Pregabalin FbHealth
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Pregabalin FbHealth: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Pregenaq 20 mg/ml Soluzione Orale
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml contiene 20 mg di pregabalin. Eccipienti con effetto noto: Ogni ml contiene 1,3 mg di metile paraidrossibenzoato (E218), 0,163 mg propile paraidrossibenzoato (E216) e sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione orale Liquido chiaro incolore con caratteristico aroma di fragola.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Dolore neuropatico Pregenaq Soluzione orale è indicato nel trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti.
Epilessia Pregenaq Soluzione Orale è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con attacchi epilettici parziali in presenza o assenza di generalizzazione secondaria.
Disturbo d’Ansia Generalizzata Pregenaq Soluzione Orale è indicato per il trattamento del Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD) negli adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose varia da 150 a 600 mg (da 7,5 a 30 ml) al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni.
Dolore neuropatico
Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata a 300 mg (15 ml) al giorno dopo un intervallo 3-7 giorni e. Se necessario, la dose massima di 600 mg (30 ml) al giorno può essere raggiunta dopo un ulteriore intervallo di 7 giorni.
Epilessia
Il trattamento con Pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg (15 ml) al giorno. La dose massima di 600 mg (30 ml) al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana.
Disturbo d’Ansia Generalizzata
La dose è 150-600 mg (da 7,5 a 30 ml) al giorno da somministrare in due o tre somministrazioni. La necessità del trattamento deve essere rivalutata regolarmente.
Il trattamento con Pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg (15 ml) al giorno. Dopo un’ulteriore settimana la dose può essere aumentata a 450 mg (22,5 ml) al giorno. La dose massima di 600 mg (30 ml) al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana.
Sospensione del trattamento con Pregabalin
In accordo all’attuale pratica clinica, se il trattamento con Pregabalin deve essere sospeso si raccomanda di effettuare la sospensione del trattamento in modo graduale nell’arco di almeno 1 settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Pazienti con compromissione renale
Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. Poiché la clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2), la riduzione della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere personalizzata in base alla clearance della creatinina (CLcr), come indicato nella Tabella 1 applicando la seguente formula: 1,23 140 – età(anni) xpeso (kg) creatininasierica(mol/ l)
<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> ml/ min)= ( x 0,85 per lepazienti donne)
Pregabalin viene eliminato in modo efficace dal plasma mediante emodialisi (50 % del farmaco in 4 ore). Per i pazienti sottoposti ad emodialisi, il dosaggio giornaliero di Pregabalin deve essere corretto in base alla funzionalità renale. In aggiunta alla dose giornaliera, un’ulteriore dose deve essere somministrata subito dopo ogni seduta di dialisi della durata di 4 ore (vedere Tabella 1).
Tabella 1. Aggiustamento della dose di Pregabalin sulla base della funzionalità renale
| Clearance della Creatinina (CLcr) | Dose totale giornaliera di Pregabalin * | Regime posologico | |
|---|---|---|---|
|
Dose iniziale (mg/die) |
Dose massima (mg/die) |
||
| ≥ 60 | 150 (7,5 ml) | 600 (30 ml) | BID o TID |
| ≥ 30 – < 60 | 75 (3,75 ml) | 300 (15 ml) | BID o TID |
| ≥ 15 – < 30 |
25 – 50 (1,25- 2,5 ml) |
150 (7,5 ml) |
Una volta al giorno o BID |
| < 15 | 25 (1,25 ml) | 75 (3,75 ml) | Una volta al giorno |
| Dose supplementare a seguito di emodialisi (mg) | |||
| 25 (1,25 ml) | 100 (5 ml) | Dose singola | |
TID = Tre
somministrazioni
BID = Due
somministrazioni
* La dose totale giornaliera (mg/die) deve essere suddivisa come indicato dal regime posologico per ottenere la singola dose prevista in mg + La dose supplementare è una singola dose aggiuntiva
Pazienti con compromissione epatica
Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Pregenaq Soluzione Orale nei bambini di età inferiore a 12 anni e negli adolescenti (12-17 anni di età) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.
Anziani
Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di una riduzione della funzionalità renale (vedere pazienti con compromissione renale).
Metodo di somministrazione
Pregenaq Soluzione Orale può essere assunto con o senza cibo. Pregenaq Soluzione Orale è solo per uso orale.
Una siringa graduata per uso orale ed un adattatore a pressione per il flacone (Press-In Bottle Adapter, PIBA) sono inclusi nella confezione.
Aprire il flacone e al primo utilizzo inserire l’adattatore a pressione per il flacone (PIBA) (Figure 1 e 2).
Inserire la siringa nell’adattatore ed estrarre il volume necessario dal flacone capovolto (Figure 3 e 4).
Rimuovere la siringa riempita dal flacone disposto in posizione eretta (Figure 5 e 6).
Versare il contenuto della siringa in bocca (Figura 7). Ripetere gli step da 2 a 4, se necessario, per ottenere la dose richiesta (Tabella 2).
Sciacquare la siringa e rimettere il tappo sul flacone (l’adattatore deve restare posizionato sul flacone) (Figure 8 e 9).
Figura1
Figura2
Figura3
Figura 4
Figura5
Figura6
Figura 7
Figura8
Figura9
<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> Tabella 2. Prelievi con la siringa per uso orale per somministrare la dose prescritta di Pregenaq Soluzione Orale
| Dose di Pregenaq Soluzione Orale(mg) | Volume totale della soluzione (ml) | Primo prelievo della siringa (ml) | Secondo prelievo della siringa (ml) | Terzo prelievo della siringa (ml) |
|---|---|---|---|---|
| 25 | 1,25 | 1,25 | Non necessario | Non necessario |
| 50 | 2,5 | 2,5 | Non necessario | Non necessario |
| 75 | 3,75 | 3,75 | Non necessario | Non necessario |
| 100 | 5 | 5 | Non necessario | Non necessario |
| 150 | 7,5 | 5 | 2,5 | Non necessario |
| 200 | 10 | 5 | 5 | Non necessario |
| 225 | 11,25 | 5 | 5 | 1,25 |
| 300 | 15 | 5 | 5 | 5 |
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Pazienti diabetici
In accordo all’attuale pratica clinica, in alcuni pazienti diabetici che aumentano di peso durante il trattamento con Pregabalin può essere necessario modificare il dosaggio dei medicinali ipoglicemizzanti.
Reazioni di ipersensibilita
Nella fase di commercializzazione del medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di angioedema. Il trattamento con Pregabalin deve essere immediatamente interrotto in presenza di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie respiratorie superiori.
Capogiri, sonnolenza, perdita di conoscenza, confusione e compromissione mentale
Il trattamento con Pregabalin è stato associato a capogiri e sonnolenza che possono aumentare, nei pazienti anziani, il rischio di lesioni accidentali (cadute). Sono stati inoltre segnalati nella fase di commercializzazione, casi di perdita di conoscenza, confusione e compromissione mentale. Pertanto, si dovrà consigliare ai pazienti di fare attenzione fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale.
Effetti relativi alla vista
Negli studi clinici controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con Pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo è stato segnalato un offuscamento della vista che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. Negli studi clinici in cui è stato effettuato un test oftalmologico, l’incidenza di riduzione dell’acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è stata maggiore nei pazienti in trattamento con Pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo; l’incidenza delle alterazioni rilevate all’esame fondoscopico è stata invece maggiore nei pazienti in trattamento con placebo (vedere paragrafo 5.1).
Reazioni avverse a carico della vista, tra cui perdita della vista, offuscamento della vista o altre alterazioni dell’acuità visiva, molte delle quali transitorie, sono state segnalate anche nella fase di commercializzazione del medicinale. La sospensione del trattamento con Pregabalin può portare ad una risoluzione o ad un miglioramento di questi sintomi della vista.
Sono stati segnalati casi di insufficienza renale e in alcuni casi l’interruzione del trattamento con Pregabalin ha messo in evidenza che questa reazione avversa è reversibile.
Interruzione del trattamento concomitante con medicinali antiepilettici
Non ci sono dati sufficienti in base ai quali, una volta ottenuto il controllo delle crisi epilettiche mediante assunzione di pregabalin in terapia aggiuntiva, si possa sospendere il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici e mantenere la monoterapia con pregabalin.
Sintomi da sospensione
In alcuni pazienti, a seguito della sospensione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati segnalati i seguenti eventi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, nervosismo, depressione, dolore, convulsioni, iperidrosi e capogiri, suggestivi di dipendenza fisica. Il paziente deve essere informato di questa evenienza all’inizio del trattamento.
Durante il trattamento con pregabalin o subito dopo l’interruzione del trattamento, possono verificarsi convulsioni, incluso stato epilettico e crisi convulsive di tipo grande male.
Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la gravità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose.
Insufficienza cardiaca congestizia
Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insuffcienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Queste reazioni si osservano principalmente in pazienti anziani con malattia cardiovascolare in trattamento con pregabalin per il dolore neuropatico. Pregabalin deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. La sospensione del trattamento con pregabalin può risolvere questa condizione.
Trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale
Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata. Ciò può essere attribuito ad un effetto additivo causato dai medicinali concomitanti (es. agenti anti-spastici) necessari per questa patologia. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando pregabalin viene prescritto in questa patologia.
Ideazione e comportamento suicidario
In pazienti trattati con farmaci antiepilettici per varie indicazioni sono stati segnalati ideazione e comportamento suicidari. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati verso placebo eseguiti con farmaci antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un rischio aumentato durante il trattamento con pregabalin.
Pertanto i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamenti suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico se dovessero emergere segni di ideazione e comportamento suicidari.
Ridotta funzionalita del tratto gastrointestinale inferiore
Sono stati riportati nella fase di commercializzazione eventi correlati ad una ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore (es. ostruzione intestinale, ileo paralitico, stipsi) quando pregabalin è stato somministrato insieme ai medicinali che possono causare stipsi, come gli analgesici oppioidi. Quando pregabalin e gli oppioidi vengono utilizzati in associazione, si possono prendere in considerazione misure preventive della stipsi (in particolare nei pazienti di sesso femminile e negli anziani).
Uso improprio, abuso potenziale o dipendenza
Sono stati segnalati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. È necessario fare attenzione in pazienti con storia di abuso di sostanze e il paziente deve essere monitorato per la possibile insorgenza di sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin (sono stati riportati casi di sviluppo di tolleranza, aumento della dose, comportamento di ricerca compulsiva del farmaco).
Encefalopatia
Sono stati segnalati casi di encefalopatia, per la maggior parte in pazienti con condizioni di base che possono far precipitare un’encefalopatia.
In associazione al trattamento con pregabalin sono state raramente segnalate severe reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono risultare pericolose per la vita o essere fatali. Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, pregabalin deve essere sospeso immediatamente, prendendo in considerazione un trattamento alternativo (se opportuno).
Pregenaq Soluzione Orale contiene 36,9 mg di sodio, equivalente all’1,9% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS pari a 2 g di sodio per un adulto.
Pregenaq Soluzione Orale contiene, metile paraidrossibenzoato e propile paraidrossibenzoato che possono causare reazioni allergiche (l’effetto può essere ritardato).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Poiché pregabalin viene principalmente escreto immodificato nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell’uomo (< 2% di una dose si ritrova nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo dei farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che causi o subisca interazioni farmacocinetiche.
Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione
Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica sulla popolazione ha indicato che antidiabetici orali, diuretici, insulina, fenobarbital, tiagabina e topiramato non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla clearance del pregabalin.
Contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo
La somministrazione concomitante di pregabalin con i contraccettivi orali noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica delle due sostanze allo stato stazionario.
Medicinali con effetto sul sistema nervoso centrale
Pregabalin può potenziare gli effetti di etanolo e lorazepam. In studi clinici controllati, dosi orali multiple di pregabalin somministrato con ossicodone, lorazepam o etanolo non hanno avuto effetti clinicamente importanti sulla respirazione. Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria e coma in pazienti in trattamento con pregabalin ed altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Sembra che pregabalin abbia un effetto additivo sulla compromissione della funzione cognitiva e sulla funzione motoria causate dall’ossicodone.
Interazioni e anziani
Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmacodinamica in volontari anziani. Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in eta fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Poiché non è noto il potenziale rischio nell’uomo, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace.
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di pregabalin in donne in gravidanza.
Studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si conosce il potenziale rischio per l’uomo.
Pregenaq Soluzione Orale non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (se il beneficio per la madre è chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto).
Allattamento
Pregabalin è escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). L’effetto di pregabalin su neonati/lattanti è sconosciuto. Tenendo conto dei benefici dell’allattamento al seno per il bambino e dei benefici della terapia nella donna, è necessario decidere se sospendere l’allattamento o sospendere la terapia con pregabalin.
Fertilita
Non ci sono dati clinici sugli effetti del pregabalin sulla fertilità femminile.
In uno studio clinico per valutare l’effetto del pregabalin sulla motilità dello sperma, soggetti maschi sani sono stati esposti ad una dose di pregabalin di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento non sono stati evidenziati effetti sulla motilità dello sperma.
Uno studio di fertilità nelle femmine di ratto ha dimostrato degli effetti avversi sulla riproduzione. Studio di fertilità nei maschi di ratto hanno dimostrato degli effetti avversi sulla riproduzione e sullo sviluppo. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Pregenaq Soluzione Orale esercita un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Pregenaq Soluzione Orale può causare capogiri e sonnolenza e pertanto può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di non guidare, utilizzare macchinari complessi o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se questo medicinale influenza la loro capacità di svolgere queste attività.
04.8 Effetti indesiderati
Il programma clinico di pregabalin ha coinvolto oltre 8900 pazienti trattati con pregabalin; di questi pazienti oltre 5600 sono stati arruolati in studi clinici controllati in doppio cieco verso placebo. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state capogiri e sonnolenza. Le reazioni avverse sono state di solito di intensità lieve-moderata. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione per reazioni avverse è stata del 12% per i pazienti in trattamento con pregabalin e del 5% per quelli in trattamento con placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione del trattamento con pregabalin sono state capogiri e sonnolenza.
Nella tabella 3 sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza maggiore del placebo ed in più di un paziente e sono classificate per classe e per frequenza (molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
Le reazioni avverse elencate possono essere associate anche alla malattia di base e/o all’impiego di farmaci concomitanti.
Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del Sistema Nervoso Centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata (vedere paragrafo 4.4).
Altre reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse in corsivo nella lista sottostante.
Tabella 3. Reazioni avverse a Pregabalin
| Classificazione per Organi e sisitemi | Reazioni avverse al farmaco |
|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | |
| Comune | Rinofaringite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune | Neutropenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
|---|---|
| Non comune | Ipersensibilita |
| Raro | Angioedema, reazione allergica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Comune | Aumento dell’appetito |
| Non comune | Anoressia, ipoglicemia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | Umore euforico, confusione, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione della libido |
| Uncommon | Allucinazioni, attacco di panico, irrequietezza, agitazione, depressione, umore depresso, innalzamento del tono dell’umore, aggressivita, alterazioni dell’umore, depersonalizzazione, diffcoltà nel trovare le parole, sogni alterati, aumento della libido, anorgasmia, apatia |
| Raro | Disinibizione |
| Patologie del Sistema Nervoso | |
| Molto comune | Capogiri, sonnolenza, cefalea |
| Comune | Atassia, coordinazione alterata, tremori, disartria, amnesia, compromissione della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia ipoestesia, sedazione, disturbi dell’equilibrio, letargia |
| Non comune | Sincope, stupor, mioclono, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, capogiri posturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi cognitivi, compromissione mentale, alterazioni del linguaggio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere |
| Raro | Convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia, parkinsonismo |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune | Visione offuscata, diplopia |
| Non comune | Perdita della visione periferica, disturbi della vista, gonfiore oculare, disturbi del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, irritazione oculare |
| Raro | Perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterata percezione della profondità visiva, midriasi, strabismo, luminosità visiva |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Comune | Vertigini |
| Non comune | Iperacusia |
| Patologie cardiache | |
| Non comune | Tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca congestizia |
| Raro | Prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale |
| Patologie vascolari | |
| Non comune | Ipotensione, ipertensione, vampate di calore, |
| arrossamento, sensazione di freddo a livello periferico | |
|---|---|
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune | Dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russare, secchezza nasale |
| Raro | Edema polmonare, senso di costrizione alla gola |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | Vomito, nausea, stipsi, diarrea, flatulenza, distensione addominale, bocca secca |
| Non comune | Malattia da reflusso gastroesofageo, ipersecrezione salivaria, ipoestesia orale |
| Raro | Ascite, pancreatite, gonfiore della lingua, disfagia |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune | Enzimi epatici elevati* |
| Raro | Ittero |
| Molto raro | Insufficienza epatica, epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non comune | Rash papulare, orticaria, iperidrosi, prurito |
| Raro | Sindrome di Stevens Johnson, sudori freddi, necrolisi epidermica tossica |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Comune | Crampi muscolari, artralgia, mal di schiena, dolore agli arti, spasmi nel tratto cervicale |
| Non comune | Gonfiore delle articolazioni, mialgia, contrazioni muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare |
| Raro | Rabdomiolisi |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune | Incontinenza urinaria, disuria |
| Raro | Insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune | Disfunzione erettile |
| Non comune | Disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore al seno |
| Raro |
Amenorrea, secrezione mammaria, ingrandimento del seno, ginecomastia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune | Edema periferico, edema, anomalie dell’andatura, cadute, sensazione di stato di ebbrezza, sentirsi strani, spossatezza |
| Non comune | Edema generalizzato, edema del viso, senso di costrizione al torace, dolore, piressia, sete, brividi, astenia |
| Esami diagnostici | |
| Comune | Aumento ponderale |
| Non comune | Aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della |
| glicemia, riduzione della conta piastrinica, aumento della creatinina ematica, riduzione della potassiemia, riduzione di peso | |
|---|---|
| Raro | Riduzione del numero dei globuli bianchi |
* Aumento della alanina aminotransferasi (ALT) e aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST).
In alcuni pazienti, a seguito della sospensione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono state segnalate le seguenti reazioni: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, convulsioni, nervosismo, depressione, dolore, iperidrosi e capogiri, suggestivi di dipendenza fisica. Il paziente deve essere informato di questa evenienza all’inizio del trattamento.
Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la gravità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza di pregabalin osservato in quattro studi pediatrici in pazienti con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (studio di efficacia e sicurezza di 12 settimane in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n = 295; studio di efficacia e sicurezza di 14 giorni in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n = 175; studio di farmacocinetica e tollerabilità, n = 65; e 1 anno di follow-up in aperto su uno studio di sicurezza, n = 54) era simile a quello osservato negli studi sugli adulti di pazienti con epilessia. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 12 settimane con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, piressia, infezione delle respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento di peso e rinofaringite. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 14 giorni con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, infezione del tratto respiratorio superiore e piressia (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Durante la fase di commercializzazione del medicinale, le reazioni avverse più comunemente osservate quando pregabalin è stato assunto a dosi superiori a quelle raccomandate hanno incluso sonnolenza, stato confusionale, agitazione e irrequietezza.
Sono stati segnalate anche convulsioni.
In rare occasioni sono stati segnalati casi di coma.
Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin deve includere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici, altri antiepilettici, Codice ATC: N03AX16
Il principio attivo, pregabalin, è un analogo [(S-3-(aminometil)-5-acido metilesanoico) dell’acido gamma-aminobutirrico.
Meccanismo d’azione
Pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale.
Dolore neuropatico
L’efficacia è stata dimostrata in studi sulla neuropatia diabetica, sulla nevralgia post-erpetica e sulle lesioni del midollo spinale. L’efficacia non è stata studiata in altri modelli di dolore neuropatico.
Pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati, nei quali è stato somministrato 2 volte al girono (BID) per un periodo fino a 13 settimane e 3 volte al giorno (TID) per periodi fino a 8 settimane. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi posologici BID e TID sono stati simili.
Negli studi clinici fino a 12 settimane su dolore neuropatico centrale e periferico, è stata osservata una riduzione del dolore dopo una settimana di trattamento e tale riduzione si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.
Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico perifierico il 35% dei pazienti trattati con pregabalin e il 18% di quelli in trattamento con placebo ha riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore. Nei pazienti che non hanno riportato sonnolenza, questo miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% di quelli in trattamento con placebo. La percentuale di risposta per i pazienti che hanno riportato sonnolenza è stata del 48% per I pazienti trattati con pregabalin e del 16% per quelli trattati con placebo.
Nello studio clinico controllato sul dolore neuropatico centrale, il 22% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 7% di quelli che assumevano placebo hanno riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore.
Epilessia
Trattamento aggiuntivo
Pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane sia con due (BID) che con tre (TID) somministrazioni giornaliere. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi posologici BID e TID sono stati simili.
È stata osservata una riduzione nella frequenza delle crisi epilettiche a partire dalla prima settimana di trattamento.
Popolazione pediatrica
L’efficacia e la sicurezza di pregabalin come trattamento aggiuntivo per l’epilessia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Gli eventi avversi osservati in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità nel quale sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi ad esordio parziale sono stati simili a quelli osservati negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo di 12 settimane condotto su 295 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 16 anni e uno studio di 14 giorni controllato con placebo su 175 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, eseguito per valutare l’efficacia e la sicurezza di pregabalin come terapia aggiuntiva per il trattamento delle crisi ad esordio parziale e uno studio di sicurezza in aperto di 1 anno in 54 pazienti pediatrici da 3 mesi a 16 anni con epilessia indicano che gli eventi avversi di piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori sono stati osservati più frequentemente rispetto agli studi sugli adulti su pazienti con epilessia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Nello studio di 12 settimane controllato con placebo, i pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni) sono stati assegnati al trattamento con pregabalin 2,5 mg/kg/die (dose massima, 150 mg/die), pregabalin 10 mg/kg/die (dose massima, 600 mg/die) o placebo. La percentuale di soggetti con almeno il 50% di riduzione delle crisi ad esordio parziale rispetto al basale è stata del 40,6% dei soggetti trattati con pregabalin 10 mg/kg/die (p = 0,0068 versus placebo), 29,1% dei soggetti trattati con pregabalin 2,5 mg/kg/die (p = 0,2600 versus placebo) e il 22,6% di quelli trattati con placebo.
Monoterapia (pazienti di nuova diagnosi)
Pregabalin è stato studiato in 1 trial clinico controllato della durata di 56 settimane con due somministrazioni giornaliere (BID). Pregabalin non ha dimostrato la non-inferiorità alla lamotrigina considerato come endpoint un periodo di 6 mesi senza crisi epilettiche. Pregabalin e lamotrigina si sono dimostrati similmente sicuri e ben tollerati.
Disturbo d’Ansia Generalizzata
Pregabalin è stato studiato in 6 studi clinici controllati della durata di 4-6 settimane, in uno studio su soggetti anziani della durata di 8 settimane ed in uno studio a lungo termine, con una fase di 6 mesi in doppio cieco, sulla prevenzione delle ricadute.
Entro 1 settimana di trattamento è stata osservata un’attenuazione dei sintomi del Disturbo d’Ansia Generalizzata secondo la Scala di Hamilton per l’Ansia (HAM-A).
Negli studi clinici controllati (durata 4-8 settimane), il 52% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 38% di quelli del gruppo placebo hanno riportato un miglioramento di almeno il 50% nel punteggio totale sulla scala HAM-A dal basale alla fine dello studio.
Negli studi clinici controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo è stato segnalato un offuscamento della vista che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. In oltre 3600 pazienti arruolati negli studi clinici controllati è stato effettuato un test oftalmologico (incluso il test dell’acuità visiva, l’esame formale del campo visivo e l’esame fondoscopico con pupilla dilatata). In questi pazienti, l’acuità visiva si è ridotta del 6,5% nei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 4,8% di quelli trattati con placebo. Alterazioni del campo visivo sono state rilevate nel 12,4% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nell’11,7% di quelli trattati con placebo. Alterazioni all’esame fondoscopico sono state osservate nell’1,7% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 2,1% di quelli trattati con placebo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di pregabalin allo stato stazionario è simile nei volontari sani, nei pazienti epilettici in trattamento con medicinali antiepilettici e nei pazienti con dolore cronico.
Assorbimento
Pregabalin viene rapidamente assorbito quando somministrato a digiuno, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte entro 1 ora dalla somministrazione di una dose singola o di dosi multiple. La biodisponibilità orale di pregabalin è stimata essere ≥ 90% ed è indipendente dalla dose. A seguito di somministrazioni ripetute, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24-48 ore. Il tasso di assorbimento di pregabalin diminuisce quando viene somministrato insieme al cibo, con una riduzione della Cmax di circa il 25-30% ed un ritardo nel tmax di circa 2,5 ore. Tuttavia, la somministrazione di pregabalin con il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento di pregabalin.
Distribuzione
Negli studi preclinici, è stato dimostrato che pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica in topi, ratti e scimmie. È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti ed è presente nel latte dei ratti che allattano. Nell’uomo, il volume apparente di distribuzione di pregabalin a seguito di somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Pregabalin viene metabolizzato nell’uomo in modo trascurabile. In seguito alla somministrazione di una dose di pregabalin radiomarcato, circa il 98% della radioattività riscontrata nelle urine era presente sotto forma di farmaco immodificato. Il derivato N-metilato del pregabalin, il principale metabolita del pregabalin riscontrato nelle urine, corrisponde allo 0,9% della dose. Negli studi preclinici, non vi è stata un’indicazione di racemizzazione del pregabalin S-enantiomero in R-enantiomero.
Eliminazione
Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. L’emivita media di eliminazione di pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e la clearance renale di pregabalin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2 Compromissione della funzione renale).
In pazienti con ridotta funzionalità renale o sottoposti ad emodialisi è necessario un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).
Linearità/non-linearità
La farmacocinetica di pregabalin è lineare nell’ambito del range posologico giornaliero raccomandato. La variabilità nella farmacocinetica fra i soggetti è bassa (< 20%). La farmacocinetica a seguito di dosi multiple è prevedibile dai dati in dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.
Sesso
Gli studi clinici indicano che il sesso non influisce in modo clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.
Compromissione renale
La clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, pregabalin viene rimosso in maniera efficace dal plasma mediante emodialisi (dopo una seduta di emodialisi di 4 ore le concentrazioni plasmatiche di pregabalin si riducono di circa il 50%). Poiché l’eliminazione renale rappresenta la principale via di eliminazione, nei pazienti con compromissione renale è necessaria una riduzione della dose e dopo una seduta di emodialisi è necessaria la somministrazione di una dose supplementare (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Poiché pregabalin non viene metabolizzato in modo significativo e viene escreto principalmente sotto forma di farmaco immodificato nelle urine, la compromissione della funzionalità epatica non dovrebbe alterare significativamente le concentrazioni plasmatiche di pregabalin.
Popolazine pediatrica
La farmacocinetica di pregabalin è stata valutata in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità in pazienti pediatrici con epilessia (fasce d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) a livelli di dose di 2,5, 5, 10 e 15 mg/kg/die.
Dopo la somministrazione orale di pregabalin a pazienti pediatrici a digiuno, in generale, il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco era simile in tutte le fasce d’età ed era compreso tra 0,5 ore e 2 ore dopo la dose.
I parametri di Cmax e AUC di pregabalin aumentavano in modo lineare con l’incremento della dose in ciascuna fascia di età. L’AUC risultava ridotta del 30% nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 30 kg, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo per questi pazienti in confronto ai pazienti di peso ≥30 kg.
L’emivita terminale di pregabalin era in media di circa 3-4 ore nei pazienti pediatrici fino ai 6 anni di età e di 4-6 ore in quelli di età pari e superiore ai 7 anni.
L’analisi di farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina era una covariata significativa della clearance di pregabalin somministrato per via orale, il peso corporeo era una covariata significativa del volume di distribuzione orale apparente di pregabalin e queste correlazioni erano simili nei pazienti pediatrici e adulti.
La farmacocinetica di pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).
Anziani
La clearance di pregabalin tende a diminuire con l’aumentare dell’età. Questa riduzione nella clearance di pregabalin somministrato per via orale è in linea con le riduzioni della clearance della creatinina associate all’aumentare dell’età. In pazienti che presentano una compromissione della funzionalità renale correlata all’età può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).
Madri che allattano al seno
La farmacocinetica di pregabalin alla dose di 150 mg somministrata ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano ad almeno 12 settimane dal parto. L’allattamento ha influito poco o nulla sulla farmacocinetica di pregabalin. Pregabalin è stato escreto nel latte materno con concentrazioni medie allo stato stazionario pari circa al 76% di quelle del plasma materno. La dose stimata per il neonato dal latte materno (presupponendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) di donne trattate con 300 mg/die o con la dose massima di 600 mg/die sarebbe rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi stimate corrispondono al 7% circa della dose giornaliera materna totale in termini di mg/kg.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza negli animali, pregabalin è stato ben tollerato alle dosi clinicamente significative. Negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute nel ratto e nella scimmia, sono stati osservati effetti sul Sistema Nervoso Centrale, inclusi ipoattività, iperattività ed atassia. Un aumento di incidenza dell’atrofia retinica comunemente osservato nel ratto albino anziano è stato rilevato dopo esposizione a lungo termine al pregabalin con un’esposizione ≥ 5 volte l’esposizione media nell’uomo alle massime dosi cliniche raccomandate.
Pregabalin non si è dimostrato teratogeno nei topi, nei ratti o nei conigli. Nei ratti e nei conigli si è verificata tossicità fetale solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione nell’uomo. Negli studi di tossicità prenatale/postnatale, pregabalin ha indotto tossicità dello sviluppo nella prole di ratti con un’esposizione > 2 volte l’esposizione umana massima raccomandata.
Effetti avversi sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto, sono stati osservati solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione terapeutica. Gli effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili e sui parametri dello sperma sono stati reversibili e si sono verificati solo ad una esposizione sufficientemente al di sopra di quella terapeutica oppure sono stati associati a processi degenerativi spontanei degli organi riproduttivi nel maschio del ratto. Pertanto gli effetti sono stati considerati di poca o nulla rilevanza clinica.
Pregabalin non si è dimostrato genotossico sulla base dei risultati di una serie di test in vitro ed in vivo.
Sono stati condotti studi di carcinogenesi a due anni con pregabalin in ratti e topi. Non è stata osservata formazione di tumori nei ratti esposti a dosi fino a 24 volte superiori l’esposizione media nell’uomo alla massima dose clinica raccomandata di 600 mg/die. Nei topi, non è stato osservato un aumento di incidenza dei tumori con esposizioni simili all’esposizione media nell’uomo, ma è stato osservato un aumento di incidenza di emangiosarcoma con esposizioni più elevate. Il meccanismo non genotossico della formazione di tumori indotta da pregabalin nei topi implica alterazioni piastriniche ed un’associata proliferazione delle cellule endoteliali. Queste alterazioni piastriniche non sono state riscontrate nei ratti o nell’uomo sulla base dei dati clinici a breve termine e dei limitati dati clinici a lungo termine. Non vi è evidenza per suggerire un rischio associato nell’uomo.
Nei ratti giovani i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati nei ratti adulti. Tuttavia, i ratti giovani sono più sensibili. Alle esposizioni terapeutiche, sono stati evidenziati segni clinici a carico del Sistema Nervoso Centrale di iperattività e bruxismo ed alcuni cambiamenti nella crescita (soppressione transitoria dell’aumento del peso corporeo). Sono stati osservati effetti sul ciclo mestruale con 5 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Una riduzione della risposta di soprassalto agli stimoli acustici è stata osservata nei ratti giovani 1-2 settimane dopo un’esposizione > 2 volte l’esposizione terapeutica umana. Nove settimane dopo l’esposizione, questo effetto non è stato più osservato.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Metile paraidrossibenzoato (E218) Propile paraidrossibenzoato (E216) Sodio diidrogeno fosfato diidrato Disodio fosfato, anidro (E339) Sucralosio (E955) Aroma di fragola Idrossido di sodio (per aggiustamento del pH) Acqua depurata
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni (36 mesi) Dopo la prima apertura, non conservare al di sopra dei 25° C ed utilizzare entro 3 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Pregenaq Soluzione Orale è fornito in un flacone bianco in polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 250 ml di soluzione orale in una scatola di cartone.
La scatola contiene un flacone in HDPE o due flaconi in HDPE da 250 ml di capacità nominale con tappi a vite a prova di manomissione in HDPE e tappi a prova di bambino. La scatola contiene anche una siringa per somministrazione orale marcata CE da 5 ml con graduazioni intermedie da 0,25 ml e uno o due adattatori per bottiglie press-in (PIBA).
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Neuraxpharm Italy S.p.A. Via Piceno Aprutina 47 Ascoli Piceno, 63100 Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
045561014 – “20 MG/ML SOLUZIONE ORALE” 1 FLACONE HDPE DA 250 ML CON SIRINGA PER SOMMINISTRAZIONE ORALE 045561026 – “20 MG/ML SOLUZIONE ORALE” 2 FLACONI HDPE DA 250 MG CON SIRINGA PER SOMMINISTRAZIONE ORALE
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
01/2019
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 09/07/2022