Uvadex

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Uvadex: ultimo aggiornamento pagina: 09/07/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di En

Indice della scheda

Uvadex: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Uvadex 20 microgrammi/ml soluzione per la modifica di frazione ematica

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un ml di soluzione contiene 20 microgrammi di metoxsalene.

Un flaconcino da 10 ml contiene 200 microgrammi di metoxsalene.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Il prodotto contiene il 5% di etanolo e ogni dose contiene fino a 0,41 g di alcol

. Il prodotto contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose somministrata (volume massimo 4,5 ml)

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione per la modifica di frazione ematica. Soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Uvadex è utilizzato insieme al Sistema di Fotoferesi THERAKOS CELLEX o UVAR XTS per il trattamento palliativo delle manifestazioni cutanee (placche a chiazze, placche estese, eritroderma) del linfoma cutaneo a cellule T (T2 – T4) in stadio avanzato (CTCL), solo nei pazienti che non abbiano reagito positivamente ad altre forme di trattamento (per esempio puvaterapia, corticosteroidi per via sistemica, caryolysina, interferone alfa.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Non iniettare direttamente nel paziente.

Nel processo di fotoferesi, il paziente è collegato allo strumento THERAKOS CELLEX o UVAR XTS tramite un catetere che funge da interfaccia. I globuli rossi vengono separati dai globuli bianchi e dal plasma nella vaschetta della centrifuga. I globuli rossi e il plasma in eccesso vengono reinfusi nel paziente, mentre il buffy coat (sangue arricchito da leucociti) e parte del plasma vengono raccolti nella sacca di fotoattivazione situata a lato dello strumento. Il ciclo di raccolta del buffy coat viene ripetuto tre o sei volte, a seconda delle dimensioni della vaschetta della centrifuga utilizzata nello strumento.

Durante ogni trattamento di fotoferesi con Uvadex, il dosaggio del farmaco viene calcolato in base al volume di trattamento (che compare sul pannello del display dello strumento) utilizzando la formula:

volume di trattamento x 0,017 ml di Uvadex per ciascun trattamento Ad esempio: volume di trattamento = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml di Uvadex

La quantità prescritta di Uvadex viene iniettata nella sacca di ricircolo prima della fase di

fotoattivazione. Durante la fotoattivazione il sangue arricchito dai leucociti viene fatto circolare di continuo attraverso la camera di fotoattivazione (fotorecettore) per un massimo di 90 minuti, irradiato (1-2 J/cm

2) da una fila(THERAKOS CELLEX) o da due file di lampade UVA.

Al termine del ciclo di fotoattivazione, le cellule fotoattivate vengono nuovamente infuse nel paziente per gravità; la durata raccomandata per la reinfusione è di 15-20 minuti. La procedura completa di fotoferesi dura fino a 3 ore.

Il paziente dove essere sottoposto al trattamento per due giorni consecutivi ogni mese per sei mesi.

Per i pazienti nei quali non si manifesta una risposta adeguata al trattamento dopo otto sedute si

possono aggiungere al programma altri due giorni di trattamento consecutivi ogni due settimane per i tre mesi successivi.

Per ‘risposta adeguata’ si intende un miglioramento del 25% del coinvolgimento cutaneo

1 (vedere sotto), protratto per almeno 4 settimane.

Determinazione del coinvolgimento cutaneo:

La gravità delle lesioni cutanee deve essere determinata per ciascuna delle 29 sezioni della superficie corporea (una valutazione simile a quella in uso per le ustioni) e va da 0 a 4 seguendo la presente scala:

0 = pelle normale

0,5 = fondo normale, con papule eritematose sparse

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1 = eritema e edema minimo; nessuna squama o ragade 2 = eritema e edema notevole; nessuna squama o ragade

3 = eritema, desquamazione e edema sottomassimali; nessuna ragade o ectropio

4 = più grave; coinvolgimento generale con eritema, edema e desquamazione massima; nessuna ragade o ectropio

Ogni valutazione della gravità deve essere moltiplicata per l’area di superficie percentuale per ottenere una valutazione della zona.

Tutte le valutazioni delle zone devono essere sommate per ottenere una valutazione complessiva della lesione.

Un miglioramento del 25% è considerato significativo dal punto di vista clinico ed è di norma

associato all’entità globale della malattia (livello di invasione nel sangue e nei linfonodi da parte dei linfociti T maligni). Tale miglioramento delle manifestazioni cutanee della malattia si accompagna a

un miglioramento in parallelo della malattia a livello sistemico. Per evitare di confondere modeste fluttuazioni di breve durata delle lesioni cutanee con un miglioramento reale, qualsiasi evoluzione positiva delle lesioni cutanee deve perdurare per almeno quattro settimane al fine di essere considerata significativa dal punto di vista clinico.

Non si deve sottoporre il paziente a più di 20 sedute di fotoferesi nell’arco di sei mesi.

Popolazioni Speciali

1 Edelson RL, Berger C, Gasparro F, et al. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. N Eng J Med 1987; 316(6): 297-303.

Non è stata eseguita una valutazione clinica di Uvadex nei bambini e nei pazienti con insufficienza renale o epatica (vedere paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni

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Controindicazioni all’uso di Uvadex:

Precedenti reazioni idiosincratiche o di ipersensibilità al metoxsalene, ai composti a base di psoralene o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Compresenza di melanoma, basalioma o carcinoma squamocellulare.

Uso da parte di uomini sessualmente attivi o donne in età fertile in assenza di misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Gravidanza e allattamento. Afachia.

Controindicazioni alla procedura di fotoferesi:

Patologie fotosensibili (es. porfiria, lupus eritematoso sistemico o albinismo).

Intolleranza alla perdita di volume extracorporeo (ad esempio a causa di gravi cardiopatie, anemia grave ecc.).

Globuli bianchi in numero superiore a 25.000 mm³. Precedente splenectomia.

Disturbi della coagulazione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Uvadex deve essere utilizzato solo da medici in possesso di competenze specialistiche nella diagnosi e nel trattamento del linfoma cutaneo a cellule T, di una formazione specifica e di esperienza con il Sistema di Fotoferesi THERAKOS CELLEX o UVAR XTS. La terapia con psoralene e irradiazione ultravioletta deve svolgersi sotto la supervisione costante di un medico con questo tipo di formazione ed esperienza. I pazienti devono essere pienamente informati dal medico in merito ai possibili rischi di danni oculari derivanti da questa terapia. Uvadex deve essere utilizzato esclusivamente ex vivo per somministrazione diretta nella sacca di fotoattivazione. Nell’eventualità di un danneggiamento imprevisto del sangue durante la procedura (es. allarme acustico > 43° C) il sangue va reinfuso nel paziente solo in assenza di emolisi.

Contraccettivi: i soggetti di ambo i sessi, sottoposti a trattamento con Uvadex, devono adottare adeguate precauzioni contraccettive durante e dopo la terapia di fotoferesi.

Catarattogenicità: l’esposizione a dosi elevate di raggi UVA causa la cataratta negli animali, un effetto peraltro aumentato dalla somministrazione di metoxsalene per via orale. Dato che la concentrazione di metoxsalene nel cristallino umano è proporzionale a quella sierica, essa sarà

sostanzialmente inferiore con il trattamento con metoxsalene ex vivo (con Uvadex) rispetto a quella riscontrata in seguito alla somministrazione orale. Tuttavia, se il cristallino viene esposto ai raggi

UVA mentre il metoxsalene è presente su di esso, l’azione fotochimica può provocare un legame irreversibile del metoxsalene con le proteine e con il DNA del cristallino. Perciò si devono proteggere gli occhi dei pazienti dai raggi UVA con occhiali oscurati, resistenti ai raggi UVA, durante il ciclo di trattamento e nelle 24 ore successive.

Effetti indesiderati cutanei: a seguito della somministrazione orale di psoralene, con concentrazioni sieriche che possono superare i 200 ng/ml, l’esposizione alla luce solare o alle radiazioni ultraviolette (anche attraverso vetri) può provocare ustioni gravi e, a lungo termine, l’ ”invecchiamento precoce” della pelle. L’uso extracorporeo di Uvadex comporta un’esposizione sistemica al metoxsalene notevolmente inferiore (più dell’80% dei campioni di sangue raccolti a 30 minuti dalla reinfusione del buffy coat fotoattivato presentava livelli di metoxsalene < 10 ng/ml e la concentrazione plasmatica media del metoxsalene era di circa 25 ng/ml). Tuttavia non è stata eseguita un’indagine sistematica sull’entità della tossicità correlata a tali livelli. In ogni caso, a titolo precauzionale, i pazienti devono evitare l’esposizione alla luce solare nelle 24 ore successive al trattamento di fotoferesi.

La valutazione del coinvolgimento cutaneo potrebbe essere influenzata da una recente esposizione solare da parte del paziente.

Insufficienza renale: nonostante vari soggetti che hanno subito un trapianto di rene con ridotta funzionalità renale siano stati sottoposti al trattamento di fotoferesi utilizzando Uvadex, le informazioni relative all’uso di Uvadex in pazienti affetti da insufficienza renale sono scarse. Nel trattamento di fotoferesi di questo numero limitato di pazienti non sono state adottate particolari

precauzioni, quali riduzione della dose o prolungamento della protezione dai raggi UV e le procedure si sono dimostrate efficaci e ben tollerate.

Insufficienza epatica: non sono disponibili informazioni specifiche relative all’utilizzo della fotoferesi tramite il sistema Uvadex in pazienti affetti da insufficienza epatica. Poiché la biotrasformazione epatica è necessaria all’escrezione urinaria, è possible che l’insufficienza epatica prolunghi l’emivita del metoxsalene. Ciò può causare un prolungamento della fotosensibilità e richiedere una protezione continua contro l’esposizione alla luce solare che superi le 24 ore successive al trattamento di fotoferesi. Prima di iniziare la procedura occorre soppesare i potenziali benefici e i possibili rischi del trattamento di fotoferesi.

Uso pediatrico: Uvadex non è clinicamente valutato nei bambini.

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Tasso alcolico: Il prodotto contiene il 5% di etanolo e ogni dose contiene fino a 0,41g di alcol. Con un’aspettativa di esposizione sistemica di somministrazione extracorporea bassa e pur non essendo evidente l’effetto clinico, tuttavia il prescrivente deve essere consapevole del potenziale effetto di altri medicinali e si raccomanda estrema cautela in malattie epatiche, alcolismo, epilessia, danni o malattie cerebrali.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sebbene si sia dimostrato che il metoxsalene è in grado di provocare l’induzione e l’inibizione degli enzimi epatici, sembra che nell’uomo esso agisca principalmente come potente inibitore dei processi metabolici ossidativi microsomiali epatici, compresi CYP1A2, 2A6 e 2B1. Si prevedono quindi interazioni tra il metoxsalene e altri medicinali il cui metabolismo coinvolge il sistema epatico del citocromo P450. La riduzione di caffeina e antipirina appare sostanziale dopo il trattamento con metoxsalene. Perciò, il consumo di ulteriori substrati di P450 può risultare in un’estensione dell’emivita del metoxsalene, in un prolungamento della fotosensibilità richiedendo una protezione continua contro l’esposizione alla luce solare che superi le 24 ore successive al trattamento di fotoferesi.

Gli studi condotti hanno dimostrato che il metoxsalene riduce inoltre l’attivazione metabolica del paracetamolo negli animali e nell’uomo, probabilmente in conseguenza all’inibizione associata al metoxsalene della trasformazione ossidativa epatica del paracetamolo da parte del citocromo P450.

Una relazione descrive un paziente epilettico affetto da psoriasi nel quale la somministrazione di fenitoina ha indotto un incremento del metabolismo del metoxsalene, con conseguente riduzione dei livelli del farmaco e insuccesso della terapia PUVA. La sostituzione della fenitoina con il valproato ha determinato un incremento triplo o quadruplo del livello di metoxsalene, ottenendo il range terapeutico presunto.

Nel sangue di solito il metoxsalene è fortemente legato all’albumina tuttavia può variare a causa di vari medicinali, quali il dicumarolo, la prometazina e la tolbutamide. In quanto derivato della cumarina, è ipotizzabile che il metoxsalene si leghi al sito del warfarin sull’albumina, con

conseguenze che possono risultare significative dal punto di vista clinico in caso di somministrazione congiunta dei due medicinali. Tuttavia, tra i medicinali oggetto di studio solo la tolbutamide in concentrazioni terapeutiche risulta far variare il metoxsalene dal suo sito di legame in modo clinicamente significativo. L’uso concomitante di metoxsalene e tolbutamide può di conseguenza produrre un aumento della fotosensibilità.

I pazienti sottoposti a terapia concomitante (trattamento topico o sistemico) con noti agenti fotosensibilizzanti devono pertanto essere oggetto di particolare attenzione. Tali agenti comprendono fluorochinoloni, furosemide, acido nalidixio, fenotiazine, retinoidi, sulfonamidi, sulfoniluree, tetracicline e tiazidi.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Nonostante l’uso di Uvadex in gravidanza non sia stato in alcun modo sperimentato sugli esseri umani, i dati raccolti dagli studi sugli animali indicano che il metoxsalene può provocare danni al feto se somministrato a donne incinte. Uvadex è quindi controindicato per le donne incinte o in procinto di concepire un figlio (vedere paragrafo 4.3).

Non è noto se il metoxsalene sia espulso dal latte materno. Perciò, tenendo anche conto delle proprietà farmacodinamiche di Uvadex, l’allattamento è controindicato.

Contraccettivi: i soggetti di ambo i sessi sottoposti a trattamento con Uvadex, devono adottare adeguate precauzioni contraccettive durante e dopo la terapia di fotoferesi.

Non sono stati condotti studi per verificare la tossicità di Uvadex.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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A causa della possibile instabilità cardiovascolare transitoria e data la raccomandazione ai pazienti di indossare occhiali da sole a seguito della terapia, il trattamento di fotoferesi mediante Uvadex può produrre effetti indesiderati di entità minima o moderata. Si consiglia quindi ai pazienti di non guidare o manovrare macchinari subito dopo la fotoferesi.

04.8 Effetti indesiderati

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Nello studio clinico sul trattamento di fotoferesi/Uvadex (CTCL 3), gli effetti indesiderati sono stati in genere lievi e transitori e nella maggior parte dei casi correlati alla patologia sottostante. Nausea e vomito (comunemente associati alla somministrazione di metoxsalene per via orale) sono stati segnalati solo una volta su due pazienti, ossia con un’incidenza del 3,9%.

Gli eventi avversi associati alla procedura di fotoferesi utilizzata nel trattamento del CTCL sono riassunti nella seguente tabella.

Evento CTCL 3
Uvadex
CTCL 1 & 2
Metoxsalene orale
N.
di pazienti
(%)
N = 51
N.
totale/
trattam.
N.
di trattam.
= 1032
N.
di pazienti
(%)
N = 96
N.
totale/
trattam.
N.
di trattam.
= 4319
Ipotensione 0 0 7(7,3) 7 (<0,2)
Febbre transitoria
6-8 ore dopo la reinfusione delle cellule fotoattivate.
0 0 8 (8,3) 17 (<0,4)
Complicazioni nell’accesso vascolare 9 (17,6) 10 (<0,1) 0 0
Infezione 1 (2,0) 1 (<0,1) 5 (5,2) 5 (<0,2)

Gli eventi avversi associati alla procedura di fotoferesi nel corso di altri test clinici con Uvadex per altre indicazioni sono riportati nella seguente tabella.

Evento Altre esperienze cliniche con Uvadex
Per numero di pazienti Per numero di trattamenti
Ipotensione <2/100 <8/10.000
Febbre transitoria
6-8 ore dopo la reinfusione Delle cellule fotoattivate.
<1/100 <2/10.000
Complicazioni nell’accesso vascolare <5/100* <4/1000**
Infezione/Infezione connessa al catetere/sepsi <4/100 <2/1000

*2/3 dei pazienti erano affetti da sclerosi sistemica progressiva

**2/3 degli eventi si sono manifestati nei pazienti affetti da sclerosi sistemica progressiva

I suddetti eventi insorti con la procedura di fotoferesi dall’uso non connesso a studi clinici e successivo all’immissione in commercio sono rari (< 1/1000 pazienti).

Durante il trattamento del CTCL con Uvadex si sono verificate variazioni di lieve entità, ma significative dal punto di vista statistico, in diversi parametri biochimici ed ematologici. Tali variazioni, considerate non rilevanti dal punto di vista clinico, sono sintetizzate di seguito.

Significative Variazioni dei Valori di Laboratorio dal Punto di Vista Statistico Media ± DS

Parametro n Basale Finale Delta
Albumina (g/l) 51 13,8 ± 16,8 12,8 ± 15,6 -1,0
Calcio (mg/dl) 51 7,8 ± 3,2 7,5 ± 3,1 -0,3
Ematocrito (%) 51 41,1 ± 4,3 38,0 ± 4,7 -3,1
Emoglobina (g/dl) 51 13,8 ± 1,4 12,7 ± 1,6 -1,1
Potassio (mEq/l) 48 4,4 ± 0,5 4,1 ± 0,4 -0,3
Globuli rossi (x 51 4,6 ± 0,5 4,4 ± 0,6 -0,2
1012/l)

Le frequenze degli eventi avversi riportati di seguito (molto comune >10%, comune >1-10%, non comune 0,1-1% e molto raro <0,01%) si basano sui dati di test clinici.

Disturbi cardiaci

Comune: ipotensione

Disturbi gastrointestinali

Comune: nausea e vomito

Infezioni

Comune: infezioni

Complicanze procedurali:

Comune: febbre transitoria

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Comune: complicanze nell’accesso vascolare

04.9 Sovradosaggio

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La sperimentazione acuta sugli animali mostra ampi margini di sicurezza e le probabilità che possano verificarsi pericolosi casi di sovradosaggio sono estremamente ridotte.

Non si ha notizia di casi di sovradosaggio da Uvadex negli esseri umani, tuttavia la letteratura medica riporta un caso di sovradosaggio da metoxsalene somministrato per via orale. Una donna di 25 anni aveva ingerito una dose equivalente a circa 85 mg/kg di peso corporeo (cioè circa 140 volte la dose terapeutica del metoxsalene orale). I principali sintomi di intossicazione riscontrati sono stati nausea, vomito e capogiri. La paziente, che è stata ricoverata in una stanza buia tenendo sotto controllo le funzioni cardiovascolari, si è ripresa senza conseguenze ed è stata dimessa dall’ospedale dopo 36 ore.

In caso di sovradosaggio da metoxsalene il paziente deve essere tenuto in una stanza oscurata per almeno 24 ore.

Gli strumenti THERAKOS CELLEX e UVAR XTS sono stati realizzati in modo da erogare il livello ottimale di radiazioni UVA sulla frazione ematica arricchita di leucociti impostando il tempo di esposizione agli UVA a 1,5 ore a fine raccolta. Qualora la sovraesposizione della frazione ematica arricchita di leucociti alle radiazioni UVA superi i 30 minuti, le cellule fotoattivate non devono essere reinfuse nel paziente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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TC: LO3AX

Categoria farmacoterapeutica: agenti immunomodulanti e antineoplastici

Il metoxsalene è un agente fotosensibilizzante che si accumula di preferenza nelle cellule epidermiche.

Il trattamento fotochemioterapico è utilizzato clinicamente da molti anni, tuttavia il meccanismo alla base dell’efficacia della terapia non è ancora del tutto chiaro. La precisa modalità di azione non è definita, tuttavia si ritiene in linea di principio che i processi molecolari che portano alla morte

apoptotica delle cellule implichino un’intercalazione del metoxsalene all’interno del nucleo della molecola a doppia elica del DNA. I complessi furocumarina-acido nucleico che si formano durante questo processo di intercalazione implicano forze di legame deboli quali quella di Van der Waal, i legami idrogeno e le forze idrofile. Tale formazione è facilmente reversibile e, in assenza di fotoattivazione, non sussistono conseguenze farmacologiche. Tuttavia, all’attivazione tramite esposizione ai raggi UVA, il metoxsalene si lega con le basi pirimidiniche dell’acido nucleico (timina, citosina e uracile) formando legami covalenti crociati tra le due eliche del DNA. La reazione si produce nell’arco di qualche microsecondo e quando cessa la radiazione il principio attivo ritorna immediatamente alla forma inerte. La formazione di questi fotoaddotti induce l’arresto proliferativo dei linfociti e, nell’arco di un periodo di circa 72 ore, la loro morte. Questo effetto acuto sulla cellula T è probabilmente da considerarsi un effetto secondario rispetto all’efficacia terapeutica. Un numero sempre maggiore di elementi indica che la fotoferesi può agire come immunomodulatore in grado di indurre l’aumento della risposta sistemica antitumorale.

L’efficacia di Uvadex è stata dimostrata solamente in uno studio multicentrico, in aperto, non controllato, su un singolo braccio con 51 pazienti. I pazienti con formazioni tumorali di diametro

uguale o superiore ai 5 mm e quelli con interessamento clinicamente evidente del fegato, della milza, del midollo osseo o di altre viscere nel CTCL sono stati esclusi dallo studio. Nei primi sei mesi di trattamento sono state riportate risposte cliniche adeguate nel 33% dei casi (17/51). Il paragrafo 4.2 fornisce indicazioni dettagliate circa la definizione di risposta clinica adeguata.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La farmacocinetica del metoxsalene somministrato per via endovenosa è stata studiata su tre gruppi di volontari sani ai quali sono stati somministrati per infusione 5, 10 o 15 mg di metoxsalene nell’arco di 60 minuti. La farmacocinetica del metoxsalene viene descritta in maniera ottimale mediante un modello mammillare a tre compartimenti, nel quale i volumi e le clearance risultano proporzionali al peso. I parametri farmacocinetici medi sono contenuti nella seguente tabella.

Sintesi dei Parametri Farmacocinetici Relativi alla Somministrazione per Via Endovenosa del Metoxsalene

Cmax
(ng ml-1)
AUC
(ng ml-1
min)
Clearance
(l kg-1
min-1)
MRT
(min)
Vss
(l kg-1)
Dose da 5 mg
(n=6)
Media 60,2 4756 0,012 50,4 0,52
d.s. 10,4 978 0,0035 35,1 0,022
Dose da 10 mg
(n=6)
Media 138,7 11626 0,11 56,8 0,61
d.s. 33,3 3366 0,0018 16,5 0,09
Dose da 15 mg
(n=6)
Media 195,8 16340 0,14 58,5 0,81
d.s 89,2 8474 0,0034 23,9 0,34
.

Negli studi clinici condotti con Uvadex, le concentrazioni plasmatiche di metoxsalene 30 minuti dopo la reinfusione delle cellule fotoattivate sono risultate inferiori a 10 ng/ml nell’82% dei 754 campioni esaminati. I livelli medi plasmatici di metoxsalene sono risultati pari a circa 25 ng/ml.

Distribuzione: i risultati degli studi autoradiografici mostrano che nei ratti gli psoraleni si distribuiscono nella maggior parte degli organi, ma il legame sembra essere reversibile e di breve

durata. Altri studi condotti sui ratti hanno mostrato le massime concentrazioni di principio attivo nel fegato e nei reni e un rapporto tessuto adiposo/muscolare di 3:1. Il legame con l’albumina umana è elevato (80-90%).

Metabolismo: nell’uomo il metoxsalene subisce una biotrasformazione quasi completa e nell’urina o nelle feci si riscontra una quantità minima o nulla di principio attivo. Sono stati identificati metaboliti coniugati e non coniugati. I pochi dati disponibili relativi all’attività dei metaboliti indicano che questi ultimi non possiedono l’attività farmacologica del composto progenitore.

Escrezione: nell’uomo, in seguito a somministrazione orale, non si riscontra praticamente alcuna

traccia di metoxsalene immutato nelle urine o nelle feci. Negli studi con marcatore radioattivo, a 48 ore dalla somministrazione, la radioattività escreta nelle urine era in media pari al 74%. L’escrezione biliare del metoxsalene e dei relativi metaboliti, in base alla quantità recuperata nelle feci, era relativamente trascurabile (14%).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Effetti preclinici sono stati osservati solo per esposizioni significativamente superiori rispetto all’esposizione massima nell’uomo e hanno quindi scarsa rilevanza clinica, fatta eccezione per quanto descritto in altre sezioni (vedere paragrafo 4.4).

Non si sono riscontrate potenziali manifestazioni di tossicità in uno studio di simulazione di tossicità della durata di quattro settimane su cani sottoposti a fotoferesi extracorporea, a 1-2 J/cm², su un totale di otto casi in cui Uvadex è stato aggiunto al buffy coat alla concentrazione di 100 e 500 ng/ml.

In base agli studi di tossicità riproduttiva nel ratto risulta che il metoxsalene produce effetti

indesiderati sulla crescita, la vitalità e lo sviluppo morfologico del feto a dosi notevolmente tossiche per la madre.

Non si sono effettuati studi sulla fertilità per valutare la tossicità riproduttiva di UVADEX.

Il potenziale di fototossicità è stato studiato in modo approfondito nei modelli animali. Si sono identificate manifestazioni di reazioni fototossiche a livello cutaneo e oculare in seguito alla somministrazione per via orale, e a livello epatico a seguito della somministrazione intraperitoneale. Gli studi condotti sull’uomo hanno mostrato che reazioni fototossiche si verificano raramente, se non per esposizioni sistemiche di almeno 30 ng/ml. Poiché le concentrazioni plasmatiche di metoxsalene in seguito alla reinfusione del plasma arricchito di leucociti dopo il completamento della fotoferesi extracorporea sono molto inferiori rispetto al limite di rilevabilità (10 ng/ml), l’importanza degli studi sugli animali rispetto all’uso di Uvadex è limitata.

Alcuni studi sperimentali hanno indicato che il metoxsalene può aumentare la suscettibilità alla cancerogenesi cutanea in conseguenza dell’esposizione ai raggi UV. È stato dimostrato che il metoxsalene non fotoattivato può indurre mutazioni genetiche in batteri e aberrazioni cromosomiche, nonché scambi intercromatidici nelle colture di cellule di mammifero. È stato altresì segnalato che la somministrazione orale di dosi di 37,5 e 75 mg/kg/giorno (5 volte alla settimana), per periodi fino a due anni, ha provocato un incremento dei tumori renali, sottocutanei e polmonari nei ratti maschi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Etanolo al 95% Propilenglicole Acido acetico glaciale Sodio acetato triidrato Sodio cloruro

Sodio idrossido

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Uvadex può essere assorbito dal PVC e da altre materie plastiche, quindi per la somministrazione del medicinale utilizzare esclusivamente i kit per le procedure di fotoferesi UVAR XTS forniti per l’uso con lo strumento UVAR XTS. L’assorbimento tipico di Uvadex da parte dei materiali plastici nel circuito di fotoattivazione della fotoferesi UVAR XTS durante un trattamento di fotoferesi è di circa il 30%. Dopo essere stato aspirato con una siringa di plastica, Uvadex deve essere iniettato immediatamente nella sacca di fotoattivazione

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Uvadex è contenuto in flaconcini di vetro ambrato (tipo 1) con tappo laminato (gomma butilica

laminata con un film di polimeri di fluorocarbonato), chiuso con cappuccio"flip-off" di alluminio. Formato confezione: 12x10ml.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Uvadex non deve essere diluito. Il contenuto del flaconcino si deve iniettare nel Sistema di Fotoferesi THERAKOS CELLEX o UVAR XTS subito dopo essere stato aspirato nella siringa. Non iniettare direttamente nel paziente.

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Consultare il Manuale dell’operatore per il sistema THERAKOS CELLEX o UVAR XTS prima di utilizzare il medicinale.

Se Uvadex viene esposto per più di un’ora ad una siringa in plastica si deve gettare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Therakos Europe Ltd, College Business & Technology Park, Cruiserath, Blanchardstown, Dublin 15, Ireland

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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038005017 “20 microgrammi/ml soluzione per la modifica di frazione ematica” 12 flaconcini in vetro ambrato da 10 ml.

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 26/05/2014

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Uvadex – Iniet 12 fl 10 Ml20 mcg/ml (Metoxsalene)
Classe C: A totale carico del cittadino Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Nessuna ATC: D05BA02 AIC: 038005017 Prezzo: 0,0000 Ditta: Therakos Europe Ltd


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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