Overal Bambini: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Esse sono basate sull’attività antibatterica e sulle proprietà farmacocinetiche della roxitromicina. Esse tengono conto degli studi clinici condotti come pure della sua posizione nell’ambito degli antibatterici attualmente disponibili.

Comprendono:

Infezioni provocate da batteri sensibili, specialmente nelle affezioni:

O.R.L.

Broncopolmonari

Odontostomatologiche

Cutanee

Nella profilassi della meningite da meningococco nei contatti a rischio

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La dose media utilizzata negli studi clinici sul bambino è di 6 mg/kg/die.

Da 5 a 8 mg/kg al giorno in 2 somministrazioni per via orale: preferibilmente prima dei pasti ed in funzione del peso corporeo del bambino, non oltre i 10 giorni di terapia, secondo il seguente schema terapeutico:

Peso corporeo kg	Posologia giornaliera (mg/die)	Schema posologico (n. compresse)
Peso corporeo kg	Posologia giornaliera (mg/die)	mattina	sera
6 – 10	50	½	½
10 – 15	75	½	1
15 – 20	100	1	1
20 – 30	150	1e½	1e½
30 – 40	200	2	2

Nei bambini di peso corporeo oltre i 40 kg, la posologia sarà quella riservata agli adulti.

Questo tipo di formulazione farmaceutica non é idonea ai bambini di peso corporeo inferiore ai 6 kg.

Sciogliere il prodotto in un cucchiaino di acqua per ottenere la disgregazione quasi istantanea prima della somministrazione.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, ad altri macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Associazione con prodotti a base di ergotamina o con altri alcaloidi della segale cornuta (vedere 4.4 e 4.5).

Co-somministrazione con medicinali aventi un indice terapeutico ristretto che sono

substrati del CYP3A4 (ad es. astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina) (vedere 4.4 e 4.5)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Avvertenze

Sono stati riportati casi di grave vasocostrizione (ergotismo) con possibile necrosi delle estremità in caso di associazione di antibiotici macrolidi con alcaloidi vasocostrittori della segale cornuta. Pertanto è sempre necessario verificare che non vi sia una terapia in corso con tali farmaci prima di prescrivere roxitromicina (vedere 4.5).

Precauzioni d’impiego

Nei pazienti con grave insufficienza epatica l’uso di roxitromicina non è raccomandato.

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Roxitromicina deve essere usata con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve-moderata.

L’escrezione per via renale di roxitromicina e dei suoi metaboliti avviene per circa il 10% della dose orale somministrata. Il dosaggio deve rimanere immodificato nei pazienti con insufficienza renale.

Medicinali col potenziale di prolungare l’intervallo QT. Si richiede cautela quando roxitromicina è somministrata a pazienti che assumono altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT (vedere 4.5). Questi includono antiaritmici di classe IA (es. chinidina, procainamide, disopiramide) e di classe III (es. dofetilide, amiodarone), citalopram, antidepressivi triciclici, metadone, alcuni antipsicotici (es. fenotiazine), fluorochinoloni (es. moxifloxacina), alcuni antimicotici (es. fluconazolo, pentamidina) e alcuni antivirali (es. telaprevir).

In alcune condizioni, i macrolidi, compresa la roxitromicina, possono prolungare l’intervallo QT. Quindi la roxitromicina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con prolungamento congenito dell’intervallo QT, in presenza di situazioni che favoriscono l’aritmia (ad esempio ipokaliemia o ipomagnesiemia non corrette, bradicardia clinicamente significativa).

Cosi come noto per altri macrolidi, la roxitromicina può aggravare la miastenia grave.

Si raccomanda di controllare periodicamente gli indici di funzionalità epatica e renale e la formula ematica (vedere 4.8).

Si raccomanda di non superare i 10 giorni di trattamento consecutivo ai dosaggi indicati.

Malattia associata a Clostridium difficile: diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo il trattamento con roxitromicina, può essere sintomatica di colite pseudomembranosa. Se si sospetta una colite pseudomembranosa, si deve interrompere immediatamente il trattamento con roxitromicina.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Associazioni controindicate

Alcaloidi vasocostrittori della segale cornuta (vedere 4.3. e 4.4). Roxitromicina è un debole inibitore del CYP3A4.

Astemizolo, cisapride, pimozide

Altri farmaci quali astemizolo, cisapride o pimozide, metabolizzati dall’isozima CYP3A epatico, sono stati associati ad allungamento del tratto QT e/o ad aritmie cardiache (tipicamente torsioni di punta) come risultato dell’aumentata concentrazione sierica dovuta ad interazione con farmaci che inibiscono significativamente l’isozima, compresi alcuni antibiotici macrolidi. Anche se la roxitromicina possiede una capacità minima o nulla di legarsi al CYP3A, e dunque di inibire il metabolismo di altri farmaci da parte dell’isozima, non è possibile stabilire con certezza il potenziale di interazione clinica di roxitromicina con i farmaci sopra elencati. Pertanto non si raccomanda l’associazione di roxitromicina con tali farmaci.

Terfenadina

Alcuni macrolidi mostrano un’interazione farmacocinetica con terfenadina che porta ad aumentati livelli sierici di quest’ultima. Ciò può determinare gravi aritmie ventricolari, tipicamente torsioni di punta. Anche se tale interazione non è stata dimostrata con roxitromicina e studi condotti in un numero limitato di volontari sani non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche o alterazioni elettrocardiografiche rilevanti, l’associazione di roxitromicina e terfenadina non è raccomandata.

Associazioni sconsigliate

Medicinali col potenziale di prolungare l’intervallo QT

Si richiede cautela quando roxitromicina è somministrata a pazienti che assumono altri medicinali col potenziale di prolungare l’intervallo QT (vedere 4.4). Questi includono antiaritmici di classe IA (es. chinidina, procainamide, disopiramide) e di classe III (es. dofetilide, amiodarone), citalopram, antidepressivi triciclici, metadone, alcuni antipsicotici (es. fenotiazine), fluorochinoloni (es. moxifloxacina), alcuni antimicotici (es. fluconazolo, pentamidina) e alcuni antivirali (es. telaprevir).

Warfarina e altri anticoagulanti

Non è stata rilevata alcuna interazione con warfarina in studi nei volontari sani; tuttavia, nei pazienti trattati con roxitromicina e antagonisti della vitamina K, sono stati riportati aumenti del tempo di protrombina o del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) che possono essere causati anche dall’episodio infettivo. Si considera prudente monitorare l’INR durante il trattamento concomitante con roxitromicina e antagonisti della vitamina K.

Disopiramide

Uno studio in vitro ha dimostrato che roxitromicina può spostare la disopiramide dal legame con le proteine plasmatiche; tale effetto può risultare in vivo in aumentati livelli sierici di disopiramide libera. Di conseguenza si devono monitorare l’ECG e, se possibile, i livelli sierici della disopiramide.

Precauzioni per l’uso

Digossina ed altri glicosidi cardioattivi

Uno studio nel volontario sano ha dimostrato che roxitromicina può aumentare l’assorbimento di digossina. Tale effetto, comune anche agli altri macrolidi, molto raramente può dare origine ad episodi di tossicità dei glicosidi cardioattivi. Ciò si può manifestare con sintomi quali nausea, vomito, diarrea, cefalea o capogiri; la tossicità dei glicosidi cardioattivi può anche condurre a disturbi della conduzione e/o del ritmo cardiaci. Pertanto nei pazienti trattati con roxitromicina e digossina, o altro glicoside cardioattivo, si deve effettuare un monitoraggio elettrocardiografico e se possibile dei livelli sierici del glicoside; ciò diventa obbligatorio in caso di comparsa di sintomi che possono suggerire un sovradosaggio dei glicosidi cardioattivi.

La roxitromicina, come altri macrolidi, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che assumono antiaritmici di classe IA e III (vedere 4.4).

Associazioni da considerare

La co-somministrazione di roxitromicina (300 mg/die) e midazolam (15 mg per os) ha aumentato l’AUC di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) del 47%, ciò può portare ad un potenziamento degli effetti del midazolam.

Non vi sono dati conclusivi circa un’interazione tra roxitromicina e triazolam.

É stato rilevato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche di teofillina o ciclosporina A, ma ciò in genere non richiede modifiche del normale dosaggio.

Roxitromicina può aumentare l’AUC e le concentrazioni plasmatiche di bromocriptina, il che può portare ad un aumento del rischio di effetti avversi del prodotto.

In uno studio clinico per valutare gli effetti di roxitromicina sull’esposizione a ciclosporina, 8 pazienti sottoposti a trapianto cardiaco trattati con ciclosporina per almeno 1 mese hanno ricevuto roxitromicina 150 mg bid per 11 giorni. Roxitromicina ha provocato un aumento del 50% delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina che sono diminuite progressivamente con l’interruzione di roxitromicina.

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Roxitromicina può aumentare la concentrazione plasmatica di rifabutina.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi

Quando roxitromicina e un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina) sono somministrati in concomitanza, vi è un potenziale rischio di eventi avversi a carico del sistema muscoloscheletrico, come la rabdomiolisi, a causa di una possibile aumentata esposizione alla statina.

Si deve prestare cautela quando una statina è somministrata in concomitanza alla roxitromicina e i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.

Altre associazioni

Non vi è interazione clinicamente significativa con carbamazepina, ranitidina, alluminio o idrossido di magnesio.

Vi sono studi di interazione clinica negativi per valutare gli effetti di roxitromicina e contraccettivi orali contenenti estrogeni e progestinici, anche se effettuati su pochissimi soggetti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Studi condotti in varie specie animali non hanno dimostrato effetti teratogeni o fetotossici a dosi fino a 200 mg/kg/die, o 40 volte la dose terapeutica nell’uomo.

La sicurezza di roxitromicina per il feto durante la gravidanza umana non è stata stabilita.

Se ne sconsiglia comunque l’uso nel primo trimestre di gravidanza. Nei restanti periodi il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico.

Allattamento

Piccole quantità di roxitromicina vengono escrete nel latte materno; pertanto è necessario interrompere l’allattamento al seno o la terapia nella madre.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Deve essere prestata particolare attenzione nella guida per la possibilità del manifestarsi di sensazioni vertiginose.

04.8 Effetti indesiderati

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Classificazione per sistemi e organi	Comune (da >1/100 a <1/10)	Non comune (da >1/1000 a <1/100)	Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili)
Infezioni e infestazioni			Superinfezione (con l’uso prolungato) Colite da costridium difficile (colite pseudomembranosa ) Crescita di organismi non sensibili
Patologie del sistema emolinfopoietico		Eosinofilia	Agranulocitosi Neutropenia Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Shock anafilattico
Disturbi psichiatrici			Allucinazioni Stato confusionale (confusione)
Patologie del sistema nervoso	Capogiri Mal di testa		Parestesia Disgeusia (disturbi del gusto) Ageusia Parosmia (alterazioni dell’olfatto) Anosmia
Patologie respiratorie, toragiche e mediastiniche			Broncospasmo
Patologie gastrointestinali	Nausea Vomito Dispepsia Gastralgia (dolore epigastrico) Diarrea		Diarrea emorragica pancreatite
Patologie epatobiliari			Epatite colestatica (epatite colestatica o epatocellulare acuta) ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash	Eritema multiforme Orticaria	Angioedema Porpora Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica
Esami			Aumento

diagnostici				dell’aspartato amino transferasi (ASAT) Aumento dell’alanina amino transferasi (ALAT) Aumento della fosfatasi alcalina ematica
Patologie cardiache (1)				Prolungamento dell’intervallo QT Tachicardia ventricolare Torsione di punta
Patologie dell’orecchio e del labirinto				Sordità transitoria Ipoacusia Vertigini Tinnito

Come con altri macrolidi, anche con la roxitromicina sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare e torsioni di punta.

(1) allungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare e torsioni di punta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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In caso di sovradosaggio, si consiglia un lavaggio gastrico ed un trattamento sintomatico. Non esiste un antidoto specifico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antimicrobici generali – antibatterici per uso sistemico

– macrolidi.

Codice A.T.C.: J01FA06

La Roxitromicina é un antibiotico antibatterico semisintetico appartenente alla famiglia dei macrolidi.

Lo spettro antibiotico della roxitromicina è descritto di seguito:

Ceppi generalmente sensibili in vitro (MIC < 1 mg/L)

Bordetella pertussis

Borrelia burgdorferi

Branhamella catarrhalis

Campylobacter coli *

Campylobacter jejuni

Chlamydia trachomatis, psittaci e pneumoniae

Clostridium

Clostridium perfringens

Corynebacterium diphtheriae

Enterococcus

Gardnerella vaginalis

Helicobacter pylori

Legionella pneumophila

Listeria monocytogenes

Meti-S staphylococcus

Mobiluncus

Mycoplasma pneumoniae

Neisseria meningitidis

Pasteurella multocida

Peptostreptococcus *

Porphyromonas

Propionibacterium acnes

Rhodococcus equi

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus spp.

* La sensibilità del ceppo dipende dall’epidemiologia e dai livelli di resistenza del paese.

Ceppi moderatamente sensibili (1 mg/L < MIC < 4 mg/L)

Haemophilus influenzae

Ureaplasma urealyticum

Vibrio cholerae

Ceppi resistenti (MIC > 4 mg/L)

Acinetobacter spp.

Bacteroides fragilis

Enterobacteriaceae

Fusobacterium

Meti-R staphylococcus (S. aureus e coagulasi negativo)

Mycoplasma hominis

Nocardia

Pseudomonas spp.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Il profilo farmacocinetico di roxitromicina nei neonati e nei bambini è molto simile a quello rilevato negli adulti.

Un paragone dei parametri farmacocinetici nei bambini con quelli nel giovane adulto

sano a dosaggio equivalente (2,5 mg/kg) due volte al giorno e allo steady state ha rilevato i seguenti risultati:

Le concentrazioni plasmatiche al picco erano simili con valori medi tra 8,7 e 10,1 mg/L

Tmax di circa 2 ore

Emivita terminale apparente nei bambini era prolungata, circa 20 ore

L’area sotto la curva della concentrazione plasmatica non era diversa nei due gruppi

Le concentrazioni minime (Cmin) erano in genere simili a quelle degli adulti e i valori medi erano tra 2,6 e 3,4 mg/L

L’emivita apparentemente più lunga nei bambini non ha alcun effetto in termini di ^accumulo, dato che la Cmin

stabile nel tempo. Poichè l’area sotto la curva è simile a quella dell’adulto e supponendo che la biodisponibilità di roxitromicina sia uguale nei bambini, ciò suggerisce che la clearance totale del farmaco sia comparabile nell’adulto sano e nei bambini.

Distribuzione tissutale

Uno studio sulla diffusione tissutale nelle tonsille e nelle adenoidi ha fornito i seguenti risultati:

la roxitromicina diffonde rapidamente ai tessuti infetti; le concentrazioni tissutali medie sono simili dopo somministrazione di dose singola e dopo 4 dosi

a distanza di 1 ora dalla somministrazione di una dose singola di 3 mg/kg, la concentrazione nelle tonsille era di 6,4 + 1,0 mg/kg

le concentrazioni tissutali permangono elevate fino a 12 ore dalla somministrazione (intervallo di dosaggio)

la concentrazione nella maggior parte dei tessuti è uguale o superiore a quella plasmatica misurata allo stesso momento

L’assenza di accumulo permette la somministrazione ogni 12 ore. Biotrasformazione

La roxitromicina è limitatamente metabolizzata; oltre il 50% della dose assorbita

viene escreta immodificata. Tre metaboliti sono stati identificati nelle urine e nelle feci. Di questi, il metabolita maggiore è la roxitromicina descladinosa ed i due minori sono la N-mono e la N-dimetilroxitromicina. Sia la roxitromicina che i suoi metaboliti si trovano nelle urine e nelle feci in proporzioni simili.

Escrezione

L’eliminazione è prevalentemente fecale, infatti, 72 ore dopo la somministrazione orale di roxitromicina C¹4, la radioattività urinaria escreta rappresenta nell’adulto solo 12% di quella totale escreta nelle urine e nelle feci.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Le prove di tossicità hanno messo in evidenza una bassa tossicità con ^{somministrazione} acuta (DL50

^di circa 750 mg/kg nel topo, di 1000 – 1700 mg/kg nel ratto e > 2000 mg/kg nel cane).

Dopo somministrazioni ripetute, i principali organi bersaglio sono stati il fegato ed il pancreas. Gli effetti sul fegato sono stati più evidenti nel cane che nel ratto e precisamente, nel corso di studi equivalenti, a dosi di 180 mg/kg/die per 1 mese e 100 mg/kg/die per 6 mesi nel cane rispetto a 400 e 125 mg/kg/die nel ratto. Gli effetti ritrovati a queste dosi sono stati inoltre più pronunciati nel cane che nel ratto. Gli effetti pancreatici sono stati rilevati nel tessuto endocrino del ratto ma in misura maggiore nel tessuto esocrino del cane: gli effetti sono stati rilevati a dosi elevate o dopo somministrazione a lungo termine. Inoltre nel ratto sono stati rilevati effetti sui denti.

I dati di tossicologia hanno dimostrato che roxitromicina non é teratogena nel topo, ratto e coniglio e non ha dimostrato neppure potenziale mutageno.

La roxitromicina, come anche l’eritromicina, si è dimostrata in grado di causare in vitro un allungamento, concentrazione-dipendente, della durata del potenziale d’azione cardiaco. Tale effetto si manifesta a concentrazioni sovraterapeutiche; pertanto è molto improbabile che si dimostri rilevante alle concentrazioni sieriche raggiunte nell’uomo durante la terapia con roxitromicina.

A concentrazioni plasmatiche di farmaco libero da 30 a 60 volte più elevate di quelle raggiunte nella pratica clinica, sono state osservate alterazioni nella crescita dell’animale giovane. Non sono state osservate alterazioni a concentrazioni di farmaco libero da 10 a 15 volte più elevate di quelle raggiunte nell’uso clinico.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Macrogol 6000; Copolimeri dell’acido metacrilico; Sodio idrossido; Trietilcitrato; Talco; Cellulosa microcristallina; Crospovidone; Acido fumarico; Saccarina sodica; Sodio laurilsolfato; Silice colloidale; Essenza liquirizia; Essenza fragola; Magnesio stearato.