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Ropivacaina Molteni Iniettabile: Scheda Tecnica

Ropivacaina Molteni Iniettabile

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ropivacaina Molteni Iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Ropivacaina Molteni

INDICE DELLA SCHEDA

Ropivacaina Molteni Iniettabile: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Ropivacaina Molteni 5 mg/ml soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 ml di soluzione per iniezione contiene 5 mg di ropivacaina cloridrato 1 fiala da 10 ml contiene 50 mg di ropivacaina cloridrato

Eccipienti: 1 ml di soluzione contiene 3 mg di sodio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile per uso intratecale

Soluzione acquosa sterile, chiara, incolore, isotonica, isobarica con pH tra 4.0-6.0.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Somministrazione intratecale in anestesia chirurgica negli adulti

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Per uso intratecale

Ropivacaina cloridrato deve essere utilizzata solo da medici esperti in anestesia regionale o sotto la loro supervisione.

Posologia

ADULTI E ADOLESCENTI SOPRA I 12 ANNI DI ETÀ

La tabella seguente è una guida ai dosaggi nei tipi di blocco più comunemente usati. La dose da utilizzare deve essere la più bassa richiesta per ottenere un blocco efficace. La dose da somministrare deve essere scelta anche basandosi sull’esperienza del medico e sulla conoscenza dello stato fisico del paziente.

Conc mg/ml Volume ml Dose (§) mg Inizio attività minuti Durata ore
ANESTESIA CHIRURGICA
Somministrazione intratecale
Chirurgia5.03-515-251-52-6

(§) Le dosi riportate in tabella sono quelle ritenute necessarie per produrre un adeguato blocco e devono essere considerate come guida per l’uso negli adulti. Possono tuttavia manifestarsi variazioni individuali relativamente ai tempi di inizio attività e durata. Nella colonna "dose" sono riportati gli intervalli di dose mediamente necessari. Testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente.

Popolazione Pediatrica

La somministrazione intratecale non è stata sperimentata né nei lattanti e infanti, né nei bambini.

Modo di somministrazione

Per evitare l’iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l’iniezione. Una iniezione intravascolare accidentale può essere riconosciuta dal temporaneo aumento della frequenza cardiaca. L’aspirazione deve essere effettuata prima e durante la somministrazione della dose principale, che deve essere iniettata lentamente o a dosi incrementali, alla velocità di 25-50 mg/minuto, tenendo sotto stretta osservazione i parametri vitali del paziente e mantenendo il contatto verbale. Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

L’iniezione intratecale deve essere effettuata dopo che lo spazio subaracnoideo è stato identificato e il fluido cerebrospinale fuoriesce limpido dall’ago spinale o viene rilevato attraverso aspirazione.

POPOLAZIONE PEDIATRICA

Singola iniezione per blocco singolo dei nervi periferici

Conc. Volume Dose (§)
mg/ml ml/kg mg/kg
Singola iniezione per blocco dei nervi periferici (ad es. blocco del nervo ileoinguinale, blocco del plesso brachiale) in bambini da 1 a 12 anni5.00.5-0.62.5-3.0

(§)La dose indicata in tabella deve essere considerata come guida per l’ uso in pediatria. Possono essere necessarie variazioni individuali. In pazienti pediatrici con peso corporeo elevato è spesso necessaria una graduale riduzione del dosaggio che deve essere basata sul peso ideale. I testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente.

Le dosi per il blocco periferico negli infanti e nei bambini forniscono linee guida per l’uso in bambini senza malattie gravi. Dosi più conservative ed un attento monitoraggio sono raccomandate per bambini con malattie gravi.

Ropivacaina cloridrato 5 mg/ml non è approvata per l’uso in bambini di età inferiore ad 1 anno; l’uso di ropivacaina nei bambini prematuri non è stato documentato.

Modo di somministrazione

Per evitare l’iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l’iniezione. I parametri vitali del paziente devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante l’iniezione.

Se si manifestassero sintomi di tossicità l’iniezione deve essere immediatamente interrotta.

E’ raccomandata una somministrazione graduale della dose calcolata di anestetico locale.

Con le tecniche eco-guidate, spesso possono essere necessari dosaggi inferiori (vedere paragrafo 5.2).

Elevate concentrazioni plasmatiche totali sono state osservate quando la ropivacaina 5 mg/ml è stata usata a dosi di 3,5 mg/kg (0,7 ml/kg) senza l’insorgenza di eventi tossici sistemici. Per i blocchi si raccomanda di usare concentrazioni inferiori di ropivacaina quando sono necessari alti volumi superiori a 3 mg/kg dose (0,6 ml/kg) (ad es. blocco del compartimento della fascia iliaca).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità alla Ropivacaina o ad altri anestetici locali di tipo amidico.

Bisogna tenere in considerazione le controindicazioni generali relative all’anestesia regionale, indipendentemente dall’anestetico locale usato.

Anestesia endovenosa regionale.

Anestesia paracervicale ostetrica.

I blocchi dei nervi maggiori sono controindicati nei pazienti ipovolemici.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Le procedure di anestesia regionale devono essere sempre effettuate in aree adeguatamente attrezzate e da personale qualificato.

Inoltre, devono essere a immediata disposizione gli strumenti e i farmaci necessari al monitoraggio e al trattamento d’emergenza. I pazienti sottoposti a blocco maggiore devono essere in condizioni ottimali e avere un catetere endovenoso inserito prima della procedura di blocco. Il clinico responsabile deve adottare le adeguate precauzioni per evitare una iniezione intravascolare e deve avere esperienza e conoscenze adeguate relativamente a diagnosi e trattamento degli effetti collaterali, della tossicità sistemica e di altre complicazioni. Dopo somministrazione intratecale, data la bassa dose somministrata, non si prevede il verificarsi di tossicità sistemica. Una dose eccessiva somministrata nello spazio subaracnoideo può causare un blocco spinale totale (vedì paragrafo 4.9 “Sovradosaggìo”).

Cardiovascolare

I pazienti trattati con antiaritmici di classe III (per es. amiodarone) devono essere attentamente controllati e un monitoraggio ECG deve essere preso in considerazione poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi.

Ipersensibilità

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di ipersensibilità crociata con altri anestetici locali di tipo amidico (vedì paragrafo 4.3 Controìndìcazìonì).

Ipovolemia

I pazienti affetti da ipovolemia, dovuta a qualsiasi causa, possono essere soggetti ad improvvisa e grave ipotensione durante l’anestesia epidurale, indipendentemente dall’anestetico locale usato.

Pazienti in condizioni generali precarie

I pazienti in condizioni generali precarie, a causa dell’età o di altri fattori di compromissione quali blocco parziale o completo della conduzione cardiaca, patologie epatiche in stadio avanzato o gravi alterazioni della funzionalità renale, richiedono una speciale attenzione, sebbene l’anestesia regionale sia frequentemente indicata in questi pazienti.

Pazienti con alterata funzionalità epatica e renale

La ropivacaina viene metabolizzata dal fegato e pertanto deve essere utilizzata con cautela in pazienti con grave malattia epatica; la somministrazione di dosi ripetute può dover essere ridotta a causa del ritardo nell’eliminazione. Quando viene utilizzata in dose singola o per trattamenti a breve termine nei pazienti con funzionalità renale compromessa, normalmente non è necessario modificarne la dose. L’acidosi e la diminuita concentrazione delle proteine plasmatiche, frequentemente osservate in pazienti con insufficienza renale cronica, possono aumentare il rischio di tossicità sistemica.

Porfiria acuta

Ropivacaina soluzione iniettabile e infusione è probabilmente porfirinogenica e nei pazienti con porfiria acuta dovrebbe essere prescritta solo quando non sono disponibili alternative più sicure. Devono essere adottate precauzioni appropriate nei casi di pazienti vulnerabili in accordo a quanto riportato nei testi standard di riferimento e/o consultandosi con esperti di questa malattia.

Eccipienti con azioni/effetti noti

Questo medicinale contiene 3 mg di sodio per ml, ciò va tenuto in considerazione nei pazienti in dieta controllata per il sodio.

Somministrazione prolungata

Una somministrazione prolungata della ropivacaina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori di CYP1A2, quali fluvoxamina ed enoxacina (vedere paragrafo 4.5 "Interazìonì").

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione intratecale di Ropivacaina nei bambini non è stata documentata. Nei neonati è richiesta una attenzione particolare a causa della via metabolica immatura. Le ampie variazioni di concentrazioni plasmatiche della ropivacaina osservate negli studi clinici, suggeriscono che potrebbe verificarsi un aumento del rischio di tossicità sistemica in questo gruppo di pazienti

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La ropivacaina Cloridrato deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in trattamento con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente correlate agli anestetici locali di tipo amidico, per esempio certi antiaritmici, come lidocaina e mexiletina, in quanto gli effetti tossici sistemici sono additivi.

L’uso contemporaneo della ropivacaina cloridrato con anestetici generali o oppiacei può determinare un reciproco potenziamento dei rispettivi effetti (avversi).

Non sono stati condotti studi specifici di interazione con la ropivacaina e gli antiaritmici di classe III (per es. amiodarone), ma in questi casi si raccomanda cautela (vedere paragrafo 4.4).

Il citocromo P450 (CYP)1A2 è coinvolto nella formazione del maggior metabolita della ropivacaina, la 3- idrossi ropivacaina. In vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina viene ridotta fino al 77% durante la somministrazione contemporanea della fluvoxamina, un inibitore selettivo e potente del citocromo CYP1A2. Di conseguenza, forti inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina ed enoxacina, possono interagire con la ropivacaina se dati in concomitanza a una sua prolungata somministrazione. La somministrazione prolungata della ropivacaina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafo 4.4).

In vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina viene ridotta del 15% durante la somministrazione contemporanea del ketoconazolo, un inibitore selettivo e potente del CYP3A4. Tuttavia l’inibizione di questo isoenzima non sembra avere rilevanza clinica.

In vitro la ropivacaina è un inibitore competitivo del CYP2D6, ma alle concentrazioni plasmatiche raggiunte in clinica non sembra inibire questo isoenzima.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Tranne che per la somministrazione epidurale in ostetricia, non ci sono sufficienti dati sull’utilizzo della ropivacaina nella donna in gravidanza. Gli studi sperimentali condotti negli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente a gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non sono disponibili dati sull’escrezione della ropivacaina nel latte materno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

In relazione alla dose, gli anestetici locali possono avere una minore influenza sulla funzione mentale e sulla coordinazione, anche in assenza di evidente tossicità del sistema nervoso centrale e possono temporaneamente influire in modo negativo su locomozione e vigilanza.

04.8 Effetti indesiderati

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Generali

Il profilo delle reazioni avverse della ropivacaina è simile a quello degli altri anestetici locali di tipo amidico a lunga durata d’azione. Le reazioni avverse devono essere distinte dagli effetti fisiologici conseguenti al blocco del nervo, quali ad esempio ipotensione e bradicardia durante l’anestesia intratecale ed effetti provocati da lesione da ago (ad esempio ematoma spinale, cefalea da puntura postdurale, meningite e ascesso epidurale). Molte delle reazioni avverse più frequentemente riportate, come nausea, vomito ed ipotensione, sono in generale molto frequenti durante l’anestesia e gli interventi chirurgici e non è possibile distinguere quelle causate dalla situazione clinica da quelle imputabili al medicinale o al blocco.

Come per tutti gli anestetici locali, se una dose epidurale viene inavvertitamente somministrata per via intratecale oppure se una dose eccessivamente elevata viene somministrata per via intratecale, può verificarsi un blocco totale spinale. Reazioni avverse sistemiche e locali da Ropivacaina solitamente si verificano a causa di un dosaggio eccessivo, di un rapido assorbimento, oppure di una somministrazione intravascolare accidentale. Tuttavia, poiché si utilizzano basse dosi per l’anestesia intratecale, non si prevedono reazioni tossiche sistemiche.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse al farmaco sono state classificate in base alle seguenti frequenze: molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (1/1000 a < 1/100), raro (≥1/10.000 a < 1/1000) molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base di dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetti indesiderati
Disturbi psichiatriciNon comuneAnsietà
Patologie del sistema nervosoComuneParestesie, vertigini, mal di testac
Non comune Sintomi di tossicità del sistema nervoso centrale (convulsioni, attacchi di grande male, crisi epilettiche, sensazione di testa vuota, parestesia periorale, ipoestesia della lingua, iperacusia, tinnito, disturbi della vista, disartria, spasmo muscolare, tremori)*, ipoestesiac
Non notaDiscinesia
Patologie cardiacheComuneBradicardiac, tachicardia
RaroArresto cardiaco, aritmie cardiache
Patologie vascolariMolto comuneIpotensionea
ComuneIpertensione
Non comuneSincopec
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheNon comuneDispneac
Patologie gastrointestinaliMolto comuneNausea
ComuneVomitob, c
Patologie renali e urinarieComuneRitenzione dell’urinac
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneComuneRialzo della temperatura, brividi
Non ComuneIpotermiac
Disturbi del sistema immunitarioRaroReazioni allergiche (reazioni anafilattiche, edema angioneurotico e orticaria)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoComuneMal di schiena

* questi sintomi si manifestano di solito a seguito di una somministrazione intravascolare accidentale, di sovradosaggio o di rapido assorbimento (vedere paragrafo 4.9)

(a) L’ipotensione è meno frequente nei bambini (>1/100); (b) Il vomito è più frequente nei bambini (>1/10); (c) Queste reazioni sono più frequenti di quanto indicato dopo somministrazione intratecale.

Reazioni avverse al farmaco correlate alla classe di appartenenza

Complicazioni neurologiche

Indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato, sono state associate all’anestesia regionale neuropatie e alterazioni del midollo spinale (per es. sindrome dell’arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della cauda equina), che in rari casi possono causare conseguenze permanenti.

Blocco spinale totale

Il blocco spinale totale si può manifestare quando una dose epidurale viene accidentalmente somministrata per via intratecale.

Tossicità acuta sistemica

Le reazioni sistemiche tossiche coinvolgono primariamente il sistema nervoso centrale (SNC) e il sistema cardiovascolare (SCV). Queste reazioni sono causate da un’alta concentrazione ematica di anestetico locale che può essere provocata da un’iniezione intravascolare accidentale, da sovradosaggio o da un assorbimento eccezionalmente rapido da un’area molto vascolarizzata. Le reazioni del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre le reazioni cardiache sono maggiormente dipendenti dal farmaco, sia in termini quantitativi, sia qualitativi.

Tossicità del Sistema nervoso centrale

La tossicità del sistema nervoso centrale si manifesta gradualmente con sintomi e segni di gravità crescente. Inizialmente si rilevano sintomi quali disturbi visivi o uditivi, ipoestesia periorale, capogiri, leggera euforia, ronzio e parestesia. Gli effetti più severi sono disartria, rigidità muscolare e spasmo muscolare e possono precedere l’instaurarsi di convulsioni generalizzate. Questi segni non devono essere confusi con comportamento nevrotico. Possono seguire incoscienza e crisi convulsive da grande male che possono durare da pochi secondi a diversi minuti. Durante le convulsioni a causa dell’aumentata attività muscolare e della interferenza con la respirazione, possono rapidamente insorgere ipossia e ipercarbia. Nei casi gravi si può manifestare anche apnea. L’acidosi respiratoria e metabolica aumenta e prolunga gli effetti tossici degli anestetici locali.

Il ritomo del paziente alle condizioni cliniche iniziali è conseguente alla ridistribuzione del principio attivo dal sistema nervoso centrale e al successivo metabolismo ed escrezione. Il recupero può essere rapido se non sono state somministrate grandi quantità di farmaco.

Tossicità del Sistema cardiovascolare

La tossicità cardiovascolare è indice di una situazione più grave. Come risultato di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali si possono generare ipotensione, bradicardia, aritmia ed anche arresto cardiaco. Nei volontari l’infusione endovenosa della ropivacaina ha indotto una diminuzione della conduttività e della contrattilità.

Gli effetti tossici cardiovascolari sono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, a meno che il paziente non abbia ricevuto un anestetico generale o sia stato pesantemente sedato con benzodiazepine o barbiturici.

Popolazione Pediatrica

Frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini dovrebbero essere le stesse degli adulti eccetto per l’ipotensione che si manifesta meno frequentemente nei bambini (<1 a 10) e il vomito che si presenta più spesso nei bambini (> 1 a 10).

Nei bambini, può essere difficile rilevare la comparsa di segni precoci di tossicità da anestetico locale in quanto possono non essere in grado di esprimersi verbalmente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Trattamento della tossicità acuta sistemica

Vedere paragrafo 4.9

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediati effetti tossici sistemici (da pochi secondi a pochi minuti). Nei casi di sovradosaggio il picco di concentrazione plasmatica può non essere raggiunto tra la prima e la seconda ora, in relazione al sito di iniezione e pertanto i segni di tossicità possono essere ritardati. (vedere paragrafo 4.8 Tossìcìtà acuta sìstemìca, Tossìcìtà del sìstema nervoso centrale e Tossìcìtà del sìstema cardìovascolare).

Dopo somministrazione per via intratecale, non si prevede l’insorgenza di tossicità sistemica data la bassa dose somministrata. Una dose eccessiva somministrata nello spazio sub aracnoideo può dare origine ad un blocco spinale totale.

Trattamento

La somministrazione di anestetici locali deve essere immediatamente interrotta se compaiono sintomi di tossicità sistemica acuta e sintomi del SNC (convulsioni e depressione del SNC) che devono essere rapidamente trattati con un appropriato supporto delle vie aeree/respiratorie e con la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti.

Se dovesse manifestarsi un arresto circolatorio deve essere immediatamente effettuata la rianimazione cardiopolmonare. È di vitale importanza garantire una ossigenazione ottimale, supportare la ventilazione e la circolazione e trattare l’acidosi.

In caso di depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia) deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato con fluidi endovenosi, vasocostrittori e o farmaci inotropi.

In caso di arresto cardiaco, può essere necessario un impegno di rianimazione protratto per aumentare le possibilità di successo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, ammidi. Codice ATC: N01BB09.

La ropivacaina è un anestetico locale di tipo ammidico a lunga durata d’azione, che presenta sia effetti anestetici, sia effetti analgesici. Ad alte dosi la ropivacaina produce anestesia chirurgica, mentre dosi più basse inducono un blocco sensitivo con blocco motorio limitato e non progressivo.

Il meccanismo d’azione è ascrivibile ad una riduzione reversibile della permeabilità della membrana delle fibre nervose agli ioni sodio. Ne conseguono la diminuzione della velocità di depolarizzazione e l’aumento della soglia di eccitabilità che si traducono nel blocco degli impulsi nervosi a livello locale.

La proprietà più caratteristica della ropivacaina è la lunga durata d’azione. L’inizio dell’attività e la durata dell’efficacia anestetica a livello locale, dipendono dal sito di somministrazione e dal dosaggio e non sono influenzati dalla presenza di un vasocostrittore (es. adrenalina).

Per i dettagli riguardanti l’inizio dell’attività e la durata dell’azione si rimanda alla tabella riportata nel paragrafo "4.2 Posologia e modo di somministrazione".

In volontari sani la ropivacaina somministrata in infusione endovenosa è stata ben tollerata a basse dosi. Alla dose massima tollerata si sono manifestati i sintomi attesi a carico del sistema nervoso centrale. Gli studi clinici con questo principio attivo indicano un buon margine di sicurezza se usato in maniera adeguata alle dosi raccomandate.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La ropivacaina ha un centro chirale ed è disponibile come forma enantiomera levogira pura (S-(-)-enantiomero. È altamente liposolubile. Tutti i suoi metaboliti hanno un effetto anestetico locale ma di potenza considerevolmente minore e durata più breve rispetto alla ropivacaina.

La concentrazione plasmatica della ropivacaina dipende dal dosaggio, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione del sito di iniezione.

La ropivacaina segue una cinetica lineare e la C max è proporzionale alla dose.

La ropivacaina mostra, nell’adulto, un assorbimento dallo spazio epidurale completo e bifasico, con emivita delle due fasi dell’ordine rispettivamente di 14 minuti e 4 ore. Il lento assorbimento è il fattore limitante nell’eliminazione della ropivacaina; questo spiega perché l’emivita apparente di eliminazione dopo somministrazione epidurale è più lunga di quella dopo somministrazione endovenosa.

La ropivacaina presenta una clearance plasmatica media totale dell’ordine di 440 ml/minuto, una clearance renale di 1 ml/minuto, un volume di distribuzione allo stato stazionario di 47 litri ed un’emivita terminale di 1,8 ore dopo somministrazione ev. La ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica intermedia pari a 0,4 e nel plasma è principalmente legata alla glicoproteina α1-acida, con una frazione non legata pari a circa il 6%.

Durante l’infusione epidurale continua e interscalenica è stato rilevato un aumento della concentrazione plasmatica totale correlabile ad un aumento post-operatorio di glicoproteina α1-acida.

Le variazioni della concentrazione della frazione non legata, farmacologicamente attiva, sono state minori di quelle della concentrazione plasmatica totale.

Poiché la ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica da intermedio a basso, la sua velocità di eliminazione dipende dalla concentrazione plasmatica non legata.

Negli studi clinici condotti nei bambini e negli adulti, è stato osservato un aumento post-operatorio della AAG che porta alla riduzione della frazione non legata, dovuta ad un aumentato legame con le proteine che determina una diminuzione della clearance totale ed un aumento della concentrazione plasmatica totale.

La clearance della ropivacaina non legata rimane immodificata, come dimostrato dalle concentrazioni stabili osservate durante l’infusione post-operatoria.

È la concentrazione plasmatica non legata ad essere correlata alla tossicità ed agli effetti farmacodinamici sistemici.

La ropivacaina attraversa rapidamente la placenta e l’equilibrio fra la frazione legata e quella libera viene prontamente raggiunto. Il grado del legame con le proteine plasmatiche nel feto è minore di quello osservabile nella madre; questo determina nel feto una concentrazione plasmatica totale inferiore rispetto alla madre.

La ropivacaina è ampiamente metabolizzata principalmente mediante idrossilazione aromatica. Dopo somministrazione endovenosa l’86% della dose viene escreta nelle urine e di questo solo l’1% è relativo al farmaco immodificato. Il maggior metabolita è la 3-idrossiropivacaina che per circa il 37% viene escreto nelle urine, principalmente come coniugato. L’escrezione urinaria della 4-idrossiropivacaina, del metabolita N-dealchilato (PPX) e del 4-idrossidealchilato è pari all’1-3%. La 3-idrossiropivacaina, coniugata e non coniugata, mostra concentrazioni determinabili solo nel plasma.

Un simile quadro metabolico è stato osservato nei bambini al di sopra di un anno.

Non ci sono evidenze di una racemizzazione in vivo della ropivacaina.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica della ropivacaina è stata caratterizzata sulla base dei dati ottenuti dall’analisi dei dati di farmacocinetica su un pool di popolazione di 192 bambini di età compresa tra 0 e 12 anni. La clearance della frazione della ropivacaina non legata, del metabolita N-dealchilato (PPX) ed il volume di distribuzione della ropivacaina non legata dipendono sia dal peso corporeo, sia dalla età, fino a quando la funzionalità epatica non raggiunge la maturità, successivamente sono in funzione principalmente del peso corporeo. La completa funzionalità della clearance della frazione non legata della ropivacaina sembra completarsi entro 3 anni di età, quella del metabolita PPX entro 1 anno ed il volume di distribuzione della ropivacaina non legata entro i due anni di vita.

Il volume di distribuzione del metabolita PPX non legato dipende esclusivamente dal peso corporeo. Poiché il PPX ha una emivita più lunga ed una clearance minore, si può accumulare durante l’infusione epidurale.

La clearance della ropivacaina non legata, per bambini di età superiore a 6 mesi ha raggiunto valori entro il range degli adulti. I valori di clearance totale della ropivacaina riportati nella tabella seguente sono quelli non influenzati dall’aumento post-operatorio della AAG.

Stima dei parametri di farmacocinetica derivati dall’analisi di una di popolazione pediatrica

da 0 a 12 anni

Età Peso corporeo a Clu b Vu c CL d t1/2 e t1/2ppx f
Gruppokg(l/h/kg)(l/kg)(l/h/kg)(h)(h)
Neonati3,272,4021,860,0966,343,3
1 mese4,293,6025,940,1435,025,7
6 mesi7,858,0341,710,3203,614,5
1 anno10,1511,3252,600,4513,213,6
4 anni16,6915,9165,240,6332,815,1
10 anni32,1913,9465,570,5553,317,8

a peso corporeo medio per fascia di età – WHO database.

b clearance della ropivacaina non legata

c volume di distribuzione della ropivacaina non legata

d clearance totale della ropivacaina

e emivita terminale della ropivacaina

f emivita terminale del PPX

La media simulata della massima concentrazione plasmatica non legata (Cumax), dopo un singolo blocco caudale tende ad essere più alta nei neonati ed il tempo di concentrazione plasmatica massima non legata (tmax) diminuisce con l’aumentare dell’età.

La media simulata della concentrazione plasmatica non legata alla fine di un’infusione epidurale continua di 72 ore alla dose raccomandata ha evidenziato livelli più alti nei neonati rispetto ai lattanti ed ai bambini (vedere anche paragrafo 4.4).

Media simulata e range osservato di Cumax non legata dopo un singolo blocco caudale

Gruppo di età Dose Cumax a tmax b Cumax c
(mg/kg)(mg/l)(h)(mg/l)
0-1 mese2,000,05822,000,05-0,08 (n=5)
1-6 mesi2,000,03751,500,02-0,09 (n=18)
6-12 mesi2,000,02831,000,01-0,05 (n=9)
1-10 anni2,000,02210,500,01-0,05 (n=60)

a Concentrazione plasmatica massima non legata

b Tempo di concentrazione plasmatica massima non legata

c Concentrazione plasmatica massima non legata osservata e dose normalizzata

Al sesto mese di vita, che corrisponde al valore soglia per il cambio della dose raccomandata per l’infusione epidurale continua, la clearance della ropivacaina non legata e del metabolita PPX non legato raggiungono rispettivamente il 34% ed il 71% dei valori maturi. L’esposizione sistemica è più alta nei neonati e ancora di più nei bambini da 1 a 6 mesi di vita rispetto ai bambini più grandi, ciò è correlato all’immaturità delle funzioni epatiche. Tuttavia quanto osservato è parzialmente compensato dalla riduzione del 50% della dose raccomandata per infusione continua nei bambini al di sotto dei 6 mesi di vita.

La stima della concentrazione totale plasmatica della ropivacaina non legata e del PPX, basata su parametri di farmacocinetica e sull’analisi della varianza nella popolazione indica che la dose raccomandata per un singolo blocco caudale deve essere aumentata di un fattore 2,7 nel gruppo dei più piccoli e di un fattore 7,4 nel gruppo di età da 1 a 10 anni in modo che il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% arrivi alla soglia della tossicità sistemica. I fattori corrispondenti per l’infusione epidurale continua sono 1,8 e 3,8 rispettivamente.

In uno studio in bambini di età compresa tra 1 e 12 anni (n=22) con singolo blocco dei nervi ileoinguinale e ileoipogastrico usando 3 mg/kg di ropivacaina 5 mg/ml, l’assorbimento di ropivacaina è stato rapido, con picco di concentrazione plasmatica raggiunto dopo 15 – 64 minuti dall’inizio della iniezione. Per la ropivacaina totale, il valore medio di Cmax è stato 1,5 ± 0,9 mg/l (con il valore più alto pari a 4,8 mg/l) con una emivita di eliminazione media di 2,0 ± 1,7 ore. La concentrazione plasmatica di ropivacaina libera calcolata dopo 30 minuti era di 0,05 ± 0,03 mg/l ed il range alla Cmax è 0,02 – 0.136 mg/l.

La stima della concentrazione totale plasmatica della ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nelle analisi della popolazione, indicano che per i bambini da 1 anno a 12 anni di età con singolo blocco dei nervi periferici (ileoinguinale) con dose di 3 mg/kg, la mediana della concentrazione plasmatica libera di picco raggiunta dopo 0,8 ore è pari a 0,0347 mg/l, un decimo della soglia di tossicità (0,34 mg/l). L’ intervallo di confidenza superiore al 90% per la concentrazione plasmatica libera massima è pari a 0,074 mg/l, un quinto della soglia di tossicità.

In uno studio di letteratura che comparava la farmacocinetica di una singola iniezione di ropivacaina 5 mg/ml nel blocco dei nervi ileoinguinale-ileoipogastrico, con tecnica eco-guidata e tecnica landmark guidata, la tecnica eco-guidata ha dato un aumento del 45 – 56% dei livelli di Cmax e AUC, rispettivamente, ed una riduzione del 19 % del tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica. Pertanto, con la tecnica eco-guidata possono essere utilizzati dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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In base agli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, di tossicità a dosi singole e ripetute, di tossicità riproduttiva, di potenziale mutagenico e di tossicità locale, non si sono evidenziati rischi per gli esseri umani, a parte quelli attesi in base all’azione farmacodinamica di alte dosi di ropivacaina (quali ad esempio segni a carico del SNC, comprese convulsioni e cardiotossicità).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro

Acido cloridrico 3.6% p/v (E507)

Idrossido di sodio (E524) per correzione di pH Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Studi condotti sulle soluzioni alcaline hanno confermato la scarsa solubilità della ropivacaina a pH superiore a 7,0 e che possono verificarsi precipitazioni.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere diluito o miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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eNon conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Non refrigerare o congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Fiala sterile in polipropilene trasparente da 10 ml in blister sterile, confezione da 5

Fiala in vetro trasparente da 10 ml di classe idrolitica I in blister di plastica, confezione da 5

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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La soluzione iniettabile è priva di conservanti ed è monouso. Eventuali residui di soluzione devono essere eliminati. Il medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso: utilizzare solo soluzioni chiare e prive di particelle.

Il contenitore non deve essere risterilizzato: nei casi in cui è richiesta una sterilità anche della superficie esterna deve essere utilizzata la confezione integra in blister sterile. Le fiale in polipropilene sono specificamente progettate per adattarsi a siringhe con attacco Luer Lock e Luer.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio S.p.A. Strada Statale 67 Frazione Granatieri

50018 Scandicci (Firenze) – Italia

tel: +39 05573611

fax: +39 055 720057

e-mail: info@moltenifarma.it

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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038920094 – “5 mg/ml soluzione iniettabile” 5 fiale PP da 10 ml

038920106 – “5 mg/ml soluzione iniettabile” 5 fiale in vetro da 10 ml

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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18/03/2014

10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Ropivacaina mo – 5 F 10 ml 5 mg/ml (Ropivacaina Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N01BB09 AIC: 038920094 Prezzo: 112,77 Ditta: Molteni & C. F.lli Alitti Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983