Traleusin

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Traleusin: ultimo aggiornamento pagina: 17/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Traleusin, 750 Unità anti-Xa, soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Traleusin contiene danaparoid sodico, che è una miscela non eparinica di glicosamminoglicuronsolfati a basso peso molecolare derivati da mucosa animale. La miscela comprende eparan solfato, dermatan solfato e quantità minori di condroitin solfato.

Una fiala (0,6 ml) contiene 750 unità di anti-fattore Xa di danaparoid sodico corrispondenti a 1250 unità di anti-fattore Xa per ml. L’unità anti-Xa è derivata dallo standard eparinico internazionale in un sistema tampone contenente antitrombina.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Una fiala (0,6 ml) contiene 0,9 mg di sodio solfito e meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per 0,6 ml, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile.

Soluzione acquosa limpida/da incolore a giallo pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) in situazioni in cui non deve essere usata l’eparina, compresi pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT).

Trattamento di disturbi tromboembolici in pazienti che necessitano di anticoagulazione parenterale urgente a causa dello sviluppo o di anamnesi di HIT.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Generale

Si deve notare che le unità anti-Xa (U) di danaparoid sodico hanno una relazione diversa con gli effetti clinici rispetto alle unità di eparina e delle eparine a basso peso molecolare (IU).

Monitoraggio

L’attività plasmatica anti-Xa è linearmente correlata alla dose di danaparoid sodico somministrata. In generale non è necessario il monitoraggio dell’attività plasmatica anti-Xa, ma è raccomandato in pazienti con compromissione renale clinicamente significativa, negli adulti con peso corporeo insolitamente basso o alto (<55 Kg; >90 kg), nei bambini e nei pazienti clinicamente instabili (Vedere paragrafo 4.4). Se viene eseguito il monitoraggio dell’attività anticoagulante, deve essere usato un test funzionale dell’anti-fattore Xa che impieghi un substrato cromogeno peptidico specifico. In questo test danaparoid sodico deve essere usato come standard per costruire la curva di riferimento.

Compromissione renale e pazienti >90kg

In pazienti che soffrono di insufficienza renale e/o pazienti >90kg di peso corporeo, è raccomandato il monitoraggio dell’attività plasmatica anti-Xa, una volta o due volte a settimana durante la terapia

sottocutanea o endovenosa di routine, per controllare rispettivamente l’accumulo di farmaco o il sottodosaggio (Vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Adulti

Prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) in situazioni in cui non deve essere usata l’eparina, compresi pazienti con anamnesi di HIT in assenza di trombosi in corso (>3 mesi prima del ricovero attuale)

≤90kg: 750U due volte al giorno, via sottocutanea

>90kg: 750U tre volte al giorno o 1250U due volte al giorno, via sottocutanea.

Per un massimo di 14 giorni (o più a lungo in mancanza di alternativa)

In pazienti con HIT pregressa (>3 mesi prima dell’attuale ricovero e/o test sierologico funzionale negativo per l’anticorpo anti piastrine indotto da eparina) senza tromboembolia, le raccomandazioni di dose sono le stesse dei pazienti senza HIT. Se tuttavia, si è verificata una riduzione della conta piastrinica durante la reintroduzione di eparina e/o se un test funzionale per l’anticorpo HIT risulta positivo (o viene rilevata una densità ottica al dosaggio EIA >2000), dovrà essere usata la dose terapeutica intera di danaparoid sodico.

Trattamento di tutti i pazienti con HIT acuta (con o senza trombosi)

Iniziare con bolo endovenoso (ev) da 2250U (1500U per pazienti con peso <55 kg, 3750U per pazienti con peso >90 kg).

Continuare con l’infusione ev di 400 U/h per 4 ore;

poi 300U/h per 4 ore;

quindi 150-200U/h per 5-7 giorni (o più a lungo in mancanza di alternativa adatta).

Quando si ritiene che il regime endovenoso non sia più necessario, i pazienti possono passare ad anticoagulanti orali, o danaparoid sodico 750U per via sottocutanea, due o tre volte al giorno.

I livelli plasmatici anti-Xa desiderati sono 1,0U/ml 5-10 minuti dopo il bolo, e 0,5-0,8U/ml durante l’infusione di mantenimento.

Passaggio da danaparoid sodico ad anticoagulanti orali

Passaggio da danaparoid sodico ad antagonisti della vitamina K (VKA)

La conversione ad anticoagulanti orali (VKA) è possibile sia durante gli schemi di somministrazione sottocutanea che endovenosa. Si consiglia di iniziare una terapia solo quando ci sia controllo antitrombotico adeguato con danaparoid sodico e la conta piastrinica si stia normalizzando o sia normale.

Danaparoid sodico 750U per via sottocutanea due o tre volte al giorno: gli anticoagulanti orali (VKA) possono essere iniziati prima della sospensione di danaparoid sodico per permettere che il rapporto internazionale normalizzato (INR) si stabilizzi nell’intervallo target richiesto (questo generalmente richiede 5 giorni).

Danaparoid sodico 1250U per via sottocutanea due o tre volte al giorno: quando si iniziano gli anticoagulanti orali (VKA) la dose di danaparoid sodico deve essere ridotta a 750U per via sottocutanea due o tre volte al giorno e deve essere seguita la procedura come in (1).

Danaparoid sodico infusione endovenosa: gli anticoagulanti orali (VKA) possono essere somministrati mediante infusione (velocità massima 300U/h) che può quindi essere interrotta quando l’INR è nell’intervallo target richiesto. Se il rischio di sanguinamento è alto si può (a) interrompere l’infusione e iniziare danaparoid sodico 750U per via sottocutanea due o tre volte al giorno, quindi 24 ore dopo iniziare gli anticoagulanti orali (VKA) come in (1), oppure (b) interrompere l’infusione, non somministrare altro danaparoid sodico, quindi 12 ore dopo iniziare gli anticoagulanti orali (VKA).

Passaggio da danaparoid sodico ad anticoagulanti orali diretti (DOAC)

Non vi è esperienza di conversione di danaparoid sodico ad anticoagulanti orali diretti (DOAC).

Procedure in pazienti con HIT

Per quanto riguarda l’uso di danaparoid sodico in pazienti con HIT che sono sottoposti a determinate procedure, sono disponibili vari schemi di dosaggio, in base alla malattia di base e ai difetti emostatici associati.

Interventi chirurgici vascolari o procedure vascolari invasive

Gli interventi chirurgici vascolari comprendono: innesto arterioso periferico, endoarterectomia, riparazione di aneurisma, e trombectomia. Le procedure vascolari invasive comprendono angiografia coronarica transluminale percutanea (con o senza stent), inserzione/rimozione di contropulsatore aortico o filtro cavale, cateterizzazione cardiaca/angiografia, inserzione di shunt arterovenoso, ecc.

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Per le operazioni vascolari che non richiedono un bypass:

Prima della procedura/chirurgia: 90kg: 2250 U ev in bolo, >90kg: 3750 U ev in bolo;

Dopo la chirurgia: non meno di 6 ore dopo l’intervento (con emostasi adeguata): 150-200U/h per 5-7 giorni;

Successivamente i pazienti possono passare ad anticoagulanti orali, o danaparoid 750U per via

sottocutanea, due o tre volte al giorno.

Se monitorati, i livelli plasmatici anti-Xa desiderati sono 0,5-0,7U/ml 5-10 minuti dopo il bolo, e 0,5- 0,8U/ml durante l’infusione.

Non è necessario un ulteriore bolo endovenoso se l’angioplastica viene eseguita nelle 6 ore dopo la cateterizzazione cardiaca per cui è già stato istituito questo regime di somministrazione, oppure per rimuovere un contropulsatore aortico in pazienti che stanno già ricevendo danaparoid sodico per la protezione dalla trombosi mentre questo si trova in loco.

Procedure cardiopolmonari (Vedere paragrafo 5.1):

Durante l’intervento chirurgico

125U/kg di peso corporeo per bolo endovenoso intra operatorio – post toracotomia. Contemporaneamente: 3U/ml di liquido di innesto nel circuito della pompa.

Durante il bypass: a partire dal momento dell’allacciamento del bypass e fino a 45 minuti prima della fine prevista dell’uso del bypass: 7U/kg di peso corporeo /h per infusione ev.

Se si verifica coagulazione intra operatoria: 1250U ev (750U se <55kg peso corporeo) in bolo, se più tardi di 1 ora prima della fine dell’extra cura del bypass per stabilire l’emostasi.

Mantenimento post operatorio

1250U due volte al giorno o 750U tre volte al giorno, per via sottocutanea o 150-200U/h per infusione ev

iniziare una volta raggiunta l’adeguata omeostasi (6-12 ore dopo l’intervento) continuare per il tempo necessario.

Poiché danaparoid sodico non può essere neutralizzato dalla protamina o da qualsiasi altro antagonista abituale, quando si verifica sanguinamento post operatorio questo non può essere annullato prontamente e può essere grave. Questo è dissimile da qualsiasi altro tipo di chirurgia e di paziente (cioè pazienti sottoposti a qualsiasi altra operazione o procedura vascolare invasiva) in cui non è comune il sanguinamento eccessivo (post-operatorio).

Pertanto, il suo utilizzo è principalmente raccomandato per la profilassi post operatoria e deve essere usato solo per la procedura chirurgica in pazienti per cui non sia disponibile alcun altro antitrombotico adatto e l’intervento chirurgico non possa essere ritardato fino a quando l’anticorpo HIT sia stato eliminato dalla circolazione (quando l’eparina può essere usata di nuovo solo per l’intervento chirurgico) (vedere paragrafo 4.4).

Il monitoraggio dei livelli di anti-Xa plasmatici non è generalmente necessario per il trattamento intraoperatorio del paziente. Se richiesto, devono essere prelevati i seguenti campioni per il monitoraggio dei livelli plasmatici di anti-Xa: un campione prima della somministrazione di danaparoid sodico, un campione 10 minuti dopo il bolo post toracotomia, 10 minuti dopo l’allacciamento del bypass, due campioni durante l’intervento chirurgico, e un campione nella sala di risveglio.

Questi serviranno almeno a correlare i tassi di sanguinamento intra e post operatori al livello attuale di attività anti-Xa. Idealmente, usando un saggio adatto e una curva di riferimento corretta calcolata con danaparoid sodico, l’attività plasmatica anti-Xa deve essere tra 1,5 e 2,0U/ml al picco e non diminuire

molto sotto 0,8U/ml durante l’intervento. Tuttavia, le variazioni di risposta tra i pazienti alle stesse dosi sono state variabili con picchi di attività anti-Xa registrati compresi tra 0,5 e 2,5U/ml, che possono essere dovuti a diversi metodi di analisi o a suscettibilità individuale del paziente, o a entrambi. Ciò nonostante, le risposte intra-paziente usando il livello pre somministrazione di danaparoid sodico come basale, sono guide attendibili delle variazioni osservate.

Danaparoid sodico è stato usato con successo in un piccolo numero di innesti di bypass coronarico a cuore aperto, ma il regime di dosaggio ottimale non è stato stabilito.

Popolazione pediatrica

Dosaggio nei bambini (fino a 17 anni di età)

Gli schemi di dosaggio sono generalizzati dall’esperienza finora acquisita, tuttavia, anche bambini della stessa età e peso possono rispondere in modo diverso alla dose somministrata. Pertanto, il dosaggio deve essere guidato dalla risposta plasmatica anti-Xa e dall’equilibrio tra efficacia desiderata e rischio di sanguinamento (Tabella 1).

Tabella 1 Schemi di dosaggio pediatrico

Situazione clinica Categoria di età Dosaggio Attività plasmatica
anti-Xa
Profilassi della trombosi 2 anni 8-144U/kg/giorno
, via sottocutanea
0,1-0,4U/ml
2-7 anni Non vi sono dati Non vi sono
dati
7-17 anni 20-

25U/kg/giorno, via sottocutanea

0,1-0,4U/ml
Malattia epatica veno-occlusiva 2 anni Non vi sono dati Dati insufficienti
2-7 anni Non vi sono dati Non vi sono dati
7-17 anni 30U/kg due volte
al giorno
Dati
insufficienti
Trattamento della trombosi 2 anni Non vi sono dati Non vi sono
dati
2-7 anni Non vi sono dati Non vi sono
dati
7-17 anni 30U/kg +
29-130U/kg/giorn o, bolo endovenoso
0,4-0,7U/ml
post-bolo endovenoso 0,4-0,8U/ml
allo stato stazionario
Cateterizzazione cardiaca 2 anni 48-120/kg, bolo
endovenoso
0,5-0,7U/ml
post-bolo
2-7 anni Non vi sono dati Non vi sono
dati
7-17 anni Non vi sono dati Non vi sono
dati
Emodialisi 2 anni Non vi sono dati Non vi sono
dati
2-7 anni Non vi sono dati Non vi sono
dati
7-17 anni 27-86U/kg, bolo
endovenoso
0,5-0,8U/ml
intra-dialisi
Dialisi peritoneale continua ambulatoriale 2 anni 5-43U/kg. Dati
insufficienti
2-7 anni Non vi sono dati Non vi sono
dati
7-17 anni Non vi sono dati Dati
insufficienti
Chirurgia cardiaca 2 anni 350U/kg/operazio
ne,
0,8-2,0U/ml
intra-operatori
2-7 anni Non vi sono dati Non vi sono
dati
7-17 anni >150-311U/kg/op
erazione,
0,8-2,0U/ml
intra-operatori

Non vi è esperienza di somministrazione di danaparoid sodico in bambini di età compresa tra 2 e 7 anni.

Anziani

La clearance dell’attività dell’anti-fattore Xa non è significativamente ridotta negli anziani in assenza di disfunzione renale da moderata a grave e si raccomanda il dosaggio abituale.

Insufficienza renale

A causa del rischio di accumulo del farmaco, si raccomanda il monitoraggio frequente (una o due volte a settimana) dell’attività plasmatica anti-Xa in pazienti con compromissione renale clinicamente significativa (Vedere Paragrafo 4.4). In questa popolazione, la dose può essere aggiustata in base al livello di anti-Xa.

Pazienti obesi

Per evitare un aumento del rischio di sanguinamento o di sotto dosaggio, si raccomanda il monitoraggio frequente (una o due volte a settimana) dell’attività plasmatica anti-Xa negli adulti con peso corporeo >90 kg) (Vedere paragrafo 4.4). In questa popolazione, la dose può essere aggiustata in base al livello di anti-Xa.

Somministrazione durante l’anestesia spinale/epidurale o puntura lombare

Se il medico decide di somministrare la terapia anticoagulante nel contesto di anestesia/analgesia epidurale o spinale o di puntura lombare, si raccomanda un attento monitoraggio neurologico a causa del rischio di ematomi neuroassiali (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si deve considerare di non usare danaparoid sodico fino ad almeno 4 ore dopo la puntura spinale/epidurale o dopo la rimozione del catetere. Il ritardo deve essere basato sulla valutazione beneficio-rischio considerando sia il rischio di trombosi che il rischio di sanguinamento nel contesto della procedura, nonché i fattori di rischio del paziente.

Modo di somministrazione

Iniezione sottocutanea o endovenosa o infusione endovenosa (vedere Tabella 2 sottostante). Danaparoid sodico non deve essere somministrato mediante via intramuscolare.

Diluizione raccomandata

Aggiungere 3 fiale (2250U) di danaparoid sodico a 250ml di liquido per infusione (salina, destrosio salina, destrosio, ecc) per ottenere 9U/ml.

Tabella2 Modo di somministrazione

Velocità di infusione desiderata Velocità di infusione
400 U/h 44 ml/h
300 U/h 33 ml/h
200 U/h 22 ml/h

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

accidente cerebrovascolare emorragico nei tre mesi precedenti;

ipertensione incontrollata grave;

ulcera gastroduodenale attiva, salvo sia il motivo dell’operazione;

retinopatia diabetica;

anestesia spinale o epidurale o anestesia loco-regionale quando danaparoid sodico è stato impiegato nelle precedenti 24 ore a dosaggio terapeutico (vedere paragrafo 4.4).

Le seguenti controindicazioni non si applicano se il paziente è affetto da HIT e non è disponibile alcun trattamento antitrombotico alternativo:

grave diatesi emorragica, ad es. emofilia e porpora trombocitopenica idiopatica;

grave insufficienza renale ed epatica;

endocardite batterica acuta;

sanguinamento recente (<1 settimana) o attivo (ad es. intracranico, gastrointestinale, intraoculare, polmonare);

danno al sistema nervoso centrale o al cervello, intervento chirurgico spinale o oftalmologico.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’incidenza della reattività crociata sierologica di danaparoid sodico con anticorpo indotto da eparina prima dell’inizio della terapia è di circa il 5%; tuttavia, una delle cause principali della reattività crociata di danaparoid nel pre-trattamento sembra essere l’eparina residua nella circolazione dovuta ad una precedente somministrazione di eparina. L’incidenza della reattività crociata clinica che si sviluppa durante la terapia con danaparoid sodico è di circa il 3% e molti di questi pazienti presentano un test sierologico di reattività crociata pre-trattamento negativo. Sebbene il rischio di trombocitopenia indotta da anticorpo e di trombosi durante la terapia con danaparoid sodico (cioè reattività crociata clinica) sia molto basso, è consigliabile controllare ogni giorno il numero di piastrine nella prima settimana di trattamento, a giorni alterni nella seconda e terza settimana e successivamente settimanalmente e poi mensilmente. Se un test di reattività crociata pre-trattamento con danaparoid sodico è positivo, ma viene deciso di usare comunque danaparoid sodico, il numero di piastrine deve essere controllato giornalmente fino a quando il trattamento con danaparoid sodico viene interrotto. Se si verifica trombocitopenia indotta da anticorpo, deve essere interrotto l’utilizzo di danaparoid sodico e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Aumento del rischio di emorragia

Danaparoid sodico deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione renale e/o epatica moderata e compromissione dell’emostasi, con lesioni ulcerose del tratto gastrointestinale o con altre malattie che possono portare ad un aumento del pericolo di emorragia in un organo o sito vitali.

Poiché può verificarsi grave sanguinamento post operatorio in pazienti con HIT sottoposti a procedura di bypass cardiopolmonare, danaparoid sodico non è raccomandato durante la procedura, salvo che non sia disponibile alcun altro trattamento antitrombotico (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni immediate di ipersensibilità

Danaparoid sodico contiene sodio solfito. Nei pazienti asmatici con ipersensibilità al solfito quest’ultimo può provocare broncospasmo e/o shock anafilattico.

Medicinali che influenzano l’emostasi

Danaparoid sodico deve essere usato con cautela in pazienti che ricevono anticoagulanti orali o farmaci che interferiscono con le funzioni delle piastrine (ad es. inibitori piastrinici, farmaci antiinfiammatori non steroidei) (vedere paragrafo 4.5).

Anestesia spinale/epidurale o puntura lombare

L’anestesia spinale/epidurale o puntura lombare non deve essere eseguita entro 24 ore dalla somministrazione di danaparoid sodico a dosi terapeutiche (vedere anche paragrafo 4.3).

Sono stati segnalati casi di ematomi neuroassiali con l’uso concomitante di eparine e procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale che hanno dato origine a paralisi prolungata o permanente. Questi eventi non sono stati segnalati con i regimi posologici di danaparoid sodico di 750 U due volte al giorno o inferiori. Il rischio di questi eventi è più alto con l’uso di cateteri epidurali postoperatori permanenti, con l’uso concomitante di farmaci aggiuntivi che influiscono sull’emostasi, quali farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), con puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta o in pazienti con un’anamnesi di chirurgia spinale o di deformità della colonna vertebrale.

Per ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di danaparoid sodico e anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura spinale, si deve considerare il profilo

farmacocinetico di danaparoid sodico (vedere paragrafo 5.2). Il posizionamento o la rimozione di un catetere epidurale o una puntura lombare devono essere eseguiti quando l’effetto anticoagulante di danaparoid sodico è basso; tuttavia, il tempo esatto per il raggiungimento di un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ciascun paziente non è noto. Per pazienti con ridotta clearance della creatinina [15-30 ml/min] sono necessarie ulteriori considerazioni in quanto l’eliminazione di danaparoid sodico è più prolungata.

Se un medico decide di somministrare la terapia anticoagulante nel contesto di anestesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessaria estrema attenzione e un monitoraggio frequente per rilevare qualunque segno e sintomo di compromissione neurologica, come dolore alla schiena, deficit sensoriali e motori (intorpidimento o debolezza degli arti inferiori), disfunzioni intestinali o della vescica. Gli infermieri devono essere istruiti a riconoscere tali segni e sintomi. Informare i pazienti di segnalare immediatamente all’infermiere o al medico la comparsa di uno dei segni o sintomi di cui sopra. Se si sospettano segni o sintomi di ematoma spinale, avviare urgentemente la diagnosi e il trattamento, compresa la decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento può non prevenire o invertire le sequele neurologiche.

Monitoraggio:

Pazienti con peso corporeo >90 kg

Per evitare un aumento del rischio di sanguinamento, si raccomanda il monitoraggio frequente dell’attività plasmatica anti-Xa negli adulti con peso corporeo >90 kg) (Vedere Paragrafo 4.2).

Pazienti compromissione renale

A causa del rischio di accumulo del farmaco, si raccomanda il monitoraggio frequente dell’attività plasmatica anti-Xa in pazienti con compromissione renale clinicamente significativa (Vedere Paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Si raccomanda il monitoraggio frequente dell’attività plasmatica anti-Xa nella popolazione pediatrica poiché il dosaggio è guidato dalla risposta plasmatica anti-Xa e dall’equilibrio tra efficacia desiderata e rischio di sanguinamento (Vedere Paragrafo 4.2)

Avvertenze sugli eccipienti

Questo medicinale contiene sodio solfito che può raramente provocare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Medicinali che influenzano l’emostasi

Danaparoid sodico può essere somministrato insieme ad antagonisti della vitamina K (VKA), farmaci che interferiscono con la funzione delle piastrine (come l’aspirina e gli antinfiammatori non steroidei), trombolitici o farmaci potenzialmente ulcerogeni (come i corticosteroidi); comunque si impone la dovuta cautela.

Monitoraggio degli anticoagulanti

Il monitoraggio dell’attività anticoagulante degli anticoagulanti orali, mediante il tempo di protrombina ed il trombotest, non è attendibile nelle prime 5 ore dalla somministrazione di danaparoid sodico.

Test di funzionalità tiroidea

Non ci sono dati disponibili sull’effetto di danaparoid sodico sui test di funzionalità tiroidea.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Vi sono dati limitati sull’uso di danaparoid sodico durante la gravidanza. I casi clinici non indicano alcun effetto dannoso.

Nel numero limitato di campioni di sangue del cordone ombelicale esaminati dopo il parto, non vi è evidenza di attività anti-Xa dovuta a danaparoid sodico.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Danaparoid sodico non è raccomandato per l’uso generale in gravidanza, ma può essere usato se il trattamento antitrombotico alternativo è inaccettabile per motivi clinici (ad es. pazienti con HIT o reazioni cutanee di sensibilità ritardata indotte da eparina).

Allattamento

I campioni di latte materno esaminati per l’attività anti-Xa hanno mostrato quantità nulle o trascurabili di attività anti-Xa (che viene idrolizzato nello stomaco del neonato rendendola innocua).

Sebbene i dati siano limitati, se il trattamento antitrombotico alternativo è inaccettabile per motivi clinici (ad es. pazienti con HIT), danaparoid sodico può essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati disponili sull’effetto di danaparoid sodico sulla fertilità umana.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Danaparoid sodico non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Danaparoid sodico può potenzialmente aumentare il rischio di sanguinamento.

È stata usata la seguente convenzione per la classificazione della frequenza delle reazioni avverse: Molto comune 1/10

Comune 1/100, <1/10 Non comune 1/1.000, <1/100

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Raro 1/10.000, <1/1.000

Molto raro <1/10.000

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Gli eventi avversi citati sono raccolti da studi clinici e dati post-commercializzazione.

Classificazione per Sistemi e Organi secondo
MedDRA
Comune Non comune Raro
Patologie del sistema
emolinfopoietico
trombocitopenia*, trombocitopenia
indotta da eparina
porpora trombocitopenica immune
Disturbi del
sistema immunitario
ipersensibilità,
ipersensibilità al farmaco
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea porpora, rash maculo- papulare, rash eritematoso, prurito,
orticaria
rash generalizzato, rash maculovescicolare, rash nel sito di iniezione o
infusione, rash maculare
Patologie reazioni nel sito di sito di iniezione:
sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e iniezione sito di iniezione o infusione:
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura emorragia post procedura ematoma post procedura emorragia durante la procedura emorragia nel sito di incisione, emorragia anastomotica

emorragia

fastidio

ipersensibilità

irritazione

sensazione di freddo

prurito

eritema

dolore

gonfiore

calore nel sito di infusione

contusione

reazione

*Durante l’uso di danaparoid sodico è stata osservata trombocitopenia indotta da anticorpo, perché può essere causata da eparina (a basso peso molecolare), ma solo in pazienti che erano già sensibilizzati all’eparina o all’eparina a basso peso molecolare (vedere paragrafo 4.4).

Tutti i termini in questo paragrafo e i loro sinonimi (con gravità uguale o inferiore) codificati con il dizionario MedDRA sono considerati "elencati".

Le emorragie sono eventi avversi elencati per danaparoid sodico. Questo significa anche che sintomi o segni che sono chiaramente direttamente correlati ad una emorragia (ad es. anemia, diminuzione di Hb, di RBC, di ematocrito, svenimenti, stanchezza, tamponamento) sono eventi avversi elencati.

Molto raramente sono stati segnalati casi di ematomi epidurali e spinali in associazione all’uso profilattico di eparina o eparina a basso peso molecolare nel contesto dell’anestesia epidurale o spinale e della puntura spinale.

Questi ematomi hanno provocato vari gradi di compromissione neurologica, compresa paralisi prolungata o permanente (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Vi sono informazioni limitate sull’uso di danaparoid sodico nei bambini. Tuttavia il profilo di sicurezza di danaparoid sodico nella popolazione pediatrica non sembra differire da quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

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In caso di emorragia grave non dovuta ad errata manovra chirurgica, la somministrazione di danaparoid sodico deve essere interrotta e si deve prendere in considerazione la trasfusione di plasma congelato fresco o, se non controllabile, la plasmaferesi. Sebbene la protamina neutralizzi parzialmente l’attività anticoagulante di danaparoid sodico, non se ne consiglia l’uso poiché non è chiara la sua rilevanza nell’inversione del fenomeno emorragico. Gli effetti di danaparoid sodico sull’attività anti-Xa non possono al momento essere antagonizzati con alcun agente noto.

Popolazione pediatrica

Le azioni appropriate descritte per gli adulti, devono essere tenute in considerazione in caso di sovradosaggio nella popolazione pediatrica.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici, eparinici; Codice ATC: B01A B09 Meccanismo d’azione

È stato dimostrato sia in modelli animali che in studi sull’uomo che danaparoid sodico è una sostanza antitrombotica efficace. Alle dosi terapeutiche danaparoid sodico non ha o ha soltanto scarso effetto sulla formazione del tappo emostatico, sulla funzionalità e aggregazione piastrinica e non ha effetto significativo sul tempo di sanguinamento alle dosi raccomandate. Dopo somministrazione di dosi elevate di prodotto per via endovenosa o sottocutanea, è stato occasionalmente osservato un prolungamento del tempo di sanguinamento. L’attività anti-coagulante di danaparoid sodico nelle prove di coagulazione quali il tempo di protrombina, il tempo di tromboplastina parziale attivata, il tempo di coagulazione caolino-cefalina ed il tempo di trombina è piccola ed è caratterizzata da una curva dose-effetto molto piatta fino a dosi abbastanza elevate.

Lo stadio finale della coagulazione, la trasformazione del fibrinogeno in fibrina, dipende in particolare dalla produzione di trombina, alla quale il fattore Xa e la trombina contribuiscono in misura notevole. Il profilo anticoagulante di danaparoid sodico è caratterizzato da un elevato valore del rapporto delle attività anti-fattore Xa/antitrombina, che risulta in una efficace inibizione della produzione di trombina e della formazione del trombo. L’attività anti-Xa è mediata dall’antitrombina e non viene inattivata dai fattori endogeni che neutralizzano l’eparina. La scarsa attività inibitoria antitrombinica è mediata dal co-fattore II dell’eparina e dall’antitrombina. La frazione dell’eparansolfato con bassa affinità per l’antitrombina, che in vitro non ha effetti significativi sui fattori di coagulazione Xa e IIa, ha dimostrato negli studi sugli animali di contribuire sostanzialmente all’attività antitrombotica con un meccanismo solo parzialmente spiegato da un effetto inibitorio sull’attivazione del fattore IX di coagulazione da parte della trombina.

Danaparoid sodico mostra una bassa reattività crociata sierologica (circa 5%) con l’anticorpo indotto da eparina. Questo può essere spiegato dall’assenza di eparina in danaparoid sodico e dal suo basso grado di solfonazione e carica negativa (vedere paragrafo 4.4).

È stato anche dimostrato che danaparoid sodico interferisce con l’interazione dell’anticorpo anti piastrina indotto da eparina con il suo bersaglio, riducendo quindi potenzialmente l’attivazione piastrinica.

Efficacia e sicurezza clinica

Le sezioni seguenti riassumono l’esperienza clinica segnalata dell’uso di Traleusin in pazienti con HIT (o altra forma di intolleranza all’eparina) in situazioni cliniche specifiche. I dati si basano sugli esiti clinici dei pazienti trattati con Traleusin nelle sperimentazioni cliniche, su un programma di uso compassionevole, sui dati di ricerche in letteratura e sui dati di segnalazioni spontanee non richieste di SAE.

Insufficienza renale che richiede trattamento con circuito extracorporeo

Emodialisi renale intermittente:

L’esperienza clinica con Traleusin nell’emodialisi intermittente si basa su 232 casi. I pazienti in generale hanno ricevuto un bolo endovenoso di 3750 U subito prima ciascuna delle due emodialisi. Per evitare l’accumulo di attività anticoagulante, la dose è stata modificata in base ai livelli plasmatici di anti-Xa prima della dialisi. Durante la dialisi, il livello plasmatico anti-Xa è

stato mantenuto tra 0,5-0,8 unità/ml di anti-Xa. Dopo 3-5 dialisi le dosi pre dialisi solitamente rimangono costanti.

Terapia sostitutiva renale continua (emofiltrazione, emodialisi):

L’esperienza clinica con Traleusin nella CRRT si basa su 106 casi. È stato usato un regime di dosaggio continuo come quello descritto per il trattamento della trombosi (vedere paragrafo 4.2 "Trattamento dei disturbi tromboembolici"). Se la durata dell’emofiltro era stata fortemente ridotta dalla formazione di coaguli durante la precedente terapia con eparina, durante le prime ore di infusione di mantenimento la velocità doveva essere maggiore (fino a 600 U/h per quattro ore).

Dosi di lavaggio:

Sulla base di 14 casi in cui Traleusin è stato usato per lavare le linee/porte di accesso intravascolari, sono stati usati 5-10 ml di soluzione di una fiala (=750 U) di Traleusin diluiti in 50 ml di salina.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Gli studi farmacocinetici sono basati principalmente sulla cinetica delle attività anti-coagulanti proprie di danaparoid sodico, poiché non sono disponibili metodi specifici di analisi chimica.

Nei modelli animali l’andamento nel tempo dell’attività inibitoria della generazione di trombina e quello dell’attività antitrombotica di danaparoid sodico, sono strettamente correlati ma quello più facile da misurare è l’effetto sull’attività anti-Xa plasmatica, da cui il suo utilizzo per scopi di monitoraggio.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di danaparoid sodico, stimata dal suo effetto sull’attività anti-Xa plasmatica dopo somministrazione sottocutanea si avvicina al 100%. Nell’uomo il tempo per raggiungere i valori di picco plasmatico anti-Xa è di circa 4-5 ore. I livelli plasmatici allo stato stazionario dell’attività anti-Xa plasmatica vengono raggiunti di solito entro 4-5 giorni di trattamento. Misurati in base all’attività inibente la produzione di trombina, i livelli allo stato stazionario vengono raggiunti prima, cioè entro 1-2 giorni.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione dell’attività anti-Xa e dell’attività di inibizione della produzione di trombina sono rispettivamente di 25 ore e 7 ore circa, sia dopo somministrazione sottocutanea che endovenosa, indipendentemente da dose, età e sesso.

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Il danaparoid sodico viene escreto principalmente per via renale e gli studi sugli animali indicano che il fegato non prende parte al suo metabolismo.

Compromissione renale

In pazienti con grave compromissione renale, l’emivita di eliminazione plasmatica dell’attività anti- fattore Xa è prolungata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi condotti sugli animali non hanno dimostrato un effetto teratogeno di danaparoid sodico. Il trasferimento placentare della sostanza era trascurabile nelle cavie.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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sodio solfito

sodio cloruro

acqua per preparazioni iniettabili

acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH)

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato ad altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

La stabilità chimica e fisica durante l’uso di danaparoid sodico diluito nei comuni liquidi di infusione è stata dimostrata fino a 48 ore a una temperatura di 15 – 25C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30C.

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Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere Paragrafo 6.3.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non refrigerare o congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Scatola con dieci fiale di vetro da 1 ml, contenenti 750 unità di anti-fattore Xa (0,6 ml) di danaparoid sodico per fiala (1250 unità di anti-fattore Xa/ ml).

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Danaparoid sodico è compatibile e pertanto può essere aggiunto alle soluzioni salina (0,9%), destrosio (5%), destrosio-salina, Ringer e Ringer lattato.

Si consiglia di gettare il prodotto se l’aspetto visivo è cambiato o quando il contenitore è danneggiato.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lakedrive

Citywest Business Campus Dublin 24

Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 045957014 “750 unità anti-Xa soluzione iniettabile” 10 fiale in vetro da 0,6 ml

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/02/2021

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