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Saxenda

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Saxenda: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Saxenda 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 ml di soluzione contiene 6 mg di liraglutide*. Una penna preriempita contiene 18 mg di liraglutide in 3 ml.

* analogo del Glucagon-like peptide 1 (GLP- 1) umano prodotto con tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile.

Soluzione isotonica, limpida e incolore o quasi incolore; pH=8,15.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Saxenda è indicato in aggiunta a una dieta povera di calorie e a un aumento dell’attività fisica per la gestione del peso corporeo in pazienti adulti con un indice di massa corporea (IMC) iniziale

≥30 kg/m² (obesi), o

da 27 kg/m² a <30 kg/m² (sovrappeso) in presenza di almeno una co-morbidità correlata al peso quali disglicemia (pre-diabete o diabete mellito di tipo 2), ipertensione, dislipidemia o apnea ostruttiva nel sonno.

Il trattamento con Saxenda deve essere interrotto dopo 12 settimane alla dose di 3,0 mg/die se i pazienti non hanno perso almeno il 5% del peso corporeo iniziale.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose iniziale è di 0,6 mg una volta al giorno. La dose deve essere aumentata fino a 3,0 mg una volta al giorno con incrementi di 0,6 mg, a intervalli di almeno una settimana, per migliorare la tollerabilità gastrointestinale (vedere tabella 1). Se l’aumento al livello di dose successivo non è tollerato per due settimane consecutive, considerare l’interruzione del trattamento. Non sono raccomandate dosi superiori a 3,0 mg al giorno.

Tabella 1. Schema di aumento della dose

Dose Settimane
Aumento della dose – 4 settimane 0,6 mg 1
1,2 mg 1
1,8 mg 1
2,4 mg 1
Dose di mantenimento 3,0 mg

Dose saltata

Se una dose viene saltata entro le 12 ore dall’orario in cui è iniettata abitualmente, il paziente deve iniettarla non appena possibile. Se mancano meno di 12 ore alla dose successiva, il paziente non deve iniettare la dose saltata e deve riprendere il regime di somministrazione una volta al giorno con la successiva dose pianificata. Non deve essere iniettata una dose doppia né si deve aumentare la dose per compensare la dose saltata.

Pazienti con diabete mellito di tipo 2

Saxenda non deve essere utilizzato in associazione con un altro agonista del recettore del GLP-1.

Quando si inizia il trattamento con Saxenda, si deve considerare di ridurre la dose co-somministrata di insulina o di secretagoghi dell’insulina (quali le sulfaniluree) al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia. L’automonitoraggio della glicemia è necessario per correggere la dose di insulina o di secretagoghi dell’insulina (vedere paragrafo 4.4.).

Popolazioni speciali

Anziani (≥65 anni)

Non è richiesta la correzione della dose in base all’età. L’esperienza terapeutica in pazienti di età

≥ 75 anni è limitata e l’uso in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione della funzionalità renale

Non è richiesta la correzione della dose per i pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata (clearance della creatinina >30 ml/min). Saxenda non è raccomandato per l’uso in pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min), compresi i pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafì 4.4, 4.8 e 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Non è raccomandata correzione della dose per i pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata. Saxenda non è raccomandato per l’uso in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Saxenda nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma nessuna raccomandazione sulla posologia può essere fatta.

Modo di somministrazione

Saxenda è esclusivamente per uso sottocutaneo. Non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Saxenda si somministra una volta al giorno in qualsiasi momento, indipendentemente dai pasti. Deve essere iniettato nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Il sito di iniezione e l’orario possono essere variati senza necessità di correzione della dose. Tuttavia, una volta scelto l’orario del giorno più conveniente, è preferibile iniettare Saxenda all’incirca alla stessa ora.

Per ulteriori istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità a liraglutide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Pazienti con insufficienza cardiaca

Non vi è nessuna esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la NYHA (New York Heart Association) e pertanto, liraglutide non è raccomandato per l’uso in questi pazienti.

Popolazioni speciali

La sicurezza e l’efficacia di liraglutide per la gestione del peso corporeo non sono state stabilite in pazienti:

di età pari o superiore a 75 anni,

trattati con altri prodotti per la gestione del peso,

con obesità secondaria a disturbi endocrinologici o dell’alimentazione oppure al trattamento con medicinali che possono causare un aumento di peso,

con grave compromissione della funzionalità renale,

con grave compromissione della funzionalità epatica.

L’uso in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2).

Poiché liraglutide non è stata studiata per la gestione del peso in soggetti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata, deve essere usata con cautela in questo tipo di pazienti (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

L’esperienza clinica nei pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica è limitata. L’uso di liraglutide non è raccomandato in questi pazienti poiché è associato a reazioni avverse gastrointestinali transitorie, tra cui nausea, vomito e diarrea.

Pancreatite

Pancreatiti acute sono state osservate durante l’uso di agonisti del recettore del GLP-1. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di liraglutide deve essere interrotta; se la pancreatite acuta è confermata, liraglutide non deve essere risomministrata.

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Colelitiasi e colecistite

Negli studi clinici per la gestione del peso, è stato osservato un tasso più elevato di colelitiasi e colecistite in pazienti trattati con liraglutide rispetto a pazienti trattati con placebo. Il fatto che un sostanziale calo ponderale possa aumentare il rischio di colelitiasi e quindi di colecistite spiega solo in parte il tasso più elevato con liraglutide. La colelitiasi e la colecistite possono condurre al ricovero ospedaliero e alla colecistectomia. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della colelitiasi e della colecistite.

Patologia tiroidea

Negli studi clinici condotti nel diabete di tipo 2, sono stati riportati eventi avversi tiroidei, come gozzo, in particolare in pazienti con patologie tiroidee preesistenti. Pertanto, liraglutide deve essere usato con attenzione nei pazienti con patologia tiroidea.

Frequenza cardiaca

Negli studi clinici è stato osservato un aumento medio della frequenza cardiaca con liraglutide (vedere paragrafo 5.1). La frequenza cardiaca deve essere monitorata a intervalli regolari secondo la pratica

clinica abituale. I pazienti devono essere informati dei sintomi dell’aumento della frequenza cardiaca (palpitazioni o sensazione di accelerazione del battito cardiaco a riposo). Per i pazienti che manifestano un aumento sostenuto e clinicamente rilevante della frequenza cardiaca a riposo, il trattamento con liraglutide deve essere interrotto.

Disidratazione

Segni e sintomi di disidratazione, compresi compromissione della funzionalità renale e insufficienza renale acuta sono stati riportati in pazienti trattati con agonisti del recettore del GLP-1. I pazienti trattati con liraglutide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in caso di effetti indesiderati gastrointestinali e prendere precauzioni per evitare deplezione dei fluidi.

Ipoglicemia in pazienti con diabete mellito di tipo 2

I pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con liraglutide in combinazione con un’insulina e/o sulfanilurea possono essere soggetti a un rischio maggiore di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto diminuendo la dose di insulina e/o sulfanilurea.

Iperglicemia nei pazienti trattati con insulina con diabete mellito

Saxenda non deve essere usato in sostituzione dell’insulina nei pazienti con diabete mellito. È stata segnalata l’insorgenza di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti a seguito di una rapida interruzione o di riduzione della dose di insulina (vedere paragrafo 4.2).

Eccipienti

Saxenda contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, pertanto il medicinale è essenzialmente ‘senza sodio’.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In vitro, liraglutide ha mostrato un potenziale molto basso di coinvolgimento in interazioni farmacocinetiche con altre sostanze attive correlate al citocromo P450 (CYP) e al legame alle proteine plasmatiche.

Il lieve ritardo dello svuotamento gastrico indotto da liraglutide può influire sull’assorbimento di medicinali orali assunti in concomitanza. Gli studi di interazione non hanno mostrato alcun ritardo clinicamente rilevante nell’assorbimento e quindi non è richiesta la correzione della dose.

Sono stati effettuati studi di interazione con 1,8 mg di liraglutide. L’effetto sulla velocità di svuotamento gastrico era equivalente tra liraglutide 1,8 mg e 3,0 mg (AUC0-300 min del paracetamolo). Pochi pazienti trattati con liraglutide hanno riferito almeno un episodio di diarrea grave. La diarrea può influire sull’assorbimento di medicinali orali assunti in concomitanza.

Warfarin e altri derivati cumarinici

Non sono stati effettuati studi di interazione. Non è possibile escludere un’interazione clinicamente rilevante con sostanze attive a bassa solubilità o indice terapeutico stretto, quali il warfarin. All’inizio della terapia con liraglutide in pazienti trattati con warfarin o altri derivati cumarinici, si raccomanda un monitoraggio più frequente del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR).

Paracetamolo (Acetaminofene)

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di paracetamolo dopo una dose singola di 1.000 mg. La Cmax del paracetamolo è diminuita del 31% e il tmax mediano è stato ritardato fino a 15 min. Non è richiesta la correzione della dose per l’uso concomitante di paracetamolo.

Atorvastatina

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di atorvastatina in maniera clinicamente rilevante dopo la somministrazione di una dose singola di atorvastatina da 40 mg. Pertanto, non è richiesta la correzione della dose di atorvastatina quando somministrata con liraglutide. La Cmax dell’atorvastatina è diminuita del 38% e il tmax mediano è stato ritardato da 1 ora a 3 ore con liraglutide.

Griseofulvina

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di griseofulvina dopo la somministrazione di una dose singola di griseofulvina da 500 mg. La Cmax della griseofulvina è aumentata del 37%, mentre il tmax mediano non è cambiato. Non è richiesta la correzione della dose di griseofulvina e di altri composti con bassa solubilità ed elevata permeabilità.

Digossina

La somministrazione di una dose singola di digossina da 1 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell’AUC della digossina del 16%; la Cmax è diminuita del 31%. Il tmax mediano della digossina è stato ritardato da 1 ora a 1,5 ore. Sulla base di questi risultati non è richiesta la correzione della dose di digossina.

Lisinopril

La somministrazione di una dose singola di lisinopril da 20 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell’AUC di lisinopril del 15%; la Cmax è diminuita del 27%. Il tmax mediano di lisinopril è stato ritardato da 6 ore a 8 ore con liraglutide. Sulla base di questi risultati, non è richiesta la correzione della dose di lisinopril.

Contraccettivi orali

Liraglutide ha ridotto la Cmax di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 12% e del 13% successivamente alla somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale. Il tmax è stato ritardato di 1,5 ore con liraglutide per entrambi i composti. Non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione generale di etinilestradiolo o levonorgestrel. Si prevede pertanto che l’effetto contraccettivo non venga alterato in caso di co-somministrazione con liraglutide.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di liraglutide in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Liraglutide non deve essere usato durante la gravidanza. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con liraglutide deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se liraglutide sia escreta nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato che il trasferimento nel latte di liraglutide e dei metaboliti con struttura simile è basso. Gli studi non-clinici hanno mostrato una riduzione della crescita neonatale correlata al trattamento in ratti lattanti (vedere paragrafo 5.3). Poiché non vi è esperienza, Saxenda non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Ad eccezione di una leggera diminuzione del numero di attecchimenti, gli studi sugli animali non

hanno indicato effetti dannosi diretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Saxenda non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, vertigini possono essere avvertite principalmente durante i primi 3 mesi di trattamento con Saxenda. La guida o l’uso di macchinari devono essere esercitati con cautela in caso di vertigini.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza:

La sicurezza di Saxenda è stata valutata in 5 studi clinici in doppio cieco, placebo controllati nei quali sono stati arruolati 5.813 pazienti obesi o in sovrappeso con almeno una comorbidità correlata al peso. In generale, le reazioni gastrointestinali sono state le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante il trattamento (67,9%) (vedere paragrafo ‘Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate’).

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella 2 sono elencate le reazioni avverse individuate. Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000,

<1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2. Reazioni avverse segnalate

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune Raro
Disturbi del
sistema immunitario
Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e
della nutrizione
Ipoglicemia* Disidratazione
Disturbi psichiatrici Insonnia**
Patologie del sistema nervoso Capogiro Disgeusia
Patologie cardiache Tachicardia
Patologie gastrointestinali Nausea Vomito Diarrea Stipsi Bocca secca Dispepsia Gastrite
Malattia da reflusso gastroesofageo Dolore addominale superiore Flatulenza Eruttazione Distensione
dell’addome
Pancreatite*** Ritardato svuotamento gastrico****
Patologie epatobiliari Colelitiasi*** Colecistite***
Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo
Orticaria
Patologie renali e urinarie Insufficienza renale acuta Comprosmis sione della funzionalità
renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Reazioni al sito di iniezione
Astenia Affaticamento
Malessere
Esami diagnostici Lipasi aumentata
Amilasi aumentata

*Ipoglicemia (in base a sintomi auto-riferiti dai pazienti e non confermati da misurazioni della glicemia) segnalata in pazienti non affetti da diabete mellito di tipo 2 trattati con Saxenda in combinazione con la dieta e l’esercizio fisico. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo ‘Descrizione di reazioni avverse selezionate’.

**L’insonnia è stata osservata prevalentemente durante i primi 3 mesi di trattamento.

*** Vedere paragrafo 4.4.

****Da studi clinici controllati di fase 2, 3a e 3b. Descrizione di reazioni avverse selezionate:

Ipoglicemia in pazienti non affetti da diabete mellito di tipo 2

Negli studi clinici condotti in pazienti in sovrappeso o obesi non affetti da diabete mellito di tipo 2 trattati con Saxenda in combinazione con la dieta e l’esercizio fisico, non sono stati segnalati eventi ipoglicemici gravi (con necessità di assistenza da parte di una terza persona). Sono stati segnalati sintomi di eventi ipoglicemici dall’1,6% dei pazienti trattati con Saxenda e dall’1,1% dei pazienti trattati con placebo; tuttavia, questi eventi non erano confermati da misurazioni della glicemia. La maggior parte degli eventi era di lieve intensità.

Ipoglicemia in pazienti con diabete mellito di tipo 2

In uno studio clinico condotto in pazienti in sovrappeso o obesi con diabete mellito di tipo 2 trattati con Saxenda in combinazione con la dieta e l’esercizio fisico, è stata segnalata ipoglicemia grave (con necessità di assistenza da parte di una terza persona) dallo 0,7% dei pazienti trattati con Saxenda e solo dai pazienti trattati in concomitanza con sulfanilurea. Inoltre, in questi pazienti è stata segnalata ipoglicemia sintomatica documentata nel 43,6% dei pazienti trattati con Saxenda e dal 27,3% dei pazienti trattati con placebo. Tra i pazienti non trattati in concomitanza con sulfanilurea, il 15,7% dei pazienti trattati con Saxenda e il 7,6% dei pazienti trattati con placebo hanno segnalato eventi ipoglicemici sintomatici documentati (definiti da glucosio plasmatico ≤3,9 mmol/L accompagnato da sintomi).

Ipoglicemia in pazienti con diabete mellito di tipo II trattati con insulina

In uno studio clinico condotto in pazienti in sovrappeso o obesi con diabete di tipo II trattati con insulina e liraglutide 3,0 mg/giorno in combinazione con la dieta e l’esercizio fisico fino a due antidiabetici orali, è stata segnalata ipoglicemia severa (con necessità di assistenza da parte di una terza persona) dall’ 1,5

% dei pazienti trattati con liraglutide 3,0 mg/giorno. In questo studio è stata segnalata ipoglicemia sintomatica (definita da glucosio plasmatico ≤3,9 mmol/L accompagnato da sintomi) documentata nel 47,2 % dei pazienti trattati con liraglutide 3,0 mg/giorno e dal 51,8% dei pazienti trattati con placebo. Tra i pazienti non trattati in concomitanza con sulfanilurea, il 60,9 % dei pazienti trattati con liraglutide 3,0 mg/giorno e il 60,0 % dei pazienti trattati con il placebo hanno segnalato eventi ipoglicemici sintomatici documentati.

Reazioni avverse gastrointestinali

La maggior parte degli episodi di eventi gastrointestinali era di intensità da lieve a moderata, transitoria e non ha portato all’interruzione della terapia. Le reazioni si sono verificate in genere durante le prime settimane di trattamento e si sono attenuate nell’arco di alcuni giorni o settimane di trattamento continuato.

I pazienti di età ≥65 anni possono manifestare più effetti gastrointestinali quando vengono trattati con Saxenda.

I pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata (clearance della creatinina

≥30 ml/min) possono andare incontro a più effetti gastrointestinali durante il trattamento con Saxenda.

Insufficienza renale acuta

Nei pazienti trattati con agonisti del recettore del GLP-1, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta. La maggior parte degli eventi segnalati si è verificata in pazienti che avevano manifestato nausea, vomito o diarrea con conseguente deplezione di volume (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni allergiche

Pochi casi di reazioni anafilattiche con sintomi addizionali come ipotensione, palpitazioni, dispnea ed edema sono stati riportati durante la commercializzazione di liraglutide. Le reazioni anafilattiche potrebbero essere potenzialmente letali. Se si sospetta una reazione anafilattica, il trattamento con liraglutide deve essere interrotto e non deve essere ripreso (vedere paragrafo 4.3).

Reazioni al sito di iniezione

Sono state segnalate reazioni al sito di iniezione nei pazienti trattati con Saxenda. Queste reazioni di solito erano lievi e transitorie e la maggior parte sono scomparse proseguendo il trattamento.

Tachicardia

Negli studi clinici è stata segnalata tachicardia nello 0,6% dei pazienti trattati con Saxenda e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte degli eventi era di intensità lieve o moderata. Gli eventi erano isolati e la maggior parte si sono risolti proseguendo il trattamento con Saxenda.

Popolazione pediatrica

Saxenda non è raccomandato per l’utilizzo in pazienti pediatrici. I disturbi gastrointestinali sono stati gli eventi avversi segnalati più frequentemente in due studi a dosaggio incrementale conclusi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sovradosaggi fino a 72 mg (24 volte la dose raccomandata per la gestione del peso corporeo) sono stati riportati in studi clinici e successivamente alla commercializzazione di liraglutide. Gli eventi segnalati hanno incluso nausea grave, vomito grave ed ipoglicemia grave.

In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei sintomi e dei segni clinici manifestati dal paziente. I pazienti devono essere osservati per segni di disidratazione e deve essere monitorato il glucosio plasmatico.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, analoghi del peptide-1 simil-glucagone (GLP- 1). Codice ATC: A10BJ02

Meccanismo d’azione

Liraglutide è un analogo acilato del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1) umano, con un’omologia di sequenza degli aminoacidi del 97% rispetto al GLP-1 umano endogeno. Liraglutide si lega al recettore del GLP-1 (GLP-1R) attivandolo.

Il GLP-1 è un regolatore fisiologico dell’appetito e del consumo di cibo, ma l’esatto meccanismo d’azione non è completamente chiaro. Negli studi sugli animali, la somministrazione periferica di liraglutide ha indotto l’assorbimento in regioni cerebrali specifiche deputate alla regolazione dell’appetito, dove liraglutide, mediante l’attivazione specifica del GLP-1R, ha aumentato i principali segnali di sazietà e ha diminuito i principali segnali di fame, inducendo pertanto una riduzione del peso corporeo.

I recettori del GLP-1 sono anche espressi in sedi specifiche nel cuore, nel sistemavascolare, nel sistema immunitario e nei reni. Nei modelli aterosclerotici di topo, liraglutide previene la progressione della placca aortica e riduce l’infiammazione nella placca. Inoltre, liraglutide ha effetti benefici sui lipidi plasmatici. Liraglutide non riduce le dimensioni di placche aterosclerotiche già formate.

Effetti farmacodinamici

Liraglutide riduce il peso corporeo nell’uomo prevalentemente attraverso la perdita di massa grassa con diminuzioni relative del grasso viscerale maggiori della perdita di grasso sottocutaneo. Liraglutide regola l’appetito aumentando le sensazioni di pienezza e di sazietà e diminuendo contemporaneamente le sensazioni di fame e di desiderio di consumo di cibo, inducendo quindi una riduzione dell’apporto di cibo. Liraglutide non aumenta il consumo energetico rispetto al placebo.

Liraglutide stimola la secrezione di insulina e riduce la secrezione di glucagone in modo glucosio- dipendente, inducendo una diminuzione del glucosio a digiuno e post-prandiale. L’effetto ipoglicemizzante è più marcato nei pazienti con pre-diabete e diabete rispetto ai pazienti normoglicemici. Gli studi clinici suggeriscono che liraglutide migliori e sostenga la funzionalità delle cellule beta, secondo HOMA-B e il rapporto tra proinsulina e insulina.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di liraglutide per la gestione del peso corporeo in combinazione con un ridotto apporto calorico e un aumento dell’attività fisica sono state valutate in quattro studi di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, nei quali sono stati arruolati complessivamente

5.358 pazienti.

Studio 1 (SCALE Obesità e Pre-diabete – 1839): un totale di 3.731 pazienti con obesità (IMC≥30 kg/m²) o in sovrappeso (IMC≥27 kg/m²) con dislipidemia e/o ipertensione sono stati divisi in base alla condizione di pre-diabete allo screening e di IMC al basale (≥30 kg/m² or

<30 kg/m²). Tutti i 3.731 pazienti sono stati randomizzati a 56 settimane di trattamento e 2.254 pazienti con pre-diabete allo screening sono stati randomizzati a 160 settimane di trattamento. Entrambi i periodi di trattamento sono stati seguiti da un periodo osservazionale di 12 settimane senza medicinale o trattati con placebo. La terapia di base del trattamento per tutti i pazienti è stata l’intervento sulo stile di vita sotto forma di dieta a basso regime energetico ed esercizio fisico.

Alla settimana 56 dello studio 1 è stata valutata una perdita di peso in tutti i 3.731 pazienti randomizzati (di cui 2.590 hanno completato lo studio).

Alla settimana 160 dello studio 1 è stato valutato il tempo di insorgenza del diabete tipo 2 nei

2.254 pazienti randomizzati con pre-diabete (di cui 1.128 hanno completato lo studio).

Studio 2 (SCALE Diabete – 1922): studio della durata di 56 settimane per la valutazione del calo ponderale in 846 pazienti randomizzati obesi e in sovrappeso (di cui 628 hanno completato lo studio) con diabete mellito di tipo 2 controllato in modo insufficiente (intervallo HbA1c 7– 10%). Il trattamento di base all’inizio dello studio era solamente dieta ed esercizio fisico, metformina, una sulfanilurea, un glitazone in monoterapia o qualsiasi combinazione di questi medicinali.

Studio 3 (SCALE Apnea nel sonno – 3970): studio della durata di 32 settimane per la valutazione della gravità dell’apnea nel sonno e del calo ponderale in 359 pazienti randomizzati obesi (di cui 276 hanno completato lo studio) con apnea ostruttiva nel sonno moderata o grave.

Studio 4 (SCALE Mantenimento – 1923): studio della durata di 56 settimane per la valutazione del mantenimento del peso corporeo e del calo ponderale in 422 pazienti randomizzati obesi e in sovrappeso (di cui 305 hanno completato lo studio) con ipertensione o dislipidemia, dopo un precedente calo ponderale ≥5% indotto da una dieta a basso apporto calorico.

Peso corporeo

Con liraglutide è stato raggiunto un calo ponderale superiore rispetto al placebo nei pazienti obesi/in sovrappeso in tutti i gruppi studiati. Nelle popolazioni degli studi, percentuali più elevate di pazienti hanno conseguito un calo ponderale ≥5% e >10% con liraglutide rispetto al placebo (tabelle 3–5).

Nelle 160 settimane dello studio 1, la perdita di peso è avvenuta principalmente durante il primo anno e si è mantenuta per tutte le 160 settimane. Nello studio 4, un numero maggiore di pazienti trattati con liraglutide ha mantenuto il calo ponderale ottenuto prima dell’inizio del trattamento rispetto a quelli trattati con placebo (rispettivamente 81,4% e 48,9%). Dati specifici su calo ponderale, pazienti responsivi, andamento nel tempo e distribuzione cumulativa della variazione del peso (%) per gli studi 1–4 sono riportati nelle tabelle 3–7 e nelle figure 1, 2 e 3.

Risposta di calo ponderale dopo 12 settimane di trattamento con liraglutide (3.0 mg)

Per definizione, i pazienti precocemente responsivi erano quelli che raggiungevano ≥5% di calo ponderale dopo 12 settimane con la dose di trattamento con liraglutide (4 settimane di aumento della dose e 12 settimane con la dose di trattamento). Nella parte dello studio 1 a 56 settimane, il 67,5% dei soggetti ha conseguito ≥5% di calo ponderale dopo 12 settimane. Nello studio 2, il 50,4% dei soggetti ha conseguito ≥5% di calo ponderale dopo 12 settimane. Si prevede che proseguendo il trattamento con liraglutide, l’86,2% di questi pazienti precocemente responsivi raggiunga un calo ponderale ≥5% e il 51% raggiunga un calo ponderale ≥10% dopo 1 anno di terapia. Il calo ponderale medio previsto nei pazienti precocemente responsivi che completano 1 anno di trattamento è dell’11,2% del peso corporeo basale (9,7% per i soggetti di sesso maschile e 11,6% per i soggetti di sesso femminile). Per i pazienti che hanno raggiunto un calo ponderale <5% dopo 12 settimane di dose di trattamento di liraglutide, la percentuale di pazienti che non raggiunge un calo ponderale ≥10% dopo 1 anno è del 93,4%.

Controllo glicemico

Il trattamento con liraglutide ha migliorato significativamente i parametri glicemici in tutte le sottopopolazioni con normoglicemia, con pre-diabete e con diabete mellito di tipo 2. Nella parte dello studio 1 a 56 settimane, un numero inferiore di pazienti trattati con liraglutide ha sviluppato diabete mellito di tipo 2 rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,2% rispetto a 1,1%). In un numero maggiore di pazienti con pre-diabete al basale il pre-diabete è regredito rispetto ai pazienti trattati con placebo (69,2% rispetto a 32,7%). Nella parte dello studio 1 a 160 settimane, il principale endpoint di efficacia è stato la proporzione di pazienti con insorgenza di diabete mellito di tipo 2 valutato come tempo trascorso di insorgenza. Alla settimana 160, mentre erano ancora in trattamento, al 3% dei pazienti trattati con Saxenda e all’11% dei pazienti trattati con il placebo è stato diagnosticato

o diabete di tipo 2. Il tempo stimato di insorgenza del diabete mellito di tipo 2 per i pazienti trattati con liraglutide 3,0 mg è stato 2,7 volte più lungo (IC 95% [1.9, 3.9]) e il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 è stato di 0,2 per liraglutide rispetto al placebo.

Fattori di rischio cardiometabolici

Il trattamento con liraglutide ha migliorato significativamente la pressione arteriosa sistolica e la circonferenza della vita rispetto al placebo (tabelle 3, 4 e 5).

Indice apnea-ipopnea (Apnoea-Hypopnoea Index, AHI)

Il trattamento con liraglutide ha ridotto significativamente la gravità dell’apnea ostruttiva nel sonno valutata in termini di variazione dal basale nell’AHI rispetto al placebo (tabella 6).

Tabella 3. Studio 1: Variazioni del peso corporeo, della glicemia e dei parametri cardiometabolici dal basale alla settimana 56

Saxenda (N=2.437) Placebo (N=1.225) Saxenda vs placebo
Peso corporeo
Basale, kg (DS) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7)
Variazione media alla settimana 56,
% (IC al 95%)
-8,0 -2,6 -5,4** (-5,8; -5,0)
Variazione media alla settimana 56, kg (IC al 95%) -8,4 -2,8 -5,6** (-6,0; -5,1)
Percentuale di pazienti che hanno
perso ≥5% del peso corporeo alla
63,5 26,6 4,8** (4,1; 5,6)
settimana 56, % (IC al 95%)
Percentuale di pazienti che hanno perso >10% del peso corporeo alla 32,8 10,1 4,3** (3,5; 5,3)
settimana 56, % (IC al 95%)
Glicemia e fattori cardiometabolici Basale Variazione Basale Variazione
HbA1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (-0,25; -0,21)
FPG, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (-0,42; -0,35)
Pressione arteriosa sistolica, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6; -2,1)
Pressione arteriosa diastolica, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4; -0,4)
Circonferenza della vita, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0 -4,2** (-4,7; -3,7)

Full Analysis Set. Per peso corporeo, HbA1c, FPG, pressione arteriosa e circonferenza della vita, i valori basali sono medie, le variazioni dal basale alla settimana 56 sono medie stimate (minimi quadrati) e le differenze tra i trattamenti alla settimana 56 sono differenze stimate. Per le percentuali di pazienti che hanno perso ≥5/>10% di peso corporeo, sono presentati gli odds ratio stimati. I valori post-basali mancanti sono imputati utilizzando l’ultima osservazione portata a termine. * p<0,05. ** p<0,0001. IC=intervallo di confidenza. FPG=glucosio plasmatico a digiuno. DS=deviazione standard.

Tabella 4 Studio 1: Variazioni dal basale del peso corporeo, della glicemia e dei parametri cardiometabolici alla settimana 160

Saxenda (N=1472) Placebo (N=738) Saxenda vs placebo
Peso corporeo
Basale, kg (DS) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8)
Variazione media alla settimana 160, % (IC al 95%) -6,2 -1,8 -4,3** (-4,9; -3,7)
Variazione media alla settimana 160, kg (IC al 95%) -6,5 -2,0 -4,6** (-5,3; -3,9)
Percentuale di pazienti che hanno
perso ≥5% del peso corporeo alla
49,6 23,4 3,2** (2,6; 3,9)
settimana 160, % (IC al 95%)
Percentuale di pazienti che hanno perso >10% del peso corporeo alla 24,4 9,5 3,1** (2,3; 4,1)
settimana 160, % (IC al 95%)
Glicemia e fattori cardiometabolici Basale Varia- zione Basale Varia- zione
HbA1c, % 5,8 -0,4 5,7 -0,1 -0,21** (-0,24; -0,18)
FPG, mmol/l 5,5 -0,4 5,5 0,04 -0,4** (-0,5; -0,4)
Pressione arteriosa sistolica, mmHg 124,8 -3,2 125,0 -0,4 -2,8* (-3,8; -1,8)
Pressione arteriosa diastolica, mmHg 79,4 -2,4 79,8 -1,7 -0,6 (-1,3; 0,1)
Circonferenza della vita, cm 116,6 -6,9 116,7 -3,4 -3,5** (-4,2; -2,8)

Full Analysis Set. Per peso corporeo, HbA1c, FPG, pressione arteriosa e circonferenza della vita, i valori basali sono medie, le variazioni dal basale alla settimana 160 sono medie stimate (minimi quadrati) e le differenze tra i trattamenti alla settimana 160 sono differenze stimate. Per le percentuali di pazienti che hanno perso ≥5/>10% di peso corporeo, sono presentati gli odds ratio stimati. I valori post-basali mancanti sono imputati utilizzando l’ultima osservazione portata a termine.

** p<0,0001. IC=intervallo di confidenza. FPG=glucosio plasmatico a digiuno. DS=deviazione standard.

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Variazione del peso corporeo (%)

Tempo in settimane

Saxenda Placebo Ultima osservazione portata a termine (LOCF)

Valori osservati per i pazienti che hanno completato ciascuna visita pianificata

Frequenza cumulativa (%)

Figura 1. Variazione del peso corporeo (%) dal basale in funzione del tempo nello studio 1 (dalla 0-56 settimana)

Variazione del peso corporeo (%) Saxenda Placebo

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Ultima osservazione portata avanti

Figura 2. Distribuzione cumulativa della variazione del peso (%) dopo 56 settimane di

trattamento nello studio 1

Tabella 5. Studio 2: Variazioni del peso corporeo, della glicemia e dei parametri cardiometabolici dal basale alla settimana 56

Saxenda (N=412) Placebo (N=211) Saxenda vs placebo
Peso corporeo
Basale, kg (DS) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2)
Variazione media alla settimana 56, -5,9 -2,0 -4,0** (-4,8; -3,1)
% (IC al 95%)
Variazione media alla settimana 56, -6,2 -2,2 -4,1** (-5,0; -3,1)
kg (IC al 95%)
Percentuale di pazienti che hanno
perso ≥5% del peso corporeo alla 49,8 13,5 6,4** (4,1; 10,0)
settimana 56, % (IC al 95%)
Percentuale di pazienti che hanno
perso >10% del peso corporeo alla 22,9 4,2 6,8** (3,4; 13,8)
settimana 56, % (IC al 95%)
Glicemia e fattori cardiometabolici Basale Varia- zione Basale Varia- zione
HbA1c, % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8)
FPG, mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1,4)
Pressione arteriosa sistolica, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; -0,6)
Pressione arteriosa diastolica, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7; 1,0)
Circonferenza della vita, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; -2,2)

Full Analysis Set. Per peso corporeo, HbA1c, FPG, pressione arteriosa e circonferenza della vita, i valori basali sono medie, le variazioni dal basale alla settimana 56 sono medie stimate (minimi quadrati) e le differenze tra i trattamenti alla settimana 56 sono differenze stimate. Per le percentuali di pazienti che hanno perso ≥5/>10% di peso corporeo, sono presentati gli odds ratio stimati. I valori post-basali mancanti sono imputati utilizzando l’ultima osservazione portata a termine. * p<0,05. ** p<0,0001. IC=intervallo di confidenza. FPG=glucosio plasmatico a digiuno. DS=deviazione standard.

Tabella 6. Studio 3: Variazioni del peso corporeo e dell’indice di apnea-ipopnea dal basale alla settimana 32

Saxenda (N=180) Placebo (N=179) Saxenda vs placebo
Peso corporeo
Basale, kg (DS) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4)
Variazione media alla settimana -5,7 -1,6 -4,2** (-5,2; -3,1)
32, % (IC al 95%)
Variazione media alla settimana -6,8 -1,8 -4,9** (-6,2; -3,7)
32, kg (IC al 95%)
Percentuale di pazienti che hanno
perso ≥5% del peso corporeo alla 46,4 18,1 3,9** (2,4; 6,4)
settimana 32, % (IC al 95%)
Percentuale di pazienti che hanno perso >10% del peso corporeo alla 22,4 1,5 19,0** (5,7; 63,1)
settimana 32, % (IC al 95%)
Basale Variazione Basale Variazione
Indice apnea-ipopnea, eventi/ora 49,0 -12,2 49,3 -6,1 -6,1* (-11,0; -1,2)

Full Analysis Set. I valori basali sono medie, le variazioni dal basale alla settimana 32 sono medie stimate (minimi quadrati) e le differenze tra i trattamenti alla settimana 32 sono differenze stimate (IC al 95%). Per le percentuali di pazienti che hanno perso ≥5/>10% di peso corporeo, sono presentati gli odds ratio stimati. I valori

post-basali mancanti sono imputati utilizzando l’ultima osservazione portata a termine. * p<0,05. ** p<0,0001. IC=intervallo di confidenza. DS=deviazione standard.

Tabella 7. Studio 4: Variazioni del peso corporeo dal basale alla settimana 56

Saxenda Placebo Saxenda vs placebo
(N=207) (N=206)
Basale, kg (DS) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2)
Variazione media alla settimana 56, % (IC al 95%) -6,3 -0,2 -6,1** (-7,5; -4,6)
Variazione media alla settimana 56, kg (IC al 95%) -6,0 -0,2 -5,9** (-7,3; -4,4)
Percentuale di pazienti che hanno perso ≥5% del
peso corporeo alla settimana 56, % (IC al 95%)
50,7 21,3 3,8** (2,4; 6,0)
Percentuale di pazienti che hanno perso >10% del peso corporeo alla settimana 56, % (IC al 95%) 27,4 6,8 5,1** (2,7; 9,7)

Full Analysis Set. I valori basali sono medie, le variazioni dal basale alla settimana 56 sono medie stimate (minimi quadrati) e le differenze tra i trattamenti alla settimana 56 sono differenze stimate. Per le percentuali di pazienti che hanno perso ≥5/>10% di peso corporeo, sono presentati gli odds ratio stimati. I valori post-basali mancanti sono imputati utilizzando l’ultima osservazione portata avanti. ** p<0,0001. IC=intervallo di confidenza. DS=deviazione standard.

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Variazione del peso corporeo (%)

Tempo in settimane

Saxenda Placebo Ultima osservazione portata a termine

(LOCF)

Valori osservati per i pazienti che hanno completato ciascuna visita pianificata

Figura 3. Variazione del peso corporeo (%) dalla randomizzazione (settimana 0) in funzione del tempo nello studio 4

Prima della settimana 0 i pazienti erano trattati solo con la dieta a basso apporto calorico e l’esercizio fisico. Alla settimana 0 i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Saxenda o placebo.

Immunogenicità

In linea con le potenziali proprietà immunogene dei prodotti farmaceutici contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-liraglutide a seguito del trattamento con liraglutide. Negli studi clinici, il 2,5% dei pazienti trattati con liraglutide ha sviluppato anticorpi anti- liraglutide. La formazione di anticorpi non è stata associata ad una riduzione dell’efficacia di liraglutide.

Valutazione cardiovascolare

Gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (major adverse cardiovascular event, MACE) sono stati giudicati da un gruppo indipendente esterno di esperti e sono stati definiti come infarto miocardico non mortale, ictus non mortale e morte cardiovascolare. In tutti gli studi clinici a lungo termine condotti con Saxenda, si sono verificati 6 MACE nei pazienti trattati con liraglutide e 10 MACE nei pazienti trattati con placebo. Il rapporto di rischio con l’IC al 95% è 0,33 [0,12-0,90] per liraglutide rispetto a placebo. Negli studi clinici di fase 3 condotti con liraglutide si è osservato un aumento medio della

frequenza cardiaca di 2,5 battiti al minuto (intervallo tra gli studi compreso tra 1,6 e 3,6 battiti al minuto). La frequenza cardiaca ha raggiunto il picco massimo dopo circa 6 settimane. L’impatto clinico a lungo termine di questo aumento medio della frequenza cardiaca non è stato stabilito. La variazione della frequenza cardiaca era reversibile con l’interruzione di liraglutide (vedere paragrafo 4.4).

Lo studio clinico LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results ) ha coinvolto 9.340 pazienti con diabete di tipo 2 non sufficientemente controllato. La maggior parte di questi mostravano patologie cardiovascolari già accertate. I pazienti sono stati randomizzati o a dose giornaliera di liraglutide fino a 1,8 mg (4.688) o a placebo (4.672), entrambi su esperienze precedenti di standard terapeutici.

La durata dell’esposizione era tra i 3,5 e i 5 anni. L’età media era di 64 anni e il BMI medio di 32,5 kg/m². La media basale di HbA1c era di 8,7 ed è migliorata dopo 3 anni dell’1,2 % nei pazienti assegnati con liraglutide e dello 0,8% nei pazienti assegnati con il placebo. L’endpoint primario è stato la stima del tempo intercorso dalla randomizzazione fino alla comparsa del primo degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non mortale o ictus non mortale.

Patients with an event (%)

Liraglutide ha ridotto significativamente il tasso degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (eventi dell’endpoint primario, MACE) rispetto al placebo (3,41 contro 3,90 su 100 pazienti/anno di osservazione nel gruppo trattato rispettivamente con liraglutide e con il placebo) con una riduzione del rischio del 13%, HR 0,87 [0,78, 0,97] [95% CI]) (p=0,005) (vedere fìgura 4).

Placebo

Liraglutide

HR: 0.87

95% CI 0.78; 0.97

p<0.001 for non-inferiority p=0.005 for superiority

Time from randomization (months)

Patients at risk

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FAS: full analysis set.

Figura 4. Grafico Kaplan Meier del tempo sul primo MACE -FAS popolazione

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Saxenda in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento dell’obesità e nel trattamento della sindrome di Prader-Willi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

L’assorbimento di liraglutide dopo l’iniezione sottocutanea era lento e la concentrazione massima si è raggiunta circa 11 ore dopo la somministrazione. La concentrazione media allo steady state di liraglutide (AUCτ/24) ha raggiunto circa 31 nmol/L nei pazienti obesi (IMC 30–40 kg/m2) dopo la somministrazione di 3 mg di liraglutide. L’esposizione a liraglutide aumentava in proporzione alla dose. La biodisponibilità assoluta di liraglutide dopo la somministrazione per via sottocutanea è di circa il 55%.

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione dopo la somministrazione per via sottocutanea è di 20– 25 L (per una persona di circa 100 kg di peso corporeo). Liraglutide si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (>98%).

Biotrasformazione

Durante le 24 ore successive alla somministrazione a soggetti sani di una dose singola di liraglutide- [3H], il componente principale nel plasma era costituito da liraglutide intatto. Sono stati individuati due metaboliti plasmatici minori (≤9% e ≤5% della radioattività plasmatica totale).

Eliminazione

Liraglutide è metabolizzato a livello endogeno in modo simile alle proteine di grandi dimensioni senza che sia stato individuato un organo specifico come principale via di eliminazione. Dopo una dose di liraglutide [3H], non è stato rilevato liraglutide intatto nelle urine o nelle feci. Solo una parte minore della radioattività somministrata è stata escreta sotto forma di metaboliti correlati a liraglutide nelle urine o nelle feci (rispettivamente 6% e 5%). La radioattività è stata escreta nelle urine e nelle feci principalmente nei primi 6–8 giorni e corrispondeva rispettivamente a tre metaboliti minori.

La clearance media successiva alla somministrazione per via sottocutanea di liraglutide è approssimativamente di 0,9–1,4 L/ora con un’emivita di eliminazione di circa 13 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

L’età non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti in sovrappeso e obesi di età compresa tra 18 e 82 anni. Non è richiesta la correzione della dose in base all’età.

Sesso

Sulla base dei risultati dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione, i pazienti di sesso femminile hanno una clearance di liraglutide, corretta per il peso, inferiore del 24% rispetto ai soggetti di sesso maschile. Sulla base dei dati di risposta all’esposizione, non è necessaria la correzione della dose in base al sesso.

Origine etnica

L’origine etnica non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti in sovrappeso e obesi che includevano gruppi caucasici, neri, asiatici e ispanici/non ispanici.

Peso corporeo

L’esposizione a liraglutide diminuisce con l’aumentare del peso corporeo basale. La dose giornaliera di 3,0 mg di liraglutide ha fornito esposizioni sistemiche adeguate nell’intervallo di peso corporeo 60– 234 kg valutato per la risposta all’esposizione negli studi clinici. L’esposizione a liraglutide non è stata studiata in pazienti di peso corporeo >234 kg.

Compromissione della funzionalità epatica

La farmacocinetica di liraglutide è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica in uno studio condotto con una dose singola (0,75 mg). L’esposizione a liraglutide

era ridotta del 13–23% nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani. L’esposizione era significativamente inferiore (44%) nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (punteggio di Child Pugh >9).

Compromissione della funzionalità renale

L’esposizione a liraglutide era ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale rispetto a quelli con funzionalità renale normale in uno studio con una dose singola (0,75 mg). L’esposizione a liraglutide era ridotta rispettivamente del 33%, 14%, 27% e 26% nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina, CrCl 50–80 ml/min), moderata (CrCl 30–

50 ml/min) e grave (CrCl <30 ml/min) e nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio richiedenti dialisi.

Popolazione pediatrica

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in studi clinici di farmacologia nella popolazione pediatrica con obesità rispettivamente dell’età di 12-17 anni (14 pazienti, con peso corporeo di 80 -122 kg) e 7-11 anni (16 pazienti, con peso corporeo di 45-87 kg).

L’esposizione a liraglutide negli adolescenti (età 12-17 anni) era simile a quella negli adulti con obesità. L’esposizione associata a 3.0 mg di liraglutide è risultata confrontabile in bambini di età tra 7 e 11 anni, adolescenti e adulti, dopo aggiustamento per peso corporeo

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.

Negli studi di carcinogenicità a due anni condotti su ratti e topi sono stati osservati tumori benigni delle cellule C tiroidee. Nei ratti non è stata rilevata una dose senza evento avverso osservabile (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Questi tumori non sono stati osservati nelle scimmie trattate per 20 mesi. Tali risultati nei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico, mediato dal recettore specifico del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per gli esseri umani è verosimilmente bassa ma non può essere completamente esclusa. Non si sono osservati altri tumori correlati al trattamento.

Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti relativamente alla fertilità, ma si è osservato un lieve aumento dei decessi precoci degli embrioni alle dosi più elevate. La somministrazione di liraglutide durante il periodo centrale della gravidanza ha causato una riduzione del peso della madre e della crescita del feto con effetti equivoci sulle coste nei ratti e variazioni scheletriche nei conigli. La crescita neonatale risultava ridotta nei ratti durante l’esposizione a liraglutide e persisteva nel periodo post-svezzamento nel gruppo trattato con la dose elevata. Non è noto se la riduzione della crescita neonatale sia causata dalla riduzione del consumo di latte dovuta a un effetto diretto del GLP-1 o dalla riduzione della produzione di latte materno dovuta alla diminuzione dell’apporto calorico.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Sodio fosfato dibasico diidrato Propilenglicole

Fenolo

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Le sostanze aggiunte a Saxenda possono causare una degradazione di liraglutide. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

30 mesi

Dopo il primo utilizzo: 1 mese

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C–8°C). Non congelare.

Conservare lontano dal comparto congelatore.

Dopo il primo utilizzo: conservare sotto 30°C o conservare in frigorifero (2°C–8°C). Conservare la penna con il cappuccio per proteggere il medicinale dalla luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Cartuccia (vetro tipo 1) con uno stantuffo (bromobutile) e un strato laminato di gomma (bromobutile/poli-isoprene) contenuta in una penna preriempita multidose monouso realizzata in polipropilene, poliacetale, policarbonato e acrilonitrilbutadienstirene.

Ogni penna contiene 3 ml di soluzione ed è in grado di erogare dosi da 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg e 3,0 mg.

Confezioni da 1, 3 o 5 penne preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

e la manipolazione Non utilizzare la soluzione se non appare limpida e incolore o quasi incolore. Saxenda non deve essere usato se è stato congelato.

La penna è progettata per essere utilizzata con aghi monouso NovoFine o NovoTwist lunghi fino a 8 mm e sottili fino a 32 G.

Gli aghi non sono inclusi.

Si deve raccomandare al paziente di eliminare l’ago dopo ogni iniezione e di conservare la penna senza ago inserito per evitare contaminazioni, infezioni e perdite. Il rispetto di tali istruzioni assicura inoltre l’accuratezza della dose.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Novo Nordisk A/S Novo Allé

DK-2880 Bagsværd Danimarca

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/15/992/001-003

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 23 marzo 2015 Data dell’ultimo rinnovo: 09 dicembre 2019

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/10/2020

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 15/11/2020
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Saxenda – Sc 5 Pen 3 ml 6 mg/ml (Liraglutide)
Classe C: A totale carico del cittadinoNota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: FBT ATC: A10BJ02 AIC: 044018036 Prezzo: 288,46 Ditta: Novo Nordisk Spa


Saxenda – Sc 1 Pen 3 ml 6 mg/ml (Liraglutide)
Classe C: A totale carico del cittadinoNota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: FBT ATC: A10BJ02 AIC: 044018012 Prezzo: 74,35 Ditta: Novo Nordisk Spa


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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