Tadalafil Accord 20 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Tadalafil Accord 20 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tadalafil Accord 20 mg: ultimo aggiornamento pagina: 21/10/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Tadalafil Accord 20 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 20 mg di tadalafil. Eccipienti con effetti noti:

Lattosio (come monoidrato)

Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 367,584 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film di colore giallo, a forma di capsula di circa 14,3 mm di lunghezza e 7 mm di spessore, biconvessa, con bordo smussato, con impresso “T20” da un lato e piana dall’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti.

E’ necessaria la stimolazione sessuale affinché tadalafil possa essere efficace per il trattamento della disfunzione erettile.

E’ indicato negli adulti per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe funzionale II e III dell’OMS, al fine di migliorare la capacità di fare esercizio fisico (vedere paragrafo 5.1).

E’ stata dimostrata l’efficacia nell’ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (IPAH) e nell’ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia vascolare del collagene.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Disfunzione erettile negli uomini adulti

In generale, la dose raccomandata è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti.

In quei pazienti in cui una dose di 10 mg di tadalafil non produce un effetto adeguato, può essere provata una dose di 20 mg.

Il medicinale può essere assunto almeno 30 minuti prima dell’attività sessuale. La massima frequenza di somministrazione è una volta al giorno.

Tadalafil 10 mg e 20 mg va usato prima di una prevista attività sessuale e non è consigliato per un uso giornaliero continuo.

Ipertensione polmonare arteriosa

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico con esperienza nel trattamento di PAH. Posologia

La dose raccomandata è 40 mg (2×20 mg) assunta una volta al giorno, con o senza cibo. Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non sono richiesti aggiustamenti della dose.

Danno renale

Uomini adulti con disfunzione erettile: Nei pazienti con danno renale da lieve a moderato non sono richiesti aggiustamenti della dose. Per i pazienti con grave danno renale la massima dose raccomandata è 10 mg.

La somministrazione di tadalafil una volta al giorno non è raccomandata nei pazienti con grave danno renale. (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Ipertensione polmonare arteriosa: Nei pazienti con danno renale da lieve a moderato è raccomandata una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 40 mg una volta al giorno in base all’efficacia e alla tollerabilità individuale. L’uso di tadalafil nei pazienti con danno renale grave non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Uomini adulti con disfunzione erettile: Per il trattamento della disfunzione erettile al bisogno la dose raccomandata di Tadalafil Accord è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di tadalafil in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con compromissione epatica.

La somministrazione una volta al giorno non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica; pertanto, se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio- rischio da parte del medico che lo prescrive. (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Ipertensione polmonare arteriosa: Poiché l’esperienza clinica in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è limitata, dopo dosi singole di 10 mg, può essere considerata una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno. Se il tadalafil è prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive. Pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non sono stati inclusi negli studi clinici e pertanto la somministrazione di tadalafil non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

Uomini diabetici

Uomini adulti con disfunzione erettile: Nei pazienti diabetici non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Tadalafil Accord nella popolazione pediatrica in relazione al trattamento della disfunzione erettile.

La sicurezza e l’efficacia di tadalafil nella popolazione pediatrica non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1.

Modo di somministrazione

Compresse per uso orale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Negli studi clinici, è stato osservato che il tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Si ritiene che questo aumento derivi dagli effetti combinati dei nitrati e del tadalafil sulla via ossido di azoto/cGMP. Pertanto, la somministrazione di Tadalafil Accord a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata. (vedere paragrafo 4.5).

Tadalafil Accord non deve essere usato negli uomini con malattie cardiache per i quali è sconsigliabile l’attività sessuale. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiaco associato all’attività sessuale in pazienti con una preesistente malattia cardiovascolare.

I seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare non sono stati inclusi negli studi clinici e l’uso di tadalafil è pertanto controindicato:

pazienti che hanno avuto infarto del miocardio negli ultimi 90 giorni,

pazienti con angina instabile o che hanno avuto episodi di angina durante rapporti sessuali,

pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto insufficienza cardiaca di Classe 2 o maggiore secondo la classificazione della New York Heart Association,

pazienti con aritmie non controllate, ipotensione (< 90/50 mm Hg) o ipertensione non controllata,

pazienti che hanno avuto un ictus negli ultimi 6 mesi.

Tadalafil Accord è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa della neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della PDE5 (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione degli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, con stimolanti della guanilato ciclasi, come riociguat, è controindicata perché potrebbe portare a ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Prima del trattamento con Tadalafil Accord

Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico, dovranno essere effettuati un’anamnesi ed un esame obiettivo al fine di diagnosticare la disfunzione erettile e determinare le cause che possono essere alla base della patologia.

Poiché esiste un grado di rischio cardiaco associato all’attività sessuale, prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici dovranno valutare le condizioni cardiovascolari dei pazienti. Il tadalafil possiede proprietà vasodilatatorie che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna (vedere paragrafo 5.1) e pertanto potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedere paragrafo 4.3).

La valutazione della disfunzione erettile deve includere una determinazione delle cause potenziali che sono alla base della patologia e l’identificazione del trattamento appropriato a seguito di un’adeguata valutazione medica. Non è noto se tadalafil sia efficace in pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia pelvica o a prostatectomia radicale senza conservazione dei fasci vascolo-nervosi.

Cardiovascolare

Dopo la commercializzazione e/o nel corso degli studi clinici sono stati riportati gravi eventi cardiovascolari, comprendenti infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, ictus, attacchi ischemici transitori, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi presentava fattori di rischio cardiovascolare preesistenti.

Tuttavia, non è possibile determinare in maniera definitiva se tali eventi siano direttamente correlati a questi fattori di rischio, a tadalafil, all’attività sessuale o alla combinazione di questi od altri fattori.

I seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare non sono stati inclusi negli studi clinici per l’ipertensione polmonare arteriosa:

-Pazienti con malattia della valvola aortica e mitralica clinicamente significativa

-Pazienti con costrizione pericardica

-Pazienti con cardiomiopatia restrittiva o congestizia

-Pazienti con importante disfunzione ventricolare sinistra

-Pazienti con aritmie pericolose per la vita

-Pazienti con malattia arterio-coronarica sintomatica

-Pazienti con ipertensione non controllata

Poiché non ci sono dati clinici sulla sicurezza di tadalafil in questi pazienti, l’uso di tadalafil non è raccomandato.

I vasodilatatori polmonari possono peggiorare in maniera significativa la condizione cardiovascolare di pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD). Poiché non ci sono dati clinici sulla somministrazione di tadalafil a pazienti con PVOD, la somministrazione di tadalafil a questi pazienti non è raccomandata. Se si dovessero manifestare dei segni di edema polmonare quando viene somministrato tadalafil, deve essere presa in considerazione la possibilità di una PVOD associata.

Tadalafil ha le proprietà di vasodilatatore sistemico che può causare una diminuzione transitoria della pressione sanguigna. I medici devono valutare attentamente se i loro pazienti che presentano determinate condizioni di base, quali ostruzione grave dal deflusso ventricolare sinistro, deplezione di liquidi, ipotensione autonomica o pazienti con ipotensione persistente, possono avere conseguenze negative dovute a questi effetti vasodilatatori.

Nei pazienti che stanno assumendo alfa1-bloccanti, la somministrazione concomitante di tadalafil può indurre ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di tadalafil e doxazosina non è raccomandata.

Vista

Disturbi della vista e casi di NAION sono stati segnalati in associazione all’uso di tadalafil ed altri inibitori della PDE5. Le analisi dei dati osservazionali suggeriscono un aumentato rischio di NAION acuta in uomini con disfunzione erettile dopo esposizione a tadalafil o altri inibitori della PDE5. Poiché questo potrebbe essere rilevante per tutti i pazienti esposti a tadalafil, il paziente deve essere avvertito che in caso di improvvisi problemi alla vista, deve interrompere l’assunzione di Tadalafil Accord e consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3).

Riduzione o improvvisa perdita dell’udito

Sono stati segnalati casi di improvvisa perdita dell’udito dopo l’uso di tadalafil. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (come l’età, il diabete, l’ipertensione e una precedente storia di perdita di udito) i pazienti devono essere avvertiti di interrompere l’assunzione di tadalafil e consultare immediatamente un medico in caso di improvvisa riduzione o perdita dell’udito.

Danno renale e compromissione epatica

A causa dell’aumentata esposizione (AUC) al tadalafil, della limitata esperienza clinica e della mancanza di capacità di influenzare la clearance mediante dialisi, la somministrazione di Tadalafil Accord una volta al giorno non è raccomandata nei pazienti con grave danno renale.

Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza del tadalafil somministrato in dose singola in pazienti con

compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Se viene prescritto Tadalafil Accord, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive.

Priapismo e deformazioni anatomiche del pene

Pazienti che hanno erezioni che durano 4 ore o più devono essere informati di cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare un danno al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza.

Tadalafil Accord deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possono predisporre al priapismo (come l’anemia falciforme, il mieloma multiplo o la leucemia).

Uso con induttori o inibitori del CYP3A4

Si consiglia cautela nella prescrizione di Tadalafil Accord a pazienti che stanno usando potenti inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo ed eritromicina) poichè è stato osservato un aumento dell’esposizione (AUC) al tadalafil quando i medicinali sono somministrati in combinazione (vedere paragrafo 4.5).

Tadalafil Accord e altri trattamenti per la disfunzione erettile

La sicurezza e l’efficacia della combinazione del tadalafil con altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati di non assumere Tadalafil Accord in associazione con tali medicinali.

Prostaciclina e suoi analoghi

La sicurezza e l’efficacia in caso di somministrazione concomitante di tadalafil con una prostaciclina o i suoi analoghi non sono state studiate negli studi clinici controllati. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante.

Bosentan

L’efficacia di tadalafil in pazienti già in terapia con bosentan non è stata dimostrata in maniera conclusiva (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Lattosio

Tadalafil Accord contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza da Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Come riportato di seguito, gli studi d’interazione sono stati condotti con 10 mg e/o 20 mg di tadalafil.

Per quanto riguarda quegli studi d’interazione in cui è stata impiegata solo la dose di 10 mg di tadalafil, non possono essere completamente escluse interazioni clinicamente significative a dosi maggiori.

Effetti di altre sostanze sul tadalafil

Inibitori del citocromo P450

Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Un inibitore selettivo del CYP3A4, il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e del 15% la C_max del tadalafil (10 mg) rispetto ai valori dell’AUC e della C_max del tadalafil da solo. Il ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato di 4 volte l’esposizione (AUC) e del 22% la C_max del tadalafil (20 mg). Un inibitore delle proteasi, il ritonavir (200 mg due volte al giorno) che è un inibitore del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e non ha modificato la C_max del tadalafil (20 mg). Ritonavir (500 mg o 600 mg due volte al giorno) ha aumentato del 32% l’esposizione (AUC) ad una dose singola di tadalafil (20 mg) e ha

diminuito la C_max del 30%. Sebbene le interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori delle proteasi, come il saquinavir, e altri inibitori del CYP3A4, come l’eritromicina, la claritromicina, l’itraconazolo e il succo di pompelmo devono essere somministrati insieme con cautela poiché è prevedibile che aumentino le concentrazioni plasmatiche del tadalafil (vedere paragrafo 4.4).

Di conseguenza, l’incidenza delle reazioni avverse elencate nel paragrafo 4.8 potrebbe aumentare.

Trasportatori

Il ruolo dei trasportatori (ad esempio la p-glicoproteina) nella distribuzione del tadalafil non è noto. Esiste, quindi, la possibilità di interazione farmacologica mediata dall’inibizione di trasportatori.

Substrati della glicoproteina-P (ad es. digossina)

Tadalafil (40 mg una volta al giorno) non ha effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della digossina.

Induttori del citocromo P450

Un induttore del CYP3A4, la rifampicina, ha ridotto dell’88% l’AUC del tadalafil rispetto ai valori dell’AUC del tadalafil da solo (10 mg). Questa esposizione ridotta può far prevedere una riduzione dell’efficacia del tadalafil; non è noto il grado di riduzione dell’efficacia. Altri induttori del CYP3A4, come il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono anche ridurre le concentrazioni plasmatiche del tadalafil.

Antagonisti dei recettori dell’endotelina-1 (ad es. bosentan)

Bosentan (125 mg due volte al giorno), un substrato del CYP2C9 e CYP3A4 e un induttore moderato del CYP3A4, CYP2C9 e probabilmente del CYP2C19, ha ridotto l’esposizione sistemica di tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42 % e la C_max del 27 % dopo somministrazione multipla concomitante. L’efficacia di tadalafil in pazienti già in terapia con bosentan non è stata dimostrata in maniera conclusiva (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Tadalafil non ha modificato l’esposizione (AUC e C_max) di bosentan e dei suoi metaboliti.

La sicurezza e l’efficacia di combinazioni di tadalafil con altri antagonisti dei recettori dell’endotelina-1 non sono state studiate.

Effetti del tadalafil su altri medicinali

Nitrati

Negli studi clinici è stato osservato che il tadalafil (5, 10 e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, la somministrazione di Tadalafil Accord a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.3). In base ai risultati di uno studio clinico in cui 150 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 20 mg di tadalafil per 7 giorni e 0,4 mg di nitroglicerina sublinguale in tempi diversi, questa interazione è durata per più di 24 ore e non è stata più rilevata quando erano trascorse 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil. Perciò, in un paziente cui è stato prescritto un qualsiasi dosaggio di Tadalafil Accord (da 2,5 mg a 20 mg), e nel quale la somministrazione di nitrato è considerata necessaria da un punto vista medico per una situazione di pericolo di vita, devono trascorrere almeno 48 ore dopo l’ultima dose di Tadalafil Accord prima di prendere in considerazione la somministrazione di nitrato. In tali circostanze, i nitrati devono essere somministrati solo sotto stretto controllo medico con un appropriato monitoraggio della situazione emodinamica.

Antipertensivi (inclusi i calcio-antagonisti)

La somministrazione contemporanea di doxazosina (4 e 8 mg al giorno) e tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta l’effetto ipotensivo degli alfa-bloccanti in maniera significativa. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere associato a sintomi che includono sincope. Pertanto questa combinazione non è raccomandata (vedere il paragrafo 4.4).

Negli studi d’interazione con alfuzosina e tamsulosina, condotti su un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati questi effetti. Si raccomanda comunque cautela quando tadalafil viene usato in pazienti trattati con qualsiasi alfa-bloccante e in particolare nei pazienti anziani. I trattamenti devono essere iniziati al minimo dosaggio e aggiustati progressivamente.

In studi clinico-farmacologici è stato valutato il potenziale del tadalafil di aumentare gli effetti ipotensivi dei medicinali antipertensivi. Sono state studiate le maggiori classi di medicinali antipertensivi, inclusi i calcio- antagonisti (amlodipina), gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) (enalapril), i bloccanti dei recettori beta-adrenergici (metoprololo), i diuretici tiazidici (bendrofluazide) e gli antagonisti dell’angiotensina II (varie tipologie e a vari dosaggi, da soli o in combinazione con tiazidici, calcio- antagonisti, beta-bloccanti e/o alfa-bloccanti). Il tadalafil (10 mg, eccetto che per gli studi con gli antagonisti dell’angiotensina II e l’amlodipina in cui è stata impiegata una dose di 20 mg) non ha avuto un’interazione clinicamente significativa con nessuna di queste classi. In un altro studio clinico-farmacologico, il tadalafil (20 mg) è stato studiato in associazione a 4 classi di antipertensivi. Nei soggetti che assumevano più antipertensivi, le variazioni della pressione sanguigna controllata ambulatorialmente apparivano correlabili al grado di controllo della pressione sanguigna. A tale proposito, in questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna ben controllata, la riduzione della pressione sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. Nei soggetti in studio con pressione sanguigna non controllata, la riduzione era più grande, sebbene nella maggior parte dei soggetti questa riduzione non fosse associata ad una sintomatologia ipotensiva. In pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente medicinali antipertensivi, 20 mg di tadalafil possono indurre una riduzione della pressione sanguigna, che (ad eccezione degli alfa-bloccanti – vedi sopra doxazosina) è generalmente minore e probabilmente clinicamente non rilevante. La valutazione dei dati degli studi clinici di fase 3 non ha mostrato alcuna differenza degli eventi avversi in pazienti che hanno assunto il tadalafil con o senza medicinali antipertensivi. Tuttavia, un’adeguata informazione clinica deve essere fornita ai pazienti in trattamento con medicinali antipertensivi riguardo ad una possibile diminuzione della pressione sanguigna.

Riociguat

Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici, hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo degli inibitori della PDE 5. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole dell’associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della 5-alfa reduttasi

In uno studio clinico di confronto tra tadalafil 5 mg somministrato insieme a finasteride 5 mg e placebo più finasteride 5 mg nel trattamento dei sintomi dell’iperplasia prostatica benigna, non sono state identificate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non è stato effettuato uno studio formale di interazione tra farmaci che valutasse gli effetti di tadalafil e gli inibitori della 5-alfa reduttasi (5-ARIs), tadalafil deve essere usato con cautela quando somministrato insieme a inibitori della 5-alfa reduttasi.

Substrati del CYP1A2 (es. teofillina)

In uno studio clinico farmacologico, quando 10 mg di tadalafil sono stati somministrati insieme alla teofillina (un inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi), non si è verificata nessuna interazione farmacocinetica.

L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza cardiaca. Sebbene questo effetto sia minore e non sia di alcuna rilevanza clinica in questo studio, dovrebbe essere considerato quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente.

Pillola contraccettiva orale

Tadalafil (40 mg una volta al giorno) allo stato-stazionario ha aumentato l’esposizione (AUC) dell’etinilestradiolo del 26 % e la C_max del 70 % rispetto al contraccettivo orale somministrato con placebo. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo di tadalafil su levonorgestel e ciò suggerisce che l’effetto dell’etinilestradiolo sia dovuto all’inibizione della solfatazione a livello intestinale da parte del tadalafil. La rilevanza clinica di questo dato non è determinata con certezza.

Terbutalina

Un aumento dell’AUC e della C_max simile a quello osservato con l’etinilestradiolo può essere atteso con la somministrazione orale della terbutalina, dovuto probabilmente all’inibizione della solfatazione a livello intestinale da parte del tadalafil. La rilevanza clinica di questo dato non è determinata con certezza.

Alcol

Le concentrazioni di alcol (massima concentrazione ematica media di 0,08%) non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil (10 mg o 20 mg). Inoltre, non è stata osservata nessuna variazione delle concentrazioni del tadalafil 3 ore dopo la somministrazione insieme ad alcol. L’alcol è stato somministrato in modo da rendere massima la percentuale di assorbimento dell’alcol (a digiuno durante la notte e senza assunzione di cibo fino a due ore dopo la somministrazione di alcol).

Il tadalafil (20 mg) non ha aumentato la diminuzione media della pressione sanguigna indotta dall’alcol (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcool [vodka] al 40% in un uomo di 80 kg), ma in alcuni soggetti sono state osservate vertigini posturali ed ipotensione ortostatica. Quando il tadalafil è stato somministrato con dosi inferiori di alcol (0,6 g/kg), non è stata osservata ipotensione e le vertigini si sono verificate con una frequenza simile a quella osservata somministrando alcol da solo. L’effetto dell’alcol sulla funzione cognitiva non è stato aumentato dal tadalafil (10 mg).

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450

Non si ritiene che tadalafil determini un’inibizione clinicamente significativa o un’induzione della clearance dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi CYP450. Gli studi hanno confermato che tadalafil non inibisce nè induce gli isoenzimi CYP450, inclusi i CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Substrati del CYP2C9 (es. R-warfarin)

Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) a S- warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), né ha avuto effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin.

Aspirina

Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’aumento del tempo di sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicilico.

Medicinali antidiabetici

Non sono stati eseguiti studi di interazione specifica con medicinali antidiabetici.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di tadalafil in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post- natale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Tadalafil Accord durante la gravidanza.

Allattamento

Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di tadalafil nel latte. Il rischio per i bambini in allattamento non può essere escluso. Tadalafil Accord non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Nei cani sono stati osservati effetti che potrebbero indicare un’alterazione della fertilità. Due studi clinici successivi suggeriscono che questo effetto è improbabile negli uomini, sebbene in alcuni uomini sia stata osservata una riduzione della concentrazione spermatica (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Tadalafil altera in modo trascurabile la capacità di guidare e di usare macchinari. Prima di guidare e di usare macchinari, i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono al Tadalafil Accord, sebbene nel corso degli studi clinici la frequenza di episodi di vertigini sia stata simile per il placebo ed il tadalafil.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza di tadalafil nella disfunzione erettile

Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti che hanno assunto tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile o dell’iperplasia prostatica benigna sono state cefalea, dispepsia, mal di schiena e mialgia, con un’incidenza che aumenta con l’aumento della dose di tadalafil. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie, e generalmente lievi o moderate. Il maggior numero di casi di cefalea riportati con tadalafil somministrato una volta al giorno si è verificato entro i primi 10-30 giorni dall’inizio del trattamento.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella di seguito elenca le reazioni avverse osservate nelle segnalazioni spontanee e negli studi clinici controllati con placebo (comprendenti un totale di 8.022 pazienti trattati con tadalafil e 4.422 pazienti trattati con placebo) per il trattamento della disfunzione erettile con somministrazione al bisogno e giornaliera e per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna con somministrazione giornaliera.

Convenzione sulla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000,

<1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1.000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
Disturbi del sistema immunitario
		Reazioni di ipersensibilità	Angioedema²
Patologie del sistema nervoso
	Cefalea	Capogiri	Ictus¹ (inclusi eventi emorragici), Sincope, Attacchi ischemici transitori¹, Emicrania², Convulsioni², Amnesia transitoria
Patologie dell’occhio
		Visione offuscata, Sensazioni descritte come dolore oculare	Alterazione del campo visivo, Gonfiore delle palpebre, Iperemia congiuntivale, Neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION)², Occlusione vascolare retinica²
Patologie dell’orecchio e del labirinto
		Tinnito	Improvvisa perdita dell’udito
Patologie cardiache¹
		Tachicardia, palpitazioni	Infarto del miocardio, Angina pectoris instabile², Aritmia ventricolare²
Patologie vascolari
	Vampate di calore	Ipotensione³, Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
	Congestione nasale	Dispnea, Epistassi
Patologie gastrointestinali
	Dispepsia	Dolore addominale, Vomito, Nausea,

Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1.000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
		Malattia da reflusso gastroesofageo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
		Eruzione cutanea	Orticaria, Sindrome di Stevens- Johnson², Dermatite esfoliativa², Iperidrosi (sudorazione)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
	Mal di schiena, Mialgia, Dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie
		Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
		Erezioni prolungate	Priapismo², Emorragia del pene, Emospermia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
		Dolore toracico¹, Edema periferico, Affaticamento	Edema facciale², Morte cardiaca improvvisa ^1,2

1La maggior parte dei pazienti presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4).

2La sorveglianza post-marketing ha segnalato reazioni avverse non osservate negli studi clinici controllati con placebo.

3Riportata più comunemente quando tadalafil è somministrato a pazienti che stanno già assumendo medicinali antipertensivi.

Descrizione di selezionate reazioni avverse

Un’incidenza lievemente più alta di alterazioni dell’ECG, principalmente bradicardia sinusale, è stata riportata nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con placebo. La maggior parte di queste alterazioni dell’ECG non sono state associate con reazioni avverse.

Altre popolazioni speciali

I dati nei pazienti di età superiore ai 65 anni che hanno ricevuto tadalafil negli studi clinici, per il trattamento della disfunzione erettile o per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, sono limitati. Negli studi clinici con tadalafil assunto al bisogno per il trattamento della disfunzione erettile, diarrea è stata riportata più frequentemente nei pazienti con più di 65 anni di età. Negli studi clinici con tadalafil 5 mg, assunto una volta al giorno per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, capogiri e diarrea sono stati riportati più frequentemente nei pazienti di età superiore ai 75 anni.

Riassunto del profilo di sicurezza di tadalafil nell’ipertensione polmonare arteriosa

Le reazioni avverse riportate più comunemente che si sono verificate in più del 10% dei pazienti del braccio di trattamento con 40 mg di tadalafil, sono state cefalea, nausea, dolore alla schiena, dispepsia, vampate di calore, mialgia, nasofaringite e dolore alle estremità. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie, e generalmente lievi o moderate. I dati relativi alle reazioni avverse sono limitati nei pazienti di età superiore ai 75 anni.

Nello studio pilota con tadalafil, controllato con placebo, per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, sono stati trattati un totale di 323 pazienti con tadalafil a dosi variabili tra 2,5 mg e 40 mg una volta al giorno e 82 pazienti con placebo. La durata del trattamento è stata di 16 settimane. La frequenza

complessiva di interruzione dovuta ad eventi avversi è stata bassa (tadalafil 11 %, placebo 16 %). Trecentocinquantasette (357) soggetti che hanno completato lo studio pilota sono entrati in uno studio di estensione a lungo termine. Le dosi studiate sono state 20 mg e 40 mg una volta al giorno.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella sotto elenca le reazioni avverse riportate durante lo studio clinico controllato con placebo in pazienti con l’ipertensione arteriosa polmonare trattati con tadalafil. Nella tabella inoltre sono incluse alcune reazioni avverse che sono state riportate negli studi clinici e/o dopo la commercializzazione con tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile maschile. A questi eventi è stata assegnata una frequenza “Non nota”, poiché la frequenza in pazienti con l’ipertensione arteriosa polmonare non può essere stimata dai dati disponibili, oppure è stata assegnata una frequenza in base ai dati dello studio clinico pilota di tadalafil controllato con placebo.

Definizione della frequenza: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000,

<1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1.000, <1/100)	Non nota¹
Disturbi del sistema immunitario
	Reazioni di ipersensibilità⁵		Angioedema
Patologie del sistema nervoso
	Sincope, Emicrania⁵	Convulsioni⁵, Amnesia transitoria⁵	Ictus² (inclusi eventi emorragici)
Patologie dell’occhio
	Visione offuscata		Neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), Occlusione vascolare retinica, Alterazione del campo visivo
Patologie dell’orecchio e del labirinto
		Tinnito	Improvvisa perdita dell’udito
Patologie cardiache
	Palpitazioni^2,5	Morte cardiaca improvvisa^2,5, Tachicardia^2,5,	Angina pectoris instabile, Aritmia ventricolare, Infarto del miocardio²
Patologie vascolari
Vampate di calore	Ipotensione	Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Nasofaringite (inclusa congestione nasale, congestione sinusale e rinite)	Epistassi

Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1.000, <1/100)	Non nota¹
Patologie gastrointestinali
Nausea, Dispepsia (incluso dolore/ malessere addominale³)	Vomito, Malattia da reflusso gastroesofageo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
	Rash	Orticaria⁵, Iperidrosi (sudorazione)⁵	Sindrome di Stevens- Johnson, Dermatite esfoliativa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia, Mal di schiena, Dolore alle estremità (compreso fastidio agli arti)
Patologie renali e urinarie
		Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
	Aumentato sanguinamento uterino⁴	Priapismo⁵, Emorragia del pene, Emospermia	Erezioni prolungate
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
	Edema facciale, Dolore al torace²

Eventi che non sono riportati negli studi clinici registrativi e non possono essere stimati dai dati disponibili. Le reazioni avverse sono state incluse nella tabella come risultato dei dati di post-marketing o dei dati degli studi clinici con tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile.

La maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi avevano preesistenti fattori di rischio cardiovascolare.

I veri termini MedDRA inclusi sono malessere addominale, dolore addominale, dolore della parte inferiore dell’addome, dolore della parte superiore dell’addome e malessere a livello dello stomaco.

Termine clinico non-MedDRA per includere le segnalazioni relative a condizioni che prevedono sanguinamenti mestruali anormali/eccessivi come la menorragia, metrorragia, menometrorragia o emorragia vaginale.

Le reazioni avverse sono state incluse nella tabella come risultato dei dati di post-marketing o dei dati degli studi clinici con tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile; e inoltre le stime della frequenza si basano solo su 1 o 2 pazienti che hanno riportato la reazione avversa nello studio pilota con tadalafil controllato con placebo.

La reazione avversa riportata più comunemente è stata la cefalea. La cefalea può manifestarsi all’inizio della terapia; e diminuisce nel tempo anche se il trattamento viene continuato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati a dosaggi più bassi. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate le necessarie misure standard di supporto. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Urologici, Farmaci impiegati per la disfunzione erettile Codice ATC: G04BE08.

Meccanismo di azione

Il tadalafil è un inibitore selettivo e reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) guanosin monofosfato ciclico (cGMP)-specifica.

Disfunzione erettile

Quando la stimolazione sessuale determina il rilascio locale di ossido di azoto, l’inibizione della PDE5 da parte del tadalafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Questo determina il rilassamento della muscolatura liscia e l’afflusso di sangue nel tessuto del pene, producendo cosi un’erezione. Il tadalafil non ha effetto in assenza di stimolazione sessuale.

Ipertensione polmonare arteriosa

L’ipertensione arteriosa polmonare è associata ad un’insufficiente rilascio di ossido nitrico dall’endotelio vascolare e conseguente riduzione delle concentrazioni di cGMP all’interno della muscolatura liscia vascolare polmonare. La PDE5 è la fosfodiesterasi predominante nei vasi polmonari. L’inibizione della PDE5 da parte di tadalafil aumenta le concentrazioni della cGMP determinando un rilassamento della muscolatura liscia dei vasi polmonari e una vasodilatazione del letto vascolare polmonare.

Effetti farmacodinamici

Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, nella muscolatura liscia viscerale e vascolare, nella muscolatura scheletrica, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L’effetto del tadalafil è più potente sulla PDE5 che sulle altre fosfodiesterasi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE1, PDE2 e PDE4, enzimi che sono presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato e in altri organi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrattilità cardiaca. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente per la PDE5 che per la PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil, inoltre, è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE7 attraverso la PDE10.

Efficacia e sicurezza clinica

Disfunzione erettile

Per definire il periodo di risposta a tadalafil sono stati condotti tre studi clinici su 1.054 pazienti in trattamento domiciliare. Tadalafil ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile e della capacità di avere un rapporto sessuale ad esito positivo fino a 36 ore dopo la somministrazione della dose cosi come ha dimostrato, rispetto al placebo, un miglioramento della capacità

dei pazienti di raggiungere e mantenere erezioni per un rapporto ad esito positivo fin da 16 minuti dopo la somministrazione della dose.

Il tadalafil a dosi da 2 a 100 mg è stato valutato in 16 studi clinici che hanno coinvolto 3250 pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave), eziologia, età (range 21-86 anni) ed etnie.

La maggior parte dei pazienti riportava disfunzione erettile della durata di almeno un anno. Negli studi di efficacia primaria sulla popolazione generale, l’81% dei pazienti ha riportato che il tadalafil ha migliorato le erezioni rispetto al 35% del placebo. Inoltre, i pazienti con disfunzione erettile di tutte le categorie di gravità hanno riportato un miglioramento delle erezioni assumendo tadalafil (86%, 83% e 72% rispettivamente per lieve, moderata e grave, rispetto al 45%, 42%, e 19% con il placebo). Negli studi di efficacia primaria, il 75% dei tentativi di rapporto sessuale sono andati a buon fine nei pazienti trattati con tadalafil rispetto al 32% trattati con placebo.

In uno studio di 12 settimane condotto su 186 pazienti (142 trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria ad una lesione del midollo spinale, il tadalafil ha migliorato in maniera significativa la funzione erettile portando ad una percentuale di rapporti sessuali ad esito positivo per soggetto, in media, del 48% nei pazienti trattati con tadalafil 10 o 20 mg (dosaggio flessibile, al bisogno) rispetto al 17% osservato nei pazienti trattati con placebo.

Efficacia in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH)

E’ stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su 405 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. La terapia di base permessa includeva bosentan (dose stabile di mantenimento fino a 125 mg due volte al giorno) e l’uso cronico di anticoagulanti, digossina, diuretici e ossigeno. Più della metà (53,3%) dei pazienti nello studio stava assumendo una terapia concomitante con bosentan.

I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei cinque gruppi di trattamento (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg o placebo). I pazienti avevano almeno 12 anni di età e avevano una diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare idiopatica, associata a malattia del collagene, ad uso di anoressizzanti, ad infezione da virus di immunodeficienza umana (HIV), a difetto atrio-settale o associata a riparazione chirurgica nell’ultimo anno di uno shunt congenito sistemico-polmonare (per esempio un difetto setto ventricolare, un dotto arterioso pervio). L’età media di tutti i pazienti era di 54 anni (intervallo: 14 – 90 anni) in maggioranza di origine caucasica (80,5 %) e femminile (78,3 %). L’eziologia dell’ipertensione arteriosa polmonare era principalmente idiopatica (61 %) e associata a malattie vascolari del collagene (23,5 %). La maggior parte dei pazienti rientrava nella Classe Funzionale III (65,2 %) o II (32,1 %) dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Il valore medio basale della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6-minute-walk-distance, 6MWD) era di 343,6 metri.

L’endpoint primario di efficacia è stato il cambiamento, rispetto ai valori basali, della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) dopo 16 settimane. Solo tadalafil 40 mg ha raggiunto il livello di significatività definito nel protocollo con un incremento mediano corretto per il placebo della distanza percorsa a piedi in 6 minuti pari a 26 metri (p=0,0004; 95% CI: 9,5, 44,0; metodo prespecificato Hodges-Lehman) (media 33 metri, 95% CI: 15,2, 50,3). Il miglioramento della distanza percorsa a piedi è stato evidente dopo 8 settimane di trattamento. Il miglioramento significativo (p<0,01) della distanza percorsa a piedi in 6 minuti è stato dimostrato alla dodicesima settimana quando ai pazienti è stato chiesto di ritardare l’assunzione del farmaco in studio allo scopo di riflettere gli effetti delle concentrazioni minime del principio attivo. I risultati sono stati generalmente in linea nei sottogruppi in base all’età, sesso, eziologia dell’ipertensione arteriosa polmonare, classe funzionale OMS basale e distanza percorsa a piedi in 6 minuti. L’incremento mediano della distanza percorsa a piedi in 6 minuti, corretto per il placebo, è stato di 17 metri (p=0,09; 95% CI: – 7,1, 43,0; metodo prespecificato Hodges-Lehman) (media di 23 metri, 95% CI: -2,4, 47,8) in quei pazienti che hanno ricevuto tadalafil 40 mg in aggiunta alla somministrazione concomitante di bosentan (n=39) e di 39 metri (p<0,01; 95% CI: 13,0, 66,0; metodo prespecificato Hodges-Lehman) (media di 44 metri, 95% CI: 19,7, 69,0) in quei pazienti che hanno ricevuto tadalafil 40 mg da solo (n=37).

La proporzione dei pazienti con un miglioramento di classe funzionale OMS entro la sedicesima settimana è stata simile nel gruppo trattato con 40 mg di tadalafil e nel gruppo trattato con placebo (23 % verso 21 %).

L’incidenza del peggioramento clinico entro la sedicesima settimana nei pazienti trattati con tadalafil 40 mg (5 %, 4 su 79 pazienti) è stato inferiore rispetto al placebo (16 %; 13 su 82 pazienti). Le variazioni nella valutazione della dispnea con la scala di Borg sono state piccole e non significative sia con placebo che con tadalafil 40 mg.

Popolazione pediatrica

In pazienti pediatrici con Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) è stato condotto un singolo studio in cui non è stata osservata alcuna evidenza di efficacia. Lo studio con tadalafil a 3 bracci, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in parallelo è stato eseguito su 331 ragazzi con DMD, di 7-14 anni di età, che assumevano contemporaneamente terapia corticosteroidea. Lo studio ha incluso un periodo di 48 settimane in doppio cieco in cui i pazienti sono stati randomizzati a tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo, somministrati giornalmente. Tadalafil non ha mostrato efficacia nel rallentare il declino della deambulazione, valutata con l’endpoint primario della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD): la variazione media dei minimi quadrati (LS) della 6MWD a 48 settimane è stata di -51,0 metri (m) nel gruppo trattato con placebo, rispetto a -64,7 m nel gruppo trattato con tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) e -59,1 m nel gruppo trattato con tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Non vi sono state inoltre evidenze di efficacia dalle analisi secondarie effettuate in questo studio. I risultati complessivi sulla sicurezza di questo studio in generale sono stati in linea con il profilo di sicurezza noto di tadalafil e con gli eventi avversi attesi nella popolazione pediatrica con DMD in trattamento con corticosteroidi.

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della disfunzione erettile e in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Il tadalafil è prontamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima concentrazione plasmatica media osservata (C_max) è ottenuta ad un tempo medio di 2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil, dopo somministrazione orale, non è stata determinata.

La velocità e la durata dell’assorbimento del tadalafil non sono influenzate dal cibo, pertanto Tadalafil Accord può essere assunto indipendentemente dai pasti. Il momento della somministrazione (la mattina rispetto alla sera dopo una singola somministrazione di 10 mg) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sulla durata dell’assorbimento.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione è approssimativamente di 63 litri, indicando che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. Alle concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil si lega alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine non è modificato da una compromessa funzionalità renale. Meno dello 0,0005% della dose somministrata è apparsa nello sperma dei soggetti sani.

Biotrasformazione

Il tadalafil è metabolizzato principalmente da parte del citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4. Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita è almeno 13.000 volte meno potente del tadalafil per la PDE5. Di conseguenza, non è atteso che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate del metabolita.

Eliminazione

La clearance media del tadalafil, dopo somministrazione orale, è 2,5 l/ora e l’emivita media è 17,5 ore nei soggetti sani. Il tadalafil è eliminato prevalentemente come metabolita inattivo, principalmente nelle feci (circa il 61% della dose) ed in misura minore nelle urine (circa il 36% della dose).

Linearità/non linearità

A dosi superiori a 2,5-20 mg, l’esposizione (AUC) al tadalafil aumenta in proporzione alla dose. Tra 20 mg e 40 mg, è stato osservato un aumento dell’esposizione meno che proporzionale. Durante la somministrazione di tadalafil 20 mg e 40 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo stato-stazionario sono raggiunte in 5 giorni e l’esposizione è circa 1,5 volte quella ottenuta dopo una dose singola.

Profili farmacocinetici della popolazione

I profili farmacocinetici determinati con uno studio di popolazione in pazienti con disfunzione erettile sono simili a quelli rilevati nei soggetti senza disfunzione erettile.

In pazienti con ipertensione arteriosa polmonare che non avevano ricevuto contemporaneamente bosentan, l’esposizione a tadalafil allo stato-stazionario dopo 40 mg è stata in media del 26% più alta rispetto a quella dei volontari sani. Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti della C_max rispetto ai volontari sani. I risultati suggeriscono una clearance più bassa di tadalafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare rispetto ai volontari sani.

Popolazioni speciali

Anziani

Soggetti sani anziani (65 anni o più), hanno avuto una clearance orale del tadalafil inferiore, determinando un’esposizione (AUC) più alta del 25% rispetto a quella osservata nei soggetti sani di età compresa tra i 19 e 45 anni. Questo effetto dovuto all’età non è clinicamente significativo e non richiede un aggiustamento del dosaggio.

Insufficienza renale

In studi di farmacologia clinica, utilizzando una singola dose di tadalafil (da 5 a 20 mg), l’esposizione (AUC) al tadalafil è approssimativamente raddoppiata nei soggetti con danno renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderato (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min) e nei soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. Nei pazienti in emodialisi la C_max è stata del 41% più alta di quella osservata nei pazienti sani. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil.

A causa dell’aumentata esposizione (AUC) a tadalafil, alla limitata esperienza clinica e alla mancanza di capacità di modificare la clearance con la dialisi, il tadalafil non è raccomandato nei pazienti con grave danno renale.

Insufficienza epatica

L’esposizione (AUC) al tadalafil nei soggetti con compromissione epatica lieve e moderata (Classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è comparabile all’esposizione nei soggetti sani quando viene somministrata una dose di 10 mg. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza del tadalafil in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Non ci sono dati disponibili sulla somministrazione di tadalafil una volta al giorno a pazienti con compromissione epatica.

Se il tadalafil è prescritto una volta al giorno, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive.

Pazienti diabetici

L’esposizione (AUC) al tadalafil nei pazienti diabetici è stata inferiore di circa il 19% del valore dell’AUC nei soggetti sani dopo una dose di 10 mg. Questa differenza dell’esposizione non richiede un aggiustamento del dosaggio.

Etnia

Negli studi di farmacocinetica sono stati inclusi soggetti e pazienti di differenti gruppi etnici e non è stata rilevata alcuna differenza nell’esposizione tipica a tadalafil. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione in soggetti sani maschili e femminili dopo dosi singole e multiple di tadalafil. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non-clinici non mostrano alcun rischio particolare per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità per dosaggi ripetuti, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione.

Non c’è stata evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti o nei topi che avevano ricevuto fino a 1.000 mg/kg/die di tadalafil. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, non è stato osservato alcun effetto con un dosaggio di 30 mg/kg/die. Nei ratti femmina in gravidanza, l’AUC per il farmaco libero calcolato a questo dosaggio è stata circa 18 volte l’AUC nell’uomo ad un dosaggio di 20 mg. Non c’è stata alterazione della fertilità nei ratti maschi e femmina. In cani trattati da 6 a 12 mesi con tadalafil a dosi giornaliere pari o superiori a 25 mg/kg/die (che determina un’esposizione almeno 3 volte maggiore [intervallo 3,7-18,6] di quella osservata negli uomini con una singola dose di 20 mg), si è verificata una regressione dell’epitelio del tubulo seminifero che in alcuni cani ha determinato una riduzione della spermatogenesi. Vedere anche paragrafo 5.1.