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Nivestim Sc Ev 1 Sir 48 Mu 0 5 Ml: Scheda Tecnica

Nivestim Sc Ev 1 Sir 48 Mu 0 5 Ml

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Nivestim Sc Ev 1 Sir 48 Mu 0 5 Ml: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Nivestim

INDICE DELLA SCHEDA

Nivestim Sc Ev 1 Sir 48 Mu 0 5 Ml: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Nivestim 48 MU/0,5 ml soluzione iniettabile/infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 96 milioni di unità [MU] (960 microgrammi) di filgrastim*.

Ogni siringa preriempita contiene 48 milioni di unità (MU) (480 microgrammi) di filgrastim in 0,5 ml (0.96 mg/ml).

fattore ricombinante metioninico stimolante le colonie granulocitarie GCSF) prodotto in Escherichia Coli (BL21) con tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipiente(i) con effetto noto

Ogni ml di soluzione contiene 50 mg di sorbitolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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e iniettabile/infusione. Soluzione limpida, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Filgrastim è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e riduzione della durata della neutropenia nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati ad alto rischio di neutropenia grave prolungata.

La sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica.

Filgrastim è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

Nei pazienti, bambini o adulti con grave neutropenia congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili (ANC)  0,5 x 109 /l, e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, la somministrazione a lungo termine di filgrastim è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e ridurre l’incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni.

Filgrastim è indicato nel trattamento della neutropenia persistente (ANC inferiore o eguale a 1,0 x 109 /l) nei pazienti con infezione avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni terapeutiche siano inadeguate.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia con filgrastim deve essere effettuata unicamente in collaborazione con un centro oncologico con esperienza nel trattamento con G-CSF e in campo ematologico, e che disponga delle attrezzature diagnostiche necessarie. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro di oncologia-ematologia con esperienza accettabile nel campo e presso il quale possa essere correttamente effettuato il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche.

Posologia

Chemioterapia citotossica standard

La dose raccomandata di filgrastim è di 0,5 MU (5 mcg )/kg/die. La prima dose di filgrastim deve essere somminsitrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica.

La somministrazione giornaliera di filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei nuetrofili non sia tornata ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemie linfoidi, la durata del trattamento richiesta per soddisfare tali criteri potrebbe raggiungere 14 giorni. Dopo il trattamento di induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può essere considerevolmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica utilizzata.

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, si osserva tipicamente un aumento transitorio della conta dei neutrofili 1-2 giorni dopo l’inizio della terapia con filgrastim. Tuttavia, per ottenere una risposta terapuetica proloungata, il trattamento con filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Si sconsiglia l’interruzione prematura della terapia con filgrastim prima del raggiungimento dell’atteso nadir dei neutrofili.

Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 1,0 MU (10 mcg )/kg/die.

La prima dose di Filgrastim deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 24 ore dopo l’infusione di midollo osseo.

Una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera di Filgrastim deve essere titolata in base alla risposta dei neutrofili come riportato di seguito:

Conta dei neutrofili Aggiustamento posologico di Filgrastim
> 1,0 x 109/l per 3 giorni consecutiviRidurre a 0,5 MU/kg/die
Quindi, se l’ANC rimane > 1,0 x 109/l per altri 3 giorni consecutiviSospendere Filgrastim
Se l’ANC scende a valori < 1,0 x 109/l durante il trattamento, la dose di filgrastim deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti

Mobilizzazione delle PBPC

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici ematiche periferiche

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, quando usato da solo, è di 1,0 MU (10 mcg )/kg/die per 5 – 7 giorni consecutivi. Programmazione delle leucaferesi: spesso sono sufficienti 1 o 2 leucaferesi nei giorni 5 e 6. In altri casi possono essere necessarie ulteriori leucaferesi. La somministrazione di filgrastim deve essere proseguita fino all’ultima leucaferesi.

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU (5 mcg )/kg/die da somministrarsi giornalmente dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata a un livello normale. La leucaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui l’ANC aumenta da < 0,5 x 109/l a > 5,0 x 109/l. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapia estensiva, un’unica leucaferesi è spesso sufficiente. In altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi.

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche (PBPC) nei donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici ematiche periferiche

Per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani, filgrastim deve essere somministrato per iniezione sottocutanea alla dose di 10 mcg /kg/die per 4 – 5 giorni consecutivi. La leucaferesi deve iniziare il giorno 5 e proseguire, se necessario, fino al giorno 6, in modo da ottenere 4 x 106 CD34+ cellule/kg di peso corporeo del ricevente.

Nei pazienti affetti da neutropenia cronica grave

Neutropenia congenita: la dose raccomandata è di 1,2 MU (12 mcg )/kg/die in dose singola o in dosi frazionate.

Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU (5 mcg )/kg/die in dose singola o in dosi frazionate.

Aggiustamenti posologici: Filgrastim deve essere somministrato giornalmente fino a quando la conta dei neutrofili non abbia raggiunto e possa essere mantenuta a valori superiori a 1,5 x 109/l. Quando si è ottenuta la risposta, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere tale livello. Per mantenere una conta dei neutrofili adeguata è necessaria una somministrazione giornaliera a lungo termine. Dopo una a due settimane di terapia, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente, la dose può essere modificata individualmente ogni 1-2 settimane per mantenere una conta dei neutrofili media compresa tra 1,5 x 109/l e 10 x 109/l. Nei pazienti con infezioni gravi può essere preso in considerazione uno schema più rapido di incremento progressivo della dose. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 24 mcg /kg/die. La sicurezza a lungo termine della somministrazione di filgrastim a dosi superiori a 24 mcg /kg/die nei pazienti con neutropenia cronica grave non è stata dimostrata.

Nei pazienti con infezione da HIV

Reversione della neutropenia

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 0,1 MU (1 microgrammo)/kg/die somministrati giornalmente con titolazione fino a un massimo di 0,4 MU (4 mcg)/kg/die fino a quando non sia stata raggiunta e possa essere mantenuta una conta dei nuetrofili normale (ANC > 2,0 x109/l). Negli studi clinici, > 90% dei pazienti ha risposto a queste dosi, ottenendo la reversione della neutropenia in un periodo mediano di 2 giorni.

In un piccolo numero di pazienti (< 10%), sono state necessarie dosi fino a 1,0 MU (10 mcg )/kg/die per ottenere la reversione della neutropenia.

Mantenimento di una conta dei neutrofili normale

Quando si è ottenuta la reversione della neutropenia, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere una conta dei neutrofili normale. Si raccomanda un aggiustamento posologico iniziale con somministrazione a giorni alterni di 30 MU (300 mcg )/die. Possono essere necessari ulteriori aggiustamenti posologici, a seconda dell’ANC del paziente, al fine di mantenere la conta dei neutrofili a valori > 2,0 x 109/l. Negli studi clinici sono state necessarie dosi di 30 MU (300 mcg )/die da 1 a 7 giorni alla settimana per mantenere l’ANC > 2,0 x 109/l, con una frequenza mediana di somministrazione di 3 giorni alla settimana. Può essere necessaria una somministrazione a lungo termine per mantenere l’ANC > 2,0 x 109/l.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Negli studi clinici condotti con filgrastim è stato incluso solo un piccolo numero di pazienti anziani. Non sono stati effettuati studi specifici in questa popolazione di pazienti. Pertanto, non possono essere formulate raccomandazioni posologiche specifiche per questi pazienti.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Gli studi condotti con filgrastim nei pazienti con grave insufficienza renale o epatica dimostrano che il suo profile farmacocinetico e farmacodinamico è simile a quello osservato nei soggetti sani. In questi casi non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave (NCG) e patologie maligne

Negli studi clinici il sessantacinque percento dei pazienti trattati a causa di una NCG è stato di età inferiore a 18 anni. In questa fascia di età, compredente soprattutto pazienti con neutropenia congenita, l’efficacia è stata dimostrata. Non sono state osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati a causa di una neutropenia cronica grave.

I dati ottenuti negli studi clinici con pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l’efficacia del filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica.

Le raccomandazioni posologiche nei pazienti pediatrici sono identiche alle raccomandazioni valide per gli adulti sottoposti a chemioterapia citotossica mielosoppressiva.

Modo di somministrazione

Chemioterapia citotossica standard

Filgrastim può essere somministrato per iniezione sottocutanea giornaliera oppure per infusione endovenosa giornaliera diluito in soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) in 30 minuti (vedere paragrafo 6.6 sulle istruzioni per la diluizione). Nella maggior parte dei casi, è preferibile la via sottocutanea. Esistono evidenze ottenute da uno studio con somministrazione di dose singola che l’uso endovenoso possa ridurre la durata dell’effetto. La rilevanza clinica di tale dato per la somministrazione di dosi multiple non è chiara. La scelta della via di somministrazione deve essere basata sulle condizioni cliniche del singolo paziente. Negli studi clinici randomizzati, sono state utilizzate dosi di 230 mcg /m²/die (da 4,0 a 8,4 mcg /kg/die) per via sottocutanea.

Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

Filgrastim è somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 minuti oppure per infusione endovenosa o per infusione sottocutanea continua di 24 ore. Filgrastim deve essere diluito in 20 ml di una soluzione per infusione glucosata 50 mg/ml (5%) (vedere paragrafo 6.6).

Mobilizzazione delle PBPC

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici ematiche periferiche la dose raccomandata di filgrastim per infusione sottocutanea continua può essere somministrata in 24 ore oppure per iniezione sottocutanea singola giornaliera per 5 – 7 giorni consecutivi. Per l’infusione filgrastim deve essere diluito in 20 ml di una soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) iniettabile (vedere paragrafo 6.6).

Infezione NCG/HIV

Iniezione sottocutanea.

Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima dell’uso vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Avvertenze speciali

Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre il regime posologico standard.

Filgrastim non deve essere somministrato ai pazienti affetti da neutropenia congenita grave (sindrome di Kostman) con anomalie citogenetiche.

In pazienti trattati con filgrastim sono state riportate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, che si verificano all’inizio o successivamente al trattamento. Sospendere definitivamente il trattamento con filgrastim in pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare filgrastim a pazienti con una storia di ipersensibilità a filgrastim o a pegfilgrastim.

Come per tutte le proteine terapeutiche, c’è un rischio potenziale di immunogenicità. La probabilità di generare anticorpi contro filgrastim è generalmente bassa. Con tutti i biologici è atteso lo sviluppo di anticorpi leganti; tuttavia, ad oggi essi non sono stati associati ad attività neutralizzante.

Proliferazione di cellule maligne

GCSF può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere riscontrati in vitro su alcune cellule non mieloidi.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Filgrastim ai pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state dimostrate.

Filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta.

A causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia, nei pazienti con LMA secondaria filgrastim deve essere somministrato con cautela.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim nei pazienti di età < 55 anni con LMA de novo e citogenetica favorevole [t(8;21), t(15;17), e inv(16)] non sono state dimostrate.

Altre precauzioni speciali

Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con osteoporosi sottostante sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi.

In seguito a somministrazione di G-CSF sono state descritte rare reazioni avverse a carico dei polmoni (> 0,01% e <0,1%), in particolare polmonite interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrazioni polmonari o polmonite possono essere a maggior rischio. La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrazioni polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da stress respiratorio dell’adulto (ARDS). Filgrastim deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato.

La sindrome da perdita capillare è stata riportata dopo somministrazione del fattore stimolante le colonie granulocitarie ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).

Precauzioni speciali nei pazienti oncologici

Leucocitosi

In meno del 5% dei pazienti trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 μg/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 109/l. Non sono stati osservati effetti indesiderati direttamente attribuibili a un tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi grave, durante la terapia con filgrastim devono essere effettuati controlli a intervalli regolari della conta leucocitaria. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera il valore di 50 x 109/l dopo il nadir atteso. Tuttavia, durante il periodo di somministrazione di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria supera 70 x 109/l.

Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi

Deve essere prestata particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi, perchè una risposta tumorale più favorevole non è stata dimostrata e perchè la somministrazione di chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, compresi gli effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto degli agenti chemioterapici utilizzati).

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere prestata durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia grave.

E’ stato dimostrato che l’impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Splenomegalia

Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Soggetti che ricevono filgrastim e che riportano dolore alla zona addominale superiore sinistra e/o dolore all’estremita della spalla devono essere valutati per ingrossamento splenico o rottura splenica.

Altre precauzioni speciali

Non è stato studiato l’effetto del filgrastim nei pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi. Per aumentare la conta dei neutrofili, filgrastim agisce principalmente sui precursori neutrofili. Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (ad esempio nei pazienti trattati con radioterapia o chemioterapia estensive o pazienti con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta.

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti sia casi di malattia del trapianto verso l’ospite, GvHD che decessi (vedere paragrafo 5.1).

Non è stato definito l’effetto di filgrastim sulla malattia del GvHD.

L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato a transitori referti positivi nelle immagini dell’osso. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell’interpretazione dei referti ossei.

Precauzioni speciali nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche

Mobilizzazione

Non vi sono studi radomizzati di confronto prospettici tra i due metodi di mobilizzazione raccomandati (filgrastim da solo, o in associazione con chemioterapia mielodepressiva) all’interno della stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra singoli pazienti e tra i test di laboratorio di cellule CD34+ dimostra la difficoltà del confronto tra studi differenti. Pertanto è difficile raccomandare un metodo

ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione dovrebbe essere valutata in relazione agli obiettivi del trattamento per singolo paziente.

Esposizione pregressa ad agenti citotossici

Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (2,0 x 106 CD34+ cellule/kg) o che l’accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata.

Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sulle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione. Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima della mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Comunque, la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU in associazione al filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di cellule progenitrici ematiche periferiche, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano l’impiego di cellule progenitrici.

Valutazione della raccolta di cellule progenitrici

Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i numeri ricavati da studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.

L’analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante.

La raccomandazione di raccogliere un numero minimo di 2,0 x 106 CD34+ cellule/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato. Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento.

Precauzioni speciali nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche

La mobilizzazione delle PBPC non comporta un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione solo nei donatori che soddisfino i normali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, per la donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione ai parametri ematologici e alla presenza di malattie infettive.

La sicurezza e l’efficacia di filgrastim non sono state valutate in donatori sani di età < 16 anni o >60 anni.

Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/l) dopo somministrazione di filgrastim e di leucaferesi. Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 x 109/l attribuiti alla procedura di leucaferesi.

Se fosse richiesta più di una leucaferesi, i donatori con piastrine < 100 x 109/l prima della leucaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l’aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è < 75 x 109/l.

Non deve essere effettuata la leucaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentino alterazioni note dell’emostasi.

La somministrazione di filgrastim deve essere interrotta o il dosaggio deve essere ridotto se la conta leucocitaria raggiunge valori > 70 x109/l.

I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.

Dopo l’uso di G-CSF in donatori sani sono state osservate modificazioni citogeniche transitorie. Il significato di questi cambiamenti è sconosciuto.

Il follow-up sulla sicurezza a lungo termine nei donatori è in corso. Tuttavia, il rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne non può essere escluso. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo dei donatori di cellule staminali per assicuare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

In seguito a somministrazione di G-CSF, nei donatori sani (e nei pazienti) è stata comunemente osservata una splenomegalia generalmente asintomatica e, in casi molto rari, la rottura della milza. Alcuni casi di rottura della milza hanno avuto esito letale. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame fisico, ecografia). La diagnosi di rottura di milza deve essere presa in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che presentino dolore al quadrante addominale superiore sinistro o alla scapola.

Nell’esperienza post-marketing, molto raramente sono stati segnalati eventi avversi polmonari (emottisi, emorragia polmonare, infiltrazioni polmonari, dispnea e ipossia) nei donatori normali dopo utilizzo di altri prodotti medicinali a base di filgrastim. In caso di eventi avversi polmonari sospetti o accertati, deve essere considerata l’interruzione del trattamento con filgrastim e fornita l’assistenza medica necessaria.

Precauzioni speciali in riceventi di cellule progenitrici ematiche periferiche allogeniche mobilizzate con filgrastim

I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di malattia del trapianto verso l’ospite (GvHD) acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo.

Precauzioni speciali nei pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Emocromo

La conta piastrinica deve essere controllata frequentemente, in particolare duante le prime settimane della terapia con filgrastim. L’interruzione intermittente del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim devono essere prese in considerazione nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine

<100 x 109/l per un periodo prolungato .

Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell’emocromo.

Trasformazione in leucemia o in syndrome mielodisplastica

Particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra neutropenia cronica grave e altre patologie ematologiche quali anemia aplastica, mielodispalsia e leucemia mieloide. Prima dell’inzio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonchè una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo.

In un numero esiguo (circa il 3%) di pazienti con neutropenia cronica grave trattati con filgrastim in studi clinici sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Tale evenienza è stata osservata solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim. In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Se i pazienti con neutropenia cronica grave sviluppano anomalie citogenetiche, i rischi e i benefici della prosecuzione del trattamento con filgrastim devono essere valutati

con attenzione; la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta qualora insorgano una SMD o una leucemia. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti conneutropenia cronica grave possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o a una trasformazione leucemica. In questi pazienti si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente ogni 12 mesi).

Splenomegalia

Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Soggetti che ricevono filgrastim e che riportano dolore alla zona addominale superiore sinistra e/o dolore all’estremita della spalla devono essere valutati per ingrossamento splenico o rottura splenica.

Altre precauzioni speciali

Le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali, devono essere escluse.

La splenomegalia è un effetto diretto del trattamento con filgrastim. Negli studi clinici è stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti. Gli incrementi di volume, misurati radiologicamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con filgrastim e hanno mostrato una tendenza alla stabilizzazione. E’ stato osservato che le riduzioni della dose hanno rallentato o arrestato la progressione della splenomegalia, e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia. Il volume della milza deve essere controllato regolarmente. La palpazione addominale è sufficiente per rilevare gli aumenti di volume anomali.

In un numero esiguo di pazienti si è verificata ematuria/proteinuria. L’esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi.

La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state dimostrate. Precauzioni speciali nei pazienti con infezione da HIV

Emocromo

La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere controllata frequentemente, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente l’ANC durante i primi 2-3 giorni di somministrazione di filgrastim.

Successivamente, si consiglia di determinare l’ANC almeno due volte alla settimana durante le prime 2 settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento. In caso di somministrazione intermittente di 30 MU (300 μg)/die di filgrastim, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell’ANC. Per determinare il valore minimo o nadir dell’ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell’ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim.

Rischi associati ad alte dosi di prodotti medicinali mielosoppressivi

Il trattamento con filgrastim da solo non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito a terapia mielosoppressiva. Poichè, con l’impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di questi prodotti medicinali, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia. Si raccomanda un monitoraggio regolare dell’ematocrito (vedere sopra).

Infezioni e neoplasie maligne causa della mielosoppressione

Una neutropenia può essere dovuta all’infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia. Non sono stati definitivamente dimostrati gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o a neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo.

Splenomegalia

Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Soggetti che ricevono filgrastim e che riportano dolore alla zona addominale superiore sinistra e/o dolore all’estremita della spalla devono essere valutati per ingrossamento splenico o rottura splenica.

Precauzioni speciali nell’anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico

Nei pazienti con anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico trattati con filgrastim sono state descritte crisi falciformi, in alcuni casi letali. Nei pazienti con tratto falcemico o con anemia a cellule falciformi il medico deve usare cautela nella valutazione dell’utilizzo di filgrastim che deve essere impiegato solo dopo un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici.

Eccipienti

Nivestim contiene sorbitolo. I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al fruttosio non devono utilizzare questo medicinale. Contiene anche meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, è cioè essenzialmente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

La sicurezza e l’efficacia del filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state dimostrate in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l’uso di filgrastim non è consigliato nel periodo compreso tra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia. Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5-Fluorouracile indicano che la neutropenia può peggiorare.

Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono state ancora studiate nell’ambito di studi clinici.

Poichè il litio favorisce il rilascio dei granulociti neutrofili, è probabile che potenzi l’effetto di filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi è evidenza che sia nociva.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

I dati relativi all’uso di filgrastim in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. E’ stata osservata nei conigli un’aumentata incidenza di aborti in seguito all’esposizione a multipli elevati delle dosi cliniche

e in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). In letteratura sono descritti casi nei quali è stata dimostrata la diffusione placentare del filgrastim in donne in gravidanza. Filgrastim non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il filgrastim venga escreto nel latte materno umano; pertanto, filgrastim non è raccomandato nelle donne che allattano con latte materno. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con filgrastim tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Filgrastim non ha avuto effetti sulla riproduzione né sulla fertilità in ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Filgrastim ha modesti effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Qualora il paziente accusi stanchezza, bisogna prestare attenzione quando guida o usa macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Nel corso degli studi clinici sono stati esposti a Nivestim 183 pazienti oncologici e 96 volontari sani.

Il profilo di sicurezza di filgrastim osservato in questi studi clinici era consistente con quanto riportato per il prodotto di riferimento utilizzato in questi studi.

In studi clinici in pazienti neoplastici la reazione avversa attribuibile al filgrastim alla dose raccomadata più frequente era dolore muscoloscheletrico, lieve o moderato nel 10% e grave nel 3% dei pazienti.

È stata riportata inoltre malattia da reazione del trapianto verso l’ospite (GvHD) (vedere in basso).

Nella mobilizzazione delle cellule staminali periferiche circolanti (PBPC), nei donatori sani, la reazione avversa riportata più comune è stata dolore muscoloscheletrico. Nei donatori è stata osservata leucocitosi e sempre nei donatori è stata osservata trombocitopenia in seguito a filgrastim e leucoaferesi. Sono state inoltre riportate splenomegalia e rottura splenica. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali.

In pazienti con Neutropenia Cronica Grave (NCG) le reazioni avverse più frequenti attribuibili a filgrastim sono state dolore osseo, dolore muscoloscheletrico generale e splenomegalia.

La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita, se il trattamento viene ritardato, è stata riportata non comunemente (≥1/1000 a <1/100) nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia e nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (vedere in basso e paragrafo 4.4).

Negli studi clinici in pazienti con HIV, le uniche reazioni avverse che sono state considerate univocamente correlate alla somministrazione di filgrastim sono state dolore muscoloscheletrico, dolore osseo da lieve a moderato e mialgia. L’incidenza di queste reazioni era simile a quella riportata nei pazienti oncologici.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate di seguito e la loro frequenza sono state osservate dopo trattamento con filgrastim secondo i dati pubblicati.

Le frequenze delle reazioni avverse sono definite secondo le seguenti convenzioni:

Molto comune: ≥1/10

Comune: ≥1/100 a <1/10

Non comune: ≥1/1.000 a <1/100

Raro: ≥1/10.000 a <1/1.000

Molto raro: <1/10.000

Non nota: non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Entro ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine descrescente di gravità.

Nei pazienti oncologici

Classificazione per sistema e organi Frequenza Reazione avversa
Patologie del metabolismo e della nutrizioneMolto comuneAumento di fosfatasi alcalina, di LDH, e di acido urico
Patologie del sistema nervosoComuneCefalea
Patologie vascolariNon comuneSindrome da perdita capillare
RaroPatologie vascolari, Angiopatia
Patologie respiratorie, toraciche e del mediastinoComuneTosse, mal di gola
Molto raroInfiltrazioni polmonari
Patologie gastrointestinaliMolto comuneNausea/vomito
ComuneStipsi, anoressia, diarrea, mucosite
Patologie epatobiliariMolto comuneAumento della GGT
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoComuneAlopecia, rash cutaneo
Molto raroSindrome di Sweet, vasculite cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMolto comuneDolore toracico, dolore muscoloscheletrico
Molto raroEsacerbazione dell’artrite reumatoide
Patologie renali e urinarieMolto raroAnomalie urinarie
Disturbi sistemici e del sito di somministrazioneComuneStanchezza, debolezza generalizzata
Non comuneDolore non specificato
Molto raroReazione allergica

Donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche

Classificazione per sistema e organi Frequenza Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoieticoMolto comuneLeucocitosi, trombocitopenia
Non comunePatologie della milza
Patologie del metabolismo e della nutrizioneComuneFosfatasi alcalina aumentata, LDH aumentata
Non comuneAumento della SGOT, iperuricemia
Sistema nervosoMolto comuneCefalea
Patologie vascolariNon comuneSindrome da perdita capillare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMolto comuneDolore muscoloscheletrico
Non comuneEsacerbazione dell’artite reumatoide
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneNon comuneGrave reazione allergica

Nei pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Classificazione per sistema e organi Frequenza Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoieticoMolto comuneAnemia, splenomegalia
ComuneTromboctopenia
Non comunePatologie della milza
Patologie del metabolismo e della nutrizioneMolto comuneCalo del glucosio nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della LDH, iperuricemia
Patologie del sistema nervosoComuneCefalea
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheMolto comuneEpistassi
Patologie gastrointestinaliComuneDiarrea
Patologie epatobiliariComuneEpatomegalia
Patologie della cute e del tessuto connettivoComuneAlopecia, vasculite cutanea, dolore nel sito di iniezione, rash
Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivoMolto comuneDolore muscoloscheletrico
ComuneOsteoporosi
Patologie renali e urinarieNon comuneEmaturia, proteinuria

Nei pazienti con HIV

Classificazione per sistema e organi Frequenza Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoieticoComunePatologie della milza
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMolto comuneDolore muscoloscheletrico

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sono stati riportati GvHD e decessi in pazienti che ricevevano G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere paragrafo 5.1).

Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati in fase post-marketing, con l’utilizzo di fattori stimolanti le colonie granulocitarie. Questi si sono generalmente verificati in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che stavano assumendo più farmaci chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti oncologici

Il dolore muscoloscheletrico normalmente è controllato con gli analgesici standard. Tra gli eventi avversi meno frequenti si includono le anomalie urinarie in maniera predominante lieve oppure moderata disuria.

Negli studi randomizzati, controllati verso il placebo, il filgrastim non ha aumentato l’incidenza degli eventi avversi associati alla chemioterapia citotossica. Le reazioni avverse osservate con uguale frequenza nei pazienti trattati con filgrastim chemioterapia e placebo/chemioterapia sono state nausea, vomito, alopecia, diarrea, affaticamento, anoressia, cefalea, tosse eruzioni cutanee, dolore toracico, debolezza generale, mal di gola, stipsi e dolore non specificato.

Alle dosi raccomandate, rispettivamente nel 50%, 35%, 25%, e 10% dei pazienti trattati con filgrastim sono stati segnalati aumenti reversibili, dose dipendente e normalmente da lieve a moderata della lattato-deidrogenasi, della fosfatasi alcalina, dell’acido urico sierico e della gamma-glutamiltranspeptidasi

Occasionalmente sono stati anche segnalati aumenti transitori della pressione ematica, che non richiedeva alcun trattamento clinico.

Patologie vascolari, comprendente la malattia veno-occlusiva e alterazioni del volume dei liquidi sono state occasionalmente riportate nei pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto autologo di midollo osseo. Non è stata dimostrata una relazione causale con il filgrastim.

Rari eventi avversi di vasculite cutanea sono stati riportati in pazienti trattti con filgrastim. Non è noto il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim.

Sono stati descritti casi occasionali di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta). Tuttavia, poiché una percentuale significativa di questi pazienti presentava una diagnosi di leucemia, una condizione che notoriamente si associa alla sindrome di Sweet, una relazione causale con il filgrastim non è stata dimostrata.

In singoli casi è stata riportata un’esacerbazione dell’artrite reumatoide.

Sono stati riportati in alcuni casi rari eventi avversi polmonari che comprendevano la polmonite interstiziale, edema polmonare e infiltrazioni polmonari con insufficienza respiratoria o sindrome da stress respiratorio dell’adulto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni allergiche: sono state segnalate reazioni di tipo allergico, compresa l’anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, che si manifestavano in pazienti al primo trattamento o al successivo con filgrastim. Complessivamente, le segnalazioni erano più frequenti dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del trattamento, ciò è indicativo di una relazione causale. Nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica al filgrastim il trattamento deve essere definitivamente interrotto.

Nei pazienti con tratto flacemico o con anemia a cellule falciformi sono stati descritti casi isolati di crisi falciformi (vedere paragrafo 4.4). Dai dati clinici la frequenza è stimata come non comune.

Pseudogotta è stata segnalata in pazienti oncologici trattati con filgrastim.

Donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche

Leucocitosi (conta dei globuli bianchi (WBC) > 50 x 109/l) è stata segnalata nel 41% dei donatori e trombocitopenia (piastrine < 100 x 109/l) dopo filgrastim ed è stata segnalata leucaferesi nel 35% dei donatori.

Transitori e lievi aumenti della fosfatasi alcalina, della LDH, della SGOT e dell’acido urico sono stati segnalati nei donatori sani trattati con filgrastim che non avevano alcuna sequela clinica.

Molto raramente è stata segnalata un’esacerbazione dei sintomi artritici.

Molto raramente sono state riportate reazioni allergiche gravi.

Cefalea, ritenuta essere scatenata dal filgrastim, è stata segnalata negli studi sui donatori sani delle PBPC.

Sono stati segnalati comunemente casi asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza in donatori sani e in pazienti dopo somministrazione dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSFs) (vedere paragrafo 4.4).

Nell’esperienza post-marketing di altri prodotti medicinali a base di filgrastim, molto raramente, sono stati segnalati eventi avversi polmonari nei donatori sani (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari, dispnea e ipossia) (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Sono state riportate reazioni avverse correlate alla terapia con filgrastim nei pazienti con NCG e per alcuni di esse la loro frequenza tende a diminuire nel tempo.

Tra le reazioni avverse si annovera la splenomegalia che può essere progressiva in una minoranza di casi e trombocitopenia. Subito dopo l’inizio della terapia con filgrastim sono stati segnalati cefalea e diarrea normalmente in meno del 10% dei pazienti. Sono anche stati segnalati anemia ed epistassi.

Transitori aumenti nel siero, senza alcuna sintomatologia clinica, sono stati riportati per l’acido urico, lattato deidrogenasi e fosfatasi alcalina. Sono anche stati segnalati transitori e moderati cali della glicemia non a digiuno.

Tra le reazioni avverse probabilmente correlate alla terapia con filgrastim che normalmente si manifestavano in < 2% dei pazienti con NCG si annoverano reazioni nel sito di iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi e rash.

Nel 2% dei pazienti con NCG è stata segnalata vasculite cutanea dopo uso protratto. Ci sono stati solo alcuni casi di proteinuria/ematuria.

Nei pazienti con HIV

La splenomegalia è stata segnalata essere secondaria alla terapia con filgrastim nel < 3% dei pazienti. Tutti i casi descritti sono stati lievi o moderati all’esame fisico e il decorso clinico è stato benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi di ipersplenismo e nessun paziente è stato sottoposto a splenectomia. La relazione con il trattamento con il filgrastim non è nota, in quanto la splenomegalia è comune nei pazienti con infezione da HIV ed è presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS.

Popolazione pediatrica

I dati derivati dagli studi clinici, in pazienti pediatrici, indicano che la sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini che ricevono chemioterapia citotossica, suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all’età. L’unica reazione avversa riportata in modo costante è stata dolore muscoloscheletrico che non è differente dall’esperienza nella popolazione adulta.

Ci sono dati insufficienti per una ulteriore valutazione dell’uso di filgrastim nei soggetti pediatrici.

Altre popolazioni speciali

Uso geriatrico

In generale, non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell’efficacia tra i soggetti sopra i 65 anni di età e gli adulti più giovani (> 18 anni di età), che ricevono chemioterapia citotossica e l’esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e più giovani. Non vi sono dati sufficienti per valutare l’uso di filgrastim in soggetti geriatrici per le altre indicazioni approvate di filgrastim.

Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave (SNG)

Casi di diminuzione della densità ossea e osteoporosi sono stati riportati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave in trattamento cronico con filgrastim. La frequenza è stimata come "comune" dai dati provenienti dagli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Gli effetti di un sovradosaggio del filgrastim non sono stati dimostrati.

La sospensione della terapia con filgrastim normalmente comporta un calo del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni e ripristino dei valori normali entro 1-7 giorni.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, fattori stimolanti le colonie.

Codice ATC: L03AA02.

Nivestim è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) www.ema.europa.eu.

Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio dal midollo osseo di granulociti neutrofili funzionali. Nivestim, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), induce entro 24 ore un aumento marcato della conta dei neutrofili nel sangue periferico e un incremento meno marcato dei monociti. In alcuni pazienti affetti da neutropenia cronica grave, il filgrastim può indurre anche un lieve aumento del numero di eosinofili e basofili circolanti rispetto ai valori basali; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento. Alle dosi raccomandate, l’aumento del numero di neutrofili è dose-dipendente. Come dimostrato nelle analisi condotte, i neutrofili prodotti in risposta al filgrastim mostrano proprietà chemiotattiche e fagocitarie normali o aumentate. Al termine del trattamento con filgrastim, il numero di neutrofili circolanti diminuisce approssimativamente del 50% entro 1-2 giorni e raggiunge livelli normali entro 1-7 giorni.

L’utilizzo del filgrastim nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica riduce in misura signficativa l’incidenza, la gravità e la durata della nuetropenia e della neutropenia febbrile. Il trattamento con filgrastim riduce in misura significativa la durata della neutropenia febbrile, l’uso di antibiotici e l’ospedalizzazione dopo chemioterapia di induzione nella leucemai mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. In entrambi i casi, l’incidenza della febbre e delle infezioni documentate non è stata ridotta. La durata della febbre non è stata ridotta nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.

L’impiego del filgrastim, sia in monoterapia che dopo chemioterapia, mobilizza le cellule progenitrici emopoietiche nel sangue periferico. Tali cellule ematiche progenitrici autologhe periferiche (PBPCs) possono essere prelevate e reinfuse dopo chemioterapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. L’infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico e riduce quindi la durata del rischio di complicanze emorragiche e la necessità di trasfusioni di trombociti.

I riceventi delle cellule progenitrici ematiche allogeniche periferiche mobilizzate con filgrastim, rispetto ai trapiantati con midollo osseo allogenico, riportavano un significativo rapido recupero ematologico con conseguente significativo recupero del tempo senza apporto di trombociti.

Uno studio europeo retrospettivo, nel quale è stato analizzato l’uso del G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con leucemie acute, ha indicato un aumento del rischio di GvHD, e mortalità in seguito a somministrazione di G-CSF (TRM). In un altro studio retrospettivo internazionale, condotto con pazienti con leucemie mieloidi acute e croniche, non è stato osservato alcun effetto sul rischio di GvHD, TRM e mortalità. In una meta-analisi di studi sul trapianto allogenico, comprendente i risultati di nove studi prospettici randomizzati, 8 studi retrospettivi e 1 studio caso-controllo, non sono stati osservati effetti sul rischio di GvHD acuta, GvHD cronica o mortalità precoce correlata al trattamento.

Rischio relativo (IC 95%) di GvHD e TRMIn seguito a trattamento con G-CSF dopo trapianto di midollo osseo
Pubblicazione Periodo di studio N GvHD acuta di grado II – IV GvHD cronica TRM
Meta-Analisi (2003)1986 – 2001a11981,08 (0,87, 1,33)1,02 (0,82, 1,26)0,70 (0,38, 1,31)
Studio Retrospettivo Europeo (2004)1992 – 2002b17891,33 (1,08, 1,64)1,29 (1,02, 1,61)1,73 (1,30, 2,32)
Studio Retrospettivo Internazionale (2006)1995 – 2000b21101,11 (0,86, 1,42)1,10 (0,86, 1,39)1,26 (0,95, 1,67)

a L’analisi comprende gli studi riguardanti il trapianto di midollo osseo nel periodo in questione; in alcuni studi è stato utilizzato il GM-CSF

b L’analisi comprende i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo nel periodo in questione

Uso di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani prima del trapianto allogenico delle PBPC consente di ottenere un recupero, nella maggior parte dei donatori dopo due leucaferesi, di 4 x 106 CD34+ cellule/kg per peso corporeo del ricevente. Ai donatori normali si somministra una dose di 10 mcg/kg/die, per via sottocutanea per 4-5 giorni consecutivi.

L’uso di filgrastim nei pazienti, adulti e bambini, con neutropenia cronica grave (neutropenia congenita grave, ciclica e idiopatica) induce un aumento marcato della conta assoluta dei neutrofili nel sangue periferico e una riduzione degli episodi infettivi e degli eventi correlati.

L’uso di filgrastim nei pazienti con infezione da HIV mantiene la conta dei neutrofili ai livelli normali e consente così di somministrare i farmaci antivirali e/o mielosoppressivi secondo le modalità previste. Non vi è alcuna evidenza che i pazienti affetti da infezione da HIV e trattati con filgrastim mostrino un aumento della replicazione dell’HIV.

Come è stato osservato con altri fattori di crescita emopoietici, anche il G-CSF mostra in vitro un effetto stimolante sulle cellule endoteliali umane.

L’efficacia e la sicurezza di Nivestim è stata studiata in studi randomizzati e controllati di fase III nel tumore della mammella. Non sono state riscontrate rilevanti differenze tra Nivestim e il prodotto di riferimento per ciò che concerne la durata della neutropenia grave e l’incidenza della neutropenia febbrile.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Uno studio randomizzato, in chiaro, a dosi singole, controllato rispetto al comparatore, in doppo crossover condotto su 46 volontari sani ha mostrato che il profilo farmacocinetico di Nivestim era confrontabile a quello del prodotto di riferimento dopo trattamento sottocutaneo ed endovenoso.

In un altro studio randomizzato, in doppio cieco, a dosi multiple, controllato rispetto al comparatore, in doppio crossover su 50 volontari sani ha mostrato che il profilo farmacocinetico di Nivestim era confrontabile a quello del prodotto di riferimento dopo trattamento sottocutaneo.

La clearance del filgrastim è stata dimostrata seguire la farmacocinetica di primo ordine sia dopo trattamento sottocutaneo che endovenoso. L’emivita di eliminazione sierica del filgrastim è di circa 3,5 ore, con una velocità di eliminazione di circa 0,6 ml/min/kg. L’infusione continua di filgrastim in un lasso di tempo di 28 giorni, in pazienti in fase di recupero da trapianto autologo del midollo osseo, non ha evidenziato alcun accumulo del medicinale con emivita confrontabile. Pertanto, si evidenzia una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione sierica del filgrastim, a prescindere se somministrato per via endovenosa oppure sottocutanea. Dopo somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandati, le concentrazioni sieriche venivano mantenute al di sopra di 10 ng/ml per 8 – 16 ore. Il volume di distribuzione nel sangue è di circa 150 ml/kg.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Filgrastim è stato studiato in studi di tossicità per dosi ripetute fino ad 1 anno di durata che hanno rivelato cambiamenti attribuibili agli effetti farmacologici attesi inclusi aumento dei leucociti, iperplasia mieloide in sede midollare, granulocitopoiesi extramidollare e ingrossamento splenico. Questi cambiamenti sono tutti reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Gli effetti del filgrastim sullo sviluppo prenatale sono stati studiati nei ratti e nei conigli. La somministrazione intravenosa (80 μg/kg/giorno) di filgrastim nei conigli durante il periodo di organogenesi ha mostrato tossicita materna ed un incremento di aborti spontanei, perdita

post-impianto e diminuzione della grandezza media della figliata viva e del peso fetale.

Sulla base dei dati riportati per un altro prodotto filgrastim, sono stati osservati risultati simili oltre all’incremento delle malformazioni fetali alla dose di 100 μg/kg/giorno, una dose di tossicità materna che corrisponde ad un’esposizione sistemica di circa 50-90 volte l’esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica di 5 μg/kg/giorno. Il livello al quale non è stato osservato un effetto avverso per la tossicità embriofetale in questo studio era 10 μg/kg/giorno, che corrispondeva ad un’esposizione sistemica di circa 3- 5 volte l’esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica.

Nei ratti gravidi, non è stata osservata tossicità materna o fetale alle dosi superiori a 575 μg/kg/giorno. La somministrazione di filgrastim alla prole dei ratti durante i periodi peri-natale e di allattamento ha mostrato un ritardo nella differenziazione esterna e ritardo nella crescita (≥ 20 μg/kg/giorno) e un tasso di sopravvivenza leggermente ridotto (100 μg/kg/giorno).

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi o femmine per filgrastim.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Acido acetico, glaciale Idrossido di sodio Sorbitolo (E420) Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

Nivestim non deve essere diluito con soluzioni di sodio cloruro.

Il filgrastim diluito può essere assorbito dal vetro e dai materiali plastici a meno che non sia diluito in una soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione (vedere ìl paragrafo 6.6).

Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medinali salvo quelli elencati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

Siringa preriempita 30 mesi.

Dopo diluizione: La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per 24 ore a temperature compresa tra 2°C e8°C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se il medicinale non viene usato immediatamente, l’utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; il medicinale può essere conservato per un massimo di 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare. Conservare le siringhe pre-riempite nella confezione esterna per proteggerle dalla luce. L’esposizione accidentale a temperature di congelamento fino a 24 ore non ha effetti negativi sulla stabilità di Nivestim. La siringa pre-riempita congelata può essere scongelata e rimessa in frigorifero per l’impiego successivo. Qualora l’esposizione alle basse temperature dovesse essere maggiore di 24 ore oppure se congelata per più di una volta allora Nivestim NON deve essere più utilizzato.

Entro il suo periodo di validità e per l’impiego ambulatoriale, il paziente può rimuovere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a temperature ambiente (non al di sopra di 25°C) per una sola volta e fino a 7 giorni. Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere più messo in frigorifero e va eliminato.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo diluizione, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Le siringhe pre-riempite (vetro tipo I) con ago per iniezione (acciaio inossidabile) con protezione dell’ago, contenente 0,5 ml di soluzione per iniezione/infusione.

Confezione da 1, 5, 8 o 10 siringhe preriempite.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Se necessario, Nivestim può essere diluito in soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%).

La diluizione a concentrazione finale inferiore a 0,2 MU (2 microgrammi) per ml non è mai raccomandata.

La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate solo le soluzioni limpide e prive di particelle.

Nei pazienti trattati con filgrastim diluito a concentrazioni inferiore a 1,5 MU (15 microgrammi) per ml, deve essere aggiunta albumina sierica umana (HSA) a una concentrazione finale di 2 mg/ml.

Esempio: in un volume finale da iniettare pari a 20 ml, dosi totali di filgrastim inferiori a 30 MU (300 microgrammi) devono essere somministrati aggiungendo 0,2 ml di soluzione di albumina umana 20%.

Filgrastim diluito in soluzione glucosata a 50 mg/ml (5%) è compatibile con il vetro e con numerose materie plastiche compresi PVC, poliolefina (un copolimero del polipropilene e del polietilene) e polipropilene.

Nivestim non contiene conservati. A causa del rischio di contaminazione batterica, le siringhe di Nivestim sono esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere eliminati conformemente alle disposizioni locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Hospira UK Limited Horizon

Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ

Regno Unito

Tel: + 44 (0) 1628 515500

Fax: + 44 (0) 1628 829827

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/10/631/007 EU/1/10/631/008 EU/1/10/631/009 EU/1/10/631/012

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 08 giugno 2010 Data del rinnovo più recente: 27 maggio 2015

10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Nivestim – Sc Ev 1 Sir 48 Mu 0,5 ml (Filgrastim)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Prescrivibile su Diagnosi e Piano TerapeuticoSF, Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Prontuario terapeutico regionale, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), BS, Verifica della appropriatezza prescrittiva ATC: L03AA02 AIC: 040158077 Prezzo: 147,99 Ditta: Pfizer Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983