Tegsedi

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tegsedi: ultimo aggiornamento pagina: 09/07/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Tegsedi: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Tegsedi 284 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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mg di inotersen (come sodio). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile (iniezione)

Soluzione limpida, da incolore a giallo pallido (pH 7,5–8,8)

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Tegsedi è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da amiloidosi ereditaria da accumulo da transtiretina (hATTR) con polineuropatia in stadio 1 o 2.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato e proseguito sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina.

Posologia

La dose raccomandata è di 284 mg di inotersen somministrati mediante iniezione sottocutanea. Le dosi devono essere somministrate una volta alla settimana. Al fine di assicurare una somministrazione costante, occorre informare i pazienti che devono ricevere l’iniezione ogni settimana, sempre nello stesso giorno.

Aggiustamento della dose in caso di riduzione della conta piastrinica

Inotersen è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare una trombocitopenia. Il dosaggio deve essere modificato in base ai valori di laboratorio come segue:

Tabella 1. Monitoraggio della conta piastrinica e raccomandazioni posologiche per inotersen

Conta piastrinica (x109/L) Frequenza di monitoraggio Dosaggio
>100 Ogni 2 settimane Proseguire con la somministrazione settimanale
Da ≥75 a <100* Ogni settimana La frequenza di
somministrazione deve essere ridotta a 284 mg ogni 2 settimane.
<75* Due volte alla settimana fino a ottenere 3 valori consecutivi al di sopra di 75, poi monitoraggio settimanale. Sospendere la somministrazione fino a ottenere 3 valori consecutivi >100.
Alla ripresa del trattamento, ridurre la frequenza di somministrazione a 284 mg ogni 2 settimane.
<50‡† Due volte alla settimana fino a ottenere 3 valori consecutivi al di sopra di 75, poi monitoraggio settimanale.
Valutare una maggiore frequenza di monitoraggio in presenza di fattori di rischio aggiuntivi per il sanguinamento.
Sospendere la somministrazione fino a ottenere 3 valori consecutivi >100.
Alla ripresa del trattamento, ridurre la frequenza di somministrazione a 284 mg ogni 2 settimane.
Considerare l’uso di corticosteroidi in presenza di fattori di rischio aggiuntivi per il sanguinamento.
<25† Ogni giorno fino a ottenere 2 valori consecutivi >25, poi monitoraggio 2 volte alla settimana fino a ottenere 3 valori consecutivi >75.
Successivamente, monitoraggio settimanale fino a ottenimento valori stabili.
Interrompere il trattamento.
Si raccomanda l’uso di corticosteroidi.

* Se un esame successivo conferma il risultato dell’esame iniziale, modificare la frequenza di monitoraggio e il dosaggio come raccomandato in tabella.

‡ Nei fattori di rischio aggiuntivi per il sanguinamento rientrano età >60 anni, medicinali anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici e/o storia pregressa di eventi di sanguinamento maggiore.

† È fortemente raccomandata una terapia con glucocorticoidi per invertire il calo piastrinico, salvo controindicazioni all’uso di corticosteroidi. Nei pazienti che interrompono la terapia con inotersen a causa di conte piastriniche inferiori a 25 x 109/L, la terapia non deve essere ripresa.

Dosi dimenticate

Qualora venga dimenticata una dose di inotersen, la dose successiva deve essere somministrata quanto prima, a meno che la dose successiva non sia prevista entro due giorni, nel qual caso la dose dimenticata deve essere tralasciata somministrando la dose successiva come programmato.

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (vedere sezìone 5.2). Inotersen non deve essere usato in pazienti con rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) ≥113 mg/mmol (1 g/g) o con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)

<45 mL/min/1,73 m² (vedere paragrafo 4.3).

A causa del rischio di glomerulonefrite e del possibile deterioramento della funzionalità renale, durante il trattamento con inotersen è necessario monitorare l’UPCR e l’eGFR (vedere sezìone 4.4). Se viene confermata una condizione di glomerulonefrite acuta, occorre considerare un’interruzione permanente del trattamento.

Insufficienza epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere sezìone 5.2). Inotersen non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica severa (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti sottoposti a trapianto di fegato

Inotersen non è stato valutato in pazienti sottoposti a trapianto di fegato. Si raccomanda pertanto di interrompere la somministrazione di inotersen in questi pazienti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di inotersen nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Solo per uso sottocutaneo.

La prima iniezione somministrata dal paziente o dal caregiver deve essere effettuata sotto la guida di un operatore sanitario opportunamente qualificato. I pazienti e/o i caregiver devono essere istruiti riguardo alla tecnica di somministrazione sottocutanea di Tegsedi.

I siti per l’iniezione includono l’addome, la regione superiore delle cosce o la parte superiore esterna del braccio. È importante alternare i siti d’iniezione. Nel caso di somministrazione nella parte superiore del braccio, l’iniezione deve essere effettuata da un’altra persona. Occorre evitare di praticare l’iniezione all’altezza del girovita o in altri siti potenzialmente soggetti a pressione o sfregamento a causa dell’abbigliamento. Tegsedi non deve essere iniettato in aree interessate da malattie o lesioni cutanee né in aree coperte da tatuaggi o da cicatrici.

Prima dell’iniezione occorre lasciare che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente, prelevandola dal frigorifero almeno 30 minuti prima dell’uso. Non utilizzare altri metodi per riscaldare la siringa.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Conta piastrinica pre-trattamento <100 x 109/L.

Rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) pre-trattamento ≥113 mg/mmol (1 g/g). Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <45 mL/min/1,73 m².

Insufficienza epatica severa.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Trombocitopenia

Inotersen è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8). La conta piastrinica deve essere monitorata ogni 2 settimane durante il trattamento con inotersen e nelle 8 settimane successive all’interruzione del trattamento. Nella tabella 1 sono specificati gli aggiustamenti raccomandati per la frequenza di monitoraggio e il dosaggio di inotersen (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere informati della necessità di informare immediatamente il proprio medico di eventuali segni di sanguinamento insolito o prolungato (per es. petecchie, ematomi spontanei, sanguinamento subcongiuntivale, epistassi), rigidità del collo o cefalea severa atipica.

È necessario usare particolare prudenza nei pazienti anziani, nei pazienti in terapia con medicinali antitrombotici, medicinali antiaggreganti piastrinici o medicinali potenzialmente in grado di abbassare la conta piastrinica (vedere paragrafo 4.5) e in pazienti con storia pregressa di eventi di sanguinamento maggiore.

Glomerulonefrite/deterioramento della funzionalità renale

Nei pazienti trattati con inotersen si sono verificati casi di glomerulonefrite (vedere paragrafo 4.8). Un deterioramento della funzionalità renale è stato osservato anche in un numero di soggetti che non presentavano segni di glomerulonefrite (vedere paragrafo 4.8).

L’UPCR e l’eGFR devono essere monitorati ogni 3 mesi o con maggiore frequenza, secondo quanto clinicamente indicato, in base alla storia di insufficienza renale cronica e/o amiloidosi renale. Dopo l’interruzione del trattamento, il monitoraggio dell’UPCR e dell’eGFR deve proseguire per 8 settimane. I pazienti con UPCR superiore o uguale al doppio del limite superiore del valore normale o con eGFR <60 mL/min, confermata dalla ripetizione dell’esame e dall’assenza di una spiegazione alternativa, devono essere monitorati ogni 4 settimane.

In caso di riduzione dell’eGFR >30%, in assenza di una spiegazione alternativa, occorre valutare una sospensione di inotersen in attesa di un’ulteriore valutazione della causa.

Se l’UPCR è ≥2 g/g (226 mg/mmol), e il risultato è confermato dalla ripetizione dell’esame, occorre sospendere la somministrazione di inotersen ed eseguire ulteriori indagini su una possibile glomerulonefrite acuta. Inotersen deve essere interrotto in via permanente qualora venga confermata una condizione di glomerulonefrite acuta. Se la glomerulonefrite viene esclusa, è possibile riprendere la somministrazione purché clinicamente indicato e in seguito a un miglioramento della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3).

Se la diagnosi di glomerulonefrite viene confermata, occorre considerare un inizio precoce della terapia immunosoppressiva.

Occorre prudenza nell’uso di medicinali nefrotossici e di altri medicinali che possono compromettere la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).

Carenza di vitamina A

Sulla base del meccanismo d’azione, si prevede che inotersen riduca i livelli plasmatici di vitamina A (retinolo) al di sotto della norma (vedere paragrafo 5.1).

Prima di iniziare il trattamento con inotersen occorre correggere i livelli plasmatici di vitamina A (retinolo) al di sotto del limite inferiore della norma e risolvere eventuali sintomi oculari o segni di una carenza di vitamina A.

I pazienti trattati con inotersen devono assumere una supplementazione orale con circa 3000 UI di vitamina A al giorno per ridurre il rischio potenziale di tossicità oculare dovuto alla carenza di vitamina A. Si raccomanda l’invio dei pazienti a un oftalmologo per una valutazione in caso di sviluppo di sintomi oculari riconducibili a carenza di vitamina A, inclusi: ridotta visione notturna o cecità notturna, secchezza oculare persistente, infiammazione oculare, infiammazione o ulcerazione corneale, ispessimento corneale, perforazione corneale.

Durante i primi 60 giorni di gravidanza, livelli sia eccessivi sia carenti di vitamina A possono essere associati a un aumentato rischio di malformazione fetale. Pertanto, prima di iniziare il trattamento occorre escludere una possibile gravidanza, e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.6). Se una donna intende pianificare una gravidanza, il trattamento con inotersen e la supplementazione con vitamina A devono esseri interrotti e i livelli plasmatici di

vitamina A devono essere monitorati e devono tornare a valori normali prima di tentare il concepimento.

In caso di gravidanza inattesa, il trattamento con inotersen deve essere interrotto. A causa della lunga emivita di inotersen (vedere paragrafo 5.2), una carenza di vitamina A potrebbe insorgere anche dopo la cessazione del trattamento. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione circa la prosecuzione o l’interruzione della supplementazione con vitamina A durante il primo trimestre di una gravidanza inattesa. Se si prosegue la supplementazione con vitamina A, la dose giornaliera non deve superare 3000 UI al giorno, poiché non esistono dati a sostegno di dosi più elevate. Successivamente, la supplementazione con vitamina A alla dose di 3000 UI al giorno deve essere ripresa durante il secondo e il terzo trimestre se i livelli plasmatici di retinolo non si sono ancora normalizzati, a causa dell’aumentato rischio di carenza di vitamina A nel terzo trimestre.

Non è noto se la supplementazione con vitamina A in gravidanza sia sufficiente a prevenire una carenza di vitamina A qualora il trattamento con inotersen continui durante la gravidanza. Tuttavia, per via del meccanismo d’azione di inotersen è improbabile che un aumento della supplementazione con vitamina A al di sopra di 3000 UI al giorno durante la gravidanza possa correggere i livelli di retinolo plasmatico e può essere dannoso per la madre e il feto.

Monitoraggio epatico

I valori degli enzimi epatici devono essere misurati 4 mesi dopo l’inizio del trattamento con inotersen e successivamente ogni anno o più di frequente, secondo quanto clinicamente indicato, al fine di rilevare eventuali casi di insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.8).

Precauzioni prima di iniziare il trattamento con inotersen

Prima di iniziare il trattamento con Tegsedi è necessario misurare la conta piastrinica, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), il rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) e gli enzimi epatici.

Dopo l’inizio del trattamento con inotersen, in alcuni casi possono verificarsi aumenti transitori dei livelli di PCR e delle piastrine. Di norma questa reazione si risolve spontaneamente dopo alcuni giorni di trattamento.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Occorre usare cautela con medicinali antitrombotici, medicinali antiaggreganti piastrinici e medicinali in grado di abbassare la conta piastrinica quali, per esempio, acido acetilsalicilico, clopidogrel, warfarin, eparina, eparine a basso peso molecolare, inibitori del fattore Xa come rivaroxaban e apixaban e inibitori della trombina come dabigatran (vedere paragrafo 4.4).

Occorre usare cautela con l’uso concomitante di medicinali nefrotossici e altri medicinali che possono compromettere la funzionalità renale quali sulfonamidi, antagonisti dell’aldosterone, anilidi, alcaloidi naturali dell’oppio e altri oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Benché l’analisi della farmacocinetica di popolazione non abbia evidenziato effetti clinicamente rilevanti di alcuni medicinali nefrotossici sulla clearance di inotersen o sul potenziale effetto sulla funzionalità renale, non sono state condotte valutazioni sistematiche della co-somministrazione di inotersen e di medicinali potenzialmente nefrotossici.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Inotersen riduce i livelli plasmatici di vitamina A che è essenziale per il normale sviluppo fetale. Non è noto se la supplementazione con vitamina A sia sufficiente a ridurre il rischio per il feto (vedere

paragrafo 4.4). Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento occorre escludere una possibile gravidanza e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di inotersen in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali inerenti la tossicità riproduttiva non sono sufficienti (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale teratogeno derivante da uno squilibrio dei livelli di vitamina A, inotersen non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nel caso in cui la condizione clinica della donna lo richieda. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con inotersen.

Allattamento

Non è noto se inotersen/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione dei metaboliti di inotersen nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

E’ necessario decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Tegsedi tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili informazioni sugli effetti di inotersen sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno indicato alcun impatto di inotersen sulla fertilità maschile o femminile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Tegsedi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente osservate durante il trattamento con inotersen sono state eventi associati a reazioni in sede di iniezione (50,9%). Altre reazioni avverse più comunemente segnalate con inotersen sono state nausea (31,3%), anemia (27,7%), cefalea (23,2%), piressia (19,6%), edema

periferico (18,8%), brividi (17,9%), vomito (15,2%), trombocitopenia (13,4%) e conta delle piastrine

diminuita (10,7%).

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella 2 sono riportate le reazioni avverse (ADR) elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le ADR sono ordinate per frequenza, a partire dalle reazioni più frequenti. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ogni ADR la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1.000, <1/100); raro (1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

Tabella 2. Elenco delle reazioni avverse osservate negli studi clinici

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Anemia
Conta delle piastrine diminuita
Eosinofilia
Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto
Patologie del sistema nervoso Cefalea
Patologie vascolari Ipotensione ortostatica Ipotensione
Ematoma
Patologie gastrointestinali Vomito Nausea
Patologie epatobiliari Transaminasi aumentate
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Rash
Patologie renali e urinarie Glomerulonefrite Proteinuria Insufficienza renale
Lesione traumatica renale acuta
Danno renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Brividi
Reazioni in sede di iniezione Edema periferico
Malattia simil-influenzale Tumefazione periferica Alterazione del colore in sede di iniezione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Contusione

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni in sede di iniezione

Gli eventi osservati più frequentemente sono stati eventi associati a reazioni in sede di iniezione (compresi dolore, eritema, prurito, tumefazione, rash, indurimento, ecchimosi ed emorragia in sede di iniezione). Questi eventi sono solitamente auto-limitanti o possono essere gestiti con un trattamento sintomatico.

Trombocitopenia

Inotersen è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare una trombocitopenia. Nello studio di fase 3 NEURO-TTR, riduzioni della conta piastrinica a livelli inferiori alla norma (140 x 109/L) sono state osservate nel 54% dei pazienti trattati con inotersen e nel 13% dei pazienti trattati con placebo; riduzioni a livelli al di sotto di 100 x 109/L sono state osservate nel 23% dei pazienti trattati con inotersen e nel 2% dei pazienti trattati con placebo; conte piastriniche confermate

<75 x 109/L sono state osservate nel 10,7% dei pazienti trattati con inotersen. Tre (3%) pazienti hanno sviluppato conte piastriniche <25 x 109/L; uno di questi pazienti ha manifestato un’emorragia intracranica fatale. Durante il trattamento con inotersen i pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Glomerulonefrite/deterioramento della funzionalità renale

Durante il trattamento con inotersen i pazienti devono essere monitorati per segni di un’aumentata proteinuria e riduzione dell’eGFR (vedere paragrafo 4.4).

Immunogenicità

Nello studio pivotal di fase 2/3, il 30,4% dei pazienti trattati con inotersen è risultato positivo agli anticorpi antifarmaco dopo 15 mesi di trattamento. Lo sviluppo di anticorpi antifarmaco a inotersen è stato caratterizzato da una comparsa tardiva (insorgenza mediana >200 giorni) e da un basso titolo (picco mediano di 284 nello studio pivotal). In presenza degli anticorpi antifarmaco non sono stati osservati effetti sulle proprietà farmacocinetiche (Cmax, AUC o emivita) né sull’efficacia di inotersen,

ma i pazienti che li hanno sviluppati hanno manifestato un maggior numero di reazioni in sede di iniezione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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In caso di sovradosaggio occorre fornire assistenza medica di supporto, inclusi un consulto con un operatore sanitario e un’attenta osservazione dello stato clinico del paziente.

I valori delle piastrine e i test di funzionalità renale devono essere monitorati regolarmente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata; codice ATC: non ancora assegnato

. Meccanismo d’azione

Inotersen è un oligonucleotide antisenso (ASO) 2′-O-2-metossietile (2′-MOE) fosforotioato che inibisce la secrezione di transtiretina (TTR) nell’uomo. Il legame selettivo di inotersen al RNA messaggero (mRNA) di TTR causa la degradazione del mRNA sia mutante sia wild-type (normale) di TTR, impedendo la sintesi della proteina TTR a livello epatico, con conseguenti significative riduzioni dei livelli della proteina TTR mutata e wild-type secreta dal fegato nella circolazione.

TTR è una proteina carrier per la RBP4 (proteina legante il retinolo), che è il principale trasportatore della vitamina A (retinolo). Pertanto, si prevede che la riduzione plasmatica di TTR determini una diminuzione dei livelli plasmatici di retinolo al di sotto del limite inferiore della norma.

Effetti farmacodinamici

Nello studio pivotal NEURO-TTR, nel gruppo di trattamento con inotersen è stata osservata una riduzione robusta dei livelli circolanti di TTR durante il periodo di trattamento di 15 mesi, con variazioni percentuali medie della TTR sierica comprese tra il 68,41 e il 74,03% (range mediano: 74,64-78,98%) dalla Settimana 13 alla Settimana 65 (Figura 1) rispetto al basale. Nel gruppo placebo, la concentrazione sierica media di TTR è diminuita dell’8,50% alla Settimana 3 e successivamente si è mantenuta piuttosto costante per l’intero periodo di trattamento.

e

n i l

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B E S

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– 1 0

TTR

Variazione % rispetto al basale

– 2 0

– 3 0

– 4 0

– 5 0

– 6 0

– 7 0

– 8 0

S t u d y W e e k

0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0

Settimana di studio

Figura 1 Variazione percentuale della TTR sierica nel tempo rispetto al basale

Efficacia e sicurezza clinica

Lo studio multicentrico NEURO-TTR, in doppio cieco, controllato con placebo, ha incluso 172 pazienti trattati affetti da amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina con polineuropatia (hATTR-PN). La malattia hATTR-PN è classificata in 3 stadi: i) i pazienti in stadio 1 non necessitano di assistenza per la deambulazione, ii) i pazienti in stadio 2 necessitano di assistenza per la deambulazione, e iii) i pazienti in stadio 3 necessitano di una sedia a rotelle. Nello studio pivotal NEURO-TTR sono stati arruolati soggetti con hATTR-PN in stadio 1 e 2 e punteggio NIS (Neuropathy Impairment Score) compreso tra ≥10 e ≤130. Lo studio ha valutato inotersen alla dose di 284 mg somministrato mediante singola iniezione sottocutanea una volta alla settimana per 65 settimane di trattamento. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere inotersen o placebo. Gli endpoint primari di efficacia erano la variazione del punteggio composito mNIS+7 (punteggio NIS modificato + 7 test) dal basale alla Settimana 66 e del punteggio totale al questionario sulla qualità di vita Norfolk QoL-DN (Quality of Life – Diabetic Neuropathy). I pazienti sono stati

stratificati per stadio della malattia (Stadio 1 vs. Stadio 2), mutazione di TTR (V30M vs. non-V30M) e precedente trattamento con tafamidis o diflunisal (sì vs. no). Nella tabella 3 sono riportate le caratteristiche demografiche e della malattia al basale.

Tabella 3. Caratteristiche demografiche al basale

Placebo (N=60) Inotersen (N=112)
Età (anni), media (DS) 59,5 (14,05) 59,0 (12,53)
Età ≥65 anni, n (%) 26 (43,3) 48 (42,9)
Sesso maschile, n (%) 41 (68,3) 77 (68,8)
Punteggio mNIS+7, media (DS) 74,75 (39,003) 79,16 (36,958)
Norfolk QoL-DN, media (DS) 48,68 (26,746) 48,22 (27,503)
Stadio della malattia, n (%) 42 (70,0)

18 (30,0)

74 (66,1)

38 (33,9)

Stadio 1
Stadio 2
Mutazione V30M di TTR1, n (%) 33 (55,0)

27 (45,0)

56 (50,0)

56 (50,0)

No
Precedente trattamento con tafamidis o diflusinal1, n (%) 36 (60,0)

24 (40,0)

63 (56,3)

49 (43,8)

No
hATTR-CM², n (%) 33 (55,0) 75 (66,4)
Durata della hATTR-PN3 (mesi) 64,0 (52,34) 63,9 (53,16)
media (DS)
Durata della hATTR-CM3 (mesi) 34,1 (29,33) 44,7 (58,00)
media (DS)

1 Sulla base del database clinico.

2 Definiti come tutti i pazienti con diagnosi di amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina con cardiomiopatia (hATTR-CM) all’ingresso nello studio o con spessore della parete del ventricolo sinistro >1,3 cm all’ecocardiogramma senza storia nota di ipertensione persistente.

3 Durata dall’insorgenza della sintomatologia alla data del consenso informato.

Le variazioni di entrambi gli endpoint primari (mNIS+7 e Norfolk QoL-DN) rispetto al basale hanno dimostrato un beneficio statisticamente significativo a favore del trattamento con inotersen alla Settimana 66 (tabella 4). I risultati alla Settimana 66 su molteplici caratteristiche della malattia [mutazione di TTR (V30M, non-V30M)], stadio della malattia (Stadio 1, Stadio 2), precedente trattamento con tafamidis o diflunisal (sì, no), presenza di hATTR-CM (sì, no) hanno evidenziato un beneficio statisticamente significativo in tutti i sottogruppi sulla base del punteggio composito mNIS+7 e, in tutti i sottogruppi tranne uno (set CM-Eco; p=0,067), sulla base del punteggio totale Norfolk QoL-DN (tabella 5). Inoltre, i risultati di analisi effettuate sui punteggi compositi dei componenti del punteggio mNIS+7 e dei domini Norfolk QoL-DN sono coerenti con l’analisi degli endpoint primari e hanno evidenziato un beneficio per le neuropatie motorie, sensoriali e autonomiche (figura 2).

Tabella 4. Analisi degli endpoint primari basata su mNIS+7 e Norfolk QoL-DN

mNIS+7 Norfolk QOL-DN
Placebo (N=60) Inotersen (N=112) Placebo (N=60) Inotersen (N=112)
Basale
n 60 112 59 111
Media (DS) 74,75 (39,003) 79,16 (36,958) 48,68 (26,746) 48,22 (27,503)
Variazione alla Settimana 66
n
LSM (ES) IC al 95%
Differenza di LSM (Tegsedi – Placebo)
IC al 95%
Valore di P
60 112 59 111
25,43 (3,225) 10,54 (2,397) 12,94 (2,840) 4,38 (2,175)
19,11; 31,75 5,85; 15,24 7,38; 18,51 0,11; 8,64
-14,89 -8,56
-22,55; -7,22 -15,42; -1,71
<0,001 0,015

Tabella 5. Analisi di sottogruppo per i punteggi mNIS+7 e Norfolk QoL-DN

mNIS+7 Norfolk QOL-DN
Variazione rispetto al basale Inotersen – Placebo Variazione rispetto al basale
Inotersen – Placebo
Sottogruppo n
(Placebo, Inotersen)
Differenza LSM (ES) Valore di P n
(Placebo, Inotersen)
Differenza LSM (ES) Valore di P
Settimana 66
V30M 32, 58 -13.52 p<0.001 32, 58 -8.14 p=0.042
(3.795) (3.998)
Non-V30 28, 54 -19.06 p<0.001 27, 53 -9.87 p=0.034
(5.334) (4.666)
Malattia in 39, 74 -12.13 P=0.002 38, 73 -8.44 p=0.023
stadio I (3.838) (3.706)
Malattia in 21, 38 -24.79 p<0.001 21, 38 -11.23 p=0.033
stadio II (5.601) (5.271)
Precedente 33, 61 -18.04 p<0.001 32, 60 -9.26 p=0.022
uso di (4.591) (4.060)
stabilizzatori
Naïve al 27, 51 -14.87 p<0.001 27, 51 -10.21 p=0.028
trattamento (4.377) (4.659)
Set CM-Eco 33, 75 -14.94 p<0.001 33, 75 -7.47 p=0.067
(4.083) (4.075)
Set no CM- 27, 37 -18.79 p<0.001 26, 36 -11.67 p=0.006
Eco (5.197) (4.213)

mNIS+7 (p<0.001) NIS (p<0.001)

+7 modificati (p=0.020) NIS-W (p<0.001) NIS-R (p=0.177) NIS-S (p<0.001) HRDB (p=0.704)

Conduzione nervosa (p=0.051) Pressione al tatto (p=0.101)

Dolore da calore (p=0.007)

A favore di inotersen

A favore del placebo

Differenza LSM nella variazione rispetto al basale alla Settimana 66 (dimensione dell’effetto inotersen-placebo, IC al 95%)

Figura 2 Differenza nella variazione della media dei minimi quadrati (LSM) per i componenti del punteggio mNIS+7 tra i gruppi di trattamento rispetto al basale

Secondo un’analisi condotta sui soggetti responder secondo il punteggio mNIS+7, con variazioni delle soglie comprese tra incrementi di 0 e 30 punti rispetto al basale (sul set di sicurezza), a ogni soglia valutata, il gruppo trattato con inotersen ha evidenziato un tasso di risposta circa 2 volte superiore rispetto al gruppo placebo, dimostrando una risposta costante. Sono stati considerati responder i soggetti che presentavano una variazione rispetto al basale pari o inferiore al valore soglia. I soggetti che interrompevano anticipatamente il trattamento, a prescindere dal motivo, o per i quali non erano disponibili tutti i dati della Settimana 66, sono stati considerati non-responder. A tutte le soglie superiori a una variazione di 0 punti è emersa una significatività statistica a favore di inotersen.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tegsedi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’amiloidosi da transtiretina (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

A seguito di somministrazione sottocutanea, inotersen viene assorbito rapidamente nella circolazione sistemica con modalità dose-dipendente, e il tempo mediano alla massima concentrazione plasmatica (Cmax) di inotersen viene generalmente raggiunto entro 2-4 ore.

Distribuzione

Inotersen presenta un forte legame (>94%) con le proteine plasmatiche umane e la frazione legata è indipendente dalla concentrazione del farmaco. In pazienti con hATTR, il volume di distribuzione apparente di inotersen allo stato stazionario è di 293 L. L’alto volume di distribuzione suggerisce un’ampia distribuzione di inotersen nei tessuti a seguito di somministrazione sottocutanea.

Biotrasformazione

Inotersen non è un substrato per il metabolismo del CYP450 e viene metabolizzato nei tessuti dalle endonucleasi per formare oligonucleotidi inattivi più corti che sono i substrati per il metabolismo aggiuntivo a opera delle esonucleasi. Inotersen immodificato è il principale componente circolante.

Eliminazione

L’eliminazione di inotersen avviene sia tramite il metabolismo nei tessuti sia attraverso l’escrezione urinaria. Inotersen e i suoi metaboliti oligonucleotidi più corti sono escreti attraverso le urine nell’uomo. Il recupero urinario del medicinale originario è limitato a meno dell’1% entro le 24 ore

post-dose. A seguito di somministrazione sottocutanea, l’emivita di eliminazione di inotersen è di circa 1 mese.

Popolazioni speciali

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, fattori quali età, peso corporeo, sesso o razza non hanno alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di inotersen. In alcuni casi, le valutazioni definitive sono state limitate poiché le covariate erano limitate da una numerosità complessiva bassa.

Popolazione anziana

Non sono emerse differenze generali in termini di farmacocinetica tra pazienti adulti e pazienti anziani.

Insufficienza renale

Un’analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che l’insufficienza renale lieve e moderata non ha effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione sistemica di inotersen. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza renale severa.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di inotersen in pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata. Inotersen non è eliminato principalmente dal metabolismo epatico, non è un substrato per l’ossidazione del CYP450 ed è ampiamente metabolizzato da nucleasi in tutti i tessuti di distribuzione. Pertanto, la sua farmacocinetica non dovrebbe risultare alterata nell’insufficienza epatica da lieve a moderata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicologia

In studi di tossicità cronica su topi, ratti e scimmie, alla dose terapeutica raccomandata di inotersen sono emerse riduzioni delle conte piastriniche nell’ordine di 1,4 -2 volte la AUC nell’uomo. In singoli

esemplari di scimmia sono state osservate gravi riduzioni dei livelli di piastrine in associazione a un aumento di sanguinamento o ecchimosi. Le conte piastriniche si sono normalizzate con l’interruzione del trattamento, ma alla ripresa della somministrazione di inotersen sono diminuite a livelli ancora inferiori. Ciò suggerisce un meccanismo di correlazione immunologica.

In diversi organi di tutte le specie prese in esame è stato riscontrato un uptake ampio e persistente di inotersen da parte di vari tipi di cellule inclusi monociti/macrofagi, cellule dell’epitelio tubulare prossimale renale, cellule epatiche di Kupffer e infiltrati di cellule istiocitarie nei linfonodi e nelle sedi di iniezione. Nei ratti, alla dose terapeutica raccomandata, l’accumulo renale di inotersen è risultato associato a proteinuria in misura pari a 13,4 volte l’AUC nell’uomo. Inoltre, nei topi e nei ratti è stata osservata una riduzione del peso del timo dovuta alla deplezione linfocitaria. Nelle scimmie, è stata osservata infiltrazione cellulare perivascolare da parte di cellule linfoistiocitarie in molteplici organi. In tutte le specie animali prese in esame, alla dose terapeutica raccomandata queste alterazioni pro- infiammatorie a livello degli organi sono state osservate nell’ordine di 1,4-6,6 volte l’AUC nell’uomo e sono state accompagnate da aumenti di varie citochine/chemochine plasmatiche.

Genotossicità/cancerogenicità

Inotersen non ha evidenziato potenziale genotossico né in vitro in vivo e non è risultato cancerogeno in topi rasH2 transgenici.

Tossicologia della riproduzione

Nei topi e nei conigli, a circa 3 volte la dose equivalente alla dose massima raccomandata nell’uomo, inotersen non ha mostrato effetti sulla fertilità, sullo sviluppo embrio-fetale o sullo sviluppo postnatale. Nei topi, il passaggio nel latte è risultato basso. Tuttavia, inotersen non è farmacologicamente attivo nei topi e nei conigli. Pertanto, in questi studi è stato possibile rilevare solo gli effetti correlati alla chimica di inotersen. Ciò nonostante, non sono emersi effetti sullo sviluppo embrio-fetale nel topo quando è stato usato un analogo murino di inotersen, associato a un’inibizione del ~60% (range individuale fino a una riduzione del 90%) dell’espressione del mRNA di TTR.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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18 mesi.

Tegsedi può essere conservato fuori dal frigorifero per un massimo di 6 settimane a temperatura inferiore a 30°C. Se non viene utilizzato entro 6 settimane, deve essere eliminato.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2C – 8C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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1,5 mL di soluzione in siringa preriempita in vetro trasparente di tipo 1. Vassoio con coperchio rimovibile.

Confezioni da 1 o 4 siringhe preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Tegsedi deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione. La soluzione deve essere limpida e da incolore a giallo pallido. Se la soluzione appare torbida o contiene particelle visibili, il contenuto non deve essere iniettato.

Ogni siringa preriempita deve essere utilizzata una sola volta e quindi riposta in un contenitore per oggetti appuntiti per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Akcea Therapeutics Ireland Ltd Regus House,

Harcourt Centre, Harcourt Road Dublin 2, Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/18/1296/001 EU/1/18/1296/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 06 luglio 2018

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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