Valsartan Ran 14 Cpr Riv 40 mg: Scheda Tecnica

Valsartan Ran 14 Cpr Riv 40 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Valsartan Ran 14 Cpr Riv 40 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Valsartan Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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contiene 40 mg di valsartan. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

La compressa è divisibile in due dosi uguali.

Compressa di colore giallo, rivestita con film, ovale con impresso “V & 3” su ciascun lato della linea di frattura e linea di frattura sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione nei bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.

Infarto miocardico recente

Trattamento dei pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica dopo infarto miocardico recente (12 ore – 10 giorni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Insufficienza cardiaca

Trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca sintomatica quando gli ACE- inibitori non sono tollerati o in pazienti intolleranti ai betabloccanti come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori quando gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi non possono essere utilizzati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Infarto miocardico recente

Nei pazienti clinicamente stabili, la terapia può essere iniziata già 12 ore dopo l’infarto del miocardio. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, il valsartan deve essere titolato a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle poche settimane successive. La dose iniziale è fornita da una compressa divisibile da 40 mg.

La dose massima è di 160 mg due volte al giorno. In generale, si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno entro due settimane dall’inizio del

trattamento e che la dose massima, 160 mg due volte al giorno, venga raggiunta entro tre mesi, sulla base della tollerabilità del paziente. Se si verificano ipotensione sintomatica o disfunzione renale, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose.

Valsartan può essere usato nei pazienti trattati con altre terapie post-infarto del miocardio, ad esempio trombolitici, acido acetilsalicico, beta-bloccanti, statine e diuretici. Non è raccomandata l’associazione con ACE inibitori (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione dei pazienti post-infarto del miocardio deve sempre includere la valutazione della funzione renale.

Insufficienza cardiaca

La dose iniziale raccomandata di valsartan è 40 mg due volte al giorno. Un aumento graduale fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno deve essere effettuato ad intervalli di almeno due settimane fino alla dose più elevata, secondo la tollerabilità del paziente. Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose dei diuretici assunti in associazione. La dose giornaliera massima somministrata negli studi clinici è di 320 mg in dosi separate.

Il valsartan può essere somministrato con altre terapie per l’insufficienza cardiaca. Tuttavia, non è raccomandata la tripla associazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e un antagonista dei recettori mineralcorticoidi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1)

La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzione renale.

Ulteriori informazioni su popolazioni speciali

Anziani

Nella popolazione anziana non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Compromissione renale

Nei pazienti adulti con clearance della creatinina >10 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

L’uso concomitante di valsartan e aliskiren è controindicato in pazienti con compromissione renale (VFG < 60 mL/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione epatica

Il valsartan è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Diabete mellito

L’uso concomitante di valsartan e aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Ipertensione pediatrica

Popolazione pediatrica con età compresa tra 6 e 18 anni di età.

La dose iniziale è 40 mg una volta al giorno per bambini di peso inferiore a 35 Kg e 80 mg una volta al giorno per bambini con peso pari o superiore a 35 Kg. La dose deve essere aggiustata in funzione della risposta pressoria. Per le dosi massime studiate negli studi clinici fare riferimento alla tabella sottostante.

Dosi maggiori di quelle elencate non sono state studiate e pertanto non sono raccomandate.

Peso Dose massima studiata negli studi clinici
≥18 kg a <35 kg 80 mg
≥35 kg a <80 kg 160 mg
≥80 kg a ≤160 kg 320 mg

Popolazione pediatrica di età inferiore ai 6 anni

I dati disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Tuttavia la sicurezza e l’efficacia del valsartan nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non è stata stabilita.

Uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza renale

Non è stato studiato l’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi, pertanto il valsartan non è raccomandato in questo gruppo di pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con una clearance della creatinina >30 ml/min. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza epatica

Come per gli adulti, il valsartan è controindicato nei pazienti pediatrici affetti da grave compromissione della funzionalità epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Vi è una limitata esperienza clinica con valsartan nei pazienti pediatrici con insufficienza epatica da lieve a moderata. In questi pazienti la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Insufficienza cardiaca pediatrica

L’uso di valsartan non è raccomandato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca nei bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni di età a causa della mancanza di dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia.

Modo di somministrazione

Il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti e deve essere somministrato con acqua.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Compromissione epatica grave, cirrosi epatica e colestasi.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

L’uso concomitante di Valsartan Ranbaxy con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Iperkaliemia

Non è raccomandato l’uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale a contenuto di potassio o altri agenti che possono aumentare i livelli di potassio (eparina ecc.). Si deve eseguire un appropriato monitoraggio del potassio.

Pazienti sodio e/o volume depleti

Nei pazienti con grave depleazione di sodio e/o volume, come coloro che ricevono alte dosi di diuretici, in rari casi può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con valsartan.

Prima di iniziare il trattamento con valsartan, la deplezione di sodio e/o volume deve essere corretta, ad esempio riducendo la dose del diuretico.

Stenosi dell’arteria renale

Non è stata stabilita la sicurezza d’impiego nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico.

La somministrazione a breve termine di valsartan a 12 pazienti con ipertensione renovascolare secondaria a stenosi dell’arteria renale unilaterale non ha indotto alcun significativo cambiamentio nell’emodinamica renale, nella creatinina sierica o nella concentrazione dell’azoto ureico (BUN). Tuttavia altri agenti che influenzano il sistema renina-angiotensina possono aumentare la concentrazione dell’azoto ureico e della creatinina sierica nei pazienti con stenosi dell’arteria renale unilaterale. Pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzione renale quando questi pazienti vengono trattati con valsartan.

Trapianto di rene

Attualmente non c’è esperienza sulla sicurezza di impiego di valsartan nei pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con valsartan, poiché il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, è indicata particolare cautela nei pazienti che soffrono di stenosi aortica o mitralica, o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM).

Gravidanza

La terapia con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Infarto miocardico recente

L’associazione di captopril e valsartan non ha mostrato alcun beneficio clinico aggiuntivo, invece il rischio di eventi avversi è aumentato in confronto al trattamento con le rispettive terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Pertanto, la combinazione di valsartan con un ACE inibitore non è raccomandata.

Deve essere osservata cautela quando si inizia la terapia nei pazienti post-infarto del miocardio. La valutazione dei pazienti post-infarto del miocardio deve sempre includere la valutazione della funzione renale (vedere paragrafo 4.2).

L’utilizzo di valsartan in pazienti post-infartuati generalmente provoca una riduzione della pressione sanguigna, ma non è normalmente necessaria la sospensione della terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni relative alla posologia (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza cardiaca

Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), può aumentare quando Valsartan

Ranbaxy viene usato in combinazione con un ACE-inibitore. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la tripla combinazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan non ha mostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Apparentemente questa associazione aumenta il rischio di eventi avversi e pertanto non è raccomandata. Anche la tripla combinazione di un ACE-inibitore, di un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e di Valsartan Ranbaxy non è raccomandata. L’uso di queste combinazioni deve avvenire sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Deve essere osservata cautela quando si inizia la terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzione renale (vedere paragrafo 4.2).

L’uso di valsartan in pazienti con insufficienza cardiaca generalmente dà luogo ad una certa riduzione della pressione sanguigna, ma solitamente non è necessaria l’interruzione della terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, a patto che vengano seguite le istruzioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti la cui funzione renale può dipendere dall’attività del sistema renina- angiotensina- aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e in rari casi con insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché valsartan è un antagonista dell’angiotensina II, non si può escludere che l’uso di valsartan possa essere associato a compromissione della funzionalità renale.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Storia di angioedema

In pazienti in trattati con valsartan è stato osservato angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che causano ostruzione delle vie aeree, e/o gonfiore di viso, labbra, faringe e/o lingua; alcuni di questi pazienti avevano precedentemente sviluppato angioedema con altri farmaci inclusi gli ACE-Inibitori.

Valsartan Ranbaxy deve essere immediatamente interrotto nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere ri-somministrato (vedere paragrafo 4.8).

Duplice blocco del sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose. Attualmente non c’è esperienza sulla sicurezza di impiego nei pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi, pertanto il valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

L’uso concomitante di ARA – incluso il valsartan – o di ACE-I con aliskiren è controindicato in pazienti con compromissione della funzionalità renale (GFR < 60 mL/min/1,73m2) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata senza colestasi, il valsartan deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Compromissione della funzionalità renale

Non è stato studiato l’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi, pertanto in questi pazienti il valsartan non è raccomandato. Non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con una clearance della creatinina >30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con valsartan. Ciò vale soprattutto quando il valsartan è somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale.

L’uso concomitante di ARA – incluso il valsartan – o di ACE-I con aliskiren è controindicato in pazienti con compromissione della funzionalità renale (VFG < 60 mL/min/1,73m2) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Compromissione della funzionalità epatica

Come negli adulti, il valsartan è controindicato nei pazienti pediatrici affetti da grave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Vi è una limitata esperienza clinica a seguito dell’uso di valsartan nei pazienti pediatrici affetti da compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata. In questi pazienti la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Duplice blocco del Sistema renina-angiotensina (RAS) con ARA, ACE-I o aliskiren

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina- angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

È controindicato l’uso concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARA) – compreso il valsartan – o di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I) con aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (VFG < 60 mL/min/1,73m2) (vedere paragrafo 4.3).

Uso concomitante non raccomandato

Litio

Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità sono stati osservati durante la somministrazione concomitante di litio e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o di antagonisti dei recettore dell’angiotensina-II, anche con Valsartan. Se l’associazione si rendesse necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Se viene usato anche un diuretico, il rischio di tossicità da litio può presumibilmente essere aumentata ulteriormente.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale a contenuto di potassio e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Se si ritiene necessario l’uso di un medicinale che influenza i livelli di potassio in associazione con il valsartan, si consiglia il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Uso concomitante che richiede cautela

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, l’acido acetilsalicilico >3 g al giorno, e FANS non selettivi

Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente ai FANS, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e un aumento del potassio sierico. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio del trattamento, nonché un’adeguata idratazione del paziente.

Trasportatori

Dati in vitro indicano che il valsartan è un substrato dei trasportatori di captazione epatici OATP1B1 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. La somministrazione concomitante di inibitori dei trasportatori di captazione (ad esempio rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ad esempio ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con questi medicinali.

Altri

Negli studi di interazione con valsartan non sono state rilevate interazioni clinicamente significative con valsartan o uno qualsiasi dei seguenti principi: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e adolescenti ipertesi, dove sono comuni sottostanti anomalie renali, si raccomanda cautela nell’uso contemporaneo di valsartan e altre sostanze che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone che possono aumentare i livelli sierici di potassio. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

L’uso di Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Benché non siano dsiponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRA, rischi simili possono esistere per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione

del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) vedere anche paragrafo 5.3.

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili informazioni sull’uso di valsartan durante l’allattamento, il valsartan non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un prematuro.

Fertilità

Il valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 200 mg/kg al giorno. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg al giorno e un paziente di 60 kg).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Quando si guida o si usano macchinari, deve essere tenuta in considerazione l’insorgenza occasionale di vertigini o stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati

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Negli studi clinici controllati in pazienti con ipertensione, l’incidenza complessiva degli effetti indesiderati era paragonabile a quella con il placebo e coerente con la farmacologia del valsartan. L’incidenza degli effetti indesiderati non appariva correlata alla dose o alla durata del trattamento e non ha mostrato neanche alcuna associazione con il sesso, l’età o la razza.

Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici, nell’esperienza post-marketing e nelle ricerche di laboratorio sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza, a partire dal più frequente, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10.000), inclusi i casi isolati. All’interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Per tutti gli effetti indesiderati riportati nel corso dell’esperienza post-marketing e nelle ricerche di laboratorio, non è possibile applicare una frequenza e pertanto verranno riportati con frequenza “non nota”.

Ipertensione

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota Diminuzione dell’emoglobina.
Diminuzione dell’ematocrito, Neutropenia, Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota Ipersensibilità inclusa malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota Aumento del potassio sierico, iponatriemia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Vertigini
Patologie vascolari
Non nota Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune Tosse
Patologie gastrointestinali
Non comune Dolore addominale
Patologie epatobiliari
Non nota Aumento dei valori della funzionalità epatica incluso aumento della bilirubina sierica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota Angioedema, Eruzione cutanea, Prurito, Dermatite bollosa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota Mialgia
Patologie renali e urinarie
Non nota Insufficienza renale e compromissione della funzionalità renale, aumento della creatinina sierica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune Affaticamento

Popolazione pediatrica

Ipertensione

L’effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in due studi clinici in doppio cieco, randomizzati (ciascuno seguito da un periodo di estensione o studio) ed uno studio condotto in aperto. Questi studi sono stati condotti su 711 pazienti pediatrici di età pediatrica compresa tra 6 anni e inferiore a 18 anni con e senza malattia renale cronica (CKD), di cui 560 pazienti hanno ricevuto valsartan. Con l’eccezione di isolati disturbi gastrointestinali (come dolore addominale, nausea, vomito) e capogiri non sono state identificate differenze rilevanti in termini di tipo, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza dei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e inferiore a 18 anni e il profilo riportato in precedenza nei pazienti adulti.

Un’analisi aggregata è stata condotta su 560 pazienti pediatrici affetti da ipertensione (di età compresa tra 6 e 17 anni) che hanno ricevuto o valsartan in monoterapia [n=483] o una terapia antipertensiva combinata che includeva valsartan [n=77]. Di questi 560 pazienti, 85 (15.2%) presentavano malattia renale cronica (CKD) (GFR basale <90 mL/min/1.73m2).

Complessivamente, 45 (8.0%) pazienti hanno interrotto lo studio a causa di eventi avversi. Complessivamente 111 (19.8%) pazienti hanno segnalato una reazione avversa al farmaco (ADR), tra le quali le più frequenti mal di testa (5.4%), vertigini (2.3%), e iperkaliemia (2.3%). In pazienti con CKD, le reazioni avverse più frequenti sono state iperkaliemia (12.9%), mal di testa (7.1%), aumento della creatinina ematica (5.9%), e ipotensione (4.7%). In pazienti senza CKD, le reazioni avverse più frequenti sono state mal di testa (5.1%) e vertigini (2.7%). Reazioni avverse sono state osservate più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto valsartan in combinazione con altri farmaci antiipertensivi rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo valsartan.

La valutazione neurocognitiva e dello sviluppo dei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni complessivamente non ha rivelato influenze negative clinicamente rilevanti dopo il trattamento con il valsartan per un periodo di tempo fino ad un anno.

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, condotto su 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, seguito da un’estensione in open-label di un anno, sono stati osservati due decessi e casi isolati di un marcato innalzamento delle transaminasi epatiche. Questi casi si sono verificati in una popolazione che aveva significative comorbidità. Non è stata stabilita una relazione causale con il valsartan. In un secondo studio, nel quale sono stati randomizzati 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, non si sono verificati innalzamenti significativi delle transaminasi epatiche o morte con il trattamento con valsartan.

L’iperkaliemia è stata osservata con maggiore frequenza nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni con malattia renale cronica di base.

Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati in pazienti adulti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con ipertensione. Questa osservazione può essere correlata alla patologia sottostante. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adulti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca sono riportate di seguito:

Insufficienza cardiaca (studiata solo in pazienti adulti)

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota Ipersensibilità inclusa malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune Iperkaliemia
Non nota Aumento del potassio sierico, iponatriemia
Patologie del sistema nervoso
Comune Vertigini, Vertigini posturali
Non comune Sincope, cefalea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Vertigini
Patologie cardiache
Non comune Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari
Comune Ipotensione, ipotensione ortostatica
Non nota Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune Tosse
Patologie gastrointestinali
Non comune Nausea, Diarrea
Patologie epatobiliari
Non nota Aumento dei valori della funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune Angioedema
Non nota Eruzione cutanea, Prurito, Dermatite bollosa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota Mialgia
Patologie renali e urinarie
Comune Disfunzione renale e compromissione della funzionalità renale
Non comune Disfunzione renale acuta, aumento della creatinina sierica
Non nota Aumento dell’azoto ureico
Patologie sistemiche e condizioni del sito di somministrazione
Non comune Astenia, affaticamento

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Il sovradosaggio con valsartam può dar esito a marcata ipotensione, che può portare a livello ridotto di coscienza, collasso circolatorio e/o shock.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal tempo di ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la stabilizzazione delle condizioni circolatorie è di primaria importanza.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e si deve provvedere alla correzione del volume di sangue.

È improbabile che valsartan possa essere rimosso mediante emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II, non associati, codice ATC: C09CA03.

Valsartan è un potente e specifico antagonista del recettore dell’angiotensina II (Ang II) attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo del recettore AT1, è responsabile per le note azioni dell’angiotensina II. I livelli plasmatici aumentati di angiotensina II a seguito del blocco del recettore AT1 con valsartan può stimolare il recettore AT2 non bloccato, che sembra controbilanciare l’effetto del recettore AT1. Valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 e ha affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) che per il recettore AT2. È noto che valsartan non si lega e non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare.

Valsartan non inibisce l’ACE (noto anche come chininasi II) che converte l’Angiotensina I in Angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non vi è alcun effetto sull’ACE e non vi è un potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dell’angiotensina II vengano associati a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato comparato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% vs. 7,9%). In uno studio clinico su pazienti con anamnesi di tosse secca durante una terapia con ACE inibitore, il 19,5% dei soggetti dello studio trattati con valsartan e il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sviluppato tosse, rispetto al 68,5% rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (P<0,05).

Infarto miocardico recente

Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) è stato uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco su 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra (resa manifesta da una frazione di eiezione ≤40% tramite scintigrafia ventricololare o ≤35% tramite ecocardiografia o angiografia ventricolare con contrasto). I pazienti sono stati randomizzati, tra le 12 ore e i 10 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi di infarto del miocardio a valsartan, captopril o all’associazione di entrambi. La durata media di trattamento è stata di due anni. L’endpoint primario era il tempo d’insorgenza della mortalità per tutte le cause.

Valsartan è stato altrettanto efficace di captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo infarto del miocardio. La mortalità per tutte le cause è stata simile nei gruppi trattati con valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). L’associazione di valsartan con captopril non ha aggiunto ulteriore beneficio sul solo captopril. Non c’è stata differenza tra valsartan e captopril per la mortalità per tutte le cause in base a età, sesso, razza, terapie di base o malattie preesistenti. Valsartan è stato efficace nel prolungare il tempo di insorgenza e nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la recidiva di infarto del miocardio, l’arresto cardiaco rianimato e l’ictus non fatale (end-point secondario composito).

Il profilo di sicurezza di valsartan è stato coerente con il decorso clinico di pazienti trattati dopo un infarto del miocardio. Per quanto riguarda la funzionalità renale, è stato osservato il raddoppiamento della creatinina sierica nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril. Le interruzioni della terapia dovute a vari tipi di disfunzione renale è stata dell’1,1% nei pazienti trattati con valsartan, dell’1,3% nei pazienti trattati con valsartan+captopril e nello

0,8% nei pazienti trattati con captopril. Nella valutazione dei pazienti post-infarto del miocardio deve essere inclusa una valutazione della funzionalità renale.

Non è stata riscontrata differenza nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità o morbilità cardiovascolare quando sono stati somministrati beta-bloccanti insieme alla combinazione di valsartan + captopril, valsartan in monoterapia o captopril in monoterapia. Indipendentemente dal trattamento, la mortalità è stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un beta-bloccante, suggerendo che il noto beneficio del beta-bloccante in questa popolazione è stato mantenuto in questo studio.

Insufficienza cardiaca

Val-HeFT è stato uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale su valsartan comparato a placebo sulla morbidità e mortalità su 5010 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II (62%), III (36%) e IV (2%) che ricevono la terapia consueta e con LVEF

<40% e diametro diastolico interno ventricolare sinistro (LVIDD) >2,9 cm/m2. La terapia di base includeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di quasi 2 anni. La dose media giornaliera di valsartan nel Val-HeFT è stata di 254 mg. Lo studio ha avuto due endpoint primari: mortalità (tempo al decesso) per tutte le cause e mortalità composita e morbidità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento di malattia) definiti come morte, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, o somministrazione di medicinali inotropi o vasodilatatori per endovenosa per 4 ore o più senza ospedalizzazione.

La mortalità per tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi con valsartan (19,7%) e placebo (19,4%). Il beneficio primario è stato una riduzione del 27,5% (95% CI: da 17 a 37%) del rischio per il tempo alla prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13,9% vs. 18,5%). Sono stati osservati risultati che sembrano favorire il placebo (mortalità composita e morbidità era del 21,9% nel placebo contro il 25,4% nel gruppo di valsartan) nei pazienti che hanno ricevuto la tripla associazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan.

In un sottogruppo di pazienti che non hanno ricevevuto un ACE inibitore (n=366), i benefici della morbidità sono stati maggiori. In questo sottogruppo la mortalità per tutte le cause era significativamente ridotta con valsartan rispetto al placebo del 33% (95% CI: da –6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) e il rischio composito di mortalità e di morbidità era significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

Nei pazienti trattati con un ACE inibitore senza un beta-bloccante, la mortalità per tutte le cause era simile (p=NS) nei gruppi di valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). Il rischio composito di mortalità e morbidità si è significativamente ridotto del 18,3% (95% CI: da 8% a 28%) con valsartan rispetto al placebo (31,0% vs. 36,3%).

Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo della classe NYHA e dei segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca, inclusa dispnea, affaticamento, edema e rantoli rispetto al placebo. I pazienti trattati con valsartan, rispetto al placebo, avevano una qualità di vita migliore come dimostrato dalla variazione di punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life, rispetto al basale.

La frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan, rispetto al placebo, era significativamente aumentata all’endpoint e il LVIDD significativamente ridotto rispetto al basale.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina-II.

ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA

NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina-II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

Ipertensione

L’effetto antipertensivo di valsartan è stato studiato in quattro studi clinici in doppio cieco, randomizzati, condotti su 561 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni e in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 6 anni. Patologie renali e urinarie e obesità sono state le condizioni mediche sottostanti più comuni che potevano potenzialmente contribuire all’ipertensione dei bambini arruolati in questi studi.

Esperienza clinica nella popolazione pediatrica di età pari o superiore a 6 anni

In uno studio clinico che ha coinvolto 261 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti con peso <35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg al giorno di valsartan compresse (dosi bassa, media e alta) e i pazienti con peso ≥35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg al giorno di valsartan compresse (dosi bassa, media e alta). Dopo 2 settimane, valsartan ha ridotto la pressione sia sistolica che diastolica in modo dose-dipendente. Complessivamente, i tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e altro) hanno ridotto significativamente la pressione sistolica, rispettivamente di 8, 10, 12 mmHg rispetto al basale. I pazienti sono stati nuovamente randomizzati, o per continuare a ricevere la stessa dose di valsartan o per passare al placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere dosi medie e alte di valsartan, la pressione sistolica a valle era di -4 e -7 mmHg inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei pazienti che hanno ricevuto basse dosi di valsartan, la pressione sistolica a valle era simile a quella dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Complessivamente, l’effetto antipertensivo dose-dipendente di valsartan è risultato costante attraverso tutti i sottogruppi demografici.

In un altro studio clinico che ha coinvolto 300 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 18 anni, i pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere compresse di valsartan o enalapril per 12 settimane. I bambini di peso corporeo tra ≥18 kg e <35 kg hanno ricevuto 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; quelli di peso corporeo tra ≥35 kg e <80 kg hanno ricevuto 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapril; quelli di peso ≥80 kg hanno ricevuto 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. La diminuzione della pressione sistolica è risultata comparabile nei pazienti che hanno ricevuto valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mmHg) (valore p di non inferiorità <0,0001). Risultati analoghi si sono osservati per la pressione diastolica, con riduzione di 9,1 mmHg con valsartan e 8,5 mmHg con enalapril.

In un terzo studio clinico condotto in aperto su 150 pazienti pediatrici affetti da ipertensione di età compresa tra 6 e 17 anni, i pazienti idonei (con pressione arteriosa sistolica superiore al 95° percentile per età, genere ed altezza) hanno ricevuto valsartan per 18 mesi al fine di valutare sicurezza e tollerabilità. Di 150 pazienti che hanno partecipato a questo studio, 41 pazienti hanno ricevuto concomitantemente altri farmaci antiipertensivi. I dosaggi di inizio terapia e di mantenimento sono stati formulati in base alle categorie di peso dei pazienti.

Pazienti di peso compreso tra 18 e 35 kg, 35 e 80 kg e 80 e 160 kg hanno ricevuto rispettivamente 40 mg, 80 mg and 160 mg e i dosaggi sono stati aumentati a 80 mg, 160 mg e 320 mg rispettivamente dopo una settimana.

Metà dei pazienti arruolati (50.0%, n=75) presentava CKD di cui il 29.3% (44) dei pazienti allo Stadio 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1.73m2) o allo Stadio 3 (GFR 30-59 mL/min/1.73m2). Le riduzioni medie della pressione arteriosa sistolica sono stata di 14.9 mmHg in tutti i pazienti (basale 133.5 mmHg), di 18.4 mmHg in pazienti con CKD (basale 131.9 mmHg) e di 11.5 mmHg in pazienti senza CKD (basale 135.1 mmHg). La percentuale dei pazienti che ha raggiunto il completo controllo della pressione arteriosa (entrambe sistolica e diastolica superiore al 95° percentile) è stata leggermente superiore nel gruppo di pazienti affetti da CKD (79.5%) rispetto al gruppo di pazienti non affetti da CKD (72.2%).

Esperienza clinica nella popolazione pediatrica di età inferiore a 6 anni

Sono stati condotti due studi clinici, rispettivamente con 90 e 75 pazienti di età compresa tra 1 e 6 anni. Non sono stati arruolati in questi studi bambini di età inferiore a 1 anno. Nel primo studio è stata confermata l’efficacia di valsartan rispetto al placebo, ma non è stato possibile dimostrare una correlazione dose-risposta. Nel secondo studio, dosi più alte di valsartan sono state associate ad una maggiore riduzione pressoria, ma la correlazione dose- risposta non ha raggiunto significatività statistica e la differenza nel trattamento rispetto al placebo non è risultata significativa. A causa di queste discrepanze, valsartan non è raccomandato in questo gruppo di età (vedere paragrafo 4.8).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di valsartan in monoterapia, le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono dopo 2-4 ore con le compresse e dopo1-2 ore con la formulazione in soluzione. La biodisponibilità assoluta media è del 23% e 39% per le compresse e la formulazione in soluzione. Il cibo riduce l’esposizione (misurata dall’AUC) al valsartan di circa il 40% e la massima concentrazione plasmatica (CMAX) di circa il 50%, anche se a partire da circa 8 ore dopo la somministrazione, le concentrazioni plasmatiche di valsartan sono simili nei gruppi a stomaco pieno e in quelli a digiuno. Questa riduzione dell’AUC non è tuttavia, accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico pertanto, valsartan può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando che il valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il valsartan si lega in maniera elevata alle proteine sieriche (94-97%), principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione

Il valsartan non viene biotrasformato in misura elevata poiché solo circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilico è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (inferiore al 10% dell’AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

Il valsartan mostra una cinetica di decadimento multiesponenziale (t1/2

<1 ora e t1/2β circa 9 ore). Il valsartan viene essenzialmente eliminato per escrezione biliare nelle feci (circa 83% della dose) e per via renale nelle urine (circa 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. A seguito di somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di circa 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore.

Pazienti con insufficienza cardiaca

I tempi medi per raggiungere le concentrazioni di picco e l’emivita di eliminazione di valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca sono simili a quelli osservati nei volontari sani. I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali con l’aumento della dose nell’intervallo di dosaggi usato in clinica (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il fattore di accumulo medio è circa 1,7. La clearance apparente di valsartan a seguito di somministrazione orale è circa 4,5 l/ora. Nei pazienti con insufficienza cardiaca l’età non influenza la clearance apparente.

Gruppi speciali di pazienti Anziani

In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un’esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.

Compromissione della funzionalità renale

Come previsto da un composto in cui la clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance renale totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan. Non è pertanto richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina >10 ml/min). Attualmente non sono disponibili dati sull’uso sicuro del medicinale in pazienti con clearance della creatinina

<10 ml/min e in quelli sottoposti a dialisi pertanto il valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche ed è improbabile che possa essere rimosso mediante emodialisi.

Compromissione della funzionalità epatica

Circa il 70% della dose assorbita viene escreta nella bile, principalmente nella forma immodificata. Il valsartan non va incontro ad alcuna biotrasformazione degna di nota. Nei pazienti con alterata funzionalità epatica di grado lieve-moderato è stata osservata un’esposizione (AUC) doppia di quella osservata in soggetti sani. Non è stata tuttavia osservata alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di valsartan ed il grado della disfunzione epatica. Il valsartan non è stato studiato nei pazienti con disfunzione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

In uno studio condotto su 26 pazienti pediatrici ipertesi (di età compresa tra 1 e 6 anni) ai quali è stata somministrata una dose singola di una sospensione di valsartan (in media da 0,9 a 2 mg/kg, con una dose massima di 80 mg), la clearance (litri/h/kg) di valsartan è risultata paragonabile nell’intervallo di età compreso tra 1 e 16 anni e simile a quella degli adulti che hanno ricevuto la stessa formulazione.

Compromissione della funzionalità renale

L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato; il valsartan non è pertanto raccomandato in questi pazienti. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina > 30 ml/min. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente controllati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.

Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg al giorno) durante gli ultimi giorni della gestazione e l’allattamento hanno portato una minore sopravvivenza, un minore aumento di peso e sviluppo ritardato (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Nei ratti queste dosi (600 mg/kg al giorno) sono circa 18 volte la dose raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose di 320 mg al giorno e un paziente di 60 kg di peso).

In studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nei ratti una riduzione dei parametri delle cellule rosse (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell’emodinamica renale (urea plasmatica lievemente elevata e iperplasia tubulare renale e basofilia nei maschi). Nei ratti queste dosi (da 200 a 600 mg/kg al giorno) sono circa 6 e 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose di 320 mg al giorno e un paziente di 60 kg di peso).

Nelle scimmie a dosi simili, i cambiamenti sono stati simili anche se più gravi, in particolare nei reni, dove i cambiamenti si sono sviluppati fino a nefropatia che ha incluso aumento dell’urea e della creatinina.

In entrambe le specie è stata inoltre osservata ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutti i cambiamenti sono stati considerati come causati dall’azione farmacologica di valsartan che produce ipotensione prolungata, in particolare nelle scimmie. Per le dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo, l’ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza.

Popolazione pediatrica

Dosi orali giornaliere di valsartan a ratti in età neonatale e giovanile (dal giorno 7 al giorno 70 dopo la nascita) a basse dosi, come 1 mg/Kg al giorno (circa il 10-35% della dose pediatrica massima raccomandata di 4 mg/kg al giorno in base all’esposizione sistemica) ha provocato danni renali persistenti e irreversibili. Questi effetti rappresentano un evento farmacologico atteso ed esagerato degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e degli antagonisti dei recettori di tipo 1 dell’angiotensina II. Tali effetti si osservano se i ratti sono trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide con 36 settimane di gestazione nell’uomo, che possono occasionalmente estendersi fino a 44 settimane dopo il concepimento. Nello studio su valsartan in età giovanile, i ratti sono stati trattati fino al giorno 70 e non possono essere esclusi effetti sullo sviluppo renale (4-6 settimane dopo la nascita). Nell’uomo, lo sviluppo della funzionalità renale è un processo continuo durante il primo anno di vita. Di conseguenza non può essere esclusa una rilevanza clinica nei bambini di età <1 anno, mentre i dati preclinici non indicano problemi di sicurezza nei bambini di età superiore a 1 anno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina crospovidone

silice colloidale anidra magnesio stearato

amido di mais pregelatinizzato (origine vegetale) talco.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 400, talco, macrogol 4000, ferro ossido giallo (E172).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede nessuna condizione particolare di conservazione

06.5 Natura e contenuto della confezione

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14, 28, 30, 56, 84 o 90 compresse rivestite con film (PVC/Alluminio/Poliammide/Alluminio).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Ranbaxy Italia S.p.A. Piazza Filippo Meda, 3- 20121 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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compresse rivestite con film – 14 cpr. AIC n° 040617019 Valsartan Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 28 cpr. AIC n° 040617021 Valsartan Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 30 cpr. AIC n° 040617033 Valsartan Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 56 cpr. AIC n° 040617045 Valsartan Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 84 cpr. AIC n° 040617058 Valsartan Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 90 cpr. AIC n° 040617060

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Novembre 2011

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-