P
Ferite profonde a spessore parziale che hanno necessitato di escissione/dermoabrasione (chirurgica)
Numero di ferite10688
% di ferite che hanno necessitato di chirurgia15,1%62,5%<0,0001
% dell’area della ferita escissa o dermoabrasa¹ (media ± DS)5,5% ± 14,652,0% ± 44,5<0,0001
Ferite profonde a spessore parziale sottoposte ad autotrapianto*
Numero di ferite10688
% di ferite sottoposte ad autotrapianto17,9%34,1%0,0099
% dell’area della ferita sottoposta ad autotrapianto (media ± DS)8,4% ± 21,321,5% ± 34,80,0054
Ferite profonde a spessore parziale e/o completo che hanno necessitato di escissione/dermoabrasione (chirurgica)
Numero di ferite163170
% di ferite che hanno necessitato di chirurgia24,5%70,0%<0,0001
% dell’area della ferita escissa o dermoabrasa¹ (media ± DS)13,1% ± 26,956,7% ± 43,3<0,0001
Tempo per completare la chiusura della ferita (tempo dal MCI**)
Numero di pazienti²7078
Giorni alla chiusura dell’ultima ferita (media ± DS)36,2 ± 18,528,8 ± 15,60,0185
Tempo alla rimozione riuscita dell’escara
Numero di pazienti6773
Giorni (media ± DS) dalla lesione2,2 ± 1,48,7 ± 5,7<0,0001
Giorni (media ± DS) dal consenso0,8 ± 0,86,7 ± 5,8<0,0001
Pazienti per cui non è stata riportata una rimozione riuscita dell’escara78

¹ Misurata alla prima seduta se vi sono state più sedute chirurgiche.

²Tutti i pazienti randomizzati per i quali erano disponibili dati sulla chiusura completa delle ferite.

*La valutazione dell’endpoint può essere effettuata solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.

**Modulo di consenso informato

La tabella seguente mostra i risultati in ferite miste. I confronti nelle ferite miste devono essere interpretati con cautela poiché si basano su gruppi non totalmente randomizzati e poiché le ferite miste trattate con NexoBrid erano generalmente più ampie e presentavano un’area a spessore completo più grande.

Ferite miste (con aree a spessore parziale e a spessore completo) che hanno necessitato di escissione/dermoabrasione (chirurgica)

NexoBrid (Numero di ferite) SOC (Numero di ferite)
% di ferite che hanno necessitato di chirurgia41,7% (20/48)78,3% (47/60)
% dell’area della ferita escissa o dermoabrasa25,5% (n=48)64,0% (n=60)

Ferite miste (con aree a spessore parziale e a spessore completo) sottoposte ad autotrapianto

NexoBrid (Numero di ferite) SOC (Numero di ferite)
Caratteristiche basali di tutte le ferite miste 48 ferite60 ferite
Dimensione: % media della TBSA7,436,33
Profondità:
Superficiali (% della TBSA)0,670,92
Profonde a spessore parziale (% della TBSA)3,853,13
A spessore completo (% della TBSA)2,902,29
Incidenza di autotrapianti70,8% (34/48)63,3% (38/60)
% dell’area ferita sottoposta ad autotrapianto55,5% (n=48)45,8% (n=60)

La tabella seguente mostra il tempo necessario per la chiusura della ferita dall’inizio dello sbrigliamento.*

Tipo di ferita NexoBrid SOC
Giorni (media ± DS) (Numero di ferite) Giorni (media ± DS) (Numero di ferite)
Tutte le ferite (ITT¹)30,5 ± 16,9 (154)26,1 ± 16,0 (164)
Ferite non sottoposte ad autotrapianto (ITT)23,9 ± 13,0 (95)24,5 ± 14,1 (85)
Ferite sottoposte ad autotrapianto (ITT)41,0 ± 17,3 (59)27,8 ± 17,7 (79)
Ferite profonde a spessore parziale26,6 ± 15,4 (101)23,7 ± 13,6 (87)
Ferite a spessore completo31,9 ± 10,1 (7)36,3 ± 26,0 (14)
Ferite miste (profonde a spessore parziale e completo)40,2 ± 17,1 (44)27,7 ± 15,8 (59)
Ferite miste non sottoposte ad autotrapianto29,5 ± 12,1 (11)30,3 ± 15,5 (22)
Ferite miste sottoposte ad autotrapianto43,7 ± 17,3 (33)26,2 ± 16,0 (37)

*Questi confronti devono essere interpretati con cautela poiché si basano su gruppi non totalmente randomizzati.

¹ITT (popolazione intent to treat): tutti i pazienti randomizzati

La differenza nel tempo necessario per completare la chiusura della ferita è principalmente correlata alla strategia di cura della ferita attuata dal medico: il tentativo di ridurre l’esecuzione di autotrapianti permettendo l’epitelizzazione spontanea delle aree ferite che ancora presentano derma può prolungare il tempo al primo autotrapianto (tempo all’autotrapianto: NexoBrid: 14,7 giorni contro SOC: 5,9 giorni) e quindi prolungare la chiusura completa della ferita.

Popolazione pediatrica

I dati di efficacia per i bambini e gli adolescenti generati in questo studio dall’analisi di sottogruppi sono riassunti nella tabella seguente. I dati disponibili sono limitati e NexoBrid non deve essere utilizzato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

NexoBrid SOC valore P
Ferite profonde a spessore parziale che hanno necessitato di escissione/dermoabrasione (chirurgica)
Numero di ferite2322
% di ferite che hanno necessitato di chirurgia21,7%68,2%0,0017
% dell’area della ferita escissa o dermoabrasa¹ (media ± DS)7,3% ± 15,764,9% ± 46,4<0,0001
Ferite profonde a spessore parziale sottoposte ad autotrapianto*
Numero di ferite2322
% di ferite sottoposte ad autotrapianto21,7%31,8%0,4447
% dell’area della ferita sottoposta ad autotrapianto (media ± DS)6,1% ± 14,724,5% ± 40,60,0754
Ferite profonde a spessore parziale e/o completo che hanno necessitato di escissione/dermoabrasione (chirurgica)
Numero di ferite2941
% di ferite che hanno necessitato di chirurgia20,7%78%<0,0001
% dell’area della ferita escissa o dermoabrasa¹ (media ± DS)7,9% ± 17,673,3% ± 41,1<0,0001
Tempo per completare la chiusura della ferita (tempo dal MCI**)
Numero di pazienti²1415
Giorni alla chiusura dell’ultima ferita (media ± DS)29,9 ± 14,332,1 ± 18,90,6075
Tempo alla rimozione riuscita dell’escara
Numero di pazienti1415
Giorni (media ± DS) dalla lesione1,9 ± 0,88,1 ± 6,3<0,0001
Giorni (media ± DS) dal consenso0,9 ± 0,76,5 ± 5,9<0,0001
Pazienti per cui non è stata riportata una rimozione riuscita dell’escara01

¹ Misurata alla prima seduta se vi sono state più sedute chirurgiche. ²Tutti i pazienti randomizzati per i quali erano disponibili dati sulla chiusura completa delle ferite.

* La valutazione dell’endpoint può essere effettuata solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.

** Modulo di consenso informato

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con NexoBrid in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle ustioni della superficie corporea esterna (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

In 16 pazienti ustionati con ustioni termiche a spessore parziale (derma intermedio e profondo) sono stati calcolati il valore dell’assorbimento sistemico dalla ferita da ustione e i valori di Cmax, Tmax, AUC e t½ della bromelina contenuta in NexoBrid. La TBSA media era del 10%. Il 60% delle ferite trattate era a spessore parziale e/o a spessore completo. NexoBrid è stato applicato una volta alla ferita da ustione a una dose di 2 g di NexoBrid polvere/20 g di gel/100 cm

2

di pelle.

Le concentrazioni sieriche di NexoBrid sono state determinate usando un test immunologico in elettrochemiluminescenza (ECL).

L’intervallo di dosi totali applicate era compreso tra 5 e 30 g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina di NexoBrid. In 4 pazienti, che avevano ricevuto rispettivamente una dose di 5, 9, 12 e 17 g, sono risultate indicazioni di assorbimento sistemico marcatamente superiore.

La Cmax era 6.020 ± 5.020 ng/ml (media ± DS) per il gruppo di 15 pazienti, con un intervallo da 888 a 15.700 ng/ml. Nei 4 pazienti con indicazioni di assorbimento maggiore, la Cmax normalizzata per dose era compresa tra 788 e 900 ng/ml per grammo di NexoBrid. Negli altri pazienti, la Cmax normalizzata per dose era compresa tra 141 e 523 ng/ml per grammo di NexoBrid.

Nelle persone a cui viene somministrato NexoBrid nelle condizioni di autorizzazione, può essere possibile una Cmax di 40 µg/ml, se si considera che la PK è stata valutata solo nei pazienti con ampie ustioni superficiali, che ricevevano metà della dose massima.

L’ AUC dal tempo zero a 48 ore dopo la somministrazione (AUCult) era di 43.400 ± 46.100 ngh/ml (media ± DS) per il gruppo di 15 pazienti, con un intervallo da 4.560 a 167.000 ngh/ml. Nei pazienti

con indicazioni di assorbimento maggiore, l’AUCult normalizzata per la dose (per grammo di NexoBrid) era compresa tra 4.500 e 9.820 ngh/ml per grammo di NexoBrid. Negli altri pazienti, l’AUCult normalizzata per la dose era compresa tra 887 e 3.930 ngh/ml per grammo di NexoBrid.

Questi risultati su Cmax e AUCult indicano che l’assorbimento sistemico può dipendere sia dalla dose di NexoBrid applicata (proporzionale all’area della ferita coperta) che da altri fattori specifici per il paziente.

Il Tmax per 10 dei 15 pazienti è stato di 2 ore e in 5 pazienti il Tmax è stato di 4 ore.

L’emivita terminale (determinata usando i dati ottenuti da 16 e 48 ore dopo il trattamento per 12 pazienti) è stata di 11,7 ± 3,5 ore (media ± DS), con un intervallo da 8,5 a 19,9 ore.

Secondo un rapporto pubblicato, nel plasma il 50 % circa della bromelina si lega alle antiproteinasi plasmatiche umane α2-macroglobulina e α1-antichimotripsina.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici e il valore dell’assorbimento non sono stati studiati nei bambini.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

NexoBrid è stato ben tollerato quando applicato alla pelle intatta di maialino nano ma ha causato irritazione grave e dolore quando applicato a pelle danneggiata (abrasa).

Una singola infusione endovenosa di una soluzione preparata con NexoBrid polvere, nel maialino nano, è stata ben tollerata a dosi fino a 12 mg/kg (raggiungendo livelli plasmatici 2,5 volte superiori a quelli riscontrati dopo applicazione della dose clinica proposta a una TBSA del 15%), ma dosi superiori sono risultate chiaramente tossiche e hanno causato emorragie in diversi tessuti. L’iniezioni endovenose ripetute di dosi fino a 12 mg/kg ogni tre giorni nel maialino nano è stata ben tollerata per le prime tre iniezioni, ma sono stati osservati segni clinici gravi di tossicità (ad es., emorragie in diversi organi), in seguito alle tre iniezioni rimanenti. Tali effetti erano ancora visibili dopo il periodo di recupero di 2 settimane.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, NexoBrid somministrato per via endovenosa non ha mostrato alcuna prova di tossicità indiretta o diretta sull’embrione/feto in via di sviluppo. I livelli di esposizione materna, tuttavia, sono stati considerevolmente inferiori a quelli riportati nella maggior parte dei casi negli ambienti clinici (10-500 volte inferiori all’AUC umana, 3-50 volte inferiori alla Cmax

umana). Poiché NexoBrid è stato scarsamente tollerato dagli animali genitori, questi studi non sono considerati pertinenti per la valutazione del rischio sugli esseri umani. NexoBrid non ha mostrato alcuna attività genotossica quando esaminato nell’insieme standard di studi in vitro e in vivo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

NexoBrid polvere Ammonio solfato Acido acetico

Gel

Carbomer 980

Sodio fosfato dibasico anidroSodio idrossidoAcqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

I medicinali applicati per via topica (auli l’argento sulfadiazina o il povidone-iodio) sulla ferita devono essere rimossi e la ferita deve essere pulita prima dell’applicazione di NexoBrid. I medicinali antibatterici rimanenti possono interferire con l’attività di NexoBrid riducendone l’efficacia.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni.

Da un punto di vista microbiologico e poiché l’attività enzimatica del prodotto diminuisce progressivamente in seguito alla miscelazione, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente dopo la preparazione (entro 15 minuti).

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C).

Conservare in posizione verticale per mantenere il gel sul fondo della bottiglia, nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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5 g di polvere in un flaconcino (di vetro di tipo II), chiuso con un tappo in gomma (bromobutilica) e coperto da una capsula (in alluminio) e 50 g di gel in un flacone (di vetro di tipo I, in borosilicato), chiuso con un tappo in gomma e coperto da un tappo a vite (in polipropilene antimanomissione).

Confezione da 1.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Sono stati segnalati casi di esposizione occupazionale alla bromelina con conseguente sensibilizzazione. La sensibilizzazione potrebbe essersi verificata a causa dell’inalazione della polvere di bromelina. Le reazioni allergiche alla bromelina includono reazioni anafilattiche e altre reazioni di tipo immediato con manifestazioni quali broncospasmo, angioedema, orticaria e reazioni mucosali e gastrointestinali. Questo fatto deve essere preso in considerazione quando si mescola la polvere di NexoBrid con il gel. La polvere non deve essere inalata. In NexoBrid la polvere contenente un concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina è presente sotto forma di un blocchetto, che riduce la probabilità di esposizione per inalazione. Vedere anche paragrafo 4.4.

Evitare l’esposizione accidentale degli occhi. In caso di esposizione degli occhi, irrigarli con abbondanti quantità d’acqua per almeno 15 minuti. In caso di esposizione cutanea, lavare via NexoBrid con acqua.

Preparazione del gel di NexoBrid (miscelazione la polvere con il gel)

NexoBrid polvere e il gel sono sterili. Usare una tecnica asettica quando si mescola la polvere con il gel.

Agitare vigorosamente il flaconcino contenente NexoBrid polvere per frammentare il blocchetto di NexoBrid polvere.

Aprire il flaconcino contenente la polvere strappando attentamente la capsula di chiusura in alluminio e togliendo il tappo in gomma.

Quando si apre il flacone contenente il gel verificare che l’anello antimanomissione si stacchi dal tappo del flacone. Se l’anello antimanomissione è già stato separato dal tappo prima dell’apertura, gettare il flacone contenente il gel e utilizzarne un altro nuovo.

Trasferire la polvere nel flacone contenente il gel corrispondente. Se necessario, è possibile utilizzare una spatola sterile per rompere il blocchetto secco di polvere nel flaconcino prima di trasferirlo.

Miscelare a fondo la polvere e il gel fino a ottenere una miscela uniforme, di colore dal bruno chiaro al marrone chiaro. Per ottenere ciò, solitamente si devono mescolare la polvere e il gel per 1-2 minuti.

Preparare il gel vicino al letto del paziente.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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MediWound Germany GmbH Eisenstrasse 5

65428 Rüsselsheim Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/12/803/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 18 Dicembre 2012

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 30/09/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Nexobrid – Polv 5 G+Gel 50 G fl+fl (Enzimi Proteolitici)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Uso Ospedaliero Specialistico Tipo: Ospedaliero Info: Nessuna ATC: D03BA AIC: 042539027 Prezzo: 1629,75 Ditta: Mediwound Germany Gmbh


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983