Home Schede Tecniche Revlimid 2,5 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Revlimid 2,5 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Revlimid 2,5 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Revlimid 2,5 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Revlimid 2,5 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Revlimid 25 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula contiene 25 mg di lenalidomide. Eccipienti con effetti noti:

Ogni capsula contiene 200 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida.

Capsule di colore bianco, misura 0, 21,7 mm, con la dicitura “REV 25 mg”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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eloma multiplo

Revlimid è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto (vedere paragrafo 4.2).

Revlimid, in associazione con desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia.

Linfoma mantellare

Revlimid è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare recidivato o refrattario (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Revlimid deve essere supervisionato da un medico esperto nell’impiego di terapie oncologiche.

Posologia

Mieloma multiplo di nuova diagnosi

Lenalidomide in associazione con desametasone fino a progressione della malattia, in pazienti non eleggibili al trapianto

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count, ANC) è < 1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica è < 50 x 109/l.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti possono continuare la terapia con lenalidomide e desametasone fino a progressione della malattia o a comparsa di intolleranza. Il dosaggio può essere proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti di età ≥ 75 anni, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg/giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. La dose raccomandata di lenalidomide per i pazienti con moderata insufficienza renale è di 10 mg una volta al giorno.

Aggiustamenti raccomandati della dose durante il trattamento e alla ripresa del trattamento:

Come riassunto nelle tabelle successive, si raccomandano aggiustamenti della dose per la gestione della trombocitopenia e della neutropenia di grado 3 o 4, o per la gestione di qualsiasi altra tossicità di grado 3 o 4 che si ritenga correlata a lenalidomide.

Livelli di riduzione della dose

LenalidomideDesametasone
Dose iniziale25 mg40 mg
Livello di dose -120 mg20 mg
Livello di dose -215 mg12 mg
Livello di dose -310 mg8 mg
Livello di dose -45 mg4 mg
Livello di dose -52,5 mgN/A

Trombocitopenia

Se le piastrineSi raccomanda di
Scendono a < 25 x 109/lInterrompere la somministrazione di lenalidomide per il resto del cicloa
Ritornano a ≥ 50 x 109/lQuando la somministrazione viene ripresa al ciclo successivo, ridurre la dose di un livello.
a Se si verifica tossicità limitante il dosaggio (Dose Limiting Toxicity, DLT) > Giomo 15 di un ciclo, la somministrazione di lenalidomide verrà interrotta almeno per il resto del ciclo di 28 giorni in corso.

Neutropenia

Se i neutrofiliSi raccomanda di
Inizialmente scendono a < 0,5 x 109/lInterrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 1 x 109/l se la neutropenia è l’unica tossicità osservataRiprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropeniaRiprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 0,5 x 109/lInterrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/lRiprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno

In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori di crescita nella gestione del paziente.

Se la dose di lenalidomide è stata ridotta per una DLT di natura ematologica, la dose di lenalidomide può essere nuovamente introdotta al successivo livello di dose più alto (fino alla dose iniziale), a discrezione del medico curante, se la terapia continuativa con lenalidomide/desametasone ha prodotto un miglioramento della funzione del midollo osseo (assenza di DLT per almeno 2 cicli consecutivi e ANC ≥ 1.500/mcl, con una conta piastrinica ≥ 100.000/mcl, all’inizio di un nuovo ciclo al dosaggio attuale).

Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-4, 9-12 e 17-20 di ogni ciclo di 28 giorni per i primi 4 cicli di terapia e successivamente di 40 mg una volta al giorno nei giorni 1-4 ogni 28 giorni.

Il dosaggio può essere proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). I medici devono valutare con attenzione il dosaggio di desametasone da usare, prendendo in considerazione le condizioni e lo stato della malattia del paziente.

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 1.0 x 109/l, e/o la conta piastrinica è < 75 x 109/l, oppure, in funzione dell’infiltrazione del midollo osseo da parte delle plasmacellule, se la conta piastrinica è < 30 x 109/l.

Aggiustamenti raccomandati della dose durante il trattamento e alla ripresa del trattamento

Come riassunto nelle tabelle successive, si raccomandano aggiustamenti della dose per il trattamento della neutropenia di grado 3 o 4 o della trombocitopenia, o per la gestione di qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 che si ritenga correlata a lenalidomide.

Livelli di riduzione della dose

Dose iniziale25 mg
Livello di dose -115 mg
Livello di dose -210 mg
Livello di dose -35 mg

Trombocitopenia

Se le piastrineSi raccomanda di
Inizialmente scendono a < 30 x 109/lInterrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 109/lRiprendere lenalidomide al livello di dose-1
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 109/lInterrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 109/lRiprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2 o -3) una volta al giorno. Non scendere al di sotto della dose di 5 mg una volta al giorno.

Neutropenia

Se i neutrofiliSi raccomanda di
Inizialmente scendono a < 0,5 x 109/lInterrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l se la neutropenia è l’unica tossicità osservataRiprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropeniaRiprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno.
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 0,5 x 109/lInterrompere il trattamento con lenalidomide.
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/lRiprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1, -2 o -3) una volta al giorno. Non scendere al di sotto della dose di 5 mg una volta al giorno.

In caso di neutropenia, deve essere valutata la possibilità di utilizzare fattori di crescita nella gestione del paziente.

Linfoma mantellare

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

Il dosaggio viene proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).

Aggiustamenti raccomandati della dose durante il trattamento e alla ripresa del trattamento

Come riassunto nelle tabelle successive, si raccomandano aggiustamenti della dose per il trattamento della neutropenia o della trombocitopenia di grado 3 o 4, o per la gestione di qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 che si ritenga correlata a lenalidomide.

Livelli di riduzione della dose

Dose iniziale25 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni
Livello di dose -120 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni
Livello di dose -215 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni
Livello di dose -310 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni
Livello di dose -45 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni
Livello di dose -52,5 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni¹ 5 mg a giorni alterni nei giorni 1-21 ogni 28 giorni

1 – Nei paesi in cui la capsula da 2,5 mg è disponibile.

Trombocitopenia

Se le piastrineSi raccomanda di
Scendono a < 50 x 109/lInterrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire una conta completa delle cellule ematiche (CBC) almeno ogni 7 giorni
Ritornano a ≥ 60 x 109/lRiprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1)
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 50 x 109/lInterrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire una CBC almeno ogni 7 giorni
Ritornano a ≥ 60 x 109/lRiprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2, -3, -4 o -5). Non scendere al di sotto del livello di dose -5

Neutropenia

Se i neutrofiliSi raccomanda di
Scendono a < 1 x 109/lper almeno 7 giorni o Scendono a < 1 x 109/l con febbre associata (temperatura corporea ≥ 38,5 °C) oppure Scendono a < 0,5 x 109/lInterrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire una CBC almeno ogni 7 giorni
Ritornano a ≥ 1 x 109/lRiprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1)
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 1 x 109/l per almeno 7 giorni o riduzione a < 1 x 109/l con febbre associata (temperatura corporea ≥ 38,5 °C) oppure riduzione a < 0,5 x 109/lInterrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 1 x 109/lRiprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2, -3, -4, -5). Non scendere al di sotto del livello di dose -5

Tumour flare reaction

Il trattamento con lenalidomide può essere continuato in pazienti con Tumour Flare Reaction, TFR di grado 1 o 2, senza interruzioni o modificazioni, a discrezione del medico. Nei pazienti con TFR di grado 3 o 4, si deve sospendere il trattamento con lenalidomide fino alla riduzione della TFR a ≤ grado 1; per la gestione dei sintomi i pazienti possono essere trattati secondo le linee guida per la TFR di grado 1 e 2 (vedere paragrafo 4.4).

Tutti i pazienti

Per altri effetti tossici di grado 3 o 4 che si ritengano correlati a lenalidomide, il trattamento deve essere interrotto e deve essere ripreso alla dose successiva più bassa solamente quando la tossicità è scesa ad un livello ≤ grado 2, a discrezione del medico.

Deve essere considerata la sospensione o l’interruzione di lenalidomide in caso di rash cutaneo di grado 2 o 3. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, rash di grado 4, rash esfoliativo o bolloso, o in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) o necrolisi epidermica tossica (NET), e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Revlimid non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti dalla nascita e fino ai 18 anni di età a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti anziani

I dati di farmacocinetica al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2. Lenalidomide è stata utilizzata in studi clinici condotti su pazienti con mieloma multiplo fino a 91 anni d’età e in pazienti con linfoma mantellare fino a 88 anni d’età (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni trattati con lenalidomide, si è registrata una più elevata incidenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno comportato l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni devono essere attentamente valutati prima di considerare il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

• Mieloma multiplo di nuova diagnosi

Per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg/giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi nei pazienti non eleggibili al trapianto, la terapia con lenalidomide in associazione è stata meno tollerata nei pazienti di età superiore a 75 anni, rispetto alla popolazione più giovane. Tra questi pazienti, la percentuale che ha interrotto il trattamento a causa di intolleranza (eventi avversi di grado 3 o 4 ed eventi avversi gravi) è stata più elevata rispetto ai pazienti di età < 75 anni (vedere paragrafo 4.4).

• Mieloma multiplo trattato in precedenza con almeno una terapia

La percentuale di pazienti di età uguale o superiore a 65 anni non era significativamente diversa tra i gruppi trattati con lenalidomide/desametasone e con placebo/desametasone. In generale, tra questi pazienti e i pazienti più giovani non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia, anche se una maggiore predisposizione dei pazienti più anziani non può essere esclusa.

• Linfoma mantellare

Per i pazienti con linfoma mantellare trattati con lenalidomide, non è stata osservata alcuna differenza complessiva in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti di età inferiore a 65 anni.

Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di presentare una funzionalità renale ridotta, è necessario porre particolare attenzione nella scelta del dosaggio ed eseguire per prudenza un monitoraggio della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza renale

Lenalidomide viene sostanzialmente escreta attraverso i reni; nei pazienti con gradi più elevati di insufficienza renale la tollerabilità del trattamento può essere alterata (vedere paragrafo 4.4). È necessario porre particolare attenzione nello scegliere il dosaggio ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale.

Nei pazienti con lieve insufficienza renale e mieloma multiplo o linfoma mantellare non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con moderata o grave insufficienza renale o con malattia renale allo stadio terminale, all’inizio della terapia e per tutta la durata del trattamento, si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose. Non ci sono esperienze di studi clinici di fase III in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, con necessità di dialisi).

Mieloma multiplo

Funzionalità renale (CLcr) Aggiustamenti della dose (giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni)
Moderata insufficienza renale (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)10 mg una volta al giorno¹
Grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min, senza necessità di dialisi)7,5 mg una volta al giorno² 15 mg a giorni alterni
Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, con necessità di dialisi)5 mg una volta al giorno. Nei giorni di dialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi.

1 La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli qualora il paziente non risponda al trattamento, ma tolleri il medicinale.

2 Nei paesi in cui la capsula da 7,5 mg è disponibile.

Linfoma mantellare

Funzionalità renale (CLcr) Aggiustamenti della dose (giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni)
Moderata insufficienza renale (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)10 mg una volta al giorno¹
Grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min, senza necessità di dialisi)7,5 mg una volta al giorno² 15 mg a giorni alterni
Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, con necessità di dialisi)5 mg una volta al giorno. Nei giorni di dialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi.

1 La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli qualora il paziente non risponda al trattamento, ma tolleri il medicinale.

2 Nei paesi in cui la capsula da 7,5 mg è disponibile.

Dopo l’inizio della terapia con lenalidomide, la successiva modifica della dose di lenalidomide in pazienti con funzionalità renale alterata deve basarsi sulla tollerabilità del trattamento per il singolo paziente, come sopra descritto.

Pazienti con compromissione epatica

Lenalidomide non è stata formalmente studiata in pazienti con compromissione epatica e non vi sono specifiche raccomandazioni di dosaggio.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le capsule di Revlimid devono essere assunte nei giorni stabiliti, circa alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate. Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, con o senza assunzione di cibo. Il paziente può prendere una dose dimenticata se sono trascorse meno di 12 ore dall’ora prevista per la sua assunzione. Se invece sono trascorse più di 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata, ma aspettare la solita ora del giorno seguente per prendere la dose successiva.

Si raccomanda di fare pressione su un solo lato della capsula per estrarla dal blister, riducendo così il rischio di deformarla o romperla.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Donne in gravidanza.

Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Precauzioni in caso di gravidanza

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafì 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.

Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire.

Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile

Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata in grado di concepire a meno che non rispetti almeno uno dei seguenti criteri:

Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale* per ≥ 1 anno

Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo

Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia

Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

*L’amenorrea conseguente una terapia antitumorale o durante l’allattamento non esclude la potenziale fertilità.

Orientamento

Lenalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

La paziente è consapevole che un rischio teratogeno per il feto è atteso

La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e fino a 4 settimane dopo la fine del trattamento

Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace

La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci

La paziente è informata e consapevole delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esista il rischio di una gravidanza

La paziente è consapevole della necessità di iniziare il trattamento non appena le venga dispensata lenalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo

La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube

La paziente dichiara di essere consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all’uso di lenalidomide

Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che, durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni:

Essere consapevoli del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile

Essere consapevoli della necessità di utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile che non adotta misure contraccettive efficaci (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia) durante il trattamento e per 1 settimana dopo la sospensione della dose e/o l’interruzione del trattamento.

Essere consapevole che, se la partner inizia una gravidanza mentre il paziente sta assumendo Revlimid o subito dopo aver interrotto il trattamento con Revlimid, deve informarne immediatamente il medico e deve indirizzare la partner da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.

In caso di donne potenzialmente fertili, il medico deve assicurarsi che:

La paziente soddisfi i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che abbia un adeguato livello di comprensione

La paziente abbia accettato le condizioni menzionate in precedenza

Contraccezione

Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino a 4 settimane dopo la terapia con lenalidomide, ed anche in caso di sospensione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un’astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.

Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati adeguati:

Impianto

Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (IUS)

Medrossiprogesterone acetato depot

Sterilizzazione tubarica

Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale

Pillole a base di solo progestinico per inibire l’ovulazione (ad es. desogestrel)

A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide in regimi terapeutici di associazione, e in misura minore in pazienti con linfoma mantellare che assumono lenalidomide in monoterapia, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. L’efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5).

Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione dal momento dell’inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti che presentano neutropenia.

I dispositivi intrauterini a rilascio di rame sono generalmente sconsigliati a causa del potenziale rischio di infezione dal momento dell’inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale, che può avere effetti negativi sulle pazienti che presentano neutropenia o trombocitopenia.

Test di gravidanza

In accordo con la pratica locale, in pazienti potenzialmente fertili, devono essere eseguiti, sotto controllo medico, test di gravidanza, con una sensibilità minima di 25 mUI/ml, secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione.

Prima di iniziare il trattamento

Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta lenalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico. Il test deve garantire che la paziente non sia in gravidanza prima di iniziare il trattamento con lenalidomide.

Follow-up e termine del trattamento

Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto ogni 4 settimane, comprese le

settimane successive alla fine del trattamento, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico.

Pazienti di sesso maschile

Durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con compromissione renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi misure contraccettive efficaci (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia).

Ulteriori precauzioni di impiego

I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento.

I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia con lenalidomide e per almeno una settimana dopo l’interruzione del trattamento.

Materiale educativo, limitazioni di prescrizione e dispensazione

Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto a lenalidomide, il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio fornirà materiale educativo al personale medico, al fine di rafforzare le avvertenze sull’attesa teratogenicità di lenalidomide, di dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e di fornire indicazioni sulla necessità del test di gravidanza. Il medico deve informare i pazienti di sesso maschile e di sesso femminile in merito al rischio teratogeno e alle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza, e fornire ai pazienti l’apposito opuscolo educazionale, la scheda paziente e/o strumento equivalente, in conformità alle misure attuate a livello nazionale. Un sistema nazionale di controllo della distribuzione è stato attuato in collaborazione con ciascuna Autorità Nazionale Competente. Tale sistema prevede l’utilizzo di una scheda paziente e/o strumento equivalente, per il controllo della prescrizione e della dispensazione, e la raccolta dei dati dettagliati relativi all’indicazione, in modo da controllare attentamente l’utilizzo off-label del medicinale all’interno del territorio nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, il rilascio della prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione e dopo l’esito negativo del test di gravidanza eseguito sotto controllo medico.

Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Disturbi cardiovascolari

Infarto del miocardio

Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti e entro i primi 12 mesi, quando è stato somministrato in associazione con desametasone. I pazienti con fattori di rischio noti, compresi quelli con precedente

trombosi, devono essere monitorati attentamente e si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia).

Eventi tromboembolici venosi e arteriosi

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a un aumentato rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolismo arterioso (principalmente eventi di infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare). La tromboembolia venosa è stata osservata in misura minore con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone nel mieloma multiplo di nuova diagnosi. Vedere paragrafi 4.5 e 4.8.

Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare, il trattamento con lenalidomide in monoterapia è stato inoltre associato a un rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), ma in misura minore rispetto ai pazienti con mieloma multiplo – vedere paragrafi 4.5 e 4.8.

Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti di tromboembolia – compresa una precedente trombosi – devono essere monitorati attentamente. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). In questi pazienti, la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di eventi tromboembolici possono anche aumentare il rischio di trombosi. Si raccomanda pertanto, nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone, di usare con precauzione agenti eritropoietici o altri agenti che possano aumentare il rischio di trombosi, come ad es. una terapia ormonale sostitutiva. Qualora la concentrazione di emoglobina aumenti oltre i 12 g/dl l’uso degli agenti eritropoietici deve essere interrotto.

I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro corto, dolore al torace, gonfiore agli arti inferiori o superiori. A scopo profilattico, deve essere raccomandata l’assunzione di farmaci antitrombotici, soprattutto in pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio relativi ad ogni singolo paziente.

Se il paziente manifesta un qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere interrotto e si deve iniziare una terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato con terapia anticoagulante e tutte le complicazioni dell’evento tromboembolico sono state risolte, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso alla dose originale a seguito di una valutazione beneficio rischio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con lenalidomide.

Neutropenia e trombocitopenia

Le tossicità principali che limitano il dosaggio di lenalidomide includono neutropenia e trombocitopenia. Al fine di monitorare l’eventuale comparsa di citopenia, si deve eseguire una conta completa delle cellule ematiche, inclusa conta leucocitaria anche differenziale, conta delle piastrine, emoglobina ed ematocrito, al basale, una volta a settimana, durante le prime 8 settimane di trattamento con lenalidomide, e, successivamente, una volta al mese. Nei pazienti con linfoma mantellare, lo schema di monitoraggio deve essere ogni 2 settimane nei cicli 3 e 4 e successivamente all’inizio di ogni ciclo. Può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori della crescita nella gestione del paziente. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di lenalidomide con altri agenti mielosoppressivi.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio

È stata osservata neutropenia di grado 4 in misura minore nei bracci di trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio, rispetto al braccio di confronto (8,5% in Rd [trattamento continuativo] e in Rd18 [trattamento per 18 cicli di quattro settimane], rispetto al 15% nel braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8). Gli episodi di neutropenia febbrile di grado 4 erano coerenti con il braccio di confronto (0,6% nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone Rd e Rd18, rispetto a 0,7% nei pazienti del braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

È stata osservata trombocitopenia di grado 3 o 4 in misura minore nei bracci Rd e Rd18, rispetto al braccio di confronto (rispettivamente 8,1% vs 11,1%). I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, incluse petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante che potrebbe indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Dìsturbì emorragìcì).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone

Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (34,1% nei pazienti del braccio melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da lenalidomide [MPR+R] e melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da placebo [MPR+p], rispetto al 7,8% dei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (1,7% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 13,7% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i medici devono vigilare per la comparsa di segni e sintomi di sanguinamento, tra cui petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti trattati in concomitanza con medicinali che aumentano la predisposizione al sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Dìsturbì emorragìcì).

Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia

Nei pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. Può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori di crescita nella gestione del paziente.

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, tra cui petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti trattati in concomitanza con medicinali che potrebbero indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8 Dìsturbì emorragìcì).

Linfoma mantellare

Nei pazienti con linfoma mantellare, il trattamento con lenalidomide è associato a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 e 4 rispetto ai pazienti del braccio di controllo (vedere paragrafo 4.8).

Infezione con o senza neutropenia

I pazienti con mieloma multiplo sono inclini a sviluppare infezioni, inclusa la polmonite. Durante il trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone è stata osservata una percentuale più elevata di infezioni, rispetto a MPT. Infezioni di grado  3 si sono verificate nel contesto della neutropenia in meno di un terzo dei pazienti. I pazienti con fattori di rischio noti per infezioni devono essere monitorati attentamente. Tutti i pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico al primo segno di infezione (ad es. tosse, febbre, ecc.), per consentire un intervento tempestivo al fine di ridurre la gravità.

Insufficienza renale

Lenalidomide viene sostanzialmente escreta attraverso i reni. Pertanto nei pazienti con insufficienza renale si deve porre particolare attenzione nella scelta della dose ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

Disturbi della tiroide

Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda un controllo ottimale delle comorbidità che influenzano la funzionalità tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea al basale e durante il trattamento.

Neuropatia periferica

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, che è nota causare una grave neuropatia periferica. Non vi è stato alcun aumento della neuropatia periferica osservata con l’impiego a lungo termine di lenalidomide per il trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi.

Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale

Dal momento che lenalidomide presenta attività anti-neoplastica, possono manifestarsi complicanze della sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS). TLS e la Tumour Flare Reaction (TFR) sono state comunemente osservate nei pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) e non comunemente osservate nei pazienti con linfomi, trattati con lenalidomide. Casi di TLS con esito fatale sono stati segnalati durante il trattamento con lenalidomide. I pazienti a rischio di TLS e TFR sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con lenalidomide in questi pazienti. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti, soprattutto durante il primo ciclo o l’aumento della dose, e di adottare le precauzioni appropriate. Vi sono state rare segnalazioni di TLS in pazienti con MM trattati con lenalidomide, mentre nessun caso è stato segnalato nei pazienti con MDS trattati con lenalidomide.

Massa tumorale

Linfoma mantellare

Lenalidomide non è raccomandata per il trattamento dei pazienti con massa tumorale elevata se sono disponibili opzioni di trattamento alternative.

Morte precoce

Nello Studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro

20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: vi sono stati 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (40%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1).

Eventi avversi

Nello Studio MCL-002 durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata sono stati ritirati dalla terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%).

I pazienti con massa tumorale elevata devono perciò essere attentamente monitorati, per rilevare reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8), inclusi eventuali segni di Tumour Flare Reaction (TFR). Per gli aggiustamenti della dose in caso di TFR, vedere paragrafo 4.2.

Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni

≥ 3 cm.

Tumour Flare Reaction

Linfoma mantellare

Si raccomandano un attento monitoraggio e una valutazione per la TFR. I pazienti con elevato MIPI (Mantel Cell Lymphoma International Prognostic Index) alla diagnosi o malattia caratterizzata da grosse masse tumorali (almeno una lesione che è ≥ 7 cm nel diametro più lungo) al basale possono essere a rischio di TFR. La Tumour Flare Reaction può simulare la progressione della malattia (PD). I pazienti degli studi MCL-002 e MCL-001 che manifestavano TFR di grado 1 e 2 sono stati trattati con corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici narcotici per la gestione dei sintomi della TFR. La decisione di adottare misure terapeutiche per la TFR deve essere presa dopo un’attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni allergiche

Nei pazienti trattati con lenalidomide sono stati riportati casi di reazioni allergiche/di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che hanno avuto precedenti reazioni allergiche a talidomide in quanto nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.

Gravi reazioni cutanee

Sono stati riportati casi di SSJ e di NET. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di rash esfoliativo o bolloso, o se si sospetta la SSJ o la NET, e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni. L’interruzione o la sospensione di lenalidomide deve essere presa in considerazione in caso di altre forme di reazioni cutanee a seconda della loro gravità. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide.

Intolleranza al lattosio

Le capsule di Revlimid contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Capsule non utilizzate

I pazienti devono essere avvertiti di non dare mai questo medicinale ad altre persone e di restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento.

Secondi tumori primari

Negli studi clinici è stato osservato un aumento di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone (3,98 per 100 anni-persona) rispetto ai controlli (1,38 per 100 anni- persona). Gli SPM non invasivi sono costituiti da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari. La maggior parte degli SPM invasivi era rappresentata da tumori solidi.

Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto, è stato osservato un aumento di 4,9 volte del tasso di incidenza di SPM ematologici (casi di LMA, MDS) nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone fino a progressione (1,75 per 100 anni persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,36 per 100 per anni-persona).

E’ stato osservato un aumento di 2,12 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide (9 cicli) in associazione con melfalan e prednisone (1,57 per 100 anni-persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,74 per 100 per anni-persona).

Nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi, il tasso di incidenza di SPM ematologici (0,16 per 100 anni-persona) non era aumentato rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (0,79 per 100 anni-persona).

E’ stato osservato un aumento di 1,3 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi (1,58 per

100 anni-persona) rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (1,19 per 100 anni-persona).

Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto, è stato osservato un aumento del tasso di incidenza di SPM ematologici nei pazienti trattati con lenalidomide subito dopo melfalan ad alto dosaggio e trapianto autologo di cellule staminali (Autologous Stem Cell Transplant, ASCT), rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente da 1,27 a 1,56 e da 0,46 a 0,53 per 100 anni-persona). I casi di tumori maligni delle cellule B (incluso il linfoma di Hodgkin) osservati negli studi clinici riguardavano pazienti trattati con lenalidomide nel contesto post-ASCT.

Il rischio di comparsa di SPM ematologici deve essere tenuto in considerazione prima di iniziare il trattamento con Revlimid in associazione con melfalan o nel periodo immediatamente successivo a melfalan ad alto dosaggio e ASCT. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard per la comparsa di SPM, e istituire il trattamento secondo le indicazioni.

Progressione ad altri tumori maligni nel linfoma mantellare

Nel linfoma mantellare, l’LMA, i tumori maligni delle cellule B e il carcinoma cutaneo non melanoma (NMSC) sono rischi potenziali.

Patologie epatiche

Sono stati osservati casi di insufficienza epatica, anche con esito fatale, in pazienti trattati con lenalidomide in terapia in associazione: insufficienza epatica acuta, epatite tossica, epatite citolitica, epatite colestatica ed epatite mista citolitica/colestatica. I meccanismi di grave epatotossicità indotta dal farmaco restano sconosciuti sebbene, in alcuni casi, i fattori di rischio potrebbero essere rappresentati da epatopatia virale preesistente, elevati valori basali degli enzimi epatici ed eventualmente il trattamento con antibiotici.

Alterazioni dei test di funzionalità epatica sono state osservate con frequenza comune ed erano in genere asintomatiche e reversibili con la sospensione del trattamento. Una volta che i parametri sono tornati ai valori basali, si può considerare di riprendere il trattamento con una dose inferiore.

Lenalidomide è escreta per via renale. È importante aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale, al fine di evitare il raggiungimento di livelli plasmatici che potrebbero aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche o epatotossicità più importanti. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica, in particolare in caso di precedente o concomitante infezione epatica virale oppure quando lenalidomide è somministrata in associazione con medicinali noti per essere associati a disfunzione epatica.

Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi

Si è registrato un tasso di intolleranza più elevato (eventi avversi di grado 3 o 4, eventi avversi gravi, interruzione del trattamento) nei pazienti di età > 75 anni, stadio ISS (International Staging System) III, performance status (PS)  2 valutato secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) o CLcr < 60 ml/min, quando lenalidomide è stata somministrata in associazione. Deve essere attentamente valutata la capacità dei pazienti di tollerare il trattamento con lenalidomide in associazione, in considerazione dell’età, stadio ISS III, PS  2 valutato secondo i criteri ECOG o CLcr

< 60 ml/min (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Cataratta

La cataratta è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, in particolare in caso di utilizzo per un periodo prolungato. Si raccomanda di monitorare periodicamente la capacità visiva.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Gli agenti eritropoietici, o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come ad esempio la terapia ormonale sostitutiva, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Contraccettivi orali

Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali. Lenalidomide non è un induttore enzimatico. In uno studio in vitro condotto con epatociti umani, lenalidomide, esaminata a varie concentrazioni, non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Quindi, se lenalidomide viene somministrata da sola, non ci si attende induzione che conduce a ridotta efficacia di medicinali, tra cui i contraccettivi ormonali. Tuttavia, è noto che desametasone è un induttore da debole a moderato del CYP3A4 e che probabilmente influisce su altri enzimi e proteine di trasporto. Non si esclude che l’efficacia dei contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento.

Devono essere adottate misure efficaci per evitare una gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

Warfarin

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di lenalidomide non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di dosi singole di R- e S- warfarin. La somministrazione concomitante di una singola dose di 25 mg di warfarin non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di lenalidomide. Tuttavia non è noto se esiste un’interazione durante l’uso clinico (trattamento concomitante con desametasone). Desametasone è un induttore enzimatico da debole a moderato e i suoi effetti sulla warfarin non sono noti. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento.

Digossina

La somministrazione concomitante di 10 mg/giorno di lenalidomide ha aumentato del 14% la concentrazione plasmatica della digossina (0,5 mg, dose singola) con un CI (intervallo di confidenza) del 90% [0,52%-28,2%]. Non è noto se l’effetto possa essere diverso nella situazione terapeutica (dosi superiori di lenalidomide e trattamento concomitante con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide, è consigliato il monitoraggio della concentrazione di digossina.

Statine

In caso di somministrazione di statine con lenalidomide, si ha un aumento del rischio di rabdomiolisi, che può essere semplicemente additivo. È giustificato un monitoraggio clinico e di laboratorio potenziato, in particolare durante le prime settimane di trattamento.

Desametasone

La somministrazione concomitante di una dose singola o di dosi multiple di desametasone

(40 mg/giorno) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di dosi multiple di lenalidomide (25 mg/giorno).

Interazioni con gli inibitori della P-glicoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomide è un substrato della P-gp, ma non è un inibitore della P-gp. La somministrazione concomitante di dosi multiple del potente inibitore della P-gp, chinidina (600 mg, due volte al giorno) o dell’inibitore/substrato ad azione moderata della P-gp temsirolimus (25 mg), non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di lenalidomide (25 mg). La somministrazione concomitante di lenalidomide non altera la farmacocinetica di temsirolimus.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza durante il trattamento con lenalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume lenalidomide, la partner deve essere informata di recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.

Durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con alterazioni della funzionalità renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale.

Gravidanza

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali.

Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, un effetto teratogeno di lenalidomide è atteso, e lenalidomide è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Poiché non è noto se lenalidomide sia secreta nel latte materno umano, si raccomanda di interrompere l’allattamento al seno durante la terapia con lenalidomide.

Fertilità

Uno studio di fertilità, condotto nei ratti con dosi di lenalidomide fino a 500 mg/kg (all’incirca da 200 a 500 volte le dosi di 25 mg e 10 mg, rispettivamente, utilizzate nell’uomo e calcolate in base alla superficie corporea), non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità né tossicità materna.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Lenalidomide ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Sono stati riportati affaticamento, capogiri, sonnolenza, vertigini e visione offuscata durante il trattamento con lenalidomide. Si raccomanda pertanto cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Mieloma multiplo di nuova diagnosi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio

Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio (Rd e Rd18), rispetto a melfalan, prednisone e talidomide (MPT), sono state:

• Polmonite (9,8%)

• Insufficienza renale (anche acuta) (6,3%)

Le reazioni avverse osservate più frequentemente con Rd o Rd18 rispetto a MPT sono state: diarrea (45,5%), affaticamento (32,8%), dolore dorsale (32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), rash (24,3%), diminuzione dell’appetito (23,1%), tosse (22,7%), piressia (21,4%) e spasmi muscolari (20,5%).

Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone

Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da terapia di mantenimento con lenalidomide (MPR+R) o melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da placebo (MPR+p), rispetto a melfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo (MPp+p), sono state:

• Neutropenia febbrile (6,0%)

• Anemia (5,3%)

Le reazioni avverse osservate più frequentemente con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono state: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), costipazione (34,0%), diarrea (33,3%), rash (28,9%), piressia (27,0%), edema periferico (25,0%), tosse (24,0%), diminuzione dell’appetito (23,7%) e astenia (22,0%).

Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia

In due studi di Fase III controllati con placebo, 353 pazienti con mieloma multiplo sono stati esposti a trattamento combinato di lenalidomide/desametasone e 351 a trattamento combinato di placebo/desametasone.

Le reazioni avverse più gravi osservate con maggiore frequenza con l’associazione lenalidomide/desametasone rispetto all’associazione placebo/desametasone sono state:

• Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4)

• Neutropenia di grado 4 (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente con lenalidomide e desametasone, rispetto a placebo e desametasone, combinando gli studi clinici sul mieloma multiplo (MM-009 e MM-010) sono state affaticamento (43,9%), neutropenia, (42,2%), costipazione (40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) e rash (21,2%).

Sindromi mielodisplastiche

Il profilo di sicurezza globale di Revlimid nei pazienti con sindromi mielodisplastiche si basa sui dati derivati da un totale di 286 pazienti inclusi in uno studio di Fase II e uno studio di Fase III (vedere paragrafo 5.1). Nella Fase II, tutti i 148 pazienti erano in trattamento con lenalidomide. Nello studio di Fase III, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 5 mg, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 10 mg e 67 pazienti ricevevano placebo durante la fase di doppio cieco dello studio.

La maggior parte delle reazioni avverse tendeva a verificarsi durante le prime 16 settimane di terapia con lenalidomide.

Le reazioni avverse gravi comprendono:

• Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4)

• Neutropenia di grado 3 o 4, neutropenia febbrile e trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nei gruppi trattati con lenalidomide rispetto al braccio di controllo (placebo) nello studio di Fase III, sono state neutropenia, (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), costipazione (19,6%), nausea (19,6%), prurito (25,4%), rash (18,1%), affaticamento (18,1%) e spasmi muscolari (16,7%).

Linfoma mantellare

Il profilo di sicurezza globale di Revlimid nei pazienti con linfoma mantellare si basa sui dati derivati da 254 pazienti inclusi in uno studio, MCL-002, di Fase II randomizzato, controllato (vedere paragrafo 5.1).

Nella tabella 3 sono state incluse, inoltre, le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate nello studio di supporto MCL-001.

Le reazioni avverse gravi osservate più di frequente nello Studio MCL-002 (con una differenza di almeno 2 punti percentuali) nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo sono state:

• Neutropenia (3,6%)

• Embolia polmonare (3,6%)

• Diarrea (3,6%)

Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo, nello Studio MCL-002, sono state neutropenia, (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), affaticamento (21,0%), costipazione (17,4%), piressia (16,8%) e rash (inclusa dermatite allergica) (16,2%).

Nello Studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro 20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (39,5%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1).

Durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata sono stati ritirati dalla terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%).

Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm.

Elenco riassuntivo delle reazioni avverse

Tabella riassuntiva per la terapia in associazione

Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati per il mieloma multiplo sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul mieloma multiplo con terapia in associazione. I dati non sono stati aggiornati tenendo conto della maggiore durata del trattamento nei bracci contenenti lenalidomide continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci di confronto negli studi pivotal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse sono state inserite nella categoria appropriata della seguente tabella, secondo l’incidenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali.

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, o con melfalan e prednisone

Classificazione persistemi e organi/ Termine preferito Tutte le reazioniavverse/Frequenza Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Infezioni edinfestazioni Molto comune Comune
Polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), nasofaringite, faringite, bronchitePolmoniteinfezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), sepsi, bronchite
Comune
Sepsi, sinusite
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi) Non comune Comune
Carcinoma basocellulare Carcinoma cutaneo squamocellulare^*Leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, carcinoma cutaneo squamocellulare**
Non comune
Leucemia acuta a cellule T, carcinoma basocellulare, sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistemaemolinfopoietico Molto comune Molto comune
Neutropenia^, trombocitopenia^, anemia, disturbo emorragico^, leucopenieNeutropenia^, trombocitopenia^, anemia, leucopenie
Comune Comune
Neutropenia febbrile, pancitopeniaNeutropenia febbrile^, pancitopenia, anemia emolitica
Non comune Non comune
Emolisi, anemia emolitica autoimmune, anemia emoliticaIpercoagulazione, coagulopatia
Disturbi del sistema immunitario Non comune
Ipersensitività^
Patologie endocrine Comune
Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Comune
Ipokaliemia, iperglicemia, ipocalcemia, diminuzione dell’appetito, diminuzione del pesoIpokaliemia, iperglicemia, ipocalcemia, diabete mellito, ipofosfatemia, iponatriemia, iperuricemia, gotta, diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso
Comune
Ipomagnesiemia, iperuricemia, disidratazione
Disturbi psichiatrici Molto comune Comune
Stato depressivo, insonniaStato depressivo, insonnia
Non comune
Perdita della libido
Patologie del sistema nervoso Molto comune Comune
Neuropatie periferiche (esclusa neuropatia motoria), capogiri, tremore, disgeusia, cefaleaEvento cerebrovascolare, capogiri, sincope
Comune Non comune
Atassia, disturbi dell’equilibrioEmorragia intracranica^, attacco ischemico transitorio, ischemia cerebrale
Patologie dell’occhio Molto comune Comune
Cataratta, visione offuscataCataratta
Comune Non comune
Riduzione dell’acuità visivaCecità
Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune
Sordità (inclusa ipoacusia), tinnito
Patologie cardiache Comune Comune
Fibrillazione atriale, bradicardiaInfarto del miocardio (anche acuto)^, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia, insufficienza cardiaca, ischemia miocardica
Non comune
Aritmia, intervallo QT prolungato, flutter atriale, extrasistoli ventricolari
Patologie vascolari Molto comune Molto comune
Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^
Comune Comune
Ipotensione, ipertensione, ecchimosi^Vasculite
Non comune
Ischemia, ischemia periferica, trombosi dei seni venosi intracranici
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Molto comune Comune
Dispnea, epistassi^Sofferenza respiratoria, dispnea
Patologiegastrointestinali Molto comune Comune
Diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsiaDiarrea, costipazione, dolore addominale, nausea, vomito
Comune
Emorragia gastrointestinale (incluse emorragia rettale, emorragia emorroidale, emorragia da ulcera peptica e sanguinamento gengivale)^, bocca secca, stomatite, disfagia
Non comune
Colite, infiammazione del cieco
Patologie epatobiliari Comune Comune
Test di funzionalità epatica alteratiColestasi, test di funzionalità epatica alterati
Non comune Non comune
Insufficienza epatica^Insufficienza epatica^
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo Molto comune Comune
Rash, pruritoRash
Comune
Orticaria, iperidrosi, cute secca, iperpigmentazione della cute, eczema, eritema
Non comune
Depigmentazione della cute, reazione di fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Comune
Spasmi muscolari, dolore osseo, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico, artralgiaDebolezza muscolare, dolore osseo
Comune Non comune
Debolezza muscolare, gonfiore articolare, mialgiaGonfiore articolare
Patologie renali e urinarie Molto comune Non comune
Insufficienza renale (anche acuta)Necrosi tubulare renale
Comune
Ematuria^, ritenzione urinaria, incontinenza urinaria
Non comune
Sindrome di Fanconi acquisita
Patologiedell’apparato riproduttivo e della mammella Comune
Disfunzione erettile
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Comune
Affaticamento, edema (incluso edema periferico), piressia, astenia, malattia simil- influenzale (inclusi piressia, tosse, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea e brividi)Affaticamento, piressia, astenia
Comune
Dolore toracico, letargia
Esami diagnostici Comune
Aumento della proteina C- reattiva
Traumatismo, avvelenamento ecomplicazioni da procedura Comune
Cadute, contusione^

^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

* Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in studi clinici nei pazienti affetti da mieloma precedentemente trattati con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli

** Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in uno studio clinico nei pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli

Tabella riassuntiva per la monoterapia

Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati per le sindromi mielodisplastiche e il linfoma mantellare sono elencate di seguito, in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le tabelle seguenti sono state compilate sulla base dei dati raccolti durante gli studi principali nella monoterapia per le sindromi mielodisplastiche e il linfoma mantellare.

Le reazioni avverse sono state inserite nella categoria appropriata delle seguenti tabelle, secondo l’incidenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali.

Tabella 2: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con sindromi mielodisplastiche trattati con lenalidomide

Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito Tutte le reazioni avverse/Frequenza Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni Molto comune Molto comune
Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)Polmonite♦
Comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)♦, bronchite
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Molto comune
Trombocitopenia^, neutropenia^, leucopenieTrombocitopenia^♦, neutropenia^, leucopenie
Comune Neutropenia febbrile^♦
Patologie endocrine Molto comune
Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e dellanutrizione Molto comune Comune
Diminuzione dell’appetitoIperglicemia♦, diminuzione dell’appetito
Comune
Sovraccarico di ferro, diminuzione del peso
Disturbi psichiatrici Comune
Alterazione dell’umore♦≅
Patologie del sistema nervoso Molto comune
Capogiri, cefalea
Comune
Parestesia
Patologie cardiache Comune
Infarto del miocardio acuto^♦, fibrillazione atriale♦, insufficienza cardiaca♦
Patologie vascolari Comune Comune
Ipertensione, ematomaEventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^♦
Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune
Epistassi
Patologiegastrointestinali Molto comune Comune
Diarrea, dolore addominale (anche superiore), nausea, vomito, costipazioneDiarrea♦, nausea, mal di denti
Comune
Bocca secca, dispepsia
Patologie epatobiliari Comune Comune
Test di funzionalità epatica alteratiTest di funzionalità epatica alterati
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo Molto comune Comune
Rash, cute secca, pruritoRash, prurito
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Comune
Spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico (inclusi dolore dorsale e dolore alle estremità), artralgia, mialgiaDolore dorsale♦
Patologie renali eurinarie Comune
Insufficienza renale♦
Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione Molto comune Comune
Affaticamento, edema periferico, sindrome simil-influenzale (inclusi piressia, tosse, faringite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea)Piressia
Traumatismo, avvelenamento ecomplicazioni da procedura Comune
Cadute

^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

♦ Eventi avversi osservati come seri negli studi clinici sulle sindromi mielodisplastiche.

≅L’alterazione dell’umore è stata osservata come evento avverso serio comune nello studio di Fase III sulle sindromi mielodisplastiche; non è stata segnalata come evento avverso di grado 3 o 4.

Algoritmo applicato per l’inserimento nell’RCP: Tutte le reazioni avverse al farmaco (ADR) acquisite dall’algoritmo dello studio di Fase III sono incluse nell’RCP europeo. Per queste ADR è stato eseguito un controllo supplementare della frequenza delle ADR acquisite dall’algoritmo dello studio di Fase II e, se la frequenza delle ADR nello studio di Fase II era più elevata di quella registrata nello studio di Fase III, l’evento è stato inserito nell’RCP europeo alla frequenza osservata nello studio di Fase II.

Algoritmo applicato per le sindromi mielodisplastiche:

• Studio di Fase III sulle sindromi mielodisplastiche (popolazione di sicurezza in doppio cieco, differenza tra lenalidomide 5/10 mg e placebo per regime posologico iniziale con comparsa in almeno 2 soggetti))

o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e placebo

o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo

o Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo

• Studio di Fase II sulle sindromi mielodisplastiche

o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti trattati con lenalidomide o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide o Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide

Tabella 3: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con linfoma mantellare trattati con lenalidomide

Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito Tutte le reazioni avverse/Frequenza Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Infezioni edinfestazioni Molto comune Comune
Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), nasofaringite, polmoniteInfezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)♦, polmonite
Comune Sinusite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Comune
Tumour Flare Reaction Tumour Flare Reaction, carcinoma cutaneo squamocellulare^♦, carcinoma basocellulare♦
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Molto comune
Trombocitopenia^, neutropenia^, leucopenie, anemiaTrombocitopenia^♦, neutropenia^♦, anemia♦
Comune Comune
Neutropenia febbrileNeutropenia febbrile^♦, leucopenie♦
Disturbi del metabolismo e dellanutrizione Molto comune Comune
Diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso, ipokaliemiaDisidratazione♦, iponatriemia, ipocalcemia
Comune Disidratazione
Disturbi psichiatrici Comune
Insonnia
Patologie del sistema nervoso Molto comune Comune
Disgeusia, cefalea, neuropatia perifericaNeuropatia periferica sensoriale, letargia
Patologie dell’orecchio e dellabirinto Comune
Vertigine
Patologie cardiache Comune
Infarto del miocardio acuto^♦, insufficienza cardiaca
Patologie vascolari Comune Comune
IpotensioneTrombosi venosa profonda♦, embolia polmonare^♦, ipotensione♦
Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Comune
DispneaDispnea♦
Patologie gastrointestinali Molto comune Comune
Diarrea, nausea♦, vomito♦, costipazioneDiarrea♦, dolore addominale♦, costipazione
Comune
dolore addominale
Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo Molto comune Comune
Rash (inclusa dermatite allergica), pruritoRash
Comune
Sudorazione notturna, cute secca
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Comune
Spasmi muscolari, dolore dorsaleDolore dorsale, debolezza muscolare♦, artralgia, dolore alle estremità
Comune Artralgia, dolore alle estremità, debolezza muscolare
Patologie renali eurinarie Comune
Insufficienza renale♦
Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione Molto comune Comune
Affaticamento, astenia, edema periferico, sindrome simil- influenzale (inclusi piressia, tosse)Piressia♦, astenia♦, affaticamento
Comune
Brividi

^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

♦Eventi avversi osservati come seri negli studi clinici sul linfoma mantellare. Algoritmo applicato per il linfoma mantellare:

• Studio di Fase II controllato sul linfoma mantellare

o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo

o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo

o Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo

• Studio di Fase II a braccio singolo sul linfoma mantellare

o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti

o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento segnalati in 2 o più soggetti

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse post-marketing

In aggiunta alle succitate reazioni avverse individuate dagli studi clinici pivotal, la seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti dal post-marketing.

Tabella 4: Reazioni avverse segnalate nell’uso post-marketing nei pazienti trattati con lenalidomide

Classificazione persistemi e organi/ Termine preferito Tutte le reazioni avverse/Frequenza Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Tumori benigni,maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Raro
Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistemaemolinfopoietico Non nota
Emofilia acquisita
Patologieendocrine Comune
Ipertiroidismo
Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota
Polmonite interstiziale
Patologie gastrointestinali Non nota
Pancreatite, perforazione gastrointestinale (incluse perforazioni di diverticoli, intestinali e dell’intestino crasso)^
Patologieepatobiliari Non nota Non nota
Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^, epatite citolitica^, epatite colestatica^, epatite mista citolitica/colestatica^Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^
Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo Non comune
Angioedema
Raro
Sindrome di Stevens-Johnson^, necrolisi epidermica tossica^
Non nota
Vasculite leucocitoclastica

^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Teratogenicità

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.

Neutropenia e trombocitopenia

Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone a basso dosaggio è associata a una ridotta incidenza di neutropenia di grado 4 (8,5% in Rd e Rd18, rispetto a 15% in MPT). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata osservata non di frequente (0,6%, rispetto a 0,7% in MPT).

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone a basso dosaggio è associata a una ridotta incidenza di trombocitopenia di grado 3 e 4 (8,1% in Rd e Rd18, rispetto a 11% in MPT).

Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (34,1% in MPR+R/MPR+p, rispetto a 7,8% in MPp+p). Si è osservata una più elevata incidenza di neutropenia febbrile di grado 4 (1,7% in MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% in MPp+p).

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 13,7% nei pazienti trattati con MPp+p).

Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).

Sindromi mielodisplastiche

Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (74,6% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 14,9% dei pazienti trattati con placebo nello studio di Fase III). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 2,2% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo. Lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 o 4 (37% nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto all’1,5% nei pazienti trattati con placebo nello studio di Fase III).

Linfoma mantellare

Nei pazienti con linfoma mantellare, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (43,7% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 33,7% dei pazienti del braccio di controllo nello studio di Fase III). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 6,0% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 2,4% dei pazienti del braccio di controllo.

Tromboembolia venosa

Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) è associato all’uso di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo e, in misura minore, nei pazienti trattati con melfalan e prednisone o come monoterapia in pazienti con sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare trattati con lenalidomide (vedere paragrafo 4.5). In questi pazienti, la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di TVP possono anche aumentare il rischio di trombosi.

Infarto del miocardio

Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti.

Disturbi emorragici

I disturbi emorragici sono elencati sotto diverse classificazioni in base all’organo coinvolto: patologie del sistema emolinfopoietico; patologie del sistema nervoso (emorragia intracranica); patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (epistassi); patologie gastrointestinali (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidale, emorragia rettale); patologie renali e urinarie (ematuria); traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura (contusione); patologie vascolari (ecchimosi).

Reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/di ipersensibilità. Nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.

Gravi reazioni cutanee

Sono stati riportati casi di SSJ e di NTE. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide.

Secondi tumori primari

*In studi clinici nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli, costituiti principalmente da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari.

Leucemia mieloide acuta

Mieloma multiplo

Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi sono stati osservati casi di LMA in pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan, o subito dopo melfalan ad alte dosi e ASCT (vedere paragrafo 4.4). Questo aumento non è stato osservato negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio, rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone.

Sindromi mielodisplastiche

Le variabili al basale comprendenti anomalie citogenetiche complesse e mutazione TP53 sono associate a progressione a LMA nei soggetti trasfusione-dipendenti con anomalia da delezione isolata del 5q. Il rischio cumulativo di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 13,8% nei pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q, rispetto al 17,3% per i pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q e un’ulteriore anomalia citogenetica, e del 38,6% nei pazienti con cariotipo complesso. In un’analisi post-hoc di uno studio clinico condotto con Revlimid in sindromi mielodisplastiche, il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 27,5% nei pazienti IHC-p53-positivi e del 3,6% nei pazienti IHC-p53-negativi (p=0,0038). Nei pazienti IHC-p53-positivi, è stato osservato un tasso inferiore di progressione a LMA tra coloro che avevano ottenuto una risposta in termini di indipendenza dalle trasfusioni (11,1%), rispetto ai non-responder (34,8%).

Patologie epatiche

Sono state osservate le seguenti reazioni avverse post-marketing (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambe potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestatica.

Rabdomiolisi

Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi, alcuni dei quali quando la lenalidomide è stata somministrata con una statina.

Disturbi della tiroide

Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.4 Disturbi della tiroide).

Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale

Nello Studio MCL-002, circa il 10% dei pazienti trattati con lenalidomide ha manifestato TFR, rispetto allo 0% nel braccio di controllo. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1, tutti sono stati giudicati come correlati al trattamento e la maggior parte delle segnalazioni era di grado 1 o 2. I pazienti con elevato MIPI alla diagnosi e malattia caratterizzata da grosse masse tumorali (almeno una lesione che è ≥ 7 cm nel diametro più lungo) al basale possono essere a rischio di TFR. Nello studio MCL-002, la TLS è stata segnalata per un paziente in ciascuno dei due bracci di trattamento. Nello studio di supporto MCL-001, circa il 10% dei soggetti ha manifestato TFR; tutte le segnalazioni erano di grado 1 o 2 di severità e tutte sono state giudicate correlate al trattamento. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1. Non vi sono state segnalazioni di TLS nello studio MCL-001 (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi gastrointestinali

Durante il trattamento con lenalidomide sono state osservate perforazioni gastrointestinali, che possono portare a complicanze settiche e possono essere associate a esito fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esiste alcuna esperienza specifica nella gestione del sovradosaggio da lenalidomide nei pazienti con mieloma multiplo, sebbene in studi di determinazione della dose alcuni pazienti siano stati esposti a dosaggi fino a 150 mg e, in studi a dose singola, alcuni pazienti sono stati esposti a dosaggi fino a 400 mg. In questi studi, la tossicità limitante il dosaggio è stata essenzialmente di natura ematologica. In caso di sovradosaggio, è consigliata una terapia di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: altri immunosoppressori.

Codice ATC: L04 AX04.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione di lenalidomide include proprietà anti-neoplastiche, anti-angiogeniche, pro-eritropoietiche e immunomodulatorie. Nello specifico, lenalidomide inibisce la proliferazione di specifiche cellule tumorali ematopoietiche (comprese le plasmacellule tumorali del MM e quelle con delezione del cromosoma 5), potenzia l’immunità cellulo-mediata da linfociti T e cellule natural killer (NK) e aumenta il numero di cellule NKT; inibisce l’angiogenesi bloccando la migrazione e l’adesione delle cellule endoteliali e la formazione di microvasi; aumenta la produzione di emoglobina fetale da parte delle cellule staminali ematopoietiche CD34+, e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie (ad es. TNF-α e IL-6) da parte dei monociti.

Lenalidomide si lega direttamente a cereblon, un componente di un complesso enzimatico cullina- RING E3 ubiquitina ligasi, che comprende la proteina legante il danno all’acido desossiribonucleicio(DNA)1 (DDB1, DNA Damage-Binding Protein-1), cullina 4 (CUL4) e il regolatore delle culline 1 (Roc1). In presenza di lenalidomide, cereblon si lega alle proteine substrato Aiolos e Ikaros, che sono fattori di trascrizione linfoidi, provocandone l’ubiquitinazione e la successiva degradazione, con conseguenti effetti citotossici e immunomodulatori.

Efficacia e sicurezza clinica

Lenalidomide è stata valutata in due studi di Fase III nel mieloma multiplo di nuova diagnosi e in due studi di Fase III nel mieloma multiplo refrattario recidivato, come descritto di seguito.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi

Lenalidomide in associazione con desametasone in pazienti non eleggibili al trapianto di cellule staminali

L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in uno studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in aperto, a tre bracci (MM-020) in pazienti che avevano un’età uguale o superiore a 65 anni o, se di età inferiore a 65 anni, che non erano eleggibili al trapianto di cellule staminali per decisione del paziente o per indisponibilità del trapianto di cellule staminali per motivi di costi o di altra natura. Lo studio (MM-020) ha confrontato lenalidomide e desametasone (Rd) somministrati per 2 diverse durate di trattamento (p.e. fino alla progressione della malattia [braccio Rd] oppure fino a diciotto cicli di 28 giorni [72 settimane, braccio Rd18]) con melfalan, prednisone e talidomide (MPT) per un massimo di dodici cicli di 42 giorni (72 settimane). I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a uno dei 3 bracci di trattamento. Alla randomizzazione i pazienti sono stati stratificati per età (≤ 75 anni vs > 75 anni), stadio (stadi ISS I e II vs stadio III) e paese.

I pazienti nei bracci Rd e Rd18 hanno assunto lenalidomide 25 mg una volta al giorno nei Giorni da 1 a 21 di cicli di 28 giorni, secondo il braccio del protocollo. Desametasone 40 mg è stato somministrato una volta al giorno nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. La dose iniziale e il regime per Rd e Rd18 sono stati aggiustati in base all’età e alla funzione renale (vedere paragrafo 4.2). I pazienti > 75 anni sono stati sottoposti a una dose di desametasone di 20 mg una volta al giorno nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. Durante lo studio tutti i pazienti sono stati sottoposti a profilassi anticoagulante (eparina a basso peso molecolare, warfarin, eparina, aspirina a basso dosaggio).

L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 1623 pazienti: 535 pazienti randomizzati a Rd, 541 pazienti randomizzati a Rd18 e 547 pazienti randomizzati a MPT. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate in tutti i 3 bracci. In generale, i soggetti dello studio presentavano una malattia in stadio avanzato: della popolazione di studio totale, il 41% era in uno stadio ISS III, il 9% aveva insufficienza renale grave (clearance della creatinina [CLcr] < 30 ml/min). L’età mediana nei 3 bracci era 73 anni.

In un’analisi aggiornata di PFS, PFS2 e sopravvivenza globale (OS) utilizzando la data di cut-off del 3 marzo 2014, in cui il tempo mediano di follow-up per tutti i soggetti sopravvissuti era 45,5 mesi, i risultati dello studio sono presentati nella Tabella 5.

Tabella 5: Riassunto dei dati di efficacia globale

Rd(N = 535) Rd18(N = 541) MPT(N = 547)
PFS valutata dallo sperimentatore (mesi)
Tempo di PFS medianoa, mesi (95% CI)b26,0 (20,7; 29,7)21,0 (19,7; 22,4)21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% CI]c, valore pd
Rd vs MPT0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd vs Rd180,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18 vs MPT0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e (mesi)
Tempo di PFS2 medianoa, mesi (95% CI)b42,9 (38,1; 47,4)40,0 (36,2; 44,2)35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% CI]c; valore pd
Rd vs MPT0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd vs Rd180,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Sopravvivenza globale (mesi)
Tempo di OS medianoa, mesi (95% CI)b58,9 (56,0, NS)56,7 (50,1, NS)48,5 (44,2; 52,0)
HR [95% CI]c, valore pd
Rd vs MPT0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd180,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Follow-up (mesi)
Medianaf(min, max): tutti i pazienti40,8 (0,0; 65,9)40,1 (0,4; 65,7)38,7 (0,0; 64,2)
Risposta del mielomag n (%)
CR81 (15,1)77 (14,2)51 (9,3)
VGPR152 (28,4)154 (28,5)103 (18,8)
PR169 (31,6)166 (30,7)187 (34,2)
Risposta globale: CR, VGPR o PR402 (75,1)397 (73,4)341 (62,3)
Durata della risposta (mesi)h
Medianaa(95% CI)b35,0 (27,9; 43,4)22,1 (20,3; 24,0)22,3 (20,2; 24,9)

AMT = terapia anti-mieloma; CI = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; d = desametasone a basso dosaggio; HR = hazard ratio;

IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan; max = massimo; min = minimo; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza globale; P = prednisone; PFS = sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale; R = lenalidomide; Rd = Rd somministrati fino a progressione documentata della malattia; Rd18 = Rd somministrati per ≥ 18 cicli; SE = errore standard; T = talidomide; VGPR = risposta parziale ottima; vs = versus.

a La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.

b Il 95% CI riguardo alla mediana.

c Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox con confronto delle funzioni di rischio associate ai bracci di trattamento indicati.

d Il valore p si basa sul log rank test non stratificato delle differenze nelle curve di Kaplan-Meier fra i bracci di trattamento indicati.

e Endpoint esplorativo (PFS2)

f La mediana è la statistica univariata senza correzione per il troncamento.

g Migliore valutazione della risposta aggiudicata durante la fase di trattamento dello studio (per le definizioni di ciascuna categoria di risposta

Data di cut-off dei dati = 24 maggio 2013).

h Data di cut-off = 24 maggio 2013

Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone, seguita da monoterapia di mantenimento, in pazienti non eleggibili al trapianto

La sicurezza e l’efficacia di lenalidomide (MPR) sono state valutate in uno studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a 3 bracci (MM-015), in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni e con creatinina sierica < 2,5 mg/dl. Lo studio ha confrontato lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone (MPR), con o senza monoterapia di mantenimento con lenalidomide fino alla progressione della malattia, con melfalan e prednisone per un massimo di 9 cicli. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a uno dei 3 bracci di trattamento. Alla randomizzazione i pazienti sono stati stratificati per età (≤ 75 anni vs > 75 anni) e stadio (stadi ISS I e II vs stadio III).

Questo studio ha esaminato l’uso della terapia in associazione di MPR (melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni 1-4 di cicli ripetuti di 28 giorni; prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni 1-4 di cicli ripetuti di 28 giorni; e lenalidomide 10 mg/giorno per via orale nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni), per la terapia di induzione, fino a un massimo di 9 cicli. I pazienti che avevano completato 9 cicli, o che non erano stati in grado di completare i 9 cicli a causa di intolleranza, sono passati alla monoterapia di mantenimento, iniziata con lenalidomide 10 mg per via orale nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni, fino alla progressione della malattia

L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 459 pazienti: 152 pazienti randomizzati a MPR+R, 153 pazienti randomizzati a MPR+p e 154 pazienti randomizzati a MPp+p. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate in tutti i 3 bracci; in particolare, circa il 50% dei pazienti arruolati in ciascun braccio aveva le caratteristiche seguenti: stadio ISS III e clearance della creatinina < 60 ml/min. L’età mediana era 71 anni nei bracci MPR+R e MPR+p e 72 anni nel braccio MPp+p.

In un’analisi di PFS, PFS2 e OS utilizzando la data di cut-off di aprile 2013, per cui il tempo mediano di follow-up per tutti i soggetti sopravvissuti era 62,4 mesi, i risultati dello studio sono presentati nella Tabella 6.

Tabella 6: Riassunto dei dati di efficacia complessiva

MPR+R (N = 152)MPR+p (N = 153)MPp +p (N = 154)
PFS valutata dallo sperimentatore (mesi)
Tempo di PFS medianoa, mesi (95% CI)27,4 (21,3; 35,0)14,3 (13,2; 15,7)13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% CI]; valore p
MPR+R vs MPp+p0,37 (0,27; 0,50); <0,001
MPR+R vs MPR+p0,47 (0,35; 0,65); <0,001
MPR+p vs MPp +p0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 (mesi) �
Tempo di PFS2 medianoa, mesi (95% CI)39,7 (29,2; 48,4)27,8 (23,1; 33,1)28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% CI]; valore p
MPR+R vs MPp+p0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Sopravvivenza globale (mesi)
Tempo di OS medianoa, mesi (95% CI)55,9 (49,1; 67,5)51,9 (43,1; 60,6)53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% CI]; valore p
MPR+R vs MPp+p0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Follow-up (mesi)
Mediana (min, max): tutti i pazienti48,4 (0,8; 73,8)46,3 (0,5; 71,9)50,4 (0,5; 73,3)
Risposta del mieloma valutata dallo sperimentatore n (%)
CR30 (19,7)17 (11,1)9 (5,8)
PR90 (59,2)99 (64,7)75 (48,7)
Malattia stabile (DS)24 (15,8)31 (20,3)63 (40,9)
Risposta non valutabile (NV)8 (5,3)4 (2,6)7 (4,5)
Durata della risposta valutata dallo sperimentatore (CR+PR) (mesi)
Medianaa (95% CI)26,5 (19,4; 35,8)12,4 (11,2; 13,9)12,0 (9,4; 14,5)

CI = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; HR = hazard ratio; M = melfalan; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza complessiva; p = placebo; P = prednisone;

PD = malattia progressiva; PR = risposta parziale; R = lenalidomide; SD = malattia stabile; VGPR = risposta parziale ottima.

a La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.

Â� La PFS2 (un endpoint esplorativo) è stata definita per tutti i pazienti (ITT) come il tempo intercorso tra la randomizzazione e l’inizio della terapia anti-mieloma di terza linea o il decesso per qualsiasi causa, per tutti i pazienti randomizzati

Studi di supporto sul mieloma multiplo di nuova diagnosi

Uno studio di Fase III in aperto, randomizzato, multicentrico (ECOG E4A03) è stato condotto su 445 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi; 222 pazienti sono stati randomizzati nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone e 223 sono stati randomizzati nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone. I pazienti randomizzati nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone hanno ricevuto 25 mg/giorno di lenalidomide nei giorni da 1 a 21, ogni 28 giorni, più desametasone 40 mg/giorno nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20, ogni 28 giorni, per i primi quattro cicli. I pazienti randomizzati nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone hanno ricevuto 25 mg/giorno di lenalidomide nei giorni da 1 a 21, ogni 28 giorni, più desametasone a basso dosaggio 40 mg/giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22, ogni 28 giorni. Nel gruppo lenalidomide/basso dosaggio di desametasone, 20 pazienti (9,1%) hanno subito almeno un’interruzione della dose rispetto a 65 pazienti (29,3%) nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone.

In un’analisi post-hoc, la mortalità più bassa è stata osservata nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone 6,8% (15/220), rispetto al braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone 19,3% (43/223), nella popolazione di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, con un follow- up mediano di 72,3 settimane.

Tuttavia, con un follow-up esteso, la differenza nella sopravvivenza globale a favore di lenalidomide/desametasone a basso dosaggio tende a diminuire.

Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia

L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in due studi di Fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli (MM-009 e MM-010) sulla terapia con lenalidomide in associazione con desametasone verso desametasone in monoterapia in pazienti affetti da mieloma multiplo, precedentemente trattati. Dei 353 pazienti inclusi negli studi MM-009 e MM-010 trattati con lenalidomide/desametasone, il 45,6% avevano età uguale o superiore a 65 anni. Dei 704 pazienti valutati negli studi MM-009 e MM-010, il 44,6% avevano età uguale o superiore a 65 anni.

In entrambi gli studi, i pazienti del gruppo trattato con lenalidomide/desametasone (len/des) hanno assunto 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni dall’1 al 21 e una capsula di placebo di identico aspetto una volta al giorno nei giorni dal 22 al 28 di ogni ciclo di 28 giorni. I pazienti del gruppo trattato con placebo/desametasone (placebo/des) hanno assunto 1 capsula di placebo nei giorni dall’1 al 28 di ciascun ciclo di 28 giorni. I pazienti di entrambi i gruppi hanno assunto 40 mg di desametasone per via orale una volta al giorno nei giorni dall’1 al 4, dal 9 al 12 e dal 17 al 20 di ogni ciclo di 28 giorni, per i primi 4 cicli di terapia. Dopo i primi 4 cicli di terapia, la dose di desametasone è stata ridotta a 40 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni dall’1 al 4 di ciascun ciclo di 28 giorni. In entrambi gli studi, il trattamento doveva proseguire fino alla progressione della malattia. In entrambi gli studi sono stati ammessi aggiustamenti del dosaggio sulla base dei risultati clinici e di laboratorio.

L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era rappresentato dal tempo alla progressione della malattia (TTP, time to progression). Nello studio MM-009 sono stati valutati complessivamente 353 pazienti: 177 nel gruppo trattato con lenalidomide/desametasone e 176 nel gruppo trattato con placebo/desametasone. Nello studio MM-010 sono stati valutati complessivamente 351 pazienti: 176 nel gruppo trattato con lenalidomide/desametasone e 175 nel gruppo trattato con placebo/desametasone.

In entrambi gli studi, i gruppi trattati con lenalidomide/desametasone e placebo/desametasone mostravano caratteristiche demografiche iniziali e caratteristiche correlate alla malattia paragonabili tra loro. Entrambe le popolazioni di pazienti presentavano un’età mediana di 63 anni, con un rapporto paragonabile tra pazienti di sesso maschile e femminile. Sia il performance status valutato secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), sia il numero e il tipo delle terapie precedenti erano paragonabili in entrambi i gruppi.

Le analisi interim pre-programmate per entrambi gli studi hanno mostrato che la terapia combinata lenalidomide/desametasone presenta un miglioramento statisticamente significativo (p<0,00001) rispetto al solo desametasone per l’endpoint primario di efficacia, vale a dire il tempo alla progressione della malattia (TTP) (durata mediana di 98,0 settimane nel follow-up dello studio). In entrambi gli studi, anche i tassi di risposta completa e di risposta globale nel gruppo trattato con lenalidomide/desametasone sono stati significativamente superiori rispetto a quelli del gruppo trattato con desametasone/placebo. A seguito dei risultati di queste analisi, in entrambi gli studi è stata tolta la cecità per consentire ai pazienti del gruppo trattato con placebo/desametasone di ricevere il trattamento combinato lenalidomide/desametasone.

È stata condotta un’analisi di efficacia relativa a un follow-up esteso per una mediana di 130,7 settimane. Nella tabella 7 sono riportati i risultati delle analisi di efficacia del follow-up – studi congiunti MM-009 e MM-010.

In questa analisi congiunta del follow-up esteso, il TTP mediano è stato di 60,1 settimane (95% CI: 44,3, 73,1) nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone (N = 353) rispetto alla mediana di 20,1 settimane (95% CI: 17,7, 20,3) nei pazienti trattati con placebo/desametasone (N = 351). La mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 48,1 settimane (95% CI: 36,4, 62,1) nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al tempo mediano di 20,0 settimane (95% CI: 16,1, 20,1) nei pazienti trattati con placebo/desametasone. La durata mediana del trattamento è stata di 44,0 settimane (min: 0,1, max: 254,9) per lenalidomide/desametasone e 23,1 settimane (min: 0,3, max: 238,1) per placebo/desametasone. In entrambi gli studi, i tassi di risposta completa (CR, complete response), risposta parziale (PR, partial response) e risposta globale (CR+PR) nel gruppo trattato con lenalidomide/desametasone rimangono significativamente più elevati rispetto a quelli del gruppo trattato con desametasone/placebo. La sopravvivenza globale mediana nell’analisi del follow- up esteso degli studi congiunti è di 164,3 settimane (95% CI: 145,1, 192,6) nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto a 136,4 settimane (95% CI: 113,1, 161,7) nei pazienti trattati con placebo/desametasone. Malgrado il fatto che 170 dei 351 pazienti randomizzati al trattamento con placebo/desametasone siano stati sottoposti a terapia con lenalidomide dopo la progressione della malattia o dopo aver tolto la cecità, l’analisi congiunta della sopravvivenza globale ha dimostrato un vantaggio di sopravvivenza statisticamente significativo per il gruppo lenalidomide/desametasone rispetto al gruppo placebo/desametasone (hazard ratio = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

Tabella 7: Riassunto dei risultati delle analisi di efficacia alla data di cut-off per il follow-up esteso – Studi congiunti MM-009 e MM-010 (rispettive date di cut-off: 23 luglio 2008 e 2 marzo 2008)

Endpoint len/des(n = 353) placebo/des(n = 351)
Tempo all’evento Hazard ratio [95% CI], valore pa
Tempo mediano alla progressione [95% CI], settimane60,1 [44,3; 73,1]20,1 [17,7; 20,3]0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001
Durata mediana della sopravvivenza libera da progressione [95% CI], settimane48,1 [36,4; 62,1]20,0 [16,1; 20,1]0,393 [0,326; 0,473] p < 0,001
Durata mediana della sopravvivenza globale [95% CI], settimane Sopravvivenza globale a 1 anno164,3 [145,1; 192,6] 82%136,4 [113,1; 161,7] 75%0,833 [0,687; 1,009] p = 0,045
Tasso di risposta Odd ratio [95% CI], valore pb
Risposta globale [n, %] Risposta completa [n, %]212 (60,1) 58 (16,4)75 (21,4) 11 (3,1)5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a: Analisi univariata a due code che confronta le curve di sopravvivenza tra i gruppi di trattamento.

b: Test chi quadro con correzione per continuità a due code.

Linfoma mantellare

L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide nei pazienti con linfoma mantellare sono state valutate in uno studio di Fase II, multicentrico, randomizzato in aperto rispetto alla monoterapia scelta dallo sperimentatore, in pazienti che erano risultati refrattari all’ultimo regime o che avevano presentato da una a tre recidive (Studio MCL-002).

Sono stati arruolati pazienti di almeno 18 anni di età, con linfoma mantellare confermato istologicamente e malattia misurabile alla TC. I pazienti dovevano avere ricevuto un trattamento precedente adeguato, con almeno un precedente regime di chemioterapia in associazione. Inoltre, i pazienti dovevano essere ineleggibili alla chemioterapia intensiva e/o al trapianto al momento dell’inclusione nello studio. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a lenalidomide o al braccio di controllo. Il trattamento scelto dallo sperimentatore è stato deciso prima della randomizzazione e consisteva in una monoterapia con clorambucile, citarabina, rituximab, fludarabina o gemcitabina.

Lenalidomide è stata somministrata per via orale, a una dose di 25 mg una volta al giorno per i primi 21 giorni (da G1 a G21) di cicli ripetuti di 28 giorni fino alla progressione o a tossicità inaccettabile. I pazienti con insufficienza renale moderata dovevano ricevere una dose iniziale di lenalidomide più bassa (10 mg al giorno) con lo stesso schema.

Le caratteristiche demografiche al basale erano paragonabili tra il braccio lenalidomide e quello di controllo. Entrambe le popolazioni di pazienti presentavano un’età mediana di 68,5 anni, con un rapporto paragonabile tra pazienti di sesso maschile e femminile. Sia il performance status valutato secondo i criteri ECOG sia il numero di terapie precedenti erano paragonabili in entrambi i gruppi.

L’endpoint primario di efficacia nello studio MCL-002 era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

I risultati di efficacia per la popolazione Intent-to-Treat (ITT) sono stati valutati dalla Commissione di Revisione Indipendente (Independent Review Committee, IRC) e sono presentati nella tabella di seguito.

Tabella 8: Riassunto dei risultati di efficacia – studio MCL-002, popolazione intent-to-treat

Braccio lenalidomide N = 170 Braccio di controllo N = 84
PFSPFS, mediana a[95% CI]b(settimane)37,6 [24,0; 52,6]22,7 [15,9; 30,1]
HR sequenziale [95% CI]e0,61 [0,44; 0,84]
Log rank test sequenziale, valore pe0,004
Risposta a, n (%)
Risposta completa (CR)8 (4,7)0 (0,0)
Risposta parziale (PR)60 (35,3)9 (10,7)
Malattia stabile (SD)b50 (29,4)44 (52,4)
Malattia progressiva (PD)34 (20,0)26 (31,0)
Non eseguito/mancante18 (10,6)5 (6,0)
ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]c68 (40,0) [32,58; 47,78]9 (10,7)d [5,02; 19,37]
valore pe< 0,001
CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]c8 (4,7) [2,05; 9,06]0 (0,0) [95,70; 100,00]
valore pe0,043
Durata della risposta, mediana a[95% CI] (settimane)69,6 [41,1; 86,7]45,1 [36,3; 80,9]
Sopravvivenza globale
HR [95% CI]c0,89 [0,62, 1,28]
Log-rank test, valore p0,520

CI = intervallo di confidenza; CRR = tasso di risposta completa; CR = risposta completa; CRu = risposta completa non confermata; DMC = comitato di monitoraggio dei dati; ITT = intent-to-treat; HR = hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index; NP = non pertinente; ORR = tasso di risposta globale; PD = malattia progressiva; PFS = sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale; SCT = trapianto di cellule staminali; SD = malattia stabile; SE = errore standard.

a La mediana si basa sulla stima di KM.

b L’intervallo è stato calcolato come 95% CI riguardo al tempo di sopravvivenza mediano.

e La media e la mediana sono le statistiche univariate senza correzione per il troncamento.

d Le variabili di stratificazione comprendevano il tempo dalla diagnosi alla prima dose (< 3 anni e ≥ 3 anni)), il tempo dall’ultima terapia anti-linfoma sistemica precedente alla prima dose (< 6 mesi e ≥ 6 mesi), SCT precedente (sì o no) e MIPI al basale (basso, intermedio e alto rischio).

e Il test sequenziale si è basato su una media ponderata della statistica del log rank test, utilizzando il log rank test non stratificato per l’aumento delle dimensioni del campione e il log rank test non stratificato dell’analisi primaria. I pesi si basano sugli eventi osservati alla data della terza riunione del DMC e si fondano sulla differenza tra gli eventi osservati e gli eventi attesi al momento dell’analisi primaria. Vengono presentati l’HR sequenziale associato e il 95% CI corrispondente.

Nello studio MCL-002 nella popolazione ITT, vi è stato in generale un aumento evidente di decessi entro 20 settimane nel braccio lenalidomide, 22/170 (13%), rispetto a 6/84 (7%) nel braccio di controllo. Nei pazienti con massa tumorale elevata, le cifre corrispondenti erano 16/81 (20%) e 2/28 (7%). Vedere paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Revlimid in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il mieloma multiplo, le sindromi mielodisplastiche e per il linfoma mantellare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Lenalidomide possiede un atomo di carbonio asimmetrico; pertanto la sua molecola esiste nelle forme otticamente attive S(-) e R(+). Lenalidomide viene prodotta come miscela racemica. Lenalidomide è generalmente più solubile in solventi organici, ma presenta la massima solubilità in soluzione 0,1N di HCl.

Assorbimento

Lenalidomide viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale in volontari sani, in condizioni di digiuno, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche massime tra 0,5 e 2 ore dopo l’assunzione della dose. Sia nei pazienti che nei volontari sani la concentrazione massima (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente all’aumentare della dose. Dosi ripetute non provocano un accumulo significativo del medicinale. Nel plasma, la concentrazione relativa degli enantiomeri S- e R- di lenalidomide è all’incirca del 56% e del 44%, rispettivamente.

La co-somministrazione di un pasto ipercalorico e ad alto contenuto di grassi in volontari sani riduce l’entità dell’assorbimento, con conseguente diminuzione di circa il 20% dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e diminuzione del 50% della Cmax nel plasma. Tuttavia, negli studi di registrazione pivotal sul mieloma multiplo, in cui sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di lenalidomide, il medicinale è stato somministrato senza considerare l’assunzione di cibo. Pertanto, lenalidomide può essere somministrata con o senza cibo.

Le analisi farmacocinetiche della popolazione indicano che il tasso di assorbimento di lenalidomide per via orale è simile tra i pazienti con mieloma multiplo, i pazienti con sindromi mielodisplastiche e i pazienti con linfoma mantellare.

Distribuzione

In vitro, lenalidomide marcata con 14C si lega scarsamente alle proteine plasmatiche, con un valore medio rispettivamente del 23% e 29% in pazienti con mieloma multiplo e in volontari sani.

Lenalidomide è presente nel liquido seminale (< 0,01% della dose) dopo la somministrazione di 25 mg/giorno e il medicinale non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione del medicinale (vedere paragrafo 4.4).

Biotrasformazione ed eliminazione

I risultati di studi di metabolismo umano condotti in vitro indicano che lenalidomide non è metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450, suggerendo che è poco probabile che la somministrazione di lenalidomide insieme a medicinali che inibiscono gli enzimi del citocromo P450 possa produrre interazioni farmaco metaboliche nell’uomo. Studi in vitro indicano che lenalidomide non ha alcun effetto inibitorio su CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A o UGT1A1. È, quindi, improbabile che lenalidomide possa causare interazioni farmacologiche di rilevanza clinica, quando è somministrata in concomitanza con i substrati di questi enzimi.

Studi in vitro indicano che lenalidomide non è un substrato della proteina di resistenza del tumore alla mammella umana (BCRP), dei trasportatori della proteina di resistenza multifarmaco (MRP) MRP1, MRP2 o MRP3, dei trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) OATP1B1, dei trasportatori di cationi organici (OCT) OCT1 e OCT2, della proteina di estrusione di farmaci e tossine (MATE) MATE1 e dei nuovi trasportatori di cationi organici (OCTN) OCTN1 e OCTN2.

Studi in vitro indicano che lenalidomide non ha un effetto inibitorio sulla pompa di esportazione dei sali biliari umana (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 e OCT2.

La maggior parte di lenalidomide viene eliminata attraverso l’escrezione urinaria. Il contributo dell’escrezione renale alla clearance totale in soggetti con funzionalità renale normale è risultato pari al 90%, mentre il 4% di lenalidomide viene eliminato nelle feci.

Lenalidomide è scarsamente metabolizzata, per cui l’82% della dose viene escreta immodificata nelle urine. Idrossi-lenalidomide e N-acetil-lenalidomide rappresentano rispettivamente il 4,59% e l’1,83% della dose escreta. La clearance renale di lenalidomide supera la velocità di filtrazione glomerulare, pertanto almeno in una certa misura essa viene attivamente secreta.

A dosi da 5 a 25 mg/giorno, l’emivita plasmatica è di circa 3 ore nei volontari sani e varia da 3 a 5 ore nei pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche o linfoma mantellare.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare la farmacocinetica di lenalidomide nei pazienti anziani. Le analisi farmacocinetiche di popolazione includevano pazienti di età compresa tra i 39 e gli 85 anni e indicano che l’età non influenza la clearance (concentrazione plasmatica) di lenalidomide. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione della funzione renale, si deve usare cautela nella scelta della dose e si consiglia per prudenza di monitorare la funzione renale.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di lenalidomide è stata studiata in soggetti con insufficienza renale causata da patologie non maligne. In questo studio sono stati utilizzati due metodi per la classificazione della funzionalità renale: clearance della creatinina urinaria misurata nell’arco di 24 ore e clearance della creatinina stimata con la formula di Cockcroft-Gault. I risultati indicano che, al diminuire della funzionalità renale (< 50 ml/min), la clearance totale di lenalidomide si riduce in misura proporzionale, determinando un aumento dell’AUC. L’AUC è risultata aumentata di circa 2,5, 4 e 5 volte rispettivamente nei soggetti con moderata insufficienza renale, grave insufficienza renale e malattia renale allo stadio terminale, rispetto al gruppo che ha considerato insieme i soggetti con

funzione renale nella norma e quelli con lieve insufficienza renale. L’emivita di lenalidomide è aumentata da circa 3,5 ore in soggetti con clearance della creatinina > 50 ml/min fino a oltre 9 ore in soggetti con funzionalità renale ridotta < 50 ml/min. L’insufficienza renale non altera tuttavia l’assorbimento orale di lenalidomide. La Cmax è risultata simile tra soggetti sani e pazienti con insufficienza renale. Circa il 30% del farmaco presente nell’organismo è stato eliminato durante una singola seduta di dialisi di 4 ore. Gli aggiustamenti di dosaggio raccomandati per i pazienti con funzionalità renale alterata sono illustrati nel paragrafo 4.2.

Insufficienza epatica

Le analisi farmacocinetiche di popolazione includevano pazienti con insufficienza epatica lieve (N=16, bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 x LSN (Limite Superiore della Norma) o AST > LSN) e indicano che un’insufficienza epatica lieve non influenza la clearance (concentrazione nel plasma) di lenalidomide. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.

Altri fattori intrinseci

Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che peso corporeo (33-135 kg), sesso, razza e tipo di neoplasia ematologica (MM, MDS o MCL) non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla clearance di lenalidomide nei pazienti adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

È stato condotto uno studio sullo sviluppo embriofetale in scimmie trattate con lenalidomide a dosi da 0,5 fino a 4 mg/kg/giorno. I risultati di tale studio hanno indicato che lenalidomide causa malformazioni esterne compreso l’orifizio anale non pervio e malformazioni delle estremità superiori e inferiori (parti delle estremità ricurve, accorciate, malformate, malrotate e/o assenti, oligo e/o polidattilia) nella prole di scimmie femmine che avevano ricevuto il farmaco durante la gestazione.

Nei singoli feti sono stati osservati anche diversi effetti viscerali (alterazione del colore, focolai arrossati in diversi organi, piccola massa incolore sopra la valvola atrio-ventricolare, cistifellea piccola, diaframma malformato).

Lenalidomide mostra un rischio potenziale di tossicità acuta; nei roditori, le dosi minime letali a seguito di somministrazione orale sono risultate > 2.000 mg/kg/giorno. La somministrazione orale ripetuta di 75, 150 e 300 mg/kg/giorno per un periodo fino a 26 settimane ha prodotto nei ratti, soprattutto femmine, un aumento reversibile della mineralizzazione della pelvi renale correlato al trattamento a tutti i livelli di dose. Il livello privo di effetti avversi osservabili (NOAEL, no observed adverse effect level) è stato considerato inferiore a 75 mg/kg/giorno, e risulta circa 25 volte maggiore dell’esposizione umana giornaliera in base ai valori dell’esposizione AUC. Nelle scimmie, la somministrazione orale ripetuta di 4 e 6 mg/kg/giorno per periodi fino a 20 settimane ha prodotto mortalità e tossicità significativa (sensibile calo ponderale, riduzione della conta dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine, emorragie in diversi organi, infiammazione del tratto gastrointestinale, atrofia del tessuto linfatico e del midollo osseo). Sempre nelle scimmie, la somministrazione orale ripetuta di 1 e 2 mg/kg/giorno, per periodi fino ad 1 anno, ha prodotto variazioni reversibili della cellularità del midollo osseo, una lieve riduzione nel rapporto cellulare mielo-eritroide e atrofia timica. È stata osservata una lieve riduzione della conta leucocitaria a

1 mg/kg/giorno, che corrisponde approssimativamente alla stessa dose nell’uomo, in base al confronto dei valori dell’AUC.

Studi di mutagenicità condotti in vitro (mutazione batterica, linfociti umani, linfoma murino, trasformazione nelle cellule embrionali di criceto siriano) e in vivo (test del micronucleo nel ratto) non hanno rivelato alcun effetto correlato al farmaco né a livello di geni, né a livello di cromosomi. Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con lenalidomide.

La tossicità sullo sviluppo è stata precedentemente studiata nei conigli. In questi studi, ai conigli sono stati somministrati per via orale 3, 10 e 20 mg/kg/giorno di lenalidomide. È stata osservata l’assenza del lobo intermedio del polmone alla dose di 10 e 20 mg/kg/giorno, con una correlazione con la dose,

e rene ectopico alla dose di 20 mg/kg/giorno. Sebbene tali condizioni siano state osservate a dosaggi tossici per la madre, esse possono essere attribuibili a un effetto diretto. Alla dose di 10 e

20 mg/kg/giorno sono state anche osservate nei feti alterazioni dei tessuti molli e dello scheletro.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula Lattosio anidro

Cellulosa microcristallina Sodio croscarmelloso Magnesio stearato

Rivestimento della capsula Gelatina

Titanio biossido (E171)

Inchiostro della dicitura Gommalacca

Glicole propilenico Ferro ossido nero (E172) Potassio idrossido

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in polivinilcloruro (PVC)/policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/foglio d’alluminio contenente 7 capsule rigide.

Confezione da 21 capsule.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/07/391/004

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 14 giugno 2007

Data del rinnovo più recente: 14 giugno 2012

10.0 Data di revisione del testo

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02/04/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Revlimid – 21 Cps 25 mg (Lenalidomide)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Prontuario terapeutico regionale, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L04AX04 AIC: 038016046 Prezzo: 9602,71 Ditta: Celgene Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983