Triasporin
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Triasporin: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
TRIASPORIN 10 mg/ml soluzione orale
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 ml di TRIASPORIN soluzione orale contiene 10 mg di itraconazolo. Sorbitolo E420 (190 microlitri/ml)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione orale.
TRIASPORIN soluzione orale è una soluzione limpida, di colore da giallo a leggermente ambrato e odore di ciliegia.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
TRIASPORIN soluzione orale è indicato:
Per il trattamento della candidosi orale e/o esofagea dei pazienti HIV- positivi o di altri pazienti immunocompromessi.
Per la profilassi delle infezioni micotiche profonde sensibili all’itraconazolo, quando la terapia standard si ritenga inadeguata, in pazienti con tumori ematici o destinati a trapianto di midollo osseo nei quali è prevedibile la comparsa di neutropenia (i.e. < 500 cell/l). Al momento non sono disponibili sufficienti dati di efficacia nella prevenzione dell’aspergillosi.
Considerare con attenzione eventuali linee-guida nazionali e/o locali per l’utilizzo appropriato dei farmaci antimicotici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Per un assorbimento ottimale, TRIASPORIN soluzione orale deve essere assunto lontano dai pasti (i pazienti devono essere avvisati di evitare di mangiare per almeno 1 ora dopo l’assunzione).
Per il trattamento della candidosi orale e/o esofagea, la soluzione deve essere trattenuta all’interno della cavità orale (circa 20 secondi) prima di essere deglutita. Evitare di risciacquarsi la bocca dopo aver deglutito la soluzione.
Trattamento della candidosi orale e/o esofagea: 200 mg (2 misurini) al giorno preferibilmente in due somministrazioni oppure in dose unica, per 1 settimana. Se dopo una settimana non si osserva una risposta al trattamento, il trattamento deve essere proseguito per un’altra settimana.
Trattamento della candidosi orale e/o esofagea resistente al fluconazolo: da 100 a 200 mg (1-2 misurini) due volte al giorno per due settimane. Se
dopo 2 settimane non si osserva una risposta al trattamento, il trattamento deve essere proseguito per altre 2 settimane. La dose giornaliera di 400 mg non deve essere utilizzata per più di 14 giorni qualora non vi siano segnali di miglioramento.
Profilassi delle infezioni micotiche: 5 mg/kg suddivisi in due somministrazioni giornaliere. Negli studi clinici il trattamento profilattico è stato iniziato immediatamente prima del trattamento citostatico e di solito una settimana prima del trapianto. Quasi tutte le infezioni micotiche profonde dimostrate sono comparse a carico di pazienti che presentavano una conta di neutrofili inferiore a 100 cell/l. Il trattamento è stato protratto fino al ripristino della conta dei neutrofili (i.e. > 1000 cell/l).
Gli studi clinici in pazienti neutropenici hanno evidenziato una considerevole variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici. Si deve tenere in considerazione il monitoraggio dei livelli ematici, soprattutto in presenza di danno gastrointestinale, diarrea e durante trattamenti prolungati con TRIASPORIN soluzione orale.
Impiego nei pazienti con compromissione della motilità gastro-intestinale Nel trattamento di pazienti con infezioni fungine gravi o in caso di somministrazione come profilassi antifungina in pazienti con anomalie della motilità gastro-intestinale, i pazienti devono essere attentamente monitorati e, dove appropriato, deve essere considerato il monitoraggio terapeutico, ove disponibile.
Impiego nei bambini:
I dati clinici sull’impiego di TRIASPORIN soluzione orale nei pazienti pediatrici sono limitati. L’uso di TRIASPORIN soluzione orale nei pazienti pediatrici non è raccomandato a meno che si determini che il potenziale beneficio superi i potenziali rischi. (vedere paragrafo 4.4).
Profilassi delle infezioni micotiche: non sono disponibili dati di efficacia in bambini neutropenici. Si dispone di una limitata esperienza sulla sicurezza di una dose di 5 mg/kg al giorno in due somministrazioni giornaliere (vedere paragrafo 4.8).
Impiego negli anziani:
Poiché i dati clinici sull’impiego di TRIASPORIN soluzione orale nei pazienti anziani sono limitati, si consiglia l’impiego di TRIASPORIN soluzione orale in questi pazienti solo se si determina che il beneficio potenziale superi i potenziali rischi. In generale si raccomanda che la scelta della dose per un paziente anziano debba essere tenuta in considerazione, riflettendo la maggior frequenza della ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche (Vedere paragrafo 4.4).
Impiego nei pazienti con compromissione epatica:
Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione epatica. È necessario somministrare con cautela il medicinale in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Impiego nei pazienti con compromissione renale:
Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione renale. L’esposizione a itraconazolo può essere inferiore in alcuni pazienti con insufficienza renale ed è stata osservata un’ampia variabilità inter-soggetto in queste persone trattate con la formulazione in capsule (vedere paragrafo 5.2). è necessario somministrare con cautela il medicinale in questa popolazione di pazienti e può essere preso in considerazione l’aggiustamento della dose o il passaggio a un medicinale antifungino alternativo sulla base della valutazione dell’efficacia clinica.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità all’itraconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.
La co-somministrazione di un numero di substrati di CYP3A4 è controindicata con TRIASPORIN soluzione orale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Triasporin soluzione orale non deve essere somministrato in pazienti con evidenza di disfunzione ventricolare come ad esempio insufficienza cardiaca congestizia (ICC) o con storia di ICC, tranne che in caso di pericolo di vita o di altre gravi infezioni (Vedere paragrafo 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
TRIASPORIN soluzione orale non deve essere utilizzato durante la gravidanza per condizioni che non rappresentino pericolo di vita (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Impiego nei pazienti con compromissione della motilità gastro- intestinale
Nel trattamento di pazienti con infezioni fungine gravi o in caso di somministrazione come profilassi antifungina in pazienti con anomalie della motilità gastro-intestinale, i pazienti devono essere attentamente monitorati e, dove appropriato, deve essere considerato monitoraggio terapeutico, ove disponibile.
Ipersensibilità crociata
Non sono disponibili informazioni inerenti l’ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri agenti antimicotici con struttura azolica. Particolare cautela è richiesta in caso di prescrizione di TRIASPORIN soluzione orale a pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.
Effetti sulla funzionalità cardiaca
In uno studio su volontari sani con itraconazolo IV, è stata osservata una riduzione asintomatica transitoria della frazione di eiezione ventricolare sinistra.
Itraconazolo ha dimostrato di avere un effetto inotropo negativo e TRIASPORIN è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia. L’insufficienza cardiaca è stata riportata più frequentemente nelle segnalazioni spontanee con dosaggi giornalieri di 400 mg piuttosto che con dosaggi giornalieri inferiori, suggerendo che il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare con la dose giornaliera totale di itraconazolo.
TRIASPORIN non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con storia di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio deve prendere in considerazione fattori come la gravità della condizione, la dose e la durata del trattamento ed i fattori di rischio individuali per insufficienza cardiaca congestizia. Questi pazienti devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, devono essere trattati con cautela e monitorati durante la terapia per quanto riguarda i segni ed i sintomi della insufficienza cardiaca congestizia. Se questi segni o sintomi dovessero manifestarsi durante il trattamento, TRIASPORIN deve essere sospeso.
E’ necessario usare cautela nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti (vedere paragrafo 4.5).
Effetti epatici
Con l’utilizzo di TRIASPORIN si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. Alcuni di questi casi hanno coinvolto pazienti che non avevano una pre-esistente epatopatia. Alcuni di questi casi si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con TRIASPORIN deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, astenia, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica. La maggior parte dei casi di grave epatotossicità ha coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici.
Impiego nei bambini
I dati clinici relativi all’utilizzo di TRIASPORIN soluzione orale nei pazienti pediatrici sono limitati. L’uso di TRIASPORIN soluzione orale nei pazienti pediatrici non è raccomandato a meno che si determini che il beneficio potenziale superi i potenziali rischi.
Impiego negli anziani
Poiché i dati clinici relativi all’utilizzo di TRIASPORIN soluzione orale nei pazienti anziani sono limitati, si consiglia di utilizzare TRIASPORIN soluzione orale in questi pazienti solo se il beneficio potenziale supera i potenziali rischi. In generale si raccomanda che la scelta della dose per un paziente anziano debba essere tenuta in considerazione, riflettendo la maggiore frequenza della ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione epatica. E’ necessario somministrare con cautela il medicinale in questa popolazione di pazienti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa quando assumono itraconazolo. Si raccomanda di tenere in considerazione l’emivita di eliminazione prolungata di itraconazolo osservata in uno studio clinico con itraconazolo capsule a dose orale singola in pazienti cirrotici, quando si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati da CYP3A4.
Nei pazienti con enzimi epatici elevati o anormali o patologia attiva di fegato o che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali, il trattamento con TRIASPORIN è fortemente sconsigliato a meno che ci sia una situazione grave o pericolosa per la vita dove il beneficio atteso supera i rischi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica nei pazienti con preesistenti anomalie nella funzionalità epatica o in coloro che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione renale. L’esposizione a itraconazolo può essere inferiore in alcuni pazienti con insufficienza renale ed è stata osservata un’ampia variabilità inter-soggetto in queste persone trattate con la formulazione in capsule (vedere paragrafo 5.2).E’ necessario somministrare con cautela il medicinale in questa popolazione di pazienti e può essere preso in considerazione l’aggiustamento della dose o il passaggio a un medicinale antifungino alternativo sulla base della valutazione dell’efficacia clinica.
Profilassi dei pazienti neutropenici
Negli studi clinici l’evento avverso più frequentemente riportato è stato la diarrea. Questo disturbo del tratto gastrointestinale può causare un alterato assorbimento, nonché un’alterazione della flora microbica che potrebbe favorire
la colonizzazione micotica. In questi casi occorre valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con TRIASPORIN soluzione orale.
Trattamento dei pazienti gravemente neutropenici
TRIASPORIN soluzione orale non è stato studiato per il trattamento di candidosi orali e/o esofagee in pazienti gravemente neutropenici.
Viste le sue proprietà farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2), TRIASPORIN soluzione orale non è raccomandato per l’inizio del trattamento in pazienti con rischio immediato di contrarre candidosi sistemiche.
Perdita dell’udito
E’ stata riportata perdita transitoria o permanente dell’udito in pazienti in trattamento con itraconazolo. In molti di questi casi vi era l’uso concomitante di chinidina, che è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
La perdita dell’udito si risolve solitamente con l’interruzione del trattamento ma può persistere in alcuni pazienti.
Neuropatia
L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlabile con l’assunzione di TRIASPORIN soluzione orale, deve indurre la sospensione del trattamento.
Resistenza crociata
Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano ceppi di Candida species resistenti al fluconazolo, non è detto che essi siano sensibili ad itraconazolo, pertanto la loro sensibilità deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo.
Potenziali interazioni
La co-somministrazione di itraconazolo con specifici medicinali può comportare modifiche nell’efficacia o sicurezza di itraconazolo e/o del medicinale somministrato contemporaneamente. Per esempio, l’uso di itraconazolo con agenti che inducono CYP3A4 può portare a concentrazioni plasmatiche sub-terapeutiche di itraconazolo e quindi a fallimento del trattamento. Inoltre, l’uso di itraconazolo con alcuni substrati di CYP3A4 può portare ad aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e ad eventi avversi gravi e/o potenzialmente pericolosi per la vita, come prolungamento del QT e tachiaritmie ventricolari compresa l’insorgenza di torsione di punta, un’aritmia potenzialmente fatale. Il medico deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto co-somministrato per ulteriori informazioni riguardanti gli eventi avversi gravi o che mettono in pericolo la vita che potrebbero verificarsi in caso di aumento delle concentrazioni plasmatiche di quel medicinale. Per raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione di medicinali controindicati, non raccomandati o raccomandati per l’uso con cautela in associazione con itraconazolo, si rimanda al paragrafo 4.5.
Sostituibilità
Non è raccomandata la sostituibilità tra TRIASPORIN capsule e TRIASPORIN soluzione orale. Questo perché l’esposizione al medicinale è maggiore con la soluzione orale rispetto alle capsule quando viene somministrata la stessa dose di medicinale.
TRIASPORIN soluzione orale contiene sorbitolo e non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. Altre sostanze che condividono la stessa via metabolica o che modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica di itraconazolo. In maniera analoga, l’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e un inibitore della glicoproteina-P. medicinali Quando si usa un medicinale concomitante, si raccomanda di consultare il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per informazioni sulla via metabolica e sull’eventuale necessità di aggiustamento delle dosi.
Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo
La co-somministrazione di itraconazolo con potenti induttori enzimatici del CYP3A4 può diminuire l’esposizione di itraconazolo e di idrossi-itraconazolo di entità tale da poterne ridurre l’efficacia. Gli esempi includono:
Antibatterici: isoniazide, rifabutina (vedere anche “Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo”), rifampicina.
Antiepilettici: carbamazepina (vedere anche “Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo”), fenobarbitale, fenitoina.
Antivirali: efavirenz, nevirapina.
Medicinali di origine vegetale: Hypericum perforatum (Erba di San Giovanni).
Pertanto, la somministrazione di potenti induttori di CYP3A4 con itraconazolo non è raccomandata. Si raccomanda di evitare l’uso di questi medicinali da due settimane prima e durante il trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi di una riduzione potenziale di efficacia di itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e, se necessario, aumentare la dose di itraconazolo.
Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itraconazolo
Potenti inibitori di CYP3A4 possono aumentare l’esposizione di itraconazolo. Gli esempi includono:
Antibatterici: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina.
Antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, fosamprenavir potenziato con ritonavir, indinavir, (vedere anche “Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo”), ritonavir (vedere anche “Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo”) e telaprevir.
Si raccomanda di usare con cautela questi medicinali quando co-somministrati con itraconazolo soluzione orale. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che devono assumere itraconazolo in concomitanza a potenti inibitori di CYP3A4 per segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti farmacologici di itraconazolo e, se necessario, diminuire la dose di itraconazolo. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica di itraconazolo.
Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo
Itraconazolo e il suo maggior metabolita, idrossi-itraconazolo, possono inibire il metabolismo dei medicinali metabolizzati da CYP3A4 e possono inibire il trasporto dei medicinali mediante la glicoproteina-P, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e/o dei loro metaboliti attivi quando somministrati con itraconazolo. L’effetto di itraconazolo nell’aumentare la AUC di altri farmaci può essere elevato anche di 11 volte, come si è visto con midazolam per via orale (un substrato sensibile al CYP3A4) quando co-somministrato con itraconazolo 200 mg/die. Queste elevate concentrazioni plasmatiche possono probabilmente aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici che gli eventi avversi di questi medicinali. I medicinali metabolizzati da CYP3A4 noti per prolungare l’intervallo QT potrebbero essere controindicati con itraconazolo, dal momento che l’associazione potrebbe portare a tachiaritmie ventricolari inclusa l’insorgenza di torsione di punta, un’aritmia potenzialmente fatale. L’effetto inibitorio completo non si ottiene fino al conseguimento dello stato stazionario di itraconazolo, che è raggiunto in circa 15 giorni per TRIASPORIN soluzione orale (vedere paragrafo 5.2).
Una volta terminato il trattamento, la concentrazione plasmatica di itraconazolo diminuisce fino ad una concentrazione quasi non rilevabile entro 7-14 giorni, in base alla dose e alla durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o in soggetti che ricevono inibitori del CYP3A4, la diminuzione della concentrazione plasmatica può essere più graduale. Questo è particolarmente importante quando viene iniziata una terapia con medicinali il cui metabolismo è influenzato dall’itraconazolo.
I medicinali che interagiscono sono classificati come controindicati, non raccomandati o da usare con cautela con itraconazolo tenendo conto dell’entità dell’aumento della concentrazione e del profilo di sicurezza del medicinale interagente. La potenziale interazione dei farmaci elencati è stata
valutata sulla base di studi di farmacocinetica su uomini con itraconazolo, e/o studi di farmacocinetica su uomini con altri forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo) e/o dati in vitro:
“Controindicato”: in nessun caso il medicinale deve essere co- somministrato con itraconazolo per le due settimane successive l’interruzione del trattamento con itraconazolo.
“Non raccomandato”: si raccomanda di evitare l’uso del medicinale durante e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi potenziali aumentati degli eventi avversi. Se non si può evitare la co-somministrazione, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, ridurre la dose o interrompere il trattamento. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.
“Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è co-somministrato con itraconazolo. Dopo la co- somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, ridurre la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.
Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo, presentati per classe farmacologica con avvertenze riguardanti la co-somministrazione con itraconazolo:
|
Classe farmacologica |
Controindicato |
Non raccomandato |
Usare cautela |
con |
|---|---|---|---|---|
| Alfa-bloccanti | tamsulosina | |||
| Analgesici | fentanil |
alfentanil, buprenorfina ev e sublinguale, oxicodone metadonec sufentanil |
||
| Antiaritmici |
disopiramide, dofetilide, dronedarone chinidina |
digossina | ||
| Antibatterici |
telitromicina, soggetti compromissione renale grave compromissione epatica grave |
in con o |
rifabutinaa | telitromicina |
| Anticoagulanti | e | dabigatran | apixaban, | coumarinici, |
|
Classe farmacologica |
Controindicato |
Non raccomandato |
Usare cautela |
con |
|---|---|---|---|---|
|
antiaggreganti piastrinici |
ticagrelor | rivaroxaban | cilostazolo | |
| Antiepilettici | carbamazepinaa | |||
| Antidiabetici |
repaglinide, saxagliptin |
|||
|
Antielmintici Antiprotozoari |
e | alofantrina | praziquantel | |
| Antistaminici |
mizolastina, terfenadina |
ebastina | bilastina | |
| Antiemicranici |
alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina) |
eletriptan | ||
| Antineoplastici | irinotecan | axitinib, dabrafenib, dasatinib, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, sunitinib, trabectedina |
bortezomib, busulphan, docetaxel, erlotinib, gefitinib, imatinib, ixabepilone, ponatinib, trimetrexato, alcaloidi vinca |
della |
| Antipsicotici, Ansiolitici ed Ipnotici | lurasidone, midazolam orale, pimozide, quetiapina, sertindolo, triazolam |
alprazolam, aripiprazolo, brotizolam, buspirone, aloperidolo, midazolam ev, perospirone, risperidone |
||
| Antivirali | simeprevir |
maraviroc, indinavirb, ritonavirb, saquinavir |
||
| Beta-bloccanti | nadololo | |||
| Bloccanti dei canali | bepridil, | felodipina | altri diidropiridine, | |
|
Classe farmacologica |
Controindicato |
Non raccomandato |
Usare cautela |
con |
|---|---|---|---|---|
| del calcio |
lercanidipina, nisoldipina |
verapamil | ||
| Farmaci cardiovascolari, Vari |
aliskiren, ivabradina, ranolazina |
riociguat | bosentan | |
| Diuretici | eplerenone | |||
|
Farmaci gastrointestinali |
cisapride, domperidone |
aprepitant | ||
| Immunosoppressori | ciclesonide, everolimus, temsirolimus |
budesonide, ciclosporina, desametasone, fluticasone, metilprednisolone, rapamicina (anche nota come sirolimus), tacrolimus |
||
| Ipolipemizzanti |
lovastatina, simvastatina |
atorvastatina | ||
| Farmaci respiratori | salmeterolo | |||
|
SSRI, Triciclici Antidepressivi correlati |
e | reboxetina | ||
| Farmaci urologici |
darifenacina fesoterodina, in pazienti con compromissione renale da moderata a grave, o compromissione epatica da moderata a grave, |
tolterodina, vardenafil, negli uomini di età ai inferiore o uguale a 75 anni |
fesoterodina, ossibutinina, sildenafil quando indicato per la disfunzione erettile, solifenacina, tadalafil | |
| sildenafil, quando indicato per l’ipertensione arteriosa polmonare | ||||
|
solifenacina, in pazienti con compromissione renale grave, o |
||||
|
Classe farmacologica |
Controindicato |
Non raccomandato |
Usare con cautela |
|---|---|---|---|
|
compromissione epatica da moderata a grave, vardenafil, negli uomini di età superiore ai 75 anni |
|||
| Altri |
colchicina, nei soggetti con compromissione renale o epatica |
colchicina | alitretinoina (formulazione orale), cinacalcet, tolvaptan, |
|
aVedere anche Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo b Vedere anche Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itraconazolo c E’ stata segnalata torsione di punta |
|||
Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere diminuita dall’itraconazolo
La co-somministrazione di itraconazolo con il FANS meloxicam può diminuire la concentrazione plasmatica di meloxicam. Si raccomanda di usare meloxicam con cautela quando co-somministrato con itraconazolo, includendo il monitoraggio per qualsiasi riduzione dell’efficacia di meloxicam con aggiustamenti del dosaggio, se necessario.
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Triasporin soluzione orale non deve essere usato in gravidanza ad eccezione dei casi ove, essendoci pericolo di vita, si ritenga che il beneficio potenziale per la madre superi il rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3).
In studi sugli animali, l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Dati epidemiologici sull’esposizione a Triasporin durante il primo trimestre di gravidanza – prevalentemente in pazienti che avevano ricevuto un trattamento a breve termine per candidosi vulvovaginali – non hanno mostrato un rischio aumentato di malformazioni se confrontati a soggetti di controllo non esposti a nessuna sostanza teratogena conosciuta. Itraconazolo ha dimostrato di attraversare la placenta in un modello di ratto.
Donne in età fertile
Devono essere adottate adeguate misure contraccettive in donne in età fertile trattate con TRIASPORIN soluzione orale. Un’efficace contraccezione deve essere mantenuta fino alla mestruazione successiva alla fine della terapia con Triasporin.
Allattamento
Una quantità molto piccola di itraconazolo viene escreta nel latte materno. TRIASPORIN soluzione orale non deve essere somministrato durante l’allattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari deve essere tenuta in considerazione la possibilità che in alcune circostanze si possano verificare reazioni avverse come vertigini, disturbi della vista, e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più frequentemente riportate durante il trattamento con TRIASPORIN soluzione orale identificate negli studi clinici e/o derivanti da segnalazioni spontanee sono vertigini, cefalea, disgeusia, dispnea, tosse, dolore addominale, diarrea, vomito, nausea, dispepsia, eruzione cutanea e piressia. Le ADR più gravi sono reazioni allergiche gravi, insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi. Fare riferimento alla sottosezione Tabella riassuntiva delle reazioni avverse per le frequenze e per le altre ADR osservate. Fare riferimento al paragrafo 4.4 (Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego) per informazioni aggiuntive su altri effetti gravi.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Le ADR elencate nella tabella seguente derivano da studi clinici in doppio cieco e in aperto con TRIASPORIN soluzione orale che hanno coinvolto 889 pazienti per il trattamento della candidiasi orofaringea ed esofagea e da segnalazioni spontanee.
La seguente tabella riporta le ADR classificate per organo/sistema.
Nell’ambito di ogni classe organo/sistema, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione:
Molto comune ( 1/10); Comune ( 1/100, <1/10); Non comune ( 1/1000, 1/100); Rara ( 1/10.000, < 1/1000); Molto rara (<1/10.000); Non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Reazioni avverse al farmaco | |
|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune | Leucopenia, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune | Ipersensibilità* |
| Non nota |
Malattia da siero, edema angioneurotico, reazioni anafilattiche |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non comune | Ipokaliemia |
| Non nota | Ipertrigliceridemia |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Vertigini, Cefalea, Disgeusia |
| Non comune | Neuropatia periferica*, Parestesia, Ipoestesia |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune |
Disturbi visivi (inclusi diplopia e offuscamento della vista) |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Tinnito |
| Non nota | Perdita dell’udito transitoria o permanente* |
| Patologie cardiache | |
| Non comune | Insufficienza cardiaca |
| Non nota | Insufficienza cardiaca congestizia * |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Comune | Dispnea, Tosse |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune |
Dolore addominale, diarrea, vomito, nausea, dispepsia |
| Non comune | Costipazione |
| Non nota | Pancreatite |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune | Insufficienza epatica*, iperbilirubinemia |
| Non nota |
Epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale)* |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune | Eruzione cutanea |
| Non comune | Orticaria, Prurito |
| Non nota |
Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, Pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
| Non comune | Mialgia, Artralgia |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune | Disordini mestruali |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
|
|---|---|
| Comune | Piressia |
| Non comune | Edema |
| Esami diagnostici | |
| Non nota | Aumento della creatininfosfochinasi ematica |
*vedere paragrafo 4.4
Descrizione di reazioni avverse selezionate
La seguente è una lista di ADR addizionali associate ad itraconazolo che sono state riportate negli studi clinici con itraconazolo capsule e itraconazolo ev. con esclusione del termine ADR “Infiammazione al sito di iniezione”, che è specifico per la via di somministrazione iniettiva.
Infezioni e infestazioni: sinusite, infezione del tratto respiratorio superiore, rinite
Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia
Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia
Disturbi psichiatrici: stato confusionale
Patologie del sistema nervoso: sonnolenza, tremore
Patologie cardiache: insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia
Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia
Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali, flatulenza
Patologie epatobiliari: epatite, ittero, alterata funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi
Patologie renali e urinarie: compromissione renale, pollachiuria, incontinenza urinaria
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, dolore al torace, dolore, stanchezza, brividi
Esami diagnostici: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, analisi delle urine alterate.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di TRIASPORIN soluzione orale è stata valutata in 250 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 14 anni che hanno partecipato a cinque studi clinici in aperto. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di TRIASPORIN soluzione orale per la profilassi delle infezioni micotiche o per il
trattamento della candidosi orale o per il trattamento di infezioni micotiche sistemiche e hanno fornito dati di sicurezza.
Sulla base dei dati di sicurezza aggregati derivanti da questi studi clinici, gli eventi avversi che si sono manifestati più comunemente nei pazienti pediatrici sono stati: vomito (36,0%), piressia (30,8%), diarrea (28,4%), infiammazione
della mucosa (23,2%), rash (22,8%), dolore addominale (17,2%), nausea
(15,6%), ipertensione (14,0%) e tosse (11,2%).
La natura delle ADR riscontrate nei pazienti pediatrici è simile a quella osservata nei pazienti adulti ma l’incidenza è più alta nei pazienti pediatrici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta- reazione-avversa.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
In generalegli eventi avversi segnalati nei casi di sovradosaggio sono risultati simili alle reazioni avverse al farmaco già elencate in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.8).
Trattamento
In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. Se ritenuto opportuno si può somministrare carbone attivo. L’itraconazolo non può essere rimosso dall’emodialisi. Non si dispone di un antidoto specifico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.
Codice ATC: J02A C02
Meccanismo d’azione
L’itraconazolo inibisce l’enzima fungino 14 demetilasi, causando una deplezione dell’ergosterolo e la distruzione della sintesi della membrana fungina.
Relazione Farmacocinetica/Farmacodinamica (PK/PD)
Per l’itraconazolo, e i triazoli in generale, la relazione PK/PD risulta poco chiara e complicata da una limitata conoscenza delle proprietà farmacocinetiche degli antifungini.
Meccanismo(i) di resistenza
La resistenza dei funghi agli azoli si manifesta lentamente e spesso è il risultato di una serie di mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono:
Iper-espressione del gene ERG11, che codifica per la 14-alfa-demetilasi
(enzima target)
Mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dell’affinità della 14-alfa-demetilasi per l’itraconazolo
Iper-espressione del trasportatore di membrana del farmaco che porta
ad un aumento dell’efflusso di itraconazolo dalla cellula fungina (cioè rimozione di itraconazolo dal suo target)
Resistenza crociata. Per Candida spp. è stata osservata una resistenza
crociata tra diversi membri della classe degli azoli anche se la resistenza ad uno di questi componenti non comporta necessariamente che vi sia resistenza agli altri azoli.
Breakpoints
Per l’itraconazolo non sono ancora disponibili breakpoints per i funghi utilizzando il metodo EUCAST.
Utilizzando il metodo CLSI, sono stati stabiliti breakpoints per l’itraconazolo ricavati da infezioni micotiche superficiali e solo per le specie di Candida. I breakpoints proposti dal CLSI sono: sensibile 0.125 mg/L e resistente
1mg/L.
La prevalenza della resistenza acquisita può variare a seconda delle aree geografiche e del periodo; sarebbe opportuno avere queste informazioni a livello locale, soprattutto in caso di trattamento di infezioni gravi. Quando necessario, se, a causa della resistenza locale, l’utilità del trattamento per alcune infezioni può risultare incerta, bisogna rivolgersi al parere di un esperto.
La sensibilità in vitro dei funghi all’itraconazolo dipende dalle dimensioni dell’inoculo, dalla temperatura di incubazione, dalla fase di crescita dei funghi e dal terreno di coltura utilizzato. Per questo motivo, la concentrazione minima inibente dell’itraconazolo può variare molto.
La sensibilità riportata nella tabella sottostante è basata su MIC90 < 1 mg di itraconazolo/L. Non esistono correlazioni tra la sensibilità in vitro e l’efficacia clinica.
| Specie comunemente sensibili |
|---|
|
Aspergillus spp. 2 |
| Blastomyces dermatitidis1 |
| Candida albicans |
| Candida parapsilosis |
| Cladosporium spp. |
| Coccidioides immitis1 |
|---|
| Cryptococcus neoformans |
| Epidermophyton floccosum2 |
|
Fonsecaea spp. 1 |
| Geotrichum spp. |
| Histoplasma spp. |
| Malassezia (in passato Pityrosporum) spp. |
| Microsporum spp. |
| Paracoccidioides brasiliensis1 |
| Penicillium marneffei1 |
| Pseudallescheria boydii |
| Sporothrix schenckii |
| Trichophyton spp. |
| Trichosporon spp. |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
| Candida glabrata3 |
| Candida krusei |
| Candida tropicalis3 |
| Funghi intrinsecamente resistenti |
| Absidia spp. |
| Fusarium spp. |
| Mucor spp. |
| Rhizomucor spp. |
| Rhizopus spp. |
| Scedosporium proliferans |
| Scopulariopsis spp. |
1 Si possono riscontrare questi funghi in pazienti tornati da viaggi al di fuori dell’Europa
2 Sono stati segnalati ceppi di Aspergillus fumigatus itraconazolo-resistenti
3 Sensibilità intrinseca intermedia
Popolazione pediatrica
La tollerabilità e la sicurezza di itraconazolo soluzione orale è stata studiata nella profilassi delle infezioni micotiche in 103 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 0 e 14 anni (mediana 5 anni) in uno studio in aperto non controllato di fase III. La maggior parte dei pazienti (78%) era stata sottoposta a trapianto di midollo allogenico per neoplasie ematologiche. Tutti i pazienti hanno ricevuto 5 mg/kg/die di itraconazolo soluzione orale come dose singola o in dosi frazionate. Non si sono potute ricavare conclusioni formali riguardanti l’efficacia, a causa del disegno dello studio. Gli eventi avversi più comuni considerati con sicurezza come possibilmente correlati ad itraconazolo sono stati vomito, alterazione della funzione epatica e dolore addominale.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Itraconazolo
Caratteristiche farmacocinetiche generali
Le concentrazioni plasmatiche di picco di itraconazolo sono raggiunte entro 2,5 ore dalla somministrazione della soluzione orale. A causa della sua farmacocinetica non-lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma dopo somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte generalmente entro circa 15 giorni, con valori di Cmax e valori di AUC 4-7 volte più elevati di quelli osservati dopo dose singola. Valori di Cmax allo steady-state di 2 mcg/ml vengono raggiunti dopo somministrazione di una dose orale di 200 mg una volta al giorno. L’emivita terminale di itraconazolo varia generalmente da 16 a 28 ore dopo dose singola e aumenta a 34-42 ore con dosi ripetute. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori quasi non rilevabili entro 7- 14 giorni, in funzione della dose e della durata del trattamento. La clearance plasmatica totale media di itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. A dosi più elevate, la clearance di itraconazolo si riduce, a causa della saturazione del metabolismo epatico.
Assorbimento
L’itraconazolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione della soluzione orale. I livelli plasmatici di picco di itraconazolo vengono raggiunti entro 2,5 ore dalla somministrazione della soluzione orale assunta a stomaco vuoto. La biodisponibilità assoluta osservata di itraconazolo, se assunto a stomaco pieno, è di circa il 55% ed aumenta del 30% quando la soluzione orale è assunta a stomaco vuoto. A parità di dose, l’esposizione ad itraconazolo è superiore con la formulazione in soluzione orale rispetto alla formulazione in capsule (vedere paragrafo 4.4).
Distribuzione
La maggior parte di itraconazolo, nel plasma, è legato alle proteine (99,8%), in modo particolare all’albumina (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha anche una marcata affinità per i lipidi. Solo lo 0,2% dell’itraconazolo è presente nel plasma come farmaco libero. L’itraconazolo si distribuisce, nel corpo, secondo un ampio volume apparente (> 700 L), suggerendo un’ampia distribuzione tissutale. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma, e la distribuzione nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella cute, è fino a 4 volte più alta. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono molto più basse rispetto a quelle plasmatiche, tuttavia è stata dimostrata l’efficacia nelle infezioni del liquido cerebrospinale.
Metabolismo
L’itraconazolo è estesamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti.
Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è l’enzima principale coinvolto nel metabolismo di itraconazolo. Il metabolita principale è l’idrossi- itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-micotica paragonabile a quella dell’itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche più basse di questo metabolita sono circa il doppio di quelle dell’itraconazolo.
Eliminazione
L’itraconazolo è escreto principalmente sotto forma di metaboliti inattivi nelle urine (35%) e nelle feci (54%) entro una settimana dalla somministrazione di una dose di soluzione orale. L’escrezione renale dell’itraconazolo e del suo metabolita attivo idrossi-itraconazolo è inferiore all’1% di una dose somministrata endovena. A seguito della somministrazione di una dose orale di farmaco radiomarcato, l’escrezione fecale di farmaco immodificato varia dal 3% al 18% della dose somministrata.
Poiché la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra essere trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è legata al turnover epidermico. Diversamente a quanto accade nel plasma, l’itraconazolo permane nella cute per 2-4 settimane dopo la fine di un trattamento di 4 settimane e permane nella cheratina ungueale – ove si può rilevare già una settimana dopo l’inizio del trattamento – per almeno sei mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
L’itraconazolo è prevalentemente metabolizzato nel fegato.
E’ stato condotto uno studio di farmacocinetica somministrando una dose singola da 100 mg di itraconazolo capsule a 6 soggetti sani ed a 12 cirrotici. Nel gruppo dei soggetti cirrotici è stata riportata una riduzione statisticamente significativa nella Cmax media (47%) e un aumento di 2 volte dell’emivita di eliminazione (37 17 ore vs 16 5 ore) di itraconazolo rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, l’esposizione totale all’itraconazolo, basata sull’AUC, era simile nei pazienti con cirrosi e nei soggetti sani. Non sono disponibili dati sull’assunzione a lungo termine di itraconazolo nei pazienti affetti da cirrosi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione renale
Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione renale. Uno studio di farmacocinetica con una singola dose di itraconazolo da 200 mg (4 capsule da 50 mg) è stato condotto su tre gruppi di pazienti con compromissione renale (uremia: n=7; emodialisi: n=7; dialisi peritoneale ambulatoriale continua; n=5). Nei soggetti uremici con una clearance della creatinina media di 13 ml/min x 1,73 m2, l’esposizione, valutata sull’AUC, era leggermente ridotta rispetto ai parametri della popolazione normale. Questo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo dell’emodialisi o della emodialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica di itraconazolo (Tmax, Cmax e AUC0-8h). La concentrazione plasmatica versus i profili temporali mostra ampie variazioni intersoggetto in tutti e tre i gruppi.
Dopo una singola dose somministrata per via endovenosa, le emivite terminali medie di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale lieve (definita in questo studio come CrCl 50-79 ml/min), moderata (definita in questo studio come CrCl 20-49 ml/min) e grave (definita in questo studio come CrCl <20 ml/min) erano simili a quelle dei soggetti sani (range in media di 42-49 ore vs 48 ore rispettivamente nei pazienti con compromissione renale e nei soggetti sani). L’esposizione totale ad itraconazolo, valutata sulla base dell’AUC era
diminuita nei pazienti con compromissione renale moderata e grave rispettivamente di circa il 30% e 40%, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.
Non sono disponibili dati sull’uso a lungo termine di itraconazolo in pazienti con compromissione renale. La dialisi non ha effetto sull’emivita o sulla clearance di itraconazolo o di idrossi-itraconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti due studi di farmacocinetica in bambini neutropenici di età compresa tra 6 mesi e 14 anni ai quali itraconazolo soluzione orale è stato somministrato a dosi di 5 mg/kg una o due volte al giorno.
L’esposizione a itraconazolo è stata in qualche caso più alta nei bambini di età maggiore (6-14 anni) rispetto ai bambini di età inferiore. In tutti i bambini, concentrazioni plasmatiche efficaci di itraconazolo sono state raggiunte entro 3-5 giorni dall’inizio del trattamento e si sono mantenute nel corso della terapia.
Idrossipropil-β-ciclodestrina
La biodisponibilità orale dell’idrossipropil-β-ciclodestrina somministrata come solubilizzante della soluzione orale di itraconazolo è mediamente inferiore allo 0,5% ed è simile a quella dell’idrossipropil-β-ciclodestrina somministrata da sola. Questa bassa biodisponibilità dell’idrossipropil-β-ciclodestrina non viene modificata dalla presenza di cibo ed è simile sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazioni ripetute.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Itraconazolo
Dati non clinici su itraconazolo non hanno dato indicazione di tossicità genetica, carcinogenicità primaria o compromissione della fertilità. Ad alte dosi si sono osservati effetti sulla corteccia surrenale, sul fegato e sul sistema dei fagociti mononucleati ma tali effetti sembrano avere scarsa rilevanza per l’uso clinico proposto. E’ stato riscontrato che l’itraconazolo ad alte dosi è causa di un incremento dose-correlato della tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità nei ratti e nei topi. In cani giovani, a seguito di somministrazione cronica di itraconazolo è stata osservata una minor densità ossea minerale globale e nei ratti è stata osservata una ridotta attività delle ossa piatte, assottigliamento della zona compatta delle ossa grandi ed aumentata fragilità ossea.
Idrossipropil-β-ciclodestrina
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva e dello sviluppo. In uno studio di carcinogenesi nel ratto l’idrossipropil-β- ciclodestrina ha indotto adenocarcinomi nell’intestino crasso e nel pancreas esocrino. Questi risultati non sono stati osservati in un analogo studio di carcinogenicità nel topo. La rilevanza clinica degli adenocarcinomi nell’intestino crasso è bassa e il meccanismo di induzione degli adenocarcinomi nel pancreas esocrino non è considerato rilevante per l’uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Idrossipropil--ciclodestrina, sorbitolo E420, glicole propilenico, aroma di ciliegia 1 (contiene 1,2 glicole propilenico E1520 e acido acetico E260), aroma di ciliegia 2 (contiene 1,2 glicole propilenico E1520 e acido lattico E270), caramello, saccarina sodica, acido cloridrico e sodio idrossido (per regolazione del pH), acqua depurata.
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
2 anni come confezionato per la vendita.
1 mese dopo la prima apertura del contenitore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore ai 25°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone di vetro ambrato da 150 ml con tappo a vite a prova di bambino in polipropilene e con anello di chiusura in LDPE.
E’ fornito un misurino dosatore graduato a 10 ml.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
e la manipolazione TRIASPORIN soluzione orale viene fornito in flaconi con tappo a prova di bambino e deve essere aperto nel modo seguente: premere verso il basso il tappo a vite di plastica e ruotare contemporaneamente in senso antiorario. Con TRIASPORIN soluzione orale viene fornito un tappo dosatore. Usare il tappo dosatore cosi come è posto sul flacone. Assicurarsi che il lato con le tacche graduate (la parte meno capiente) sia rivolto verso l’alto; quella è la parte da riempire. Quando la freccia punta verso l’alto, il lato corretto è più alto.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
ITALFARMACO S.p.A. – Viale Fulvio Testi, 330 – 20126 MILANO
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
027814021
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Prima Autorizzazione: 05.02.1998
Rinnovo dell’Autorizzazione (Common Renewal Date): 26.04.2006
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-