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Symbicort Turbo120 D 160+4,5 mcg: Scheda Tecnica del Farmaco

Symbicort Turbo120 D 160+4,5 mcg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Symbicort Turbo120 D 160+4,5 mcg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Symbicort Turbo120 D 160+4,5 mcg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Symbicort, 160 microgrammi/4,5 microgrammi/erogazione, sospensione pressurizzata per inalazione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni dose erogata (dose che fuoriesce dall’erogatore) contiene: budesonide

160 microgrammi/erogazione e formoterolo fumarato diidrato 4,5 microgrammi/erogazione.

Questa è equivalente ad una dose predosata contenente budesonide 200 microgrammi/erogazione e formoterolo fumarato diidrato 6 microgrammi/erogazione.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Sospensione pressurizzata per inalazione.

Sospensione bianca contenuta in una bomboletta di alluminio inserita in un erogatore rosso munito di un cappuccio grigio di protezione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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opneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Symbicort è indicato negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni, per il trattamento sintomatico di pazienti con BPCO con volume espiratorio massimo in 1 secondo (FEV1) <70% del valore normale previsto (dopo l’impiego del broncodilatatore) e storia di riacutizzazioni nonostante la terapia regolare con broncodilatatori (vedere anche paragrafo 4.4).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Via di somministrazione: per uso inalatorio. BPCO

Dosi raccomandate:

Adulti: 2 erogazioni due volte al giorno.

Informazioni generali

Gruppi speciali di pazienti:

Non ci sono requisiti particolari riguardo il dosaggio nei pazienti anziani. Non vi sono dati disponibili sull’uso di Symbicort nei pazienti con compromissione epatica o danno renale. Poiché budesonide e formoterolo sono eliminati principalmente tramite metabolismo epatico, ci si può aspettare un’aumentata esposizione al farmaco nei pazienti affetti da grave cirrosi epatica.

Popolazione pediatrica

Non esistono indicazioni relative all’uso di Symbicort 160 microgrammi/4,5 microgrammi nei bambini di età pari o inferiore agli 11 anni o negli adolescenti dai 12 ai 17 anni di età per il trattamento sintomatico della BPCO.

Istruzioni per il corretto uso di Symbicort

Al momento dell’erogazione di Symbicort, un volume di sospensione è emesso ad alta velocità dalla bomboletta. Quando il paziente inala attraverso il boccaglio e aziona contemporaneamente l’erogatore, la sostanza entra nelle vie aeree con l’aria inspirata.

L’uso di un dispositivo spaziatore (ad esempio

AeroChamber Plus Flow Vu o AeroChamber Plus
) con Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) è generalmente raccomandato, specialmente nei pazienti che hanno o potrebbero avere difficoltà nel coordinare l’erogazione con l’inalazione (vedere paragrafo 5.2).

Nota: i pazienti devono essere istruiti sull’uso corretto e sulla cura del proprio inalatore e dello spaziatore, e la loro tecnica di inalazione deve essere controllata per assicurare una distribuzione ottimale dei farmaci inalati nei polmoni. È importante istruire il paziente a:

Leggere attentamente le istruzioni per l’uso riportate nel foglio illustrativo allegato ad ogni inalatore.

Se si deve usare uno spaziatore, leggere attentamente le istruzioni per l’uso riportate nel foglio illustrativo allegato ad ogni dispositivo spaziatore.

Se l’agente essiccante, contenuto nell’involucro, è fuoriuscito dalla confezione, l’inalatore non deve essere utilizzato.

Agitare bene l’inalatore per almeno 5 secondi prima di ogni utilizzo per mescolare correttamente il contenuto.

Caricare l’inalatore effettuando due spruzzi nell’aria quando il dispositivo è nuovo, non è stato usato per più di una settimana o è caduto a terra.

Rimuovere il cappuccio del boccaglio.

Tenere l’inalatore in posizione verticale.

Mettere il boccaglio in bocca. Mentre si inspira lentamente e profondamente, premere con forza il dispositivo per rilasciare il medicinale. Continuare a inspirare e trattenere il respiro per circa 10 secondi o il più a lungo possibile. Inalare nello stesso momento in cui viene azionato l’inalatore, assicura che i principi attivi raggiungano i polmoni.

Agitare nuovamente l’inalatore e ripetere l’operazione.

Rimettere il cappuccio sul boccaglio dopo l’uso.

Sciacquare la bocca con acqua dopo avere inalato la dose prescritta per ridurre al minimo il rischio di infezione da candida nel tratto orofaringeo.

Pulire regolarmente il boccaglio dell’inalatore, almeno una volta alla settimana con un panno asciutto e pulito.

Non mettere l’inalatore nell’acqua.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ai pazienti si deve consigliare di avere sempre a disposizione il proprio inalatore da utilizzare al bisogno.

Si deve ricordare ai pazienti di assumere la propria dose di mantenimento di Symbicort, come prescritto, anche in assenza di sintomi.

Si raccomanda di non interrompere il trattamento con Symbicort senza la supervisione di un medico.

Se i pazienti rilevano inefficacia del trattamento, si deve richiedere un parere medico. Peggioramenti improvvisi e progressivi nel controllo della BPCO rappresentano un potenziale pericolo per la vita e il paziente deve essere sottoposto ad una visita medica d’urgenza. In tale situazione si deve considerare la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, ad esempio con un ciclo di corticosteroidi per via orale o di intraprendere un trattamento antibiotico in caso di infezione.

Non sono disponibili dati di studi clinici sull’impiego di Symbicort in pazienti affetti da BPCO con FEV1 > 50% del valore normale previsto prima dell’uso del broncodilatatore e FEV1 < 70% del valore normale previsto dopo l’uso del broncodilatatore (vedere paragrafo 5.1).

Come con altre terapie inalatorie, si può osservare broncospasmo paradosso, con un incremento immediato del respiro sibilante e corto dopo l’assunzione. Se il paziente prova un broncospasmo paradosso Symbicort deve essere sospeso immediatamente, il paziente deve essere valutato e, se necessario, istituita una terapia alternativa. Il broncospasmo paradosso risponde all’inalazione di broncodilatatori a rapida azione e deve essere trattato immediatamente (vedere paragrafo 4.8).

Effetti sistemici si possono verificare con qualsiasi corticosteroide inalato, soprattutto a dosi alte prescritte per lunghi periodi. La comparsa di questi effetti è molto meno probabile con il trattamento per via inalatoria che con i corticosteroidi per via orale. I possibili effetti sistemici includono sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenalica, ritardo della crescita in bambini e adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma, e più raramente una gamma di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (in particolare nei bambini) (vedere paragrafo 4.8).

Devono essere presi in considerazione i potenziali effetti sulla densità ossea, specialmente in pazienti trattati con alte dosi, per periodi prolungati, con coesistenti fattori di rischio per l’osteoporosi. Studi a lungo termine con budesonide per via inalatoria in bambini a dosi medie giornaliere di 400 microgrammi (dose predosata) o in adulti a dosi giornaliere di 800 microgrammi (dose predosata) non hanno mostrato effetti significativi sulla densità minerale ossea. Non sono disponibili informazioni sull’effetto di Symbicort a dosi più elevate.

Se sussistono ragioni per supporre una compromissione della funzionalità surrenalica causata da una precedente terapia sistemica con steroidi, si deve usare cautela quando i pazienti passano alla terapia con Symbicort.

I benefici della terapia con budesonide per via inalatoria dovrebbero normalmente ridurre al minimo la necessità di steroidi per via orale, ma nei pazienti che già provengono da una terapia con steroidi per via orale può permanere il rischio di compromissione surrenalica per un lungo periodo di tempo.

Il recupero può richiedere un lungo periodo di tempo dopo l’interruzione della terapia con steroidi orali e quindi i pazienti steroido-dipendenti che passano a budesonide per via inalatoria possono rimanere a rischio di funzionalità surrenalica compromessa per un periodo di tempo considerevole. In tale circostanza la funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene deve essere monitorata con regolarità.

Il trattamento prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, particolarmente più alte rispetto a quelle raccomandate, può anche comportare una soppressione surrenalica clinicamente significativa. Quindi la copertura aggiuntiva con corticosteroidi sistemici deve essere considerata durante periodi di stress come in caso di infezioni gravi o chirurgia d’elezione. La rapida riduzione della dose di steroidi può indurre crisi surrenaliche acute. I sintomi e i segni che si possono osservare nelle crisi surrenaliche acute possono essere piuttosto vaghi ma possono includere anoressia, dolori addominali, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, riduzione dei livelli di coscienza, convulsioni, ipotensione e ipoglicemia.

Il trattamento aggiuntivo con steroidi sistemici non deve essere interrotto improvvisamente.

Durante il passaggio dalla terapia orale a Symbicort si verificherà un’attività steroidea sistemica generalmente inferiore, che può portare alla comparsa di sintomi allergici o artritici come riniti, eczema e dolori muscolari ed articolari. In questi casi deve essere iniziato un trattamento specifico. Una carenza glucocorticosteroidea sistemica deve essere sospettata se, in rari casi, dovessero comparire sintomi come stanchezza, cefalea, nausea e vomito. In questi casi, è a volte necessario un temporaneo aumento della dose di glucocorticosteroidi per via orale. Per ridurre al minimo il rischio di

infezione da candida a livello orofaringeo (vedere paragrafo 4.8) si deve istruire il paziente a sciacquare la bocca con acqua dopo l’inalazione della dose.

Il trattamento concomitante con itraconazolo, ritonavir o con altri potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Se ciò non fosse possibile, l’intervallo di tempo tra la somministrazione dei farmaci che interagiscono tra loro deve essere il più lungo possibile.

Symbicort deve essere somministrato con cautela nei pazienti con tireotossicosi, feocromocitoma, diabete mellito, ipopotassiemia non trattata, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica subvalvolare idiopatica, ipertensione grave, aneurisma o altri gravi disordini cardiovascolari quali ischemia cardiaca, tachiaritmia o insufficienza cardiaca grave.

Si deve prestare attenzione nel trattamento di pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc. Il formoterolo stesso può indurre un prolungamento dell’intervallo QTc.

La necessità del trattamento con corticosteroidi inalatori deve essere rivalutata nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni micotiche e virali delle vie aeree.

Una ipopotassiemia potenzialmente grave può essere causata da dosaggi elevati di agonisti dei recettori β2-adrenergici. Il trattamento concomitante di agonisti dei recettori β2-adrenergici con medicinali che possono indurre ipopotassiemia o potenziare un effetto ipopotassiemico, quali ad esempio derivati xantinici, steroidi e diuretici, può sommarsi ad un possibile effetto ipopotassiemico degli agonisti dei recettori β2-adrenergici. In questi casi, si raccomanda di monitorare i livelli sierici di potassio.

Come per tutti gli agonisti dei recettori β2-adrenergici, nei pazienti diabetici devono essere presi in considerazione controlli aggiuntivi del livello di glucosio nel sangue.

Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause, che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

Polmonite nei pazienti con BPCO

Un aumento della incidenza di polmonite, tra cui polmonite che richiede il ricovero in ospedale, è stato osservato in pazienti con BPCO in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l’aumento della dose di steroidi ma questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva dagli studi.

Non c’è evidenza clinica conclusiva di differenze all’interno della classe circa l’entità del rischio di polmonite tra i corticosteroidi inalatori.

I medici devono rimanere vigili per il possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO poiché le manifestazioni cliniche di questo tipo di infezioni si sovrappongono ai sintomi delle riacutizzazioni di BPCO.

I fattori di rischio della polmonite in pazienti con BPCO comprendono il fumo, l’età avanzata, il basso indice di massa corporea (BMI) e la BPCO grave.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacocinetiche

Potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone e inibitori delle proteasi dell’HIV) possono incrementare in modo marcato i livelli plasmatici di budesonide e l’uso concomitante deve essere evitato. Se ciò non

fosse possibile, l’intervallo di tempo tra la somministrazione dell’inibitore e budesonide deve essere il più lungo possibile (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione di 200 mg una volta al giorno di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha incrementato in media di sei volte i livelli plasmatici di budesonide co-somministrata per via orale (dose singola di 3 mg). Quando ketoconazolo è stato somministrato 12 ore dopo budesonide, la concentrazione è aumentata in media di sole tre volte, mostrando che l’allungamento dell’intervallo dei tempi di somministrazione, può ridurre l’aumento dei livelli plasmatici. I dati limitati su tale interazione per alte dosi di budesonide per via inalatoria indicano che aumenti marcati dei livelli plasmatici (in media quattro volte) possono verificarsi se itraconazolo, 200 mg una volta al giorno, viene co-somministrato con budesonide per via inalatoria (dose singola di 1000 µg).

Interazioni farmacodinamiche

I β-bloccanti adrenergici possono indebolire o inibire l’effetto del formoterolo. Pertanto, Symbicort non deve essere somministrato contemporaneamente ai β-bloccanti adrenergici (compresi i colliri) a meno che ciò non sia indispensabile.

Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine e antidepressivi triciclici può prolungare l’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.

Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcool possono indebolire la tolleranza cardiaca nei confronti dei β2-simpaticomimetici.

Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminoossidasi compresi farmaci con proprietà simili quali, furazolidone e procarbazina, può scatenare crisi ipertensive.

Esiste un rischio elevato di aritmie in pazienti sottoposti contemporaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.

L’uso concomitante di altri farmaci β-adrenergici o anticolinergici può avere un potenziale effetto broncodilatatore additivo.

L’ipopotassiemia può accrescere la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sulla somministrazione di Symbicort o di formoterolo e budesonide somministrati contemporaneamente in gravidanza. I dati di uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nel ratto non hanno mostrato alcuna evidenza di effetto addizionale dovuto all’associazione.

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di formoterolo in donne in gravidanza. In studi di riproduzione negli animali, il formoterolo, a livelli di esposizione sistemica molto elevati, ha causato effetti avversi (vedere paragrafo 5.3).

I dati su circa 2.000 gravidanze esposte all’uso di budesonide per via inalatoria indicano che non vi è un aumento di rischio di teratogenicità associato all’uso del farmaco. In studi sugli animali i glucocorticosteroidi hanno mostrato di indurre malformazioni (vedere paragrafo 5.3).

Ciò non sembra rilevante per l’uomo alle dosi raccomandate.

Studi sugli animali, ad esposizioni inferiori alle dosi teratogeniche, hanno anche identificato un coinvolgimento di un eccesso di glucocorticoidi nella fase prenatale, nell’aumento del rischio di crescita intrauterina ritardata, disturbi cardiovascolari nell’adulto, modifiche permanenti di densità dei recettori glucocorticoidi, del turnover e funzionalità dei neurotrasmettitori.

Durante la gravidanza Symbicort deve essere somministrato solo se i benefici sono superiori ai potenziali rischi.

Allattamento

Budesonide viene escreta nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche non sono attesi effetti sui lattanti. Non è noto se formoterolo è escreto nel latte materno. Nei ratti, piccole quantità di formoterolo sono state riscontrate nel latte materno. La somministrazione di Symbicort a donne che allattano al seno deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi per la madre sono maggiori di ogni possibile rischio per il bambino.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sui potenziali effetti di budesonide sulla fertilità. Studi di riproduzione negli animali con formoterolo hanno dimostrato una certa riduzione della fertilità nei ratti maschi dopo elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Symbicort non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Poiché Symbicort contiene sia budesonide che formoterolo, si può verificare lo stesso quadro di effetti indesiderati osservato per queste sostanze. Non è stato osservato alcun aumento di incidenza di reazioni avverse in seguito alla somministrazione concomitante dei due composti. Le reazioni avverse più comuni correlate al farmaco, come tremori e palpitazioni, sono gli effetti indesiderati farmacologicamente prevedibili della terapia con agonisti dei recettori β2-adrenergici. Questi effetti tendono a essere di grado lieve e solitamente scompaiono entro pochi giorni dall’inizio del trattamento.

Le reazioni avverse associate a budesonide o formoterolo sono indicate di seguito ed elencate per classe organo-sistema e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).

Tabella 1

Classificazione per organi e sistemi Frequenza Reazione avversa
Infezioni e infestazioni Comune Infezione da candida nel tratto orofaringeo Polmonite (nei pazienti con BPCO)
Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni di ipersensibilità immediata e ritardata quali esantema, orticaria, prurito, dermatite, angioedema e reazione anafilattica
Patologie endocrine Molto raro Sindrome di Cushing, soppressione della funzione surrenalica, ritardo nella crescita, riduzione della densità minerale ossea
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro Ipopotassiemia
Molto raro Iperglicemia
Disturbi psichiatrici Non comune Aggressività, iperattività psicomotoria, ansia, disturbi del sonno
Molto raro Depressione, modificazioni del comportamento (principalmente nei bambini)
Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, tremore
Non comune Capogiri
Molto raro Disturbi del gusto
Patologie dell’occhio Non comune Visione offuscata (vedere anche ìl paragrafo 4.4)
Molto raro Cataratta e glaucoma
Patologie cardiache Comune Palpitazioni
Non comune Tachicardia
Raro Aritmie cardiache quali fibrillazioni atriali, tachicardie sopraventricolari, extrasistoli
Molto raro Angina pectoris, prolungamento dell’intervallo QTc
Patologie vascolari Molto raro Variazione della pressione arteriosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Lieve irritazione alla gola, tosse, raucedine
Raro Broncospasmo
Patologie gastrointestinali Non comune Nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Ecchimosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Crampi muscolari

L’infezione da candida nel tratto orofaringeo è dovuta alla deposizione del farmaco. Avvisare il paziente di risciacquare la bocca con acqua dopo ogni dose minimizzerà il rischio. Le infezioni da candida nel tratto orofaringeo di solito rispondono a trattamenti con antifungini locali senza la necessità di sospendere i corticosteroidi per via inalatoria.

Come con altre terapie inalatorie, il broncospasmo paradosso potrebbe verificarsi molto raramente, interessando meno di 1 persona su 10.000, con la comparsa immediata di respiro sibilante e corto dopo la somministrazione. Il broncospasmo paradosso risponde all’inalazione di un broncodilatatore ad azione rapida e deve essere trattato immediatamente. Symbicort deve essere sospeso immediatamente, si deve valutare il paziente e se necessario iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.4).

Potrebbero verificarsi effetti sistemici con l’inalazione di corticosteroidi, particolarmente ad alto dosaggio prescritti per un lungo periodo. Questi effetti si verificano meno frequentemente che con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione della funzione surrenalica, ritardo della crescita in bambini e adolescenti riduzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma. Potrebbe verificarsi maggiore suscettibilità alle infezioni e compromissione dell’abilità ad adattarsi allo stress. Gli effetti dipendono probabilmente dalla dose, dal tempo di esposizione, dalla concomitante e precedente esposizione a steroidi e dalla sensibilità individuale.

Il trattamento con agonisti dei recettori β2-adrenergici può causare un aumento dei livelli ematici di insulina, degli acidi grassi liberi, di glicerolo e dei corpi chetonici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http:// www.agenziafarmaco.gov.it/content/come- segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

04.9 Sovradosaggio

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Un sovradosaggio di formoterolo provocherebbe effetti tipici degli agonisti dei recettori β2-adrenergici: tremore, cefalea, palpitazioni. I sintomi riportati da casi isolati sono tachicardia, iperglicemia, ipopotassiemia, prolungamento dell’intervallo QTc, aritmia, nausea e vomito. Possono essere indicati trattamenti di supporto e sintomatici. Una dose di 90 microgrammi di formoterolo somministrata nel corso di tre ore in pazienti con ostruzioni bronchiali acute non ha destato preoccupazioni circa la sicurezza.

Un sovradosaggio acuto di budesonide, anche a dosi molto elevate, non si ritiene possa causare problemi clinici. Se budesonide viene utilizzata cronicamente in dosi eccessive, si possono verificare gli effetti sistemici da glucocorticosteroidi, come ipercorticismo e soppressione surrenalica.

In caso di sospensione della terapia con Symbicort a causa di un sovradosaggio del formoterolo, componente dell’associazione, si deve prendere in considerazione una adeguata terapia con un corticosteroide inalatorio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie: Adrenergici, farmaci per inalazione.

Codice ATC: R03AK07

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Symbicort contiene formoterolo e budesonide, che mostrano meccanismi d’azione diversi e presentano effetti additivi in termini di riduzione delle riacutizzazioni della BPCO.

Budesonide

Budesonide è un glucocorticoide che quando inalato ha un’azione antinfiammatoria dose-dipendente sulle vie respiratorie, con conseguente riduzione dei sintomi e minori riacutizzazioni della BPCO. La budesonide inalata comporta minori effetti avversi severi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. L’esatto meccanismo di azione, responsabile dell’effetto antinfiammatorio dei glucocorticoidi, non è noto.

Formoterolo

Formoterolo è un agonista selettivo dei recettori β2-adrenergici che quando inalato produce un rapido e prolungato rilassamento del muscolo liscio bronchiale nei pazienti con ostruzione delle vie aeree.

L’effetto broncodilatatore è dose dipendente, con un inizio dell’effetto entro 1-3 minuti. La durata dell’effetto è almeno di 12 ore dopo una singola dose.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) 160 microgrammi/4,5 microgrammi nel trattamento sintomatico dei pazienti con BPCO sono state valutate in due sperimentazioni cliniche della durata di 12 mesi (Studi 001 e 003) e in una sperimentazione clinica di 6 mesi (Studio 002). Symbicort 160 microgrammi/4,5 microgrammi, 2 inalazioni due volte al giorno, è stato confrontato con la dose corrispondente di formoterolo fumarato diidrato (4,5 µg, 2 inalazioni due volte al giorno) negli Studi 001, 002 e 003 e con la dose corrispondente di budesonide (160 µg, 2 inalazioni due volte al giorno) nello Studio 002.

Gli endpoint primari erano il FEV1 prima della somministrazione della dose e il FEV1 1 ora dopo l’assunzione della dose (Studi 001 e 002) e le riacutizzazioni della BPCO (Studio 003). Nelle tre sperimentazioni sono stati randomizzati in totale 4887 pazienti affetti da BPCO di entità da moderata a grave, di cui 1178 erano in terapia con Symbicort 160 microgrammi/4,5 microgrammi. Il criterio di inclusione per tutti e tre gli studi era FEV1 < 50% del valore normale previsto prima dell’uso del broncodilatatore. Nelle sperimentazioni la mediana del FEV1 dopo l’uso del broncodilatatore alla visita di screening era pari al 39% del valore normale previsto.

Negli Studi 001 e 002, Symbicort 160 microgrammi /4,5 microgrammi è risultato superiore al placebo in termini di FEV1 dopo la somministrazione della dose (aumento medio rispettivamente di 180 mL e 170 mL) e di FEV1 prima della dose (trough FEV1) (aumento medio rispettivamente di 90 mL e

80 mL).

Negli Studi 001 e 002, Symbicort 160 microgrammi /4,5 microgrammi è risultato superiore anche a formoterolo in termini di FEV1 dopo la somministrazione della dose (aumento medio rispettivamente di 30 mL e 40 mL) e di FEV1 prima della dose (trough FEV1) (aumento medio rispettivamente di

40 mL e 40 mL).

Nello studio della durata di 12 mesi (001), il trattamento con Symbicort 160 microgrammi /

4,5 microgrammi ha determinato riduzioni statisticamente significative e clinicamente rilevanti delle riacutizzazioni gravi (definite come un peggioramento della BPCO che richiedeva l’uso di steroidi orali e/o il ricovero in ospedale), registrando una diminuzione del tasso di riacutizzazioni pari al 37% (p<0,001) in confronto al placebo e una riduzione del tasso di riacutizzazioni pari al 25% (p=0,004) in confronto a formoterolo. Symbicort ha ridotto significativamente il rischio di comparsa della prima riacutizzazione grave del 34% in confronto al placebo (p<0,001) e del 23% in confronto a formoterolo (p=0,015).

In entrambi gli studi il trattamento con Symbicort 160 microgrammi /4,5 microgrammi ha ridotto significativamente anche la dispnea, l’uso quotidiano di farmaci al bisogno, i risvegli notturni e ha migliorato la qualità della vita correlata allo stato di salute (secondo quanto valutato in base al punteggio totale ottenuto nel questionario St. George’s Respiratory Questionnaire), in confronto al placebo.

In entrambi gli Studi 001 e 002 sono state ottenute misurazioni seriali del FEV1 nell’arco di 12 ore in sottogruppi di pazienti. Il tempo mediano all’esordio della broncodilatazione (miglioramento del FEV1 >15%) era pari a 5 minuti nei pazienti trattati con Symbicort 160 microgrammi /

4,5 microgrammi. Il miglioramento massimo del FEV1 è stato registrato circa 2 ore dopo l’assunzione della dose e l’effetto broncodilatatore ottenuto in seguito alla somministrazione della dose è stato mantenuto generalmente per 12 ore.

In un secondo studio della durata di 12 mesi (003), il trattamento con Symbicort 160 microgrammi / 4,5 microgrammi ha determinato riduzioni statisticamente significative delle riacutizzazioni gravi in confronto a formoterolo, registrando una diminuzione del numero di riacutizzazioni pari al 35% (p<0,001) e una riduzione del rischio di comparsa della prima riacutizzazione pari al 21% (p=0,026).

Il trattamento è stato ben tollerato. La valutazione della sicurezza nei 3 studi clinici ha rivelato un profilo di sicurezza di Symbicort compatibile con i profili stabiliti per Symbicort Turbohaler e i monoprodotti a base di budesonide e formoterolo per via inalatoria.

Popolazione pediatrica

Non esistono indicazioni relative all’uso di Symbicort 160 microgrammi /4,5 microgrammi nei bambini o negli adolescenti per il trattamento sintomatico della BPCO.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

In seguito alla somministrazione di Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) 160 microgrammi /4,5 microgrammi (due o quattro inalazioni due volte al giorno) per 5 giorni in soggetti sani, la concentrazione plasmatica di budesonide è aumentata generalmente in proporzione alla dose. L’indice di accumulo per il gruppo che ha ricevuto due inalazioni due volte al giorno era pari a 1,32 per budesonide e a 1,77 per formoterolo.

In uno studio a dose singola, 12 inalazioni di Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) 80 microgrammi /4,5 microgrammi (dose totale pari a 960/54 µg) sono state somministrate a pazienti affetti da BPCO. La concentrazione plasmatica media di picco di budesonide pari a 3,3 nmol/L è stata rilevata 30 minuti dopo la somministrazione, mentre la concentrazione plasmatica media di picco di formoterolo pari a 167 pmol/L è stata ottenuta rapidamente a distanza di 15 minuti dalla somministrazione.

In uno studio a dose singola, 8 inalazioni di Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) 160 microgrammi /4,5 microgrammi (dose totale pari a 1280/36 µg) e di Symbicort Turbohaler 160 microgrammi /4,5 microgrammi (dose totale pari a 1280/36 µg) sono state somministrate a volontari sani. Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) ha rilasciato una quantità di principio attivo nella circolazione sistemica paragonabile a quella di Symbicort Turbohaler. L’AUC del componente

budesonide contenuto in Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) era pari al 90% del farmaco di confronto Turbohaler. L’AUC del componente formoterolo contenuto in Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) era pari al 116% del farmaco di confronto Turbohaler.

L’esposizione sistemica a budesonide e formoterolo contenuti in Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) 160 microgrammi/4,5 microgrammi con e senza il dispositivo spaziatiore

AeroChamber Plus Flow Vu
è stata valutata in uno studio condotto su volontari sani.

L’esposizione sistemica totale di Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) somministrato attraverso il dispositivo spaziatore

AeroChamber Plus Flow Vu
è risultata aumentata rispetto alla somministrazione senza dispositivo spaziatore, con AUC media superiore del 68% e del 77% rispettivamente per budesonide e formoterolo. Tuttavia, i maggiori aumenti nell’esposizione con il dispositivo spaziatore sono stati osservati in soggetti che hanno mostrato bassa esposizione senza dispositivo spaziatore (molto probabilmente a causa di una cattiva tecnica di inalazione).

Non vi è alcuna evidenza di interazioni farmacocinetiche tra budesonide e formoterolo. Distribuzione e biotrasformazione

Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 50% per formoterolo e 90% per budesonide. Il volume di distribuzione è di circa 4 l/kg per formoterolo e 3 l/kg per budesonide. Formoterolo è inattivato tramite reazioni di coniugazione (si formano metaboliti attivi O-demetilati e deformilati, per lo più rilevati come coniugati inattivi). Budesonide subisce un grado esteso (circa 90%) di biotrasformazione in metaboliti a bassa attività glucocorticosteroidea al primo passaggio epatico. L’attività glucocorticosteroidea dei metaboliti principali, 6-beta-idrossi-budesonide e 16-alfa-idrossi- prednisolone, è inferiore all’1% di quella di budesonide. Non esistono indicazioni di alcuna interazione metabolica o spiazzamento recettoriale tra formoterolo e budesonide.

Eliminazione

La maggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata tramite metabolismo epatico seguito da eliminazione renale. Dopo inalazione, dall’8% al 13% della dose inalata di formoterolo viene escreta non metabolizzata nelle urine. Formoterolo ha un elevato livello di eliminazione sistemica (circa

1,4 l/min) e l’emivita terminale di eliminazione è in media 17 ore.

Budesonide viene eliminata per via metabolica principalmente catalizzata dall’enzima CYP3A4. I metaboliti di budesonide sono eliminati nelle urine come tali o in forma coniugata. Sempre nelle urine sono stati riscontrati solo livelli trascurabili di budesonide immodificata. Budesonide ha un’elevata eliminazione sistemica (circa 1,2 l/min) e l’emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione

i.v. è in media 4 ore.

Le farmacocinetiche di budesonide o di formoterolo in pazienti con insufficienza renale non sono note. L’esposizione di budesonide e formoterolo può risultare aumentata in pazienti con epatopatia.

Linearità/non-linearità

L’esposizione sistemica a budesonide e formoterolo è correlata in modo lineare alla dose somministrata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La tossicità osservata negli studi nell’animale con budesonide e formoterolo, somministrati in associazione o separatamente, è data da effetti associati ad attività farmacologica esagerata.

Negli studi di riproduzione negli animali, i corticosteroidi come budesonide hanno dimostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia, tali risultati sperimentali nell’animale non paiono di rilevanza nell’uomo se ci si attiene alle dosi raccomandate. Gli studi di riproduzione negli animali con formoterolo hanno dimostrato una certa riduzione della fertilità nei ratti maschi dopo elevata esposizione sistemica e perdite degli impianti embrionali, così come sono state osservate aumentata mortalità postnatale precoce e riduzione del peso alla nascita ad una esposizione

sistemica molto più elevata, rispetto a quella raggiunta durante l’uso clinico. Comunque, questi risultati sperimentali nell’animale non paiono rilevanti nell’uomo.

Dati preclinici riguardanti il propellente privo di CFC HFA 227 non rivelano alcun pericolo particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Apaflurano (HFA 227) Povidone

Macrogol 1000

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Il periodo di validità di Symbicort, confezionato per la vendita, è 2 anni. Il periodo di validità dopo la prima apertura è 3 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Per ottenere i migliori risultati, questo medicinale deve essere a temperatura ambiente prima dell’uso. Non refrigerare o congelare.

Proteggere dal gelo e dalla luce solare diretta.

Rimettere il cappuccio saldamente e farlo scattare in posizione dopo l’uso.

Come riscontrato con la maggior parte dei medicinali per via inalatoria confezionati in contenitori sotto pressione, l’effetto terapeutico di questo medicinale diminuisce quando il contenitore è freddo. Questo medicinale deve essere a temperatura ambiente prima dell’uso. La bomboletta contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50°C. Non forare la bomboletta. Non rompere, forare né bruciare la bomboletta, anche quando sembra vuota.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Contenitore sotto pressione comprendente una bomboletta rivestita internamente di alluminio, sigillata con una valvola dosatrice e collegata a un indicatore della dose. La bomboletta è inserita in un erogatore di plastica rossa che comprende un boccaglio di plastica bianca e un cappuccio di protezione di plastica grigio integrato. Ogni inalatore effettua 120 erogazioni di budesonide/formoterolo fumarato diidrato 160/4,5 microgrammi dopo la preparazione iniziale. Ogni inalatore è avvolto singolarmente in un sacchetto di alluminio laminato contenente un agente essiccante.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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AstraZeneca S.p.A. Palazzo Ferraris

Via Ludovico il Moro 6/C Basiglio (MI) 20080

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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035194265 – "160 microgrammi/4,5 microgrammi/erogazione, sospensione pressurizzata per inalazione" 1 Inalatore da 120 erogazioni

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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07 giugno 2016

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 22/07/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Symbicort – Spray120 D 160+4,5 mcg (Budesonide+formoterolo Fumarato Diidrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: R03AK07 AIC: 035194265 Prezzo: 62,42 Ditta: Astrazeneca Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983