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Triasporin: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Triasporin

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Triasporin: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Triasporin: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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TRIASPORIN 10 mg/ml soluzione orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 ml di TRIASPORIN soluzione orale contiene 10 mg di itraconazolo. Sorbitolo E420 (190 microlitri/ml)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione orale.

TRIASPORIN soluzione orale è una soluzione limpida, di colore da giallo a leggermente ambrato e odore di ciliegia.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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TRIASPORIN soluzione orale è indicato:

Per il trattamento della candidosi orale e/o esofagea dei pazienti HIV-positivi o di altri pazienti immunocompromessi.

Per la profilassi delle infezioni micotiche profonde sensibili all’itraconazolo, quando la terapia standard si ritenga inadeguata, in pazienti con tumori ematici o destinati a trapianto di midollo osseo nei quali è prevedibile la comparsa di neutropenia (i.e. < 500 cell/l). Al momento non sono disponibili sufficienti dati di efficacia nella prevenzione dell’aspergillosi.

Considerare con attenzione eventuali linee-guida nazionali e/o locali per l’utilizzo appropriato dei farmaci antimicotici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Per un assorbimento ottimale, TRIASPORIN soluzione orale deve essere assunto lontano dai pasti (i pazienti devono essere avvisati di evitare di mangiare per almeno 1 ora dopo l’assunzione).

Per il trattamento della candidosi orale e/o esofagea, la soluzione deve essere trattenuta all’interno della cavità orale (circa 20 secondi) prima di essere deglutita. Evitare di risciacquarsi la bocca dopo aver deglutito la soluzione.

Trattamento della candidosi orale e/o esofagea: 200 mg (2 misurini) al giorno preferibilmente in due somministrazioni oppure in dose unica, per 1 settimana. Se dopo una settimana non si osserva una risposta al trattamento, il trattamento deve essere proseguito per un’altra settimana.

Trattamento della candidosi orale e/o esofagea resistente al fluconazolo: da 100 a 200 mg (1-2 misurini) due volte al giorno per due settimane. Se dopo 2 settimane non si osserva una risposta al trattamento, il trattamento deve essere proseguito per altre 2 settimane. La dose giornaliera di 400 mg non deve essere utilizzata per più di 14 giorni qualora non vi siano segnali di miglioramento.

Profilassi delle infezioni micotiche: 5 mg/kg suddivisi in due somministrazioni giornaliere. Negli studi clinici il trattamento profilattico è stato iniziato immediatamente prima del trattamento citostatico e di solito una settimana prima del trapianto. Quasi tutte le infezioni micotiche profonde dimostrate sono comparse a carico di pazienti che presentavano una conta di neutrofili inferiore a 100 cell/l. Il trattamento è stato protratto fino al ripristino della conta dei neutrofili (i.e. > 1000 cell/l).

Gli studi clinici in pazienti neutropenici hanno evidenziato una considerevole variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici. Si deve tenere in considerazione il monitoraggio dei livelli ematici, soprattutto in presenza di danno gastrointestinale, diarrea e durante trattamenti prolungati con TRIASPORIN soluzione orale.

Impiego nei bambini:

I dati clinici sull’impiego del farmaco nei pazienti pediatrici sono limitati, pertanto l’uso di TRIASPORIN soluzione orale nei bambini non è raccomandato a meno che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi. (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi delle infezioni micotiche: non sono disponibili dati di efficacia in bambini neutropenici. Si dispone di una limitata esperienza clinica sulla sicurezza di impiego di 5 mg/kg al giorno in due somministrazioni giornaliere (vedere paragrafo 4.8).

Impiego negli anziani:

I dati clinici sull’impiego di TRIASPORIN soluzione orale nei pazienti anziani sono limitati, pertanto l’impiego di TRIASPORIN soluzione orale deve essere destinato solo a quei casi in cui il beneficio potenziale superi i potenziali rischi (Vedere paragrafo 4.4).

Impiego nei pazienti con compromissione epatica:

Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza epatica. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Impiego nei pazienti con compromissione renale:

Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza renale. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti.

04.3 Controindicazioni

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TRIASPORIN soluzione orale è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità all’itraconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

La somministrazione contemporanea dei seguenti farmaci con TRIASPORIN soluzione orale è controindicata (vedere anche paragrafo 4.5):

Substrati metabolizzati dal CYP3A4 che possono prolungare l’intervallo QT, per esempio astemizolo, bepridil, cisapride, dofetilide, levacetimetadolo (levometadil), mizolastina, pimozide, chinidina, sertindolo e terfenadina sono controindicati in corso di trattamento con TRIASPORIN soluzione orale. La somministrazione concomitante può causare un incremento dei livelli plasmatici di questi substrati con conseguente prolungamento del QT e rari fenomeni di torsione di punta

Inibitori della HMG-CoA riduttasi metabolizzati dal CYP3A4 come atorvastatina, lovastatina e simvastatina

Triazolam e midazolam per via orale

Alcaloidi dell’ergot quali diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina)

Eletriptan

Nisoldipina

Triasporin soluzione orale non deve essere somministrato in pazienti con evidenza di disfunzione ventricolare come ad esempio insufficienza cardiaca congestizia (ICC) o con storia di ICC, tranne che in caso di pericolo di vita o di altre gravi infezioni (Vedere paragrafo 4.4.).

TRIASPORIN soluzione orale non deve essere utilizzato durante la gravidanza per condizioni che non rappresentino pericolo di vita (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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bilità crociata

Non vi sono informazioni sulla ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri agenti antimicotici azolici. E’ necessaria cautela nella prescrizione di TRIASPORIN soluzione orale ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Effetti sulla funzionalità cardiaca

In uno studio su volontari sani con TRIASPORIN IV, è stata osservata una transitoria riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra.

Itraconazolo ha dimostrato di avere un effetto inotropo negativo e TRIASPORIN è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia. L’insufficienza cardiaca è stata riportata più frequentemente nelle segnalazioni spontanee con dosaggi giornalieri di 400 mg piuttosto che con dosaggi giornalieri inferiori, suggerendo che il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare se aumenta la dose giornaliera di itraconazolo.

TRIASPORIN non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con storia di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio deve prendere in considerazione fattori come la gravità della condizione, la dose e la durata del trattamento ed i fattori di rischio individuali per insufficienza cardiaca congestizia. Questi pazienti devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, trattati con cautela e monitorati durante la terapia per quanto riguarda i segni ed i sintomi della insufficienza cardiaca

congestizia. Se questi segni o sintomi dovessero manifestarsi durante il trattamento, TRIASPORIN deve essere sospeso.

E’ necessario usare cautela nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti (vedere paragrafo 4.5).

Effetti epatici

Con l’utilizzo di TRIASPORIN si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. Alcuni di questi casi hanno coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia. Alcuni di questi casi si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con TRIASPORIN deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, astenia, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica. La maggior parte dei casi di grave epatotossicità ha coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo farmaci epatotossici. In pazienti con aumentati livelli degli enzimi epatici o una malattia epatica in corso oppure che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri farmaci, il trattamento non deve essere iniziato a meno che il beneficio atteso non sia superiore al rischio di un danno epatico. Nei pazienti con compromissione epatica che assumono itraconazolo gli enzimi epatici devono essere attentamente monitorati.

Impiego nei bambini

Poiché i dati clinici relativi all’utilizzo di Triasporin soluzione orale nei pazienti pediatrici sono limitati, il suo uso nei bambini non è raccomandato a meno che il beneficio potenziale non superi i potenziali rischi.

Impiego negli anziani

Poiché i dati clinici relativi all’utilizzo di Triasporin soluzione orale nei pazienti anziani sono limitati, si consiglia di utilizzare il prodotto in questi pazienti solo se il beneficio potenziale supera i potenziali rischi.

Compromissione epatica

Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza epatica. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza renale. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti.

Profilassi dei pazienti neutropenici

Negli studi clinici l’evento avverso più frequentemente riportato è stato la diarrea. Questo disturbo del tratto gastrointestinale può causare un alterato assorbimento, nonché un’alterazione della flora batterica che potrebbe favorire le infezioni micotiche. In questi casi occorre valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con TRIASPORIN soluzione orale.

Trattamento dei pazienti neutropenici gravi

TRIASPORIN soluzione orale non è stato studiato per il trattamento di candidosi orali e/o esofagee in pazienti neutropenici gravi.

Viste le sue proprietà farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2), TRIASPORIN soluzione orale non è raccomandato per l’inizio del trattamento in pazienti con rischio immediato di contrarre candidosi sistemiche.

Perdita dell’udito

Sono stati segnalati casi transitori o permanenti di perdita dell’udito in pazienti trattati con itraconazolo. Molte di queste segnalazioni hanno riportato la somministrazione contemporanea di chinidina che è controindicata (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.5).

Solitamente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento ma in alcuni pazienti tale perdita può essere permanente.

Neuropatia

L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlabile con l’assunzione di TRIASPORIN soluzione orale, deve indurre la sospensione del trattamento.

Resistenza crociata

Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano resistenze crociate alle specie di candida sensibili al fluconazolo, non è detto che queste resistenze si verifichino anche con itraconazolo, in ogni caso la loro sensibilità deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo.

Potenziali interazioni

Triasporin soluzione orale ha potenzialmente interazioni cliniche importanti (vedere paragrafo 4.5).

L’itraconazolo non deve essere utilizzato nelle due settimane successive all’interruzione del trattamento con induttori dell’enzima CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni). L’uso di itraconazolo con questi farmaci può portare a livelli plasmatici sub terapeutici di itraconazolo e quindi al fallimento della terapia.

TRIASPORIN soluzione orale contiene sorbitolo e non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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agiscono sul metabolismo dell’itraconazolo:

L’itraconazolo viene metabolizzato prevalentemente attraverso il citocromo CYP3A4.

Sono stati effettuati studi di interazione con rifampicina, rifabutina e fenitoina, che sono potenti induttori enzimatici del CYP3A4. Poiché la biodisponibilità dell’itraconazolo e dell’idrossi- itraconazolo in questi studi risulta ridotta al punto che l’efficacia può risultare largamente compromessa, l’associazione di itraconazolo con questi potenti induttori enzimatici non è raccomandata.

Non sono disponibili studi formali con altri induttori enzimatici come carbamazepina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni), fenobarbitale e isoniazide, ma ci si devono aspettare effetti simili.

Potenti inibitori di questo enzima come ritonavir, indinavir, claritromicina e eritromicina possono far aumentare la biodisponibilità di itraconazolo.

Effetti dell’itraconazolo sul metabolismo di altri farmaci:

L’itraconazolo può inibire il metabolismo di farmaci metabolizzati dalla famiglia enzimatica 3A del citocromo. In tale caso si può verificare un aumento e/o un prolungamento dei loro effetti, inclusi quelli indesiderati.

Quando vengono usati farmaci concomitanti, occorre consultare il corrispondente foglio illustrativo per avere informazioni sul loro metabolismo. Dopo interruzione del trattamento, i livelli plasmatici di itraconazolo diminuiscono gradualmente, a seconda della dose e della durata del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Questo deve essere considerato nel valutare l’effetto inibitore di itraconazolo su farmaci in co-somministrazione.

I seguenti farmaci sono controindicati con itraconazolo:

astemizolo, bepridil, cisapride, dofetilide, levacetilmetadolo (levometadil), mizolastina, pimozide, chinidina, sertindolo e terfenadina sono controindicati durante il trattamento con Triasporin soluzione orale dato che la co-somministrazione può causare un incremento dei livelli plasmatici di questi substrati con conseguente prolungamento del QT e rari fenomeni di torsioni di punta.

inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal citocromo CYP3A4 come atorvastatina, lovastatina e simvastatina.

Triazolam e midazolam per via orale.

Alcaloidi dell’ergot quali diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina).

Eletriptan.

Nisoldipina.

E’ necessario usare cautela nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti in quanto aumenta il rischio di insufficienza cardiaca congestizia. Oltre a possibili interazioni farmacocinetiche legate all’enzima metabolizzante CYP3A4, i calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell’itraconazolo.

I seguenti farmaci devono essere utilizzati con cautela e le loro concentrazioni plasmatiche, effetti ed effetti indesiderati devono essere monitorati. Se necessario, il loro dosaggio deve essere ridotto, quando somministrati contemporaneamente a itraconazolo:

Anticoagulanti orali;

Inibitori della HIV-proteasi come ritonavir, indinavir, saquinavir;

Alcuni agenti antineoplastici come busulfan, docetaxel, trimetressato e alcaloidi della vinca;

Calcio antagonisti metabolizzati dal citocromo CYP3A4 come

diidropiridine e verapamil;

Alcuni agenti immunosoppressori: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (conosciuta anche come sirolimus);

Alcuni glucocorticoidi come budesonide, desametasone, fluticasone e

metilprednisolone;

Digossina (via inibizione della P-glicoproteina);

Altri: cilostazolo, disopiramide, carbamazepina, buspirone, alfentanil, alprazolam, brotizolam, midazolam per via endovenosa, rifabutina, ebastina, repaglinide, fentanil, alofantrina, reboxetina, loperamide. L’importanza dell’aumento di concentrazione e la rilevanza clinica di queste variazioni durante la co-somministrazione con itraconazolo devono essere ancora stabilite.

Non è stata osservata alcuna interazione tra itraconazolo e zidovudina (AZT) e fluvastatina. L’itraconazolo non ha dimostrato effetti inducenti sul metabolismo di etinilestradiolo e noretisterone.

Effetti sul legame con le proteine

Gli studi in vitro hanno dimostrato che non vi sono interazioni per il legame con le proteine plasmatiche tra itraconazolo e imipramina, propranololo, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamide e sulfametazina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Triasporin soluzione orale non deve essere usato in gravidanza ad eccezione dei casi ove, essendoci pericolo di vita, si ritenga che il beneficio potenziale per la madre superi il rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3 ì).

In studi sugli animali, l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva (vedì paragrafo 5.3). Dati epidemiologici sull’esposizione a Triasporin durante il primo trimestre di gravidanza

prevalentemente in pazienti che avevano ricevuto un trattamento a breve termine per candidosi vulvovaginali – non hanno mostrato un rischio superiore di malformazioni se confrontati a soggetti di controllo non esposti a nessuna sostanza teratogena conosciuta.

Donne in età fertile

Devono essere adottate adeguate misure contraccettive in donne in età fertile trattate con TRIASPORIN soluzione orale. Un’efficace contraccezione deve essere mantenuta fino alla mestruazione successiva alla fine della terapia con Triasporin.

Allattamento

Una piccolissima quantità di itraconazolo viene escreta nel latte materno. TRIASPORIN soluzione orale non deve essere somministrato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari deve essere tenuta in considerazione la possibilità che si verifichino reazioni avverse in alcune circostanze come ad esempio capogiri, disturbi della vista, e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Approssimativamente il 9% dei pazienti trattati può mostrare la comparsa di reazioni avverse durante l’assunzione di itraconazolo. L’incidenza di effetti indesiderati è stata più alta (circa il 15%) nei pazienti in trattamento prolungato (circa 1 mese) e continuativo. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati di origine gastrointestinale, epatica e dermatologica.

La seguente tabella riporta le reazioni avverse classificate per organo/sistema.

Nell’ambito di ogni classificazione organo/sistema, le reazioni avverse sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico
NoncomuneLeucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non notaMalattia da siero, edema angioneurotico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
NoncomuneIpokaliemia
Non notaIpertrigliceridemia
Patologie del sistema nervoso
ComuneMal di testa
NoncomuneNeuropatia periferica*, vertigini
Non notaParestesia, ipoestesia
Patologie dell’occhio
NoncomuneDisturbi visivi, incluso annebbiamento della vista e diplopia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non notaTinnito, perdita dell’udito transitoria o permanente*
Patologie cardiache
Non notaInsufficienza cardiaca congestizia *
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
ComuneDispnea
Non notaEdema polmonare
Patologie gastrointestinali
ComuneDolore addominale, vomito, nausea, diarrea, disgeusia
NoncomuneDispepsia, costipazione
Non notaPancreatite
Patologie epatobiliari
ComuneIncremento degli enzimi epatici
NoncomuneEpatite, iperbilirubinemia
Non notaEpatotossicità*, insufficienza epatica acuta*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
ComuneEruzione cutanea
NoncomunePrurito
Non notaNecrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, Pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, orticaria, alopecia, fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo
Non notaMialgia, artralgia
Patologie renali e urinarie
Non notaPollachiuria, incontinenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non notaDisordini mestruali, disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione
ComunePiressia
NoncomuneEdema
*vedere paragrafo 4.4

Popolazione pediatrica

La sicurezza di TRIASPORIN soluzione orale è stata valutata in 250 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 14 anni che hanno partecipato a cinque studi clinici in aperto. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di TRIASPORIN soluzione orale per la profilassi delle infezioni micotiche o per il trattamento della candidosi orale o per il trattamento di infezioni micotiche sistemiche e si sono raccolti i dati di sicurezza.

Sulla base dei dati di sicurezza aggregati derivanti da questi studi clinici, gli eventi avversi che si sono manifestati più comunemente nei pazienti pediatrici sono stati: vomito (36,0%), piressia (30,8%), diarrea (28,4%), infiammazione alla mucosa (23,2%), rash (22,8%), dolore addominale (17,2%), nausea (15,6%), ipertensione (14,0%) e tosse (11,2%). La natura degli eventi avversi riscontrati nei pazienti pediatrici è simile a quella osservata nei pazienti adulti ma l’incidenza è più alta.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Esistono dati limitati sulle conseguenze nei pazienti dell’ingestione di alte dosi di itraconazolo. Nei pazienti che hanno ingerito 1000 mg di TRIASPORIN soluzione orale o fino a 3000 mg di TRIASPORIN capsule, il profilo degli eventi avversi è simile a quello osservato alle dosi consigliate.

Trattamento

In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. Entro la prima ora dall’ingestione si può eseguire una lavanda gastrica. Se ritenuto opportuno si può somministrare carbone attivo. L’itraconazolo non può essere rimosso dall’emodialisi. Non si dispone di un antidoto specifico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.

Codice ATC: J02A C02

Meccanismo d’azione

L’itraconazolo inibisce l’enzima fungino 14a demetilasi, causando una deplezione dell’ergosterolo e la distruzione della sintesi della membrana fungina.

Relazione Farmacocinetica/Farmacodinamica (PK/PD)

Per l’itraconazolo, e i triazoli in generale, la relazione tra PK/PD risulta poco chiara e complicata da una limitata conoscenza delle proprietà farmacocinetiche degli antifungini.

Meccanismo(i) di resistenza

La resistenza dei funghi agli azoli si manifesta lentamente e spesso è il risultato di una serie di mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono:

• Iper-espressione del gene ERG11, che codifica per la 14-alfademetilasi (enzima target)

• Mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dell’affinità della 14-alfa-demetilasi per l’itraconazolo

• Iper-espressione del trasportatore di membrana del farmaco che porta ad un aumento dell’efflusso di itraconazolo dalla cellula fungina (es. rimozione di itraconazolo dal suo target)

• Resistenza crociata. Per Candida spp. è stata osservata una resistenza crociata tra diversi membri della classe degli azoli anche se la resistenza ad uno di questi componenti non comporta necessariamente che vi sia resistenza agli altri azoli.

Breakpoints

Per l’itraconazolo non sono ancora disponibili breakpoints per i funghi utilizzando il metodo EUCAST.

Utilizzando il metodo CLSI, sono stati stabiliti breakpoints per l’itraconazolo ricavati da infezioni micotiche superficiali e solo per le specie di Candida. I breakpoints proposti dal CLSI sono: sensibile ≤0.125 mg/L e resistente ≥1mg/L.

Per una determinata specie, la prevalenza della resistenza acquisita può variare a seconda delle aree geografiche e del periodo; sarebbe opportuno avere queste informazioni a livello locale, soprattutto in caso di trattamento di infezioni gravi. Quando necessario, se, a causa della resistenza locale, l’utilità del trattamento per alcune infezioni può risultare incerta, bisogna rivolgersi al parere di un esperto.

La sensibilità in vitro dei funghi all’itraconazolo dipende dalle dimensioni dell’inoculo, temperatura di incubazione, dalla fase di crescita dei funghi e dal terreno di coltura utilizzato. Per questo motivo, la concentrazione minima inibente dell’itraconazolo può variare molto.

La sensibilità riportata nelle tabella sottostante è basata su MIC90 < 1 mg di itraconazolo/L. Non esistono correlazioni tra la sensibilità in vitro e l’efficacia clinica.

Specie comunemente sensibili
Aspergillus spp.²
Blastomyces dermatitidis¹
Candida albicans
Candida parapsilosis
Cladosporium spp.
Coccidioides immitis¹
Cryptococcus neoformans
Epidermophyton floccosum*
Fonsecaea spp.¹
Geotrichum spp.
Histoplasma spp.
Malassezia (in passato Pityrosporum) spp.
Microsporum spp.
Paracoccidioides brasiliensis¹
Penicillium marneffei¹
Pseudallescheria boydii
Sporothrix schenckii
Trichophyton .
Trichosporon .
Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema
Candida glabrata³
Candida krusei
Candida tropicalis³
Funghi intrinsecamente resistenti
Absidia spp.
Fusarium spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Rhizopus spp.
Scedosporium proliferans
¹Si possono riscontrare questi funghi in pazienti tornati da viaggi al di fuori dell’Europa
²Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus itraconazolo-resistenti
³Sensibilità intrinseca intermediaScopulariopsis spp.

Popolazione pediatrica

La tollerabilità e la sicurezza di TRIASPORIN soluzione orale è stata studiata nella profilassi delle infezioni micotiche in 103 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 0 e 14 anni (mediana 5 anni) in uno studio in aperto non controllato di fase III. La maggior parte dei pazienti (78%) erano stati sottoposti a trapianto di midollo allogenico per neoplasie ematologiche. Tutti i pazienti hanno ricevuto 5 mg/kg/die di TRIASPORIN soluzione orale come dose singola o in più somministrazioni. Non si sono potute ricavare conclusioni formali riguardanti l’efficacia, a causa del disegno dello studio. Gli eventi avversi più comuni considerati correlabili ad itraconazolo sono stati vomito, alterazione della funzione epatica e dolore addominale.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica dell’itraconazolo è stata studiata in soggetti sani, popolazioni speciali e pazienti, trattati con dosi singole e con dosi multiple.

Assorbimento

L’itraconazolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione della soluzione orale. I livelli plasmatici di picco del farmaco immodificato vengono raggiunti entro 2,5 ore dalla somministrazione della dose orale assunta a stomaco vuoto. La biodisponibilità assoluta osservata di itraconazolo, se assunto con il cibo, è di circa il 55% ed aumenta del 30% quando la soluzione orale è assunta a stomaco vuoto.

Distribuzione

La maggior parte dell’itraconazolo, nel plasma, è legato alle proteine (99,8%), in modo particolare all’albumina (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha anche una marcata affinità per i lipidi. Solo lo 0,2% dell’itraconazolo è presente nel plasma come farmaco libero. L’itraconazolo si distribuisce, nel corpo, secondo un ampio volume apparente (> 700 L), da cui se ne deduce un’ampia distribuzione ai tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma. Il rapporto plasma/cervello è circa 1 come misurato nei cani beagle.

L’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella pelle, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma.

Biotrasformazione

L’itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti.

Uno dei principali metaboliti è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-micotica paragonabile a quella dell’itraconazolo. La concentrazione plasmatica dell’idrossi-metabolita è circa il doppio di quella dell’itraconazolo.

Come è stato dimostrato in studi in vitro, CYP3A4 è l’enzima principale coinvolto nel metabolismo di itraconazolo.

Eliminazione

Entro una settimana, circa il 35% di itraconazolo è escreto come metaboliti inattivi nelle urine e circa il 54% nelle feci.

L’escrezione renale del farmaco immodificato è minore dello 0,03% della dose, mentre quella fecale varia tra il 3 e il 18% della dose. La clearance dell’itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa di un metabolismo epatico saturabile.

Linearità/Non-linearità

Come conseguenza di una farmacocinetica non lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma se somministrato a dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono generalmente raggiunte entro circa 15 giorni, con valori di Cmax e AUC da 4 a 7 volte superiori a quelle rilevate dopo una dose singola. L’emivita media di eliminazione dell’itraconazolo è di circa 40 ore dopo dosi ripetute.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

E’ stato condotto uno studio di farmacocinetica con una dose singola da 100 mg di itraconazolo (1 capsula da 100 mg) su 6 soggetti sani e su 12 cirrotici. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nell’AUC tra i 2 gruppi.

Nel gruppo di soggetti cirrotici è stata riportata una riduzione statisticamente significativa nella Cmax media (del 47%) e un aumento di 2 volte dell’emivita di eliminazione (37 17 ore vs 16 5 ore) di itraconazolo rispetto ai soggetti sani. Non sono disponibili dati sull’assunzione a lungo termine di itraconazolo nei pazienti affetti da cirrosi.

Insufficienza renale

Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza renale. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti.

Popolazione pediatrica

Sono stati condotti due studi di farmacocinetica in bambini neutropenici di età compresa tra 6 mesi e 14 anni ai quali TRIASPORIN soluzione orale è stato somministrato a dosi di 5 mg/kg una o due volte al giorno.

L’esposizione a itraconazolo è stata in qualche caso più alta nei bambini più grandi (6-14 anni) rispetto ai bambini più piccoli. In tutti i bambini, le concentrazioni plasmatiche effettive di itraconazolo sono state raggiunte entro 3-5 giorni dall’inizio del trattamento e si sono mantenute durante tutto il trattamento.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Dati non clinici su itraconazolo non hanno dato indicazione di tossicità genetica, carcinogenicità primaria o compromissione della fertilità. Ad alte dosi si sono osservati effetti sulla corteccia surrenale, sul fegato e sul sistema dei fagociti mononucleati ma tali effetti sembrano avere scarsa rilevanza per l’uso clinico proposto. E’ stato riscontrato che l’itraconazolo ad alte dosi è causa di un incremento dose-correlato della tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità nei ratti e nei topi. In cani giovani, a seguito di somministrazione cronica di itraconazolo è stata osservata una minor densità ossea minerale globale e nei ratti è stata osservata una ridotta attività delle ossa piatte, assottigliamento della zona compatta delle ossa grandi ed aumentata fragilità ossea.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Idrossipropil--ciclodestrina, sorbitolo E420, glicole propilenico, aroma di ciliegia 1 (contiene 1,2 glicole propilenico E1520 e acido acetico E260), aroma di ciliegia 2 (contiene 1,2 glicole propilenico E1520 e acido lattico E270), caramello, saccarina sodica, acido cloridrico e sodio idrossido (per regolazione del pH), acqua depurata.

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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2 anni come confezionato per la vendita.

1 mese dopo la prima apertura del contenitore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone di vetro ambrato da 150 ml con tappo a vite a prova di bambino in polipropilene e con anello di chiusura in LDPE.

E’ fornito un misurino dosatore graduato a 10 ml.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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TRIASPORIN soluzione orale viene fornito in flaconi con tappo a prova di bambino e deve essere aperto nel modo seguente: premere verso il basso il tappo a vite di plastica e ruotare contemporaneamente in senso antiorario.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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ITALFARMACO S.p.A. – Viale Fulvio Testi, 330 – 20126 MILANO

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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027814021

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Prima Autorizzazione: 05.02.1998

Rinnovo dell’Autorizzazione (Common Renewal Date): 26.04.2006

10.0 Data di revisione del testo

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Ottobre 2011

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Triasporin – Os fl 150 ml 10 mg/ml (Itraconazolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J02AC02 AIC: 027814021 Prezzo: 85,83 Ditta: Italfarmaco Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983