Spiolto Respi
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Spiolto Respi: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Spiolto Respimat 2,5 microgrammi/2,5 microgrammi, soluzione per inalazione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
La dose rilasciata è di 2,5 microgrammi di tiotropio (come bromuro monoidrato) e 2,5 microgrammi di olodaterolo (come cloridrato) per erogazione.
La dose rilasciata è la dose che è disponibile per il paziente dopo il passaggio attraverso il boccaglio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione per inalazione
Soluzione per inalazione trasparente e incolore
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Spiolto Respimat è indicato per la terapia broncodilatatoria di mantenimento nel sollievo dei sintomi in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il medicinale è destinato al solo uso inalatorio. La cartuccia può essere inserita e utilizzata solo per mezzo dell’inalatore Respimat.
Due erogazioni tramite l’inalatore Respimat costituiscono una dose del medicinale.
Adulti
La dose raccomandata è di 5 microgrammi di tiotropio e 5 microgrammi di olodaterolo, somministrati tramite due erogazioni per mezzo dell’inalatore Respimat una volta al giorno, alla stessa ora.
La dose raccomandata non deve essere superata.
Popolazione anziana
I pazienti anziani possono utilizzare Spiolto Respimat alla posologia raccomandata.
Compromissione epatica e danno renale
Spiolto Respimat contiene tiotropio che è un principio attivo eliminato prevalentemente per via renale e olodaterolo, che è metabolizzato prevalentemente nel fegato.
Compromissione epatica
I pazienti con compromissione epatica lieve e moderata possono utilizzare Spiolto Respimat alla posologia raccomandata.
Non ci sono dati disponibili per l’uso di olodaterolo in pazienti con compromissione epatica grave.
Danno renale
I pazienti con danno renale possono utilizzare Spiolto Respimat alla posologia raccomandata.
Per i pazienti con danno da moderato a grave (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) vedere 4.4 e 5.2.
Spiolto Respimat contiene olodaterolo. L’esperienza con l’uso di olodaterolo in pazienti con danno renale grave è limitata.
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Spiolto Respimat nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni di età).
Modo di somministrazione
Per assicurare la corretta somministrazione del medicinale, un medico o altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come utilizzare l’inalatore.
Istruzioni per l’uso Introduzione
Spiolto Respimat (tiotropio bromuro e olodaterolo). Leggere queste istruzioni per l’uso prima di iniziare ad utilizzare Spiolto Respimat.
Questo inalatore dovrà essere utilizzato solo UNA VOLTA AL GIORNO. Ogni volta assumere DUE EROGAZIONI.
Se Spiolto Respimat non viene utilizzato per più di 7 giorni, rilasciare un’erogazione verso terra.
Se Spiolto Respimat non viene utilizzato per più di 21 giorni, ripetere i passi dal 4 al 6 del paragrafo “Preparazione per il primo utilizzo” fino a che non sia visibile una nuvola. Quindi ripetere ancora tre volte i passi dal 4 al 6.
Non toccare l’elemento perforante all’interno della base trasparente.
Manutenzione di Spiolto Respimat
Pulire il boccaglio, inclusa la parte di metallo al suo interno, solo con un panno o un fazzoletto di carta umido, almeno una volta alla settimana.
Un eventuale lieve scolorimento del boccaglio non compromette l’efficienza dell’inalatore di Spiolto Respimat.
Se necessario, pulire l’esterno di Spiolto Respimat inalatore con un panno umido.
Quando procurarsi una nuova confezione di Spiolto Respimat
L’inalatore di Spiolto Respimat contiene 60 erogazioni (30 dosi) se utilizzato come indicato (due erogazioni/una volta al giorno).
L’indicatore della dose mostra approssimativamente quanto medicinale sia rimasto.
Quando l’indicatore della dose raggiunge l’area rossa della scala, è il momento di rivolgersi al medico per una nuova prescrizione; è rimasto medicinale per circa 7 giorni (14 erogazioni).
Quando l’indicatore della dose raggiunge la fine della scala rossa, Spiolto Respimat si blocca
automaticamente – non possono essere erogate ulteriori dosi. A questo punto, la base trasparente non può più essere ruotata oltre.
Spiolto Respimat deve essere gettato tre mesi dopo che è stato preparato per il primo utilizzo, anche se non è stato usato completamente o non è stato usato affatto.
Preparazione per il primo utilizzo
|
1. Rimuovere la base trasparente |
|
|---|---|
|
2. Inserire la cartuccia |
Mantenere chiuso il cappuccio.
Premere il fermo di sicurezza sfilando in maniera decisa la base trasparente con l’altra mano.
Inserire l’estremità stretta della cartuccia nell’inalatore.
Posizionare l’inalatore su una superficie solida e spingere in maniera decisa finchè la cartuccia non sia entrata completamente.
Non rimuovere la cartuccia una volta che sia stata inserita nell’inalatore.
|
3. Reinserire la base trasparente |
|
|---|---|
|
4. Ruotare |
|
|
5. Aprire |
|
|
6. Premere L’inalatore è pronto per l’uso. Questi passaggi non influiranno sul numero di dosi disponibili. Dopo la preparazione, l’inalatore sarà in grado di rilasciare 60 erogazioni (30 dosi). |
Riposizionare la base trasparente finchè non si sente un clic.
Non rimuovere più la base trasparente.
Mantenere chiuso il cappuccio.
Ruotare la base trasparente nella direzione delle frecce presenti sull’etichetta finché non si sente un clic (mezzo giro).
Far scattare il cappuccio ed aprire completamente.
Rivolgere l’inalatore verso terra.
Premere il bottone di erogazione della dose.
Chiudere il cappuccio.
Ripetere i passi 4-6 fino a che non sia visibile una nuvola.
Dopo che sia visibile una nuvola, ripetere i passi 4-6 altre tre volte.
Utilizzo giornaliero
| RUOTARE | |
|---|---|
|
APRIRE completamente. |
|
| PREMERE |
Mantenere chiuso il cappuccio.
RUOTARE la base trasparente nella direzione delle frecce presenti sull’etichetta finché non si sente un clic (mezzo giro).
Far scattare il cappuccio ed APRIRE
Espirare lentamente e completamente.
Chiudere le labbra attorno al boccaglio senza coprire i fori di ventilazione. Rivolgere l’inalatore verso il fondo della gola.
Inspirando lentamente e profondamente dalla bocca, PREMERE il bottone di erogazione della dose e continuare a inspirare lentamente per quanto possibile.
Trattenere il respiro per 10 secondi o per quanto possibile.
Ripetere i passi RUOTARE, APRIRE, PREMERE per un totale di 2 erogazioni.
Chiudere il cappuccio fino al successivo utilizzo dell’inalatore.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Storia di ipersensibilità all’atropina o ai suoi derivati, ad es. ipratropio o ossitropio.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Spiolto Respimat non deve essere utilizzato in caso di asma. L’efficacia e la sicurezza di Spiolto Respimat nell’asma non sono state studiate.
Non indicato per l’uso in acuto
Spiolto Respimat non è indicato per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo, cioè per la terapia di emergenza.
Broncospasmo paradosso
Come altri medicinali inalatori, Spiolto Respimat può provocare un broncospasmo paradosso che può essere pericoloso per la vita. Se si verifica un broncospasmo paradosso, il trattamento con Spiolto Respimat deve essere interrotto immediatamente e sostituito con una terapia alternativa.
Effetti anticolinergici correlati a tiotropio
Glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica od ostruzione del collo della vescica
In linea con l’attività anticolinergica di tiotropio, Spiolto Respimat deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica od ostruzione del collo della vescica.
Sintomi oculari
I pazienti devono essere avvisati di evitare che la soluzione spruzzata venga a contatto con gli occhi. Devono essere informati che ciò può avere come conseguenza una precipitazione o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, dolore o disturbo oculare, temporaneo offuscamento della vista, aloni visivi o immagini colorate associate ad occhi arrossati da congestione congiuntivale ed edema corneale. Se si dovesse sviluppare una qualsiasi combinazione di questi sintomi oculari, i pazienti devono sospendere l’utilizzo di Spiolto Respimat e consultare immediatamente uno specialista.
Carie dentarie
La secchezza della bocca, che è stata segnalata con il trattamento con anticolinergici, a lungo termine può essere associata a carie dentarie.
Pazienti con danno renale
Poiché la concentrazione plasmatica di tiotropio aumenta al diminuire della funzionalità renale, nei pazienti con danno renale da moderato a grave (clearance della creatinina 50 ml/min), Spiolto Respimat deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Non ci sono dati a lungo termine in pazienti con danno renale grave (vedere 5.2).
Effetti cardiovascolari
L’esperienza con Spiolto Respimat è limitata in pazienti con una storia di infarto miocardico durante l’anno precedente, aritmia cardiaca instabile o pericolosa per la vita, ospedalizzati per insufficienza cardiaca durante l’anno precedente o con una diagnosi di tachicardia parossistica (>100 battiti al minuto) poiché questi pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Spiolto Respimat deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti.
Come altri agonisti beta2-adrenergici, olodaterolo può provocare un effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti, come misurato da aumenti di frequenza cardiaca, pressione sanguigna e/o sintomi. Nel caso si verificassero tali effetti, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento. Inoltre è stato riportato che gli agonisti beta-adrenergici producono delle modificazioni dell’elettrocardiogramma (ECG), quali appiattimento dell’onda T e depressione del segmento ST, malgrado la significatività clinica di tali osservazioni non sia nota.
Gli agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d’azione devono essere somministrati con cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari, in particolare cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco
grave, aritmie cardiache, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, ipertensione e aneurisma, in pazienti con disturbi convulsivi o tireotossicosi, in pazienti con prolungamento dell’intervallo QT (ad es.
QT> 0,44 s) noto o sospetto e in pazienti che sono particolarmente responsivi alle amine simpatomimetiche.
Ipokaliemia
Gli agonisti beta2-adrenergici possono causare una significativa ipokaliemia in alcuni pazienti, che potenzialmente può provocare effetti avversi cardiovascolari. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede un’integrazione. In pazienti con BPCO grave, l’ipokaliemia può essere potenziata dall’ipossia e da un trattamento concomitante (vedere paragrafo 4.5), che può aumentare la suscettibilità alle aritmie cardiache.
Iperglicemia
L’inalazione di alte dosi di agonisti beta2-adrenergici può provocare aumenti del glucosio plasmatico.
Anestesia
Si deve usare cautela in caso di un intervento chirurgico programmato con anestetici a base di idrocarburi alogenati a causa di un’aumentata suscettibilità agli effetti avversi cardiaci dei broncodilatatori beta agonisti.
Spiolto Respimat non deve essere usato in concomitanza con altri medicinali contenenti agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d’azione.
I pazienti che hanno assunto agonisti beta2-adrenergici a breve durata d’azione per via inalatoria su base regolare (ad es. quattro volte al giorno) devono essere istruiti ad usarli solo per ottenere un sollievo da sintomi respiratori acuti.
Spiolto Respimat non deve essere utilizzato più di una volta al giorno. Ipersensibilità
Come con tutti i medicinali, dopo la somministrazione di Spiolto Respimat possono verificarsi
reazioni di ipersensibilità immediata.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Benché non siano stati effettuati studi formali di interazione farmacologica in vivo tra Spiolto Respimat e altri medicinali, Spiolto Respimat per via inalatoria è stato utilizzato in concomitanza con altri medicinali utilizzati nel trattamento della BPCO, compresi broncodilatatori simpaticomimetici a breve durata d’azione e corticosteroidi inalatori senza evidenza clinica di interazioni.
Agenti anticolinergici
La co-somministrazione di tiotropio bromuro, uno dei componenti di Spiolto Respimat, ed altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.
Agenti adrenergici
La somministrazione concomitante di altri agenti adrenergici (da soli o come parte di una terapia di associazione) può potenziare gli effetti indesiderati di Spiolto Respimat.
Derivati xantinici, steroidi o diuretici
Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare qualsiasi effetto ipokalemico degli agonisti adrenergici (vedere paragrafo 4.4).
Beta-bloccanti
I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto di olodaterolo. Potrebbero essere presi in considerazione i beta-bloccanti cardioselettivi, anche se dovrebbero essere somministrati con cautela.
Inibitori della MAO e antidepressivi triciclici, medicinali che prolungano il QTc
Gli inibitori della monoamino ossidasi o gli antidepressivi triciclici o altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc possono potenziare l’azione di Spiolto Respimat sul sistema cardiovascolare.
Interazioni farmacocinetiche tra medicinali
Non è stato osservato alcun effetto rilevante sull’esposizione sistemica a olodaterolo negli studi di interazione tra medicinali con la co-somministrazione di fluconazolo, utilizzato come inibitore modello del CYP2C9.
La co-somministrazione di ketoconazolo come potente inibitore di P-gp e CYP3A4 ha aumentato l’esposizione sistemica a olodaterolo di circa il 70%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Spiolto Respimat.
Indagini in vitro hanno mostrato che olodaterolo non inibisce gli enzimi del CYP, nè i trasportatori di medicinali alle concentrazioni plasmatiche raggiunte nella pratica clinica.
04.6 Gravidanza e allattamento
Tiotropio
I dati relativi all’uso di tiotropio in donne in gravidanza sono in numero molto limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva a dosi clinicamente rilevanti (vedere 5.3).
Olodaterolo
Per olodaterolo non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte. I dati preclinici per olodaterolo hanno mostrato effetti tipici per gli agonisti beta-adrenergici a dosi di diversi multipli più alte di quelle terapeutiche (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Spiolto Respimat durante la gravidanza.
Come altri agonisti beta2-adrenergici, olodaterolo, un componente di Spiolto Respimat, può inibire il travaglio a causa di un effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.
Allattamento
Non sono disponibili dati clinici relativi a donne in allattamento esposte a tiotropio e/o olodaterolo.
In studi sugli animali sia per tiotropio, sia per olodaterolo, le sostanze e/o i loro metaboliti sono stati rilevati nel latte materno di ratti, tuttavia non è noto se tiotropio e/o olodaterolo siano escreti nel latte materno umano.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Spiolto Respimat tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Spiolto Respimat per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per tiotropio e olodaterolo o l’associazione di entrambi i componenti. Gli studi preclinici condotti con i singoli componenti, tiotropio e olodaterolo, non hanno mostrato alcun effetto dannoso sulla fertilità (vedere 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Tuttavia i pazienti devono essere avvisati che con l’uso di Spiolto Respimat sono stati riportati capogiri e offuscamento della vista. Pertanto si deve raccomandare cautela quando si guida un veicolo o si utilizzano macchinari. Se i pazienti avvertono tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli o utilizzare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
a. Riassunto del profilo di sicurezza
Molti degli effetti indesiderati elencati possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche di tiotropio bromuro o alle proprietà beta2-adrenergiche di olodaterolo, i componenti di Spiolto Respimat.
b. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Le frequenze assegnate agli effetti indesiderati sotto elencati sono basate sulle percentuali grezze di incidenza delle reazioni avverse al medicinale (cioè eventi attribuiti a Spiolto Respimat) osservate nel gruppo trattato con la dose di 5 mcg di tiotropio/5 mcg di olodaterolo (1302 pazienti), ottenute raggruppando i dati derivanti da 5 studi clinici controllati verso attivo o placebo, a gruppi paralleli, in pazienti con BPCO che prevedevano periodi di trattamento compresi tra 4 e 52 settimane.
Le reazioni avverse riportate in tutti gli studi clinici con Spiolto Respimat sono elencate di seguito in accordo alla classificazione per sistemi e organi.
Sono incluse anche tutte le reazioni avverse riportate in precedenza per i singoli componenti.
La frequenza è definita sulla base della seguente convenzione:
Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Nasofaringite | raro |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Disidratazione | non nota |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri | non comune |
| Insonnia | non comune | |
| Cefalea | non comune | |
| Patologie dell’occhio | Offuscamento della vista | raro |
| Glaucoma | non nota | |
| Aumento della pressione intraoculare | non nota | |
| Patologie cardiache | Fibrillazione atriale | non comune |
| Palpitazioni | non comune | |
| Tachicardia | non comune | |
| Tachicardia sopraventricolare | raro | |
| Patologie vascolari | Ipertensione | non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | non comune |
| Disfonia | raro | |
| Epistassi | raro | |
| Laringite | raro | |
| Faringite | raro | |
| Broncospasmo | non nota | |
| Sinusite | non nota | |
| Patologie gastrointestinali | Secchezza della bocca | comune |
| Stipsi | non comune | |
| Gengivite | raro | |
| Nausea | raro | |
| Candidosi orofaringea | raro | |
| Ostruzione intestinale Ileo paralitico | non nota | |
| Carie dentaria | non nota | |
| Disfagia | non nota | |
| Malattia da reflusso gastroesofageo | non nota | |
| Glossite | non nota | |
| Stomatite | non nota | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo, Disturbi del sistema immunitario | Angioedema | raro |
| Orticaria | raro | |
| Ipersensibilità | raro | |
| Prurito | raro | |
| Reazione anafilattica | non nota | |
| Eruzione cutanea | non nota | |
| Secchezza cutanea | non nota | |
| Infezione della pelle e ulcera cutanea | non nota | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore lombare1 | raro |
| Artralgia | raro | |
| Edema articolare | non nota | |
| Patologie renali e urinarie | Ritenzione urinaria | raro |
| Disuria | raro | |
| Infezione del tratto urinario | non nota | |
1 effetti indesiderati riportati con Spiolto Respimat, ma non con i singoli componenti
c. Descrizione di reazioni avverse selezionate
Spiolto Respimat associa proprietà anticolinergiche e beta2-adrenergiche dovute ai suoi componenti tiotropio e olodaterolo.
Profilo delle reazioni avverse anticolinergiche
Negli studi clinici a lungo termine di 52 settimane con Spiolto Respimat, l’effetto anticolinergico indesiderato osservato più frequentemente è stata la secchezza della bocca che si è verificata in circa l’1,7% dei pazienti trattati con Spiolto Respimat e nel 2,7% e 1% nei bracci di tiotropio 5mcg e olodaterolo 5 mcg , rispettivamente. La secchezza della bocca ha portato alla sospensione del trattamento in 1 paziente su 1029 (0,1%) trattati con Spiolto Respimat.
Effetti indesiderati gravi coerenti con gli effetti anticolinergici includono glaucoma, stipsi, ostruzione intestinale compreso ileo paralitico e ritenzione urinaria.
Profilo delle reazioni avverse beta-adrenergiche
Negli studi clinici a lungo termine di 52 settimane con Spiolto Respimat, gli effetti beta-adrenergici indesiderati osservati più frequentemente sono stati palpitazioni, tachicardia e ipertensione.
Olodaterolo, un componente di Spiolto Respimat, appartiene alla classe terapeutica degli agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d’azione. Pertanto si deve tenere in considerazione il verificarsi di altri effetti indesiderati correlati alla classe degli agonisti beta-adrenergici, non elencati in precedenza, quali aritmia, ischemia miocardica, angina pectoris, ipotensione, tremore, nervosismo, spasmi muscolari, affaticamento, malessere, ipokaliemia, iperglicemia e acidosi metabolica.
d. Altre popolazioni speciali
Con l’aumentare dell’età può verificarsi un aumento degli effetti anticolinergici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Le informazioni relative al sovradosaggio con Spiolto Respimat sono in numero limitato. Spiolto Respimat è stato studiato fino a 5 microgrammi/10 microgrammi (tiotropio/olodaterolo) in pazienti con BPCO e fino a 10 microgrammi/40 microgrammi (tiotropio/olodaterolo) in soggetti sani; non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti. Un sovradosaggio potrebbe portare a effetti
anti-muscarinici esagerati di tiotropio e/o effetti beta2 agonisti esagerati di olodaterolo.
Sintomi
Sovradosaggio dell’anticolinergico tiotropio
Dosi elevate di tiotropio possono indurre la comparsa di segni e sintomi anticolinergici.
Tuttavia non si sono verificati effetti avversi anticolinergici a livello sistemico dopo una singola dose per via inalatoria fino a 340 microgrammi di tiotropio bromuro in volontari sani. Inoltre, oltre alla
secchezza di bocca/gola e della mucosa nasale, non sono stati osservati eventi avversi rilevanti dopo 14 giorni di trattamento con una soluzione per inalazione di tiotropio fino a 40 microgrammi in volontari sani, fatta eccezione per una pronunciata riduzione del flusso di saliva a partire dal settimo giorno in poi.
Sovradosaggio del beta2-agonista olodaterolo
E’ probabile che un sovradosaggio di olodaterolo provochi effetti esagerati tipici degli agonisti beta2-adrenergici, ad es. ischemia miocardica, ipertensione o ipotensione, tachicardia, aritmie, palpitazioni, capogiri, nervosismo, insonnia, ansia, cefalea, tremore, bocca secca, spasmi muscolari, nausea, affaticamento, malessere, ipokaliemia, iperglicemia e acidosi metabolica.
Trattamento del sovradosaggio
Il trattamento con Spiolto Respimat deve essere interrotto. E’ indicato un trattamento di supporto e sintomatico. I casi gravi devono essere ospedalizzati. Si può prendere in considerazione l’uso di beta-bloccanti cardioselettivi, ma solo con estrema cautela in quanto l’uso di medicinali a base di bloccanti beta-adrenergici può provocare broncospasmo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica:
Medicinali per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie, adrenergici in associazione con anticolinergici
codice ATC: R03AL06
Meccanismo d’azione
Spiolto Respimat
Spiolto Respimat è una soluzione per inalazione con associazione a dose fissa contenente l’antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d’azione, tiotropio e l’agonista beta2-adrenergico a lunga durata d’azione, olodaterolo (LAMA/LABA) che sono rilasciati attraverso il dispositivo di inalazione soft mist di Spiolto Respimat.
I due principi attivi hanno un effetto additivo sulla broncodilatazione a causa del loro diverso meccanismo d’azione. Dal momento che i recettori muscarinici risultano essere prominenti nelle vie aeree centrali, mentre i beta2 adrenorecettori hanno un maggiore livello di espressione nelle vie aeree periferiche, un’associazione di tiotropio e olodaterolo dovrebbe fornire una broncodilatazione ottimale in tutte le aree dei polmoni.
Tiotropio
Tiotropio bromuro è un antagonista specifico dei recettori muscarinici a lunga durata d’azione. Presenta un’affinità simile per i sottotipi dei recettori muscarinici da M1 a M5. Nelle vie aeree, tiotropio bromuro si lega in modo competitivo e reversibile ai recettori M3 della muscolatura liscia bronchiale, antagonizzando gli effetti colinergici (broncocostrittori) dell’acetilcolina, inducendo il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. L’effetto è dose-dipendente e dura più di 24 ore. Essendo un anticolinergico N-quaternario, tiotropio bromuro è (bronco-) selettivo a livello topico quando somministrato per via inalatoria, dimostrando un intervallo terapeutico accettabile prima dell’insorgenza di effetti sistemici anticolinergici.
Olodaterolo
Olodaterolo possiede un’alta affinità e un’elevata selettività verso il beta2-adrenorecettore umano.
Studi in vitro hanno mostrato che olodaterolo possiede un’attività agonista a livello dei beta2-adrenorecettori 241 volte superiore rispetto ai beta1-adrenorecettori e di 2299 volte superiore rispetto ai beta3-adrenorecettori.
Il composto esercita i suoi effetti farmacologici legandosi ed attivando i beta2-adrenorecettori dopo somministrazione topica tramite inalazione.
L’attivazione di questi recettori nelle vie respiratorie ha come effetto una stimolazione dell’adenil ciclasi intracellulare, un enzima mediatore della sintesi di 3′,5′-adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Livelli elevati di cAMP inducono la broncodilatazione tramite il rilassamento delle cellule della muscolatura liscia delle vie respiratorie.
Olodaterolo possiede il profilo pre-clinico di un agonista selettivo del beta2-adrenorecettore a lunga durata d’azione (LABA) con una rapida insorgenza d’azione ed una durata d’azione di almeno 24 ore.
I beta-adrenorecettori sono divisi in tre sottotipi, i beta1-adrenorecettori espressi in prevalenza sul muscolo cardiaco, i beta2-adrenorecettori espressi in prevalenza sulla muscolatura liscia delle vie respiratorie e i beta3-adrenorecettori espressi in prevalenza sul tessuto adiposo. I beta2-agonisti provocano la broncodilatazione. Sebbene il beta2-adrenorecettore sia il recettore adrenergico predominante nella muscolatura liscia delle vie respiratorie, esso è anche presente sulla superficie di altre cellule, incluse le cellule epiteliali ed endoteliali polmonari e nel cuore. L’esatta funzione deibeta2-recettori nel cuore non è nota, ma la loro presenza aumenta la possibilità che anche gli agonisti beta2-adrenergici altamente selettivi possano avere effetti cardiaci.
Effetti sulla elettrofisiologia cardiaca
Tiotropio
In uno studio dedicato sul QT che ha interessato 53 volontari sani, tiotropio polvere per inalazione 18 mcg e 54 mcg (cioè tre volte la dose terapeutica) per 12 giorni non ha prolungato gli intervalli QT dell’ECG in modo significativo.
Olodaterolo
L’effetto di olodaterolo sull’intervallo QT/QTc dell’ECG è stato analizzato in 24 volontari sani di sesso maschile e femminile in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo e verso attivo (moxifloxacina). Olodaterolo a dosi singole di 10, 20, 30 e 50 mcg ha dimostrato che, rispetto al placebo, le variazioni medie rispetto al basale dell’intervallo QT da 20 minuti a 2 ore dopo la dose sono aumentate in modo dose-dipendente da 1,6 (10 mcg di olodaterolo) a 6,5 ms (50 mcg di olodaterolo), con il limite superiore degli intervalli di confidenza bilaterali al 90% pari a meno di 10 ms a tutti i livelli di dose per il QT corretto individualmente (QTcI).
L’effetto di 5 mcg e 10 mcg di olodaterolo sulla frequenza ed il ritmo cardiaco è stato valutato mediante una registrazione dell’ECG continua nelle 24 ore (monitoraggio Holter) in un sottogruppo di 772 pazienti negli studi di Fase 3 controllati verso placebo di 48 settimane. Non sono stati osservati andamenti o schemi correlati alla dose o al tempo per l’entità delle variazioni medie nella frequenza cardiaca o nei battiti prematuri. Le variazioni dal basale alla fine del trattamento nei battiti prematuri non hanno indicato differenze significative tra olodaterolo 5 mcg , 10 mcg e il placebo.
Spiolto Respimat
Due studi di 52 settimane, randomizzati, in doppio cieco, con Spiolto Respimat hanno arruolato 5162 pazienti con BPCO. In un’analisi combinata il numero di soggetti con variazioni rispetto al basale dell’intervallo QTcF corretto (correzione di Fredericia) >30 msec a 40 minuti post-dose il giorno 85, 169 e 365, variava da 3,1%, 4,7% e 3,6% per il gruppo di Spiolto Respimat rispetto a 4,1%, 4,4% e 3,6% per il gruppo di olodaterolo 5 mcg e 3,4%, 2,3% e 4,6% per il gruppo di tiotropio 5 mcg , rispettivamente.
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma di sviluppo clinico di Fase III per Spiolto Respimat comprendeva tre studi randomizzati, in doppio cieco:
(i) due studi replicati di 52 settimane a gruppi paralleli che hanno confrontato Spiolto Respimat con tiotropio 5 mcg e olodaterolo 5 mcg (1029 hanno ricevuto Spiolto Respimat) [Studi 1 e 2]
(ii) uno studio con cross-over di 6 settimane che ha confrontato Spiolto Respimat con tiotropio 5 mcg e olodaterolo 5 mcg (139 hanno ricevuto Spiolto Respimat) [Studio 3]
In questi studi i prodotti di controllo, tiotropio 5 mcg , olodaterolo 5 mcg e il placebo, sono stati somministrati tramite l’inalatore Respimat.
Caratteristiche del paziente
La maggior parte dei 5162 pazienti reclutati negli studi globali di 52 settimane [Studi 1 e 2] erano maschi (73%), bianchi (71%) o asiatici (25%), con un’età media di 64,0 anni. Il FEV1 medio post-broncodilatatore era 1,37 l (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). La risposta media al beta2-agonista era del 16,6% del basale (0,171 l). I farmaci respiratori consentiti come terapia concomitante includevano steroidi inalatori [47%] e xantine [10%].
Lo studio di 6 settimane [Studio 3] è stato condotto in Europa e Nord America. La maggior parte dei 219 pazienti arruolati erano maschi (59%) e bianchi (99%), con un’età media di 61,1 anni. Il FEV1 medio post-broncodilatatore era 1,55 l (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). La risposta media al beta2-agonista è stata del 15,9% del basale (0,193 l). I farmaci respiratori consentiti come terapia concomitante includevano steroidi inalatori [41%] e xantine [4%].
Effetti sulla funzione polmonare
Negli studi di 52 settimane, Spiolto Respimat, somministrato una volta al giorno al mattino, ha determinato un miglioramento significativo della funzione polmonare entro 5 minuti dalla prima dose rispetto a tiotropio 5 mcg (incremento medio di 0,137 l del FEV1 per Spiolto Respimat rispetto a 0,058 l per tiotropio 5 mcg [p<0.0001] e 0,125 l per olodaterolo 5 mcg [p=0.16]).
In entrambi gli studi sono stati osservati miglioramenti significativi nella risposta della FEV1 AUC0-3h e nella risposta del FEV1 di valle dopo 24 settimane (endpoint primari della funzione polmonare) per Spiolto Respimat rispetto a tiotropio 5 mcg e olodaterolo 5 mcg (Tabella 1).
Tabella 1 Differenza nella risposta della FEV1 AUC0-3h e del FEV1 di valle per Spiolto Respimat rispetto a tiotropio 5 mcg , olodaterolo 5 mcg dopo 24 settimane (Studi 1 e 2)
| Risposta della FEV1 AUC0-3h | Risposta del FEV1 di valle | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Studio 1 | Studio 2 | Studio 1 | Studio 2 | |||||
| n | Media | n | Media | n | Media | n | Media | |
| Spiolto Respimat rispetto a | 522 | — | 502 | — | 521 | — | 497 | — |
| Tiotropio 5 mcg | 526 | 0,117 l | 500 | 0,103 l | 520 | 0,071 l | 498 | 0,050 l |
| Olodaterolo 5 mcg | 525 | 0,123 l | 507 | 0,132 l | 519 | 0,082 l | 503 | 0,088 l |
FEV1 basale pre-trattamento: Studio 1 = 1,16 l; Studio 2 = 1,15 l
p≤0.0001 per tutti i confronti
n= numero di pazienti
In generale i pazienti con un maggior grado di reversibilità al basale hanno mostrato una maggior risposta broncodilatatoria con Spiolto Respimat rispetto a pazienti con un minor grado di reversibilità al basale.
Gli effetti broncodilatatori di Spiolto Respimat, aumentati rispetto a tiotropio 5 mcg e olodaterolo 5 mcg , sono stati mantenuti durante tutto il periodo di trattamento di 52 settimane. Spiolto Respimat ha anche migliorato il PEFR (picco di flusso espiratorio) al mattino e alla sera rispetto a tiotropio 5 mcg e olodaterolo 5 mcg , come misurato dalle registrazioni quotidiane del paziente.
Nello studio di 6 settimane, Spiolto Respimat ha mostrato una risposta del FEV1 significativamente maggiore rispetto a tiotropio 5 mcg , olodaterolo 5 mcg e placebo (p<0.0001) durante l’intero intervallo di somministrazione di 24 ore (Tabella 2).
Tabella 2 Differenza media nel FEV1 (l) durante 3 ore, 12 ore e 24 ore e differenza nel FEV1 di valle (l) per Spiolto Respimat rispetto a tiotropio 5 mcg , olodaterolo 5 mcg e placebo dopo 6 settimane (Studio 3)
| n | media3 ore | n | media12 ore | media24 ore1 | Valle | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Spiolto Respimat rispetto a | 138 | 138 | ||||
| Tiotropio 5 mcg | 137 | 0,109 | 135 | 0,119 | 0,110 | 0,079 |
| Olodaterolo 5 mcg | 138 | 0,109 | 136 | 0,126 | 0,115 | 0,092 |
| Placebo | 135 | 0,325 | 132 | 0,319 | 0,280 | 0,207 |
FEV1 basale pre-trattamento = 1,30 l
1 endpoint primario p<0.0001 per tutti i confronti
n= numero di pazienti
Qualità della vita correlata allo stato di salute
Spiolto Respimat ha determinato un miglioramento della qualità della vita correlata allo stato di salute, come indicato da una diminuzione del punteggio totale del St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Dopo 24 settimane si è verificato un miglioramento statisticamente significativo della media del punteggio totale del SGRQ per Spiolto Respimat rispetto a tiotropio 5 mcg e olodaterolo 5 mcg (Tabella 3); i miglioramenti sono stati osservati in tutti i domini del SGRQ. Un maggior numero di pazienti trattati con Spiolto Respimat ha avuto un miglioramento clinicamente significativo nel punteggio totale del SGRQ (MCID, differenza minima clinicamente rilevante, definita come una diminuzione di almeno 4 unità dal basale) rispetto a tiotropio 5 mcg (57,5% vs. 48,7%, p=0.0001) e olodaterolo 5 mcg (57,5% vs. 44,8%, p<0.0001).
Tabella 3: Punteggio SGRQ totale dopo 24 settimane di trattamento
| n | Media del trattamento (variazione dal basale) | Differenza rispetto aSpiolto Respimat | ||
|---|---|---|---|---|
| Media (p-value) | ||||
| Punteggio totale | Basale | 43,5 | ||
| Spiolto Respimat | 979 | 36,7 (-6,8) | ||
| Tiotropio 5 mcg | 954 | 37,9 (-5,6) | -1,23 (p=0.025) | |
| Olodaterolo 5 mcg | 954 | 38,4 (-5,1) | -1,69 (p=0.002) |
n= numero di pazienti
Dispnea
Dopo 24 settimane, il punteggio TDI focale medio è stato pari a 1,98 unità per Spiolto Respimat, con un miglioramento significativo rispetto a tiotropio 5 mcg (differenza media 0,36, p=0.008) e olodaterolo 5 mcg (differenza media 0,42, p=0.002).
Un maggior numero di pazienti trattati con Spiolto Respimat ha avuto un miglioramento clinicamente significativo nel punteggio TDI focale (MCID, definita come valore di almeno 1 unità) rispetto a tiotropio 5 mcg (54,9% vs. 50,6%, p=0.0546) e olodaterolo 5 mcg (54,9% vs. 48,2%, p=0.0026).
Utilizzo di medicinali di emergenza
I pazienti trattati con Spiolto Respimat hanno utilizzato meno salbutamolo in emergenza di giorno e di notte rispetto ai pazienti trattati con tiotropio 5 mcg e olodaterolo 5 mcg (utilizzo medio in emergenza di giorno per Spiolto Respimat di 0,76 occasioni per giorno rispetto a 0,97 occasioni per giorno per tiotropio 5 mcg e 0,87 occasioni per giorno per olodaterolo 5 mcg , p<0.0001; utilizzo medio in emergenza di notte per Spiolto Respimat di 1,24 occasioni per giorno rispetto a 1,69 occasioni per giorno per tiotropio 5 mcg e 1,52 occasioni per giorno per olodaterolo 5 mcg , p<0.0001).
Valutazione globale del paziente
I pazienti trattati con Spiolto Respimat hanno percepito un miglioramento della loro condizione respiratoria maggiore rispetto a tiotropio 5 mcg e olodaterolo 5 mcg , come misurato dalla scala di valutazione globale del paziente (PatientÂ’s Global Rating, PGR).
Riacutizzazioni
Con tiotropio 5 mcg era stata dimostrata in precedenza una riduzione statisticamente significativa del rischio di una riacutizzazione della BPCO rispetto al placebo. Le riacutizzazioni della BPCO sono state incluse come endpoint aggiuntivo negli studi pivotali di 52 settimane (Studi 1 e 2). Nel set di dati combinato, la proporzione di pazienti che hanno sperimentato almeno una riacutizzazione di BPCO moderata/grave è stata del 27,7% per Spiolto Respimat e del 28,8% per tiotropio 5 mcg (p=0.39). Questi studi non erano stati disegnati in modo specifico per valutare l’effetto dei trattamenti sulle riacutizzazioni della BPCO.
Capacità inspiratoria, discomfort respiratorio e tolleranza allo sforzo
L’effetto di Spiolto Respimat su capacità inspiratoria, discomfort respiratorio e tolleranza allo sforzo limitata dai sintomi è stato indagato in tre studi randomizzati, in doppio cieco in pazienti con BPCO:
(i) due studi replicati, con cross-over di 6 settimane, che hanno confrontato Spiolto Respimat con tiotropio 5 mcg , olodaterolo 5 mcg e placebo durante cicloergometria a carico costante (450 hanno ricevuto Spiolto Respimat) [Studi 4 e 5]
(ii) uno studio di 12 settimane a gruppi paralleli che ha confrontato Spiolto Respimat con il placebo durante cicloergometria a carico costante (139 hanno ricevuto Spiolto Respimat) e camminata a velocità costante (sottogruppo di pazienti) [Studio 6]
Spiolto Respimat ha migliorato in modo significativo la capacità inspiratoria a riposo due ore post-dose rispetto a tiotropio 5 mcg (0,114 l, p<0.0001; Studio 4, 0,088 l, p=0.0005; Studio 5), a olodaterolo 5 mcg (0,119 l, p<0.0001; Studio 4, 0,080 l, p=0.0015; Studio 5) e al placebo (0,244 l, p<0.0001; Studio 4, 0,265 l, p<0.0001; Studio 5) dopo 6 settimane.
Negli Studi 4 e 5, Spiolto Respimat ha migliorato in modo significativo il tempo di resistenza durante cicloergometria a carico costante rispetto al placebo dopo 6 settimane (Studio 4: media geometrica del tempo di resistenza di 454 s per Spiolto Respimat rispetto a 375 secondi per il placebo (miglioramento del 20,9%, p<0.0001); Studio 5: media geometrica del tempo di resistenza di 466 secondi per Spiolto Respimat rispetto a 411 secondi per il placebo (miglioramento del 13,4%, p<0.0001)).
Nello Studio 6, Spiolto Respimat ha migliorato in modo significativo il tempo di resistenza durante cicloergometria a carico costante rispetto al placebo dopo 12 settimane (media geometrica del tempo di resistenza di 528 secondi per Spiolto Respimat rispetto a 464 secondi per il placebo (miglioramento del 13,8%, p=0.021)).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Spiolto Respimat in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) come da decisione sugli esoneri di classe (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Introduzione generale
Quando tiotropio e olodaterolo sono stati somministrati in associazione per via inalatoria, i parametri farmacocinetici per ciascun componente sono stati simili a quelli osservati quando ciascun principio attivo è stato somministrato separatamente.
Tiotropio e olodaterolo mostrano una farmacocinetica lineare nell’intervallo terapeutico. Dopo somministrazione per inalazione ripetuta una volta al giorno, lo stato stazionario di tiotropio si raggiunge entro il giorno 7. Lo stato stazionario di olodaterolo si raggiunge dopo 8 giorni di inalazione una volta al giorno e l’accumulo è fino a 1,8 volte rispetto alla dose singola .
Caratteristiche generali del principio attivo dopo somministrazione del medicinale
Assorbimento
Tiotropio: I dati di escrezione urinaria di volontari sani giovani suggeriscono che circa il 33% della dose inalata tramite l’inalatore RESPIMAT raggiunge la circolazione sistemica. La biodisponibilità assoluta di una soluzione somministrata per via orale è stata del 2-3%. Le concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio sono state osservate 5-7 minuti dopo l’inalazione tramite RESPIMAT.
Olodaterolo: In volontari sani la biodisponibilità assoluta di olodaterolo dopo inalazione è stata stimata in circa il 30% mentre la biodisponibilità assoluta è stata inferiore all’1% quando somministrato come soluzione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime di olodaterolo si raggiungono generalmente entro 10-20 minuti dopo l’inalazione del medicinale tramite RESPIMAT.
Distribuzione
Tiotropio ha un legame alle proteine plasmatiche del 72% e mostra un volume di distribuzione di 32 l/kg. Studi condotti nei ratti hanno dimostrato che tiotropio non attraversa la barriera
emato-encefalica in misura rilevante.
Olodaterolo ha un legame alle proteine plasmatiche di circa il 60% e mostra un volume di distribuzione di 1110 l. Olodaterolo è un substrato per i trasportatori P-gp, OAT1, OAT3 e OCT1. Olodaterolo non è un substrato per i seguenti trasportatori: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 e OCT3.
Biotrasformazione
Tiotropio: L’entità del metabolismo è scarsa. Ciò si evince dall’escrezione urinaria del 74% del farmaco immodificato dopo somministrazione endovenosa. L’estere di tiotropio è scisso per via non enzimatica nell’alcool e nel composto acido (N-metilscopina e acido ditienilglicolico, rispettivamente) che non si legano ai recettori muscarinici. Esperimenti in vitro con microsomi epatici ed epatociti umani suggeriscono che un’ulteriore quantità di farmaco (<20% della dose dopo somministrazione endovenosa) è metabolizzata dal citocromo P450 (CYP) 2D6 e 3A4 con
conseguente ossidazione e successiva coniugazione con glutatione in una varietà di metaboliti di Fase-II.
Olodaterolo è metabolizzato in modo sostanziale mediante glucuronazione diretta e O-demetilazione al gruppo metossi seguite da coniugazione. Dei sei metaboliti identificati, solo il prodotto di demetilazione non coniugato si lega ai beta2-recettori; tuttavia questo metabolita non è rilevabile nel plasma dopo inalazione cronica della dose terapeutica raccomandata o di dosi fino a 4 volte superiori. Gli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C8 del citocromo P450, con contributo trascurabile del CYP3A4, sono coinvolti nella O-demetilazione di olodaterolo, mentre le isoforme UGT2B7, UGT1A1, 1A7 e 1A9 della uridina difosfato glicosil transferasi si sono mostrate coinvolte nella formazione dei glucuronidi di olodaterolo.
Eliminazione
Tiotropio: La clearance totale in volontari sani è di 880 ml/min. Tiotropio somministrato per via endovenosa è principalmente escreto in forma immodificata nelle urine (74%). Dopo assunzione per via inalatoria da parte di pazienti con BPCO, allo stato stazionario, l’escrezione urinaria è del 18,6% della dose e la quantità rimanente, essendo un farmaco principalmente non assorbito dall’intestino, viene eliminata con le feci. La clearance renale di tiotropio supera la velocità di filtrazione glomerulare, e ciò indica secrezione attiva nelle urine. L’emivita effettiva di tiotropio dopo inalazione in pazienti con BPCO è compresa tra 27 e 45 ore.
Olodaterolo: La clearance totale di olodaterolo nei volontari sani è pari a 872 ml/min e la clearance renale è pari a 173 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di olodaterolo marcato [14C], il 38% della dose radioattiva è stato ritrovato nelle urine e il 53% è stato ritrovato nelle feci. La quantità di olodaterolo non modificato ritrovato nelle urine dopo somministrazione endovenosa è stata pari al 19%. Dopo somministrazione orale, solo il 9% della radioattività (0,7% di olodaterolo non modificato) è stato ritrovato nelle urine, mentre la porzione maggiore è stata ritrovata nelle feci (84%). Più del 90% della dose è stato eliminato rispettivamente entro 6 e 5 giorni dopo somministrazione endovenosa e orale. Dopo inalazione, l’eliminazione di olodaterolo non modificato nelle urine entro l’intervallo di somministrazione in volontari sani allo stato stazionario ha rappresentato il 5-7% della dose. Le concentrazioni plasmatiche di olodaterolo dopo inalazione diminuiscono in modo multifasico con un’emivita terminale di circa 45 ore.
Caratteristiche dei pazienti
Tiotropio: Come previsto per tutti i medicinali escreti principalmente per via renale, l’avanzare dell’età è stato associato ad una diminuzione della clearance renale di tiotropio da 347 ml/min nei pazienti affetti da BPCO di età < 65 anni fino a 275 ml/min in pazienti affetti da BPCO di età ≥ 65 anni. Ciò non ha determinato un corrispondente aumento nell’AUC0-6,ss o dei valori della Cmax,ss.
Olodaterolo: Una meta-analisi farmacocinetica condotta utilizzando i dati di 2 studi clinici controllati che includevano 405 pazienti con BPCO e 296 pazienti con asma ha mostrato che non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’effetto di età, genere e peso corporeo sull’esposizione sistemica a olodaterolo.
Etnia
Olodaterolo: Il confronto dei dati farmacocinetici all’interno e tra gli studi con olodaterolo ha rivelato la tendenza ad un’esposizione sistemica maggiore nei giapponesi e altri asiatici rispetto ai caucasici.
Non sono stati identificati problemi di sicurezza in studi clinici con olodaterolo in caucasici e asiatici fino ad un anno con olodaterolo Respimat a dosi fino al doppio della dose terapeutica raccomandata.
Tiotropio: Dopo somministrazione singola giornaliera per via inalatoria di tiotropio allo stato stazionario in pazienti con BPCO con danno renale lieve (CLCR 50-80 ml/min) è risultata una AUC0- 6,ss lievemente maggiore (tra 1,8 e 30% maggiore) e valori simili della Cmax,ss rispetto ai pazienti con
funzione renale normale (CLCR > 80 ml/min). Nei soggetti con danno renale da moderato a grave (CLCR < 50 ml/min), la somministrazione endovenosa di tiotropio ha determinato un raddoppio dell’esposizione totale (AUC0-4h maggiore dell’82% e Cmax maggiore del 52%) rispetto ai soggetti con funzione renale normale, che è stato confermato dalle osservazioni a seguito di inalazione della polvere secca.
Olodaterolo: Non ci sono stati aumenti clinicamente rilevanti dell’esposizione sistemica in pazienti con danno renale.
Insufficienza epatica
Tiotropio: Si suppone che l’insufficienza epatica non abbia influenza rilevante sulla farmacocinetica di tiotropio. Tiotropio è principalmente escreto per via renale (74% nei volontari sani giovani) e attraverso una semplice dissociazione non enzimatica dell’estere in prodotti farmacologicamente inattivi.
Olodaterolo: Non c’è stata evidenza di differenze nell’eliminazione di olodaterolo, né nel legame con le proteine, tra soggetti con compromissione epatica lieve o moderata e i loro controlli sani. Non è stato condotto uno studio in soggetti con compromissione epatica grave.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tiotropio + olodaterolo
Negli studi non clinici con l’associazione tiotropio/olodaterolo sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.
Tiotropio
Studi sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno rivelato un rischio particolare per l’uomo.
Effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale possono essere dimostrati solo a dosaggi tossici per la madre. Tiotropio bromuro non era teratogeno nei ratti o nei conigli. Dopo esposizione locale o sistemica a dosi più di cinque volte superiori rispetto a quella terapeutica sono state osservate alterazioni respiratorie (irritazione) e urogenitali (prostatite) e tossicità riproduttiva.
Olodaterolo
Gli studi sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno mostrato rischi particolari per l’uomo.
E’ stata osservata un’aumentata incidenza di leiomioma mesovarico nei ratti e di leiomioma uterino e leiomiosarcoma nei topi. Questo è considerato un effetto della classe che si osserva nei roditori dopo esposizione a lungo termine ad alte dosi di beta2-agonisti. Finora, i beta2-agonisti non sono stati associati a cancro nell’uomo.
Nel ratto, non si sono verificati effetti teratogeni dopo inalazione di dosi pari a
1054 microgrammi/kg/die (> 2600 volte l’esposizione nell’uomo (AUC(0-24h)) alla dose di 5 microgrammi). In conigli di Nuova Zelanda (NZW) gravidi, la dose inalatoria di 2489 microgrammi/kg/die (circa 7130 volte l’esposizione nell’uomo a 5 microgrammi basata sull’AUC(0-24h)) di olodaterolo ha mostrato tossicità fetale derivante in modo caratteristico dalla
stimolazione del beta-adrenorecettore; questa includeva ossificazioni frammentarie, ossa corte/curve, occhio parzialmente aperto, palatoschisi, anomalie cardiovascolari. Non si sono verificati effetti significativi alla dose inalatoria di 974 microgrammi/kg/die (circa 1353 volte la dose di 5 microgrammi basata sull’AUC(0-24h)).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Benzalconio cloruro Disodio edetato Acqua depurata
Acido cloridrico 1M (per aggiustamento del pH)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
Periodo di validità durante l’uso: 3 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non congelare.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Tipo e materiale del contenitore a contatto con il medicinale:
Soluzione contenuta in una cartuccia di polietilene/polipropilene con una capsula di polipropilene con anello di saldatura di silicone integrato. La cartuccia è inserita all’interno di un cilindro di alluminio.
Ogni cartuccia contiene 4 ml di soluzione per inalazione. Confezioni e dispositivi disponibili:
Confezione singola: 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)
Confezione doppia: 2 confezioni singole, ciascuna contenente 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)
Confezione tripla: 3 confezioni singole, ciascuna contenente 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)
Confezione da 8: 8 confezioni singole, ciascuna contenente 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein Germania
Rappresentante legale in Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini 8
20139 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
043661014 “2,5 microgrammi/2,5 microgrammi soluzione per inalazione” 1 inalatore Respimat + 1 Cartuccia Pe/Pp da 60 erogazioni
043661026“2,5 microgrammi/2,5 microgrammi soluzione per inalazione” 2 inalatori Respimat + 2 Cartucce Pe/Pp da 60 erogazioni
043661038“2,5 microgrammi/2,5 microgrammi soluzione per inalazione” 3 inalatori Respimat + 3 Cartucce Pe/Pp da 60 erogazioni
043661040“2,5 microgrammi/2,5 microgrammi soluzione per inalazione” 8 inalatori Respimat + 8 Cartucce Pe/Pp da 60 erogazioni
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
01.09.2015
10.0 Data di revisione del testo
15/07/2017