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Topotecan Hosp: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Topotecan Hosp

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Topotecan Hosp: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Topotecan Hosp: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Topotecan Hospira 4 mg/4 ml concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di topotecan (come cloridrato). Ogni flaconcino da 4 ml di concentrato contiene 4 mg di topotecan (come cloridrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Una soluzione limpida da giallo a giallo-verde.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Topotecan in monoterapia è indicato nel trattamento di:

pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell’ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie

pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (vedere paragrafo 5.1).

Topotecan in associazione con cisplatino è indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina recidivante dopo radioterapia e nelle pazienti allo stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento per giustificare il trattamento con tale associazione (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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L’uso di topotecan deve essere limitato ad unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6).

Posologia

Quando viene utilizzato in associazione con cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione di cisplatino.

Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili pari a ≥1,5 x 109/l, una conta delle piastrine pari a ≥ 100 x 109/l e un livello di emoglobina di ≥ 9 /dl (dopo trasfusione, se necessario).

Carcinoma dell’Ovaio e Carcinoma del Polmone a Piccole Cellule

Dose iniziale

La dose raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m2 di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra l’inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Dosi successive

Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è ≥ 1 x 109/l, la conta delle piastrine non è ≥ 100 x 109/l, e il valore di emoglobina non è ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario).

La pratica oncologica standard per il trattamento della neutropenia prevede la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad es. G-CSF) o la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili.

Se si opta per la riduzione della dose in pazienti che presentano una severa neutropenia (conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l) per sette giorni o più, o una severa neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m2/die a 1,25 mg/m2/die (o successivamente ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m2/die, se necessario).

Le dosi devono essere analogamente ridotte anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l. Nelle sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan è stato interrotto quando, dopo riduzione della dose a 1,0 mg/m2, sarebbe stata necessaria una ulteriore riduzione per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati.

Carcinoma della cervice uterina

Dose iniziale

La dose raccomandata di topotecan è di 0,75 mg/m2/die somministrata come infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3. Il cisplatino viene somministrato come infusione endovenosa nel giorno 1 alla dose di 50 mg/m2/die e dopo la somministrazione della dose di topotecan. Questo schema di trattamento è ripetuto ogni 21 giorni per sei cicli o fino alla progressione della malattia.

Dosi successive

Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore della conta dei neutrofili non sia superiore o uguale a 1,5 x 109/l, la conta delle piastrine non sia superiore o uguale a 100 x 109/l, e il valore di emoglobina non sia superiore o uguale a 9 g/dl (dopo trasfusione se necessario).

La pratica oncologica standard per il trattamento della neutropenia prevede la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad es. G-CSF) o la riduzione della dose per mantenere la conta dei neutrofili.

Se si opta per la riduzione della dose in pazienti che presentano una severa neutropenia (conta neutrofili minore di 0,5 x 109/l) per sette giorni o più, o una severa neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta del 20% a 0,60 mg/m2/die per i cicli successivi (o successivamente ulteriormente ridotta fino a 0,45 mg/m2/die, se necessario).

Le dosi deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l.

Dosaggio in pazienti con compromissione renale

Monoterapia (Carcinoma dell’Ovaio e Carcinoma del Polmone a Piccole Cellule)

Non sono disponibili informazioni sufficienti per suggerire modalità di trattamento dei pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min. Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere

diminuita in pazienti con compromissione renale di grado moderato. La dose raccomandata di topotecan nella monoterapia nei pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio o del carcinoma polmonare a piccole cellule con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min è 0,75 mg/m2/die per cinque giorni consecutivi.

Terapia di associazione (carcinoma della cervice uterina)

Negli studi clinici con topotecan in associazione con cisplatino per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, la terapia è stata iniziata solo nei pazienti con creatinina sierica inferiore o uguale a 132 μmol/l. Se, durante la terapia in associazione topotecan/cisplatino la creatinina sierica supera

132 μmol/l, si raccomanda di consultare le informazioni complete per la prescrizione per eventuali indicazioni relative alla riduzione/continuazione del cisplatino. Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan in monoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina.

Popolazione pediatrica

A causa della limitata esperienza nei bambini, non può essere data alcuna raccomandazione per il trattamento di bambini con topotecan (vedere paragrafì 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione

Topotecan deve essere ulteriormente diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6).

04.3 Controindicazioni

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Topotecan è controindicato nei pazienti che:

abbiano un’anamnesi di severa ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

stiano allattando (vedere paragrafo 4.6)

presentino già una severa depressione midollare prima dell’inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili <1,5 x 109/l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 109/l.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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La tossicità ematologica è correlata alla dose ed è necessario controllare periodicamente i valori emocromocitometri, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2).

In comune con altri medicinali citotossici, il topotecan può causare severa mielosoppressione. La mielosoppressione porta a sepsi e sono stati riportati casi di decesso dovuto a sepsi in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.8).

La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia e un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica.

Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio pre-esistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale (ILD), fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di sostanze pneumotossiche e/o di fattori di crescita granulocitari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di ILD (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di ILD fosse confermata.

Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Questo deve essere tenuto presente quando viene prescritto topotecan, ad esempio nel caso vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale.

Come atteso, pazienti con performance status scarso (PS>1) presentano una percentuale di risposta inferiore e una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8). E’ importante valutare il performance status al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungere un performance status 3.

Non si dispone di esperienza clinica sufficiente sull’uso di topotecan nei pazienti con severa insufficienza renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o con severa compromissione della funzionalità epatica (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L’impiego di topotecan non è consigliato in questi gruppi di pazienti.

In un numero limitato di pazienti con compromissione epatica (valori di biliurbina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl) è stata somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m2 per cinque giorni ogni tre settimane. È stata osservata una riduzione della clearance di topotecan.Tuttavia, i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una raccomandazione della dose in questo gruppo di pazienti.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica di interazione in vivo nell’uomo.

Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio per via endovenosa di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti chemioterapici, può essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione del composto a base di platino, se somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Se cisplatino o carboplatino sono somministrati al giorno 1 del trattamento con topotecan, al fine di migliorare la tollerabilità deve essere somministrata una dose inferiore di ciascun agente, in confronto alla dose di ciascun agente che può essere somministrata se il composto a base di platino viene somministrato al giorno 5 del trattamento con topotecan.

Quando topotecan (0,75 mg/m2die per 5 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m2/die al Giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio, è stato notato un lieve incremento della AUC (12%, n=9) e Cmax (23%, n=11) al giorno 5. E’ improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Contraccezione negli uomini e nelle donne

Come per tutte le chemioterapie citotossiche, devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci nel caso uno dei due partner è trattato con topotecan.

Donne potenzialmente fertili

Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citotossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne potenzialmente fertili, di evitare la gravidanza durante la terapia con topotecan.

Gravidanza

Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Topotecan è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l’allattamento con latte materno deve essere sospeso all’inizio della terapia.

Fertilità

Negli studi di tossicità sulla riproduzione nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia non si può escludere che, come altri medicinali citototssici, topotecan sia genotossico ed abbia effetti sulla fertilità, compresa la fertilità nel maschio.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. Tuttavia, se persistono sintomi di fatica e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida e l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Negli studi di dose-finding comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio recidivante e 631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, il fenomeno limitante la dose di topotecan in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica.

Il profilo degli effetti indesiderati di topotecan quando associato con cisplatino negli studi clinici nel carcinoma della cervice uterina è coerente con quello osservato con topotecan in monoterapia. La tossicità ematologica complessiva è più bassa nei pazienti trattati con topotecan in associazione con cisplatino in confronto a topotecan in monoterapia, ma più elevata rispetto a cisplatino da solo.

Sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati quando topotecan è stato somministrato in associazione con cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con cisplatino in monoterapia e non sono attribuibili a topotecan. È necessario consultare le informazioni per la prescrizione di cisplatino per un elenco completo degli effetti indesiderati associati all’impiego di cisplatino.

I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sono presentati di seguito.

Gli effetti indsiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a 1/100); raro (≥ 1/10.000 a 1/1.000); molto raro (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate, e frequenza non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni Molto comuneinfezione
Comunesepsi♦
♦ Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuneneutropenia febbrile, (vedere patologie gastrointestinali), trombocitopenia, anemia, leucopenia
Comune pancitopenia
Non noto sanguinamento severo (associato a trombocitopenia)
Patologie del sistema immunitario Comunereazioni di ipersensibilità, incluso rash
Raroreazione anafilattica, angioedema, orticaria
Patologie del metabolismo e della nutrizione Molto comuneanoressia (che può essere severa)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raromalattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali)
Patologie gastrointestinali Molto comunenausea, vomito e diarrea (che possono essere tutte severe), stipsi, dolore addominale* e mucosite
* è stata riportata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresi casi fatali di colite neutropenica (vedere paragrafo 4.4).
Patologie epatobiliari Comuneiperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comunealopecia
Comuneprurito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comunepiressia, astenia, affaticamento.
Comunemalessere
Molto rarostravaso ematico†
† Lo stravaso ematico è stato riportato molto raramente. Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica.

L’incidenza degli eventi avversi sopra citati può essere più elevata nei pazienti che hanno uno scarso performance status (vedere paragrafo 4.4).

Le frequenze associate ad eventi avversi ematologici e non-ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan.

Ematologici

Neutropenia: severa (conta dei neutrofili <0,5 x 109/l), è stata osservata durante il primo ciclo nel 55% dei pazienti e con durata ≥ sette giorni nel 20 % dei pazienti e globalmente nel 77 % dei pazienti (39 % dei cicli). In associazione con una severa neutropenia, è stata riscontrata febbre o infezione nel 16 % dei pazienti durante il primo ciclo e globalmente nel 23 % dei pazienti (6 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una severa neutropenia è stato di nove giorni e la durata mediana di sette giorni. Una severa neutropenia è durata, globalmente, più di sette giorni nel 11% dei cicli. Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche (inclusi sia quelli affetti da severa neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato severe neutropenie), l’11% (4% dei cicli) ha manifestato febbre e il 26% (9 % dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre, il 5% di tutti i pazienti trattati (1 % dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia: severa (conta delle piastrine inferiore a 25 x 109/l) nel 25 % dei pazienti (8 % dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 109/l) nel 25 % dei pazienti (15 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa delle trombocitopenie severe è stato il 15° Giomo e la durata mediana è risultata di cinque giorni.

La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 4 % dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono stati frequenti.

Anemia: da moderata a severa (Hb ≤ 8,0 g/dl) nel 37 % dei pazienti (14 % dei cicli). La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 52 % dei pazienti (21 % dei cicli).

Non-ematologici

Gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali come nausea (52 %), vomito (32 %), diarrea (18 %), stipsi (9 %) e mucosite (14 %). Casi di nausea, vomito, diarrea e mucosite di grado severo (grado 3 o 4) sono stati rispettivamente nel 4, 3, 2 e 1 %.

È stato anche riscontrato dolore addominale di grado lieve nel 4 % dei pazienti.

Durante la somministrazione di topotecan è stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25 % circa dei pazienti e di astenia nel 16 % dei pazienti. L’incidenza dell’affaticamento e dell’astenia di severa entità (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 3 e 3 %.

Nel 30% dei pazienti è stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15 % dei pazienti alopecia parziale.

Altri effetti indesiderati severi, che si sono manifestati nei pazienti, ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (12 %), malessere (3 %) e iperbilirubinemia (1 %).

Sono state riportate raramente reazioni di ipersensibilità, incluso eruzioni cutanee, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash sono stati riportati nel 4 % dei pazienti e prurito nell’1,5 % dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati segnalati casi di sovradosaggio in pazienti trattati con topotecan per via endovenosa (fino a 10 volte la dose raccomandata) e con topotecan capsule (fino a 5 volte la dose raccomandata). I segni e sintomi del sovradosaggio osservati sono risultati essere congruenti con gli eventi indesiderati noti associati al topotecan (vedere paragrafo 4.8). Le principali complicazioni del sovradosaggio sono la depressione midollare e la mucosite. Elevati livelli degli enzimi epatici sono inoltre stati segnalati nel sovradosaggio con topotecan per via endovenosa.

Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di topotecan. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: altri agenti antineoplastici.

Codice ATC: L01XX17.

L’attività antitumorale di topotecan comporta l’inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento.

Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell’inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.

Carcinoma Ovarico Recidivante

In uno studio comparativo tra topotecan e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del platino per carcinoma ovarico (n=112 e 114, rispettivamente), la percentuale di risposta (95% IC) è stata del 20,5% (13%, 28%) e del 14% (8%, 20%) e il tempo mediano di progressione è stato di 19 settimane e 15 settimane (hazard ratio 0,7 [0,6-1,0]), rispettivamente per topotecan e paclitaxel. La sopravvivenza mediana globale è stata di 62 settimane per topotecan rispetto a 53 settimane per paclitaxel (hazard ratio 0,9 9 [0,6-1,3]).

La percentuale di risposta nell’intero programma sul carcinoma ovarico (n= 392, tutti precedentemente trattati con cisplatino o cisplatino e paclitaxel) è stata del 16%. Il tempo mediano per la risposta, negli studi clinici, è stato di 7,6-11,6 settimane. In pazienti refrattari o recedivanti entro 3 mesi dopo la terapia con cisplatino (n= 186), la percentuale di risposta è stata del 10 %.

Questi dati devono essere valutati nel contesto del profilo globale di tollerabilità del medicinale, in particolare rispetto all’importante tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.8).

Sui dati relativi a 523 pazienti con cancro ovarico recidivante è stata condotta un’ulteriore analisi retrospettiva. Nell’insieme sono state osservate 87 risposte totali e parziali, di cui 13 si sono verificate durante il quinto ed il sesto ciclo e 3 successivamente. Per i pazienti che hanno ricevuto più di 6 cicli di terapia, il 91% ha completato lo studio come pianificato o è stato trattato fino a progressione della malattia, mentre solo il 3% si è ritirato per evento avversi.

SCLC recidivante

Uno studio di fase III (studio 478) ha confrontato topotecan orale più Best Supportive Care (BSC) (n=71) con BSC da solo (n=70) in pazienti che avevano presentato una recidiva dopo la terapia di prima linea (tempo mediano alla progressione[TTP] dalla terapia di prima linea: 84 giorni per topotecan orale + BSC, 90 giorni per BSC) e per i quali non era considerato appropriato un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Il gruppo topotecan orale più BSC ha presentato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale in confronto al gruppo BSC da solo (Log-rank p=0,0104). L’hazard ratio non aggiustato per il gruppo topotecan orale più BSC in confronto al gruppo BSC da solo è stato di 0,64 (95% I.C.: 0,45, 0,90). La mediana della sopravvivenza per i pazienti trattati con topotecan + BSC è stata di 25,9 settimane (95 % I.C. 18,3, 31,6) in confronto a 13,9 settimane (95 % I.C. 11,1, 18,6) per i pazienti che ricevevano BSC da solo (p=0,0104).

I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrato una consistente tendenza da parte di topotecan orale + BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia.

Sono stati condotti uno studio di Fase 2 (Studio 065) e uno studio di Fase 3 (Studio 396) per valutare l’efficacia di topotecan orale in confronto a topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta ≥90 giorni dal completamento di un precedente regime chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti di valutazione in aperto da parte degli stessi pazienti, basati su una scala di sintomi in ciascuno dei due studi, topotecan per via orale o endovenosa è stato associato ad una palliazione dei sintomi simile nei pazienti con ricaduta di carcinoma polmonare a piccole cellule SCLC.

Tabella 1. Riepilogo relativo a sopravvivenza, percentuali di risposta, tempo alla progressione nei pazienti con SCLC trattati con topotecan per via orale o endovenosa

Studio 065 Studio 396
Topotecan oraleTopotecan endovenosoTopotecan oraleTopotecan endovenoso
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
Sopravvivenza mediana(settimane) (95% IC)32,3 (26,3; 40,9)25,1 (21,1; 33,0)33,0 (29,1; 42,4)35,0 (31,0; 37,1)
Hazard ratio (95% IC)0,88 (0,59, 1,31)0,88 (0.7, 1,11)
Percentuale di risposta(%) (95% IC)23,1 (11,6; 34,5)14,8 (5,3; 24,3)18,3 (12.2; 24.4)21,9 (15.3; 28,5)
Differenza nelle percentuali di risposta (95% ICI)8,3 (-6,6; 23,1)-3,6 (-12,6; 5,5)
Tempo mediano allaprogressione (settimane) (95% CI)14,9 (8,3; 21,3)13,1 (11,6; 18,3)11,9 (9,7; 14,1)14,6 (13,3; 18,9)
Hazard ratio (95% CI)0,90 (0,60; 1,35)1,21 (0,96; 1,53)

N = numero totale di pazienti trattati.

IC = Intervallo di Confidenza.

In un altro studio randomizzato di fase III che ha confrontato topotecan per via endovenosa a ciclofosfamide, Adriamicina (doxorubicina) e vincristina (CAV) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule, SCLC, recidivante, sensibile, la percentuale complessiva di risposta è stata di 24,3% per topotecan in confronto a 18,3% per il gruppo CAV. Il tempo mediano alla progressione è stato simile nei due gruppi (rispettivamente, 13,3 settimane e 12,3 settimane).

La sopravvivenza mediana per i due gruppi è stata rispettivamente di 25,0 e 24,7 settimane. L’hazard ratio per la sopravvivenza di topotecan per via endovenosa rispetto al CAV è stato di 1,04 (95% IC 0,78 – 1,40).

La percentuale di risposta a topotecan nel programma combinato (n = 480) nel carcinoma a piccolo cellule, nei pazienti con malattia recidivante sensibile alla terapia di prima linea, è stato del 20,2 %. La sopravvivenza mediana è risultata pari a 30,3 settimane (95 % IC: 27,6; 33,4).

In una popolazione di pazienti con SCLC refrattario (pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea), la percentuale di risposta a topotecan è stata pari al 4,0%.

Carcinoma della cervice uterina

In uno studio di fase III randomizzato di confronto condotto dal Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotecan più cisplatino (n=147) è stato confrontato con cisplatino da solo (n=146) nel trattamento del carcinoma della cervice uterina Stadio IVB recidivante, confermato istologicamente come persistente, quando trattamenti curativi chirurgici e/o radioterapici non erano stati considerati appropriati. Topotecan più cisplatino ha indotto un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvienza globale rispetto a cisplatino in monoterapia dopo gli aggiustamenti per l’analisi ad interim (Log-rank p =0,033).

Tabella 2. Risultati dello studio GOG-0179

Popolazione ITT
Cisplatino50 mg/m² d. 1 q2l d. Cisplatino50 mg/m² d. 1 + Topotecan0.75 mg/m² dx3q21
Sopravvivenza (mesi) (n = 146) (n = 147)
Mediana (95% IC)6,5 (5,8; 8,8)9,4 (7,9; 11,9)
Hazard ratio (95% IC)0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-value0,033
Pazienti senza Precedente Chemioterapia con Cisplatino
Cisplatino Topotecan/Cisplatino
Sopravvivenza (mesi) (n = 46) (n = 44)
Mediana (95% IC)8,8 (6,4; 11,5)15,7 (11,9; 17,7)
Hazard ratio (95% IC)0,51 (0,31; 0,82)
Pazienti con Precedente Chemioterapia con Cisplatino
Cisplatino Topotecan/Cisplatino
Sopravvivenza (mesi) (n = 72) (n = 69)
Mediana (95% IC).)5,9 (4,7; 8,8)7,9 (5,5; 10,9)
Hazard ratio (95% IC).)0,85 (0,59; 1,21)

Nei pazienti (n=39) con ricadute entro 180 giorni dopo chemioradioterapia con cisplatino, la sopravvivenza mediana nel braccio topotecan più cisplatino è stata di 4,6 mesi (95% IC 2,6; 6,1) in confronto a 4,5 mesi (95% IC: 2,9; 9,6) del braccio cisplatino con un hazard ratio di 1,15 (0,59; 2,23). Nei pazienti (n=102) con recidive oltre 180 giorni, la sopravvivenza mediana nel braccio topotecan più cisplatino è stata di 9,9 mesi (95% IC: 7; 12,6) in confronto a 6,3 mesi (95% IC: 4,9; 9,5) nel braccio cisplatino, con un hazard ratio di 0,75 (0,49; 1,16).

Popolazione pediatrica

Topotecan è stato anche valutato nella popolazione pediatrica; tuttavia, sono disponibili solo dati limitati sulla efficacia e sicurezza.

In uno studio in aperto che comprendeva bambini (n = 108, intervallo di età: da neonato a 16 anni) affetti da tumori solidi recidivanti o in progressione, topotecan è stato somministrato ad una dose iniziale di 2,0 mg/m² somministrati con un’infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni, ripetuta ogni 3 settimane fino ad un anno in base alla risposta alla terapia. Lo studio includeva casi di Sarcoma di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici, neuroblastoma, osteoblastoma, e rabdomiosarcoma. L’attività antitumorale è stata dimostrata principalmente nei pazienti affetti da neuroblastoma. La tossicità di topotecan nei pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti e refrattari è stata simile a quella storicamente osservata nei pazienti adulti. In questo studio, quarantasei pazienti (43%) hanno ricevuto G-CSF nel corso di 192 cicli (42,1%); sessantacinque (60%) hanno ricevuto trasfusioni di emazie e cinquanta (46%) di piastrine nel corso di, rispettivamente, 139 e 159 cicli (30,5% e 34,9%). In uno studio di farmacocinetica in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi refrattari, la dose massima tollerata (MTD) definita in base alla tossicità alla mielosoppressione dose-limitante, è stata stabilita a 2,0 mg/m²die con G-CSF e 1,4 mg/m²/die senza G-CSF (vedere paragrafo 5.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

In seguito alla somministrazione endovenosa di Topotecan, alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m2 mediante infusione di 30 minuti al giorno per cinque giorni, topotecan ha dimostrato un’elevata clearance plasmatica di 62 l/h (DS 22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato. Topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, circa 132 l, (DS 57) e un’emivita relativamente breve di 2-3 ore. Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione. L’area al di sotto della curva è aumentata in misura approssimativamente proporzionale all’aumento della dose. L’accumulo di topotecan a seguito di dosi giornaliere ripetute è assente o è limitato e non sono evidenti modifiche nella farmacocinetica, PK, dopo dosi multiple. Studi pre-clinici indicano che il legame di topotecan con le proteine del plasma è basso (35%) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea.

L’eliminazione di topotecan non è stata valutata completamente nell’uomo. Una via importante di eliminazione di topotecan è risultata l’idrolisi dell’anello lattonico per formare l’anello aperto carbossilato.

Il metabolismo rappresenta <10% dell’eliminazione di topotecan. È stato trovato nelle urine, nel plasma e nelle feci un metabolita N-desmetil che ha dimostrato avere attività simile o inferiore a quella del farmaco immodificato in un saggio basato su cellule. La media del rapporto AUC metabolita- farmaco immodificato è stata meno del 10 % sia per topotecan totale che per topotecan lattone. Sono stati identificati nelle urine un metabolita del topotecan O-glucuronidato e N-desmetil topotecan.

Il recupero complessivo di materiale correlato al medicinale a seguito di cinque dosi giornaliere di topotecan è stato compreso tra il 71 e il 76 % della dose somministrata per via endovenosa. Circa il 51% è stato escreto nelle urine come topotecan totale ed il 3 % è stato escreto come N-desmetil topotecan. L’eliminazione fecale di topotecan totale ha contribuito al 18 % mentre l’eliminazione fecale di N-desmetil topotecan è stata pari all’1,7 %. Complessivamente, il metabolita N-desmetil ha contribuito in media per meno del 7% (intervallo 4-9 %) del totale del materiale correlato al medicinale raccolto nelle urine e nelle feci. Topotecan-O-glucuronide e N-desmetil topotecan-O- glucuronide nelle urine sono stati inferiori al 2,0 %.

Dati in vitro in microsomi epatici umani, suggeriscono la formazione di piccole quantità di topotecan N-demetilato. In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, o CYP4A né tantomeno gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi.

La clearance di topotecan, quando somministrato in associazione con cisplatino (cisplatino giorno 1, topotecan giorni 1 a 5), risultava ridotta al giorno 5 in confronto al giorno 1 (19,1 l/h/m2 rispetto a 21,3 l/h/m2 [n=9]) (vedere paragrafo 4.5).

La clearance plasmatica in pazienti con compromissione della funzione epatica (bilirubina sierica compresa tra 1,5 e 10 mg/dl) è scesa a circa il 67 % del valore osservato in un gruppo di pazienti di controllo. L’emivita di topotecan era aumentata di circa il 30% ma non si è osservata alcuna chiara

variazione del volume di distribuzione. La clearance plasmatica di topotecan totale (forma attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza epatica è diminuita solamente del 10 % circa rispetto al gruppo di pazienti di controllo.

La clearance plasmatica in pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 41-60 ml/min) è scesa a circa il 67 % rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione era diminuito leggermente e pertanto l’emivita era aumentata solamente del 14%. Nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale, la clearance plasmatica era ridotta al 34 % del valore osservato nei pazienti di controllo. L’emivita media era aumentata da 1,9 ore a

4,9 ore.

In uno studio su una popolazione, vari fattori inclusi età, peso e ascite non hanno avuto effetto signficativo sulla clearance del topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di topotecan somministrato con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni è stata valutata in due studi. Uno studio includeva dosi comprese tra 1,4 mg/m2 e 2,4 mg/m2 in

bambini (da 2 a 12 anni di età, n = 18), adolescenti (da12 a 16 anni di età, n = 9), e giovani adulti (da 16 a 21 anni di età, n = 9) affetti da tumori solidi refrattari. Il secondo studio includeva dosi comprese tra 2,0 mg/m2 a 5,2 mg/m2 in bambini (n = 8), adolescenti (n = 3), e giovani adulti (n = 3)

con leucemia. In questi studi non vi sono state evidenti differenze nella farmacocinetica di topotecan nei bambini, adolescenti e nei pazienti giovani adulti affetti da tumori solidi o da leucemia, ma i dati sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan è genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani) in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo. E’ stato anche osservato che topotecan causa letalità embriofetale quando è somministrato ai ratti e ai conigli.

Negli studi di tossicità riproduttiva con topotecan nei ratti non vi è stato alcun effetto sulla fertilità del maschio o della femmina; tuttavia, nelle femmine sono stati osservati super-ovulazione e un leggero aumento delle perdite pre-impianto.

Il potenziale cancerogeno di topotecan non è stato studiato.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Acido tartarico (E334)

Acido cloridrico (E507) (per la correzione del pH) Sodio idrossido (per la correzione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

Confezione integra

3 anni

Dopo prima apertura

La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a 25°C in normali condizioni di luce e a 2°C- 8°C protetto dalla luce. Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nelle responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore tra 2°C e 8°C, fatto salvo che la ricostituzione/diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Topotecan Hospira 4 mg/4 ml è fornito in flaconcini di vetro Tipo I trasparente, ogni flaconcino è sigillato con tappo in gomma clorobutilica e chiusura flip-off di plastica.

Ogni flaconcino contiene 4 ml di concentrato.

Topotecan Hospira è disponibile in confezioni da un flaconcino o da 5 flaconcini. Non tutte le confezioni potrebbero essere in commercio.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Topotecan Hospira è fornito in concentrato sterile contenente 4 mg di topotecan in 4 ml di soluzione (1 mg/ml).

I prodotti parenterali, prima dell’uso, devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particolato e cambio del colore. Topotecan Hospira è una soluzione gialla/gialla verde. Il prodotto non deve essere utilizzato se sono presenti particelle visibili.

È necessario, prima della somministrazione nel paziente, diluire ulteriormente con 9 mg/ml di sodio cloruro soluzione per iniezione (0,9%) o con 50 mg/ml di glucosio soluzione per infusione (5%) per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml.

Si devono adottare le procedure abituali per il corretto uso e smaltimento dei medicinali antitumorali, e precisamente:

La ricostituzione e la somministrazione del prodotto medicinale deve essere eseguita da personale istruito.

Il personale in stato di gravidanza deve essere esonerato dalla lavorazione di questo prodotto medicinale.

Il personale che manipola questo prodotto medicinale deve indossare indumenti protettivi che includono mascherine, occhiali e guanti.

Tutti i materiali impiegati per la somministrazione o per la pulizia, compresi i guanti devono essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alte temperature. I rifiuti liquidi possono essere dispersi con grandi quantità di acqua.

Il contatto accidentale con la cute o con gli occhi deve essere trattato immediatamente con grandi quantità di acqua. Nel caso in cui l’irritazione perduri, chiedere la consulenza di un medico.

– Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Hospira UK Limited Queensway

Royal Leamington Spa Warwickshire

CV31 3RW

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/10/633/001 – 1 flaconcino EU/1/10/633/002 – 5 flaconcini

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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IMMISSIONE IN COMMERCIO

Data di prima autorizzazione: 10 giugno 2010 Data dell’ultimo rinnovo:

10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Topotecan hosp – Ev 5 fl 4 mg/4 ml (Topotecan Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01XX17 AIC: 040327025 Prezzo: 1261,98 Ditta: Pfizer Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983