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Valsartan+Idroclorotiazide Almus: Scheda Tecnica

Valsartan+Idroclorotiazide Almus

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Valsartan+Idroclorotiazide Almus: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Valsartan+Idroclorotiazide Almus: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 80 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide. Ogni compressa contiene 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide. Ogni compressa contiene 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film di Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg contiene 29,72 mg di lattosio monoidrato e 0,25 mg di lecitina (contiene olio di soia).

Ogni compressa rivestita con film di Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg contiene 71,94 mg di lattosio monoidrato, 0,50 mg di lecitina (contiene olio di soia) e 0,56 mg di Giallo tramonto FCF (E110).

Ogni compressa rivestita con film di Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg contiene 59,44 mg di lattosio monoidrato e 0,50 mg di lecitina (contiene olio di soia).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg: compresse di colore rosa, di forma ovale e biconvessa, rivestite con film, 11 x 5,8 mm, con il contrassegno “V” da un lato e “H” dall’altro.

Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg: compresse di colore rosso, di forma ovale e biconvessa, rivestite con film, 15 x 6 mm, con il contrassegno “V” da un lato e “H” dall’altro.

Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg: compresse di colore arancione, di forma ovale e biconvessa, rivestite con film, 15 x 6 mm, con il contrassegno “V” da un lato e “H” dall’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti.

La terapia di associazione a dosaggio fisso con Valsartan e Idroclorotiazide Almus è indicata in pazienti nei quali la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da valsartan o idroclorotiazide in monoterapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose raccomandata di Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg, Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg e Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg è una compressa rivestita con film al giorno. Si raccomanda la titolazione della dose delle singole componenti. In ogni caso, si dovrà attuare la titolazione delle singole componenti alla dose successiva per ridurre il rischio di ipotensione e di altri eventi avversi.

Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da valsartan o idroclorotiazide in monoterapia, a condizione che ci si attenga alla titolazione di dose raccomandata per le singole componenti.

Dopo l’avvio della terapia occorre valutare la risposta clinica a Valsartan e Idroclorotiazide Almus e, qualora la pressione arteriosa risultasse ancora non controllata, la dose potrà essere aumentata, portando la dose di una delle due componenti a un massimo di 320 mg/25 mg di Valsartan e Idroclorotiazide Almus.

L’effetto antipertensivo è evidente in modo consistente entro 2 settimane.

Nella maggior parte dei pazienti, gli effetti massimi si osservano nell’arco di 4 settimane. Tuttavia, in alcuni pazienti, possono essere necessarie 4-6 settimane di trattamento. Ciò deve essere tenuto in considerazione durante la titolazione della dose.

Modo di somministrazione

Valsartan e Idroclorotiazide Almus può essere assunto con o senza cibo e deve essere somministrato con un bicchiere d’acqua.

Popolazioni speciali

Compromissione della funzionalità renale

Non è richiesta correzione della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina  30 ml/min). A causa della componente idroclorotiazide, Valsartan e Idroclorotiazide Almus è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata senza colestasi la dose di valsartan non deve superare 80 mg (vedere paragrafo 4.4). L’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Almus è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

Anziani

Non è necessario attuare alcuna correzione del dosaggio nei pazienti anziani.Popolazione pediatrica

L’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Almus non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità a valsartan, idroclorotiazide, altri medicinali derivati della sulfonamide, olio di soia, olio di arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (paragrafi 4.4 e 4.6).

Grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e colestasi.

Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), anuria.

Ipopotassiemia refrattaria, iponatremia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Variazioni degli elettroliti sierici

Valsartan

L’uso concomitante con integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o altri farmaci che potrebbero portare a un incremento dei livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. Deve essere intrapreso il monitoraggio di potassio dove opportuno.

Idroclorotiazide

E’ stata riferita ipokaliemia durante il trattamento con i diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide. Si raccomanda un frequente monitoraggio del livello sierico di potassio.

Il trattamento con i diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, è stato associato a iponatremia e alcalosi ipocloremica. I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesemia. L’escrezione di calcio viene diminuita dai diuretici tiazidici. Questo può indurre ipercalcemia.

Come per tutti i pazienti in terapia diuretica, è raccomandato un controllo periodico, ad intervalli adeguati, degli elettroliti sierici.

Pazienti con deplezione di volume e/o del sodio

I pazienti trattati con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare segni clinici o squilibri di fluidi o elettroliti.

In pazienti con grave deplezione di volume e/o del sodio, come quelli trattati con dosaggi elevati di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l`inizio della terapia con Valsartan e Idroclorotiazide Almus. La deplezione di volume e/o di sodio deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Valsartan e Idroclorotiazide Almus.

Pazienti con insufficienza cardiaca cronica o altre patologie che stimolano il sistema renina-angiotensina- aldosterone

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall`attività del sistema renina-angiotensina- aldosterone (per es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell`enzima di conversione dell`angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, a insufficienza renale acuta. L’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Almus in pazienti con insufficienza cardiaca cronica non è consolidato.

Pertanto, non può essere escluso che, a causa dell`inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, anche la somministrazione di Valsartan e Idroclorotiazide Almus possa essere associata a un peggioramento della funzionalità renale. Valsartan e Idroclorotiazide Almus non deve essere usato in questi pazienti.

Stenosi dell’arteria renale

Valsartan e Idroclorotiazide Almus non deve essere usato per il trattamento dell’ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi arteriosa in presenza di un solo rene, poiché potrebbe causare incrementi dell’urea ematica e della creatinina sierica in alcuni pazienti.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con Valsartan e Idroclorotiazide Almus poiché il loro sistema renina-angiotensina non viene attivato.

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, è opportuno osservare la debita cautela nei pazienti che presentano stenosi aortica o mitralica, oppure cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM, Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy).

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale e un valore della clearance della creatinina  30 ml/min non è richiesta alcuna correzione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio

sierico, dei livelli di creatinina e acido urico quando Valsartan e Idroclorotiazide Almus viene somministrato a pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Trapianto di rene

Non esistono esperienze sull’uso sicuro di valsartan/idroclorotiazide in pazienti sottoposti a recente trapianto renale.

Compromissione della funzionalità epatica

Valsartan e Idroclorotiazide Almus deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Lupus eritematoso sistemico

I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, hanno mostrato di riacutizzare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio e innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi e acido urico. Nei pazienti diabetici potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio dell’insulina o degli agenti ipoglicemici orali.

I tiazidici potrebbero ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve rialzo intermittente della calcemia in assenza di disordini noti del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può indicare un sottostante iperparatiroidismo. I tiazidici devono essere interrotti prima dell’esecuzione di analisi per verificare la funzione delle paratiroidi.

Fotosensibilità

Con l’uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni da fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8). Se durante il trattamento si verifica una reazione da fotosensibilizzazione, si raccomanda di interrompere la terapia. Se si ritiene necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree esposte ai raggi solari o a quelli UVA artificiali.

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Salvo nei casi in cui la prosecuzione della terapia con AIIRA sia ritenuta essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un trattamento antiipertensivo alternativo che presenti un profilo di sicurezza ben definito per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Generale

Occorre prestare cautela con i pazienti che hanno mostrato una precedente ipersensibilità ad altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità sono più probabili in pazienti con allergie e asma.

Intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Lecitina

Questo medicinale non deve essere usato nei pazienti con ipersensibilità alle arachidi e alla soia.

Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film contiene anche Giallo tramonto FCF (E110), che può che può causare reazioni di ipersensibilità.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni correlate sia a valsartan sia a idroclorotiazide

Uso concomitante non raccomandato Litio

E’ stato riscontrato un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio quando questo viene somministrato in concomitanza con ACE-inibitori e un tiazidico, inclusa l’idroclorotiazide. A causa della mancanza di esperienza sull’uso contemporaneo di valsartan e litio, questa associazione non è raccomandata. In caso di reale necessità della combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Situazioni di utilizzo concomitante che richiedono cautela Altri agenti antipertensivi

Valsartan e Idroclorotiazide Almus può aumentare gli effetti di altri agenti con proprietà antipertensive (quali ACE-inibitori, betabloccanti, bloccanti dei canali del calcio).

Ammine pressorie (p.es. noradrenalina, adrenalina)

Possibile riduzione della risposta alle ammine pressorie, sebbene insufficiente a precluderne l’uso.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico

>3 g/die, e FANS non selettivi.

I FANS possono attenuare l’effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell’angiotensina II sia dell’idroclorotiazide se somministrati in concomitanza. Inoltre, l’uso concomitante di Valsartan e Idroclorotiazide Almus e FANS potrebbe determinare un peggioramento della funzionalità renale e un

aumento del potassio sierico. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio del trattamento, nonché un’adeguata idratazione del paziente.

Interazioni correlate a valsartan

Uso concomitante non raccomandato

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali in grado di aumentare i livelli sierici di potassio

Se si ritiene necessaria la somministrazione di un medicinale che influenza i livelli di potassio in associazione a valsartan, si consiglia il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Nessuna interazione

Negli studi di interazione farmacologica condotti con valsartan non sono state rilevate interazioni clinicamente significative con valsartan e una qualsiasi delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarina, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Digossina e indometacina potrebbero interagire con il componente idroclorotiazide di Valsartan e Idroclorotiazide Almus (vedere "Interazìonì correlate a ìdroclorotìazìde").

Interazioni correlate a idroclorotiazide

Situazioni di utilizzo concomitante che richiedono cautela

Medicinali associati a perdita di potassio e ipokaliemia (p.es, diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e derivati)

Se questi prodotti medicinali sono prescritti con la combinazione idroclorotiazide-valsartan è consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Questi prodotti medicinali potrebbero aumentare l’effetto dell’idroclorotiazide sul potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Prodotti medicinali che potrebbero causare torsioni di punta

Antiaritmici di classe Ia (p.es. chinidina, idrochinidina, disopiramide).

Antiaritmici di classe III (p.es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)

Alcuni antipsicotici (p.es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).

Altri (p.es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina e.v., alofantrina, ketanserin, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

A causa del rischio di ipokaliemia, idroclorotiazide deve essere somministrato con cautela quando associato a prodotti medicinali che possono causare torsioni di punta.

Glicosidi digitalici

L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia indotte dai tiazidici possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.

Sali di calcio e vitamina D

La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può potenziare l’incremento del calcio sierico.

Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina)

Il trattamento con un tiazidico può influire sulla tolleranza al glucosio. Può essere necessaria una correzione posologica dell’antidiabetico.

La metformina deve essere utilizzata con cautela in considerazione del rischio di acidosi lattica indotta dalla possibile insufficienza della funzionalità renale legata all’idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, con beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto iperglicemico del diazossido.

Farmaci utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)

Poiché l’idroclorotiazide può aumentare il livello sierico di acido urico, può essere necessaria una correzione della dose dei farmaci uricosurici. Può essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Agenti anticolinergici (p.es. atropina, biperiden)

La biodisponibilità dei diuretici tiazidici può essere aumentata da agenti anticolinergici, in apparenza a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.

Amantidina

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti indesiderati da amantidina.

Colestiramina e resine di colestipolo

L’assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è alterato in presenza di resine a scambio anionico.

Agenti citotossici (p.es. ciclofosfamide, metotressato)

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

Miorilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (es. tubocurarina)

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, potenziano l’effetto dei derivati del curaro.

Ciclosporina

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicanze tipo gotta.

Alcol, anestetici e sedativi

Può verificarsi un peggioramento dell’ipotensione ortostatica.

Metildopa

Si sono verificati casi isolati di anemia emolitica in pazienti trattati in concomitanza con metildopa e idroclorotiazide.

Carbamazepina

I pazienti che assumono idroclorotiazide in concomitanza con carbamazepina possono sviluppare iponatriemia. Pertanto, questi pazienti devono essere avvertiti della possibilità di reazioni iponatremiche e devono essere monitorati conseguentemente.

Mezzi di contrasto iodurati

In caso di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate del prodotto iodurato. Prima della somministrazione i pazienti devono essere reidratati.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Valsartan

L’uso di antagonisti dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Le evidenze epidemiologiche emerse sul rischio teratogeno conseguente a esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono state conclusive; non può tuttavia essere escluso un piccolo aumento del rischio. Anche se non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio associato agli inibitori del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), questa classe di farmaci potrebbe determinare rischi analoghi. Salvo nei casi in cui la prosecuzione della terapia con AIIRA sia ritenuta essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un trattamento antiipertensivo alternativo che presenti un profilo di sicurezza ben definito per l’uso in gravidanza. In presenza di una diagnosi di gravidanza il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se opportuno, si deve istituire una terapia alternativa. È noto che l’esposizione alla terapia con AIIRA nel corso del secondo e del terzo trimestre induce fetotossicità nell’uomo (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3).

In caso di esposizione a un AIIRA a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda una valutazione ecografica della funzionalità renale e del cranio.

I neonati nati da madri che hanno assunto AIIRA devono essere posti sotto stretta osservazione per rilevare un’eventuale ipotensione (vedere anche paragrafì 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

Esiste una limitata esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel corso del primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo d’azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e il terzo trimestre potrebbe compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti sul feto e sul neonato, quali ittero, disordini dell’equilibrio degli elettroliti e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere usata per trattare l’ipertensione essenziale in donne gravide, salvo nelle rare situazioni in cui non si possa utilizzare alcun trattamento alternativo.

Allattamento al seno

Non sono disponibili informazioni sull’uso di valsartan durante l’allattamento al seno. L’idroclorotiazide è escreta nel latte materno umano. L’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Almus durante l’allattamento non è pertanto raccomandato. Durante l’allattamento al seno sono da preferirsi trattamenti alternativi, con un profilo di sicurezza meglio accertato, soprattutto in caso di neonati o prematuri.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Valsartan e Idroclorotiazide Almus sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari è opportuno ricordare che possono occasionalmente manifestarsi capogiri o affaticamento.

04.8 Effetti indesiderati

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Di seguito sono riportate, per classe sistemico-organica, le reazioni avverse riferite negli studi clinici e i risultati di laboratorio che si sono associate più di frequente alla combinazione valsartan più idroclorotiazide rispetto al placebo, e le singole segnalazioni post-commercializzazione. Durante il trattamento con valsartan/idroclorotiazide potrebbero verificarsi reazioni avverse note di ciascuna componente, che non sono però state osservate negli studi clinici.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse associate a valsartan/idroclorotiazide

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuneDisidratazione
Patologie del sistema nervoso
Molto raroCapogiri
Non comuneParestesia
Non notaSincope
Patologie dell’occhio
Non comuneVisione sfocata
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comuneTinnito
Patologie vascolari
Non comuneIpotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuneTosse
Non notaEdema polmonare non cardiogeno
Patologie gastrointestinali
Molto raroDiarrea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comuneMialgia
Molto raroArtralgia
Malattie renali e urinarie
Non notaCompromissione della funzionalità renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuneAffaticamento
Esami diagnostici
Non notaAumento dell’acido urico sierico, aumento della bilirubina e della creatinina sieriche, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell’azoto ureico nel sangue, neutropenia

Informazioni aggiuntive sulle singole componenti:

Le reazioni avverse riportate precedentemente con una delle due componenti dell’associazione potrebbero anche essere potenziali effetti indesiderati di Valsartan e Idroclorotiazide Almus, anche se non osservati negli studi clinici o durante la farmacovigilanza.

Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse associate a valsartan

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non notaDiminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non notaAltre reazioni di ipersensibilità/allergiche, compresa la malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non notaAumento del potassio sierico, iponatriemia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comuneVertigini
Patologie vascolari
Non notaVasculite
Patologie gastrointestinali
Non comuneDolore addominale
Patologie epatobiliari
Non notaAumento dei valori di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non notaAngioedema, rash, prurito
Patologie renali e urinarie
Non notaInsufficienza renale

Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse associate a idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è ampiamente prescritta da molti anni, spesso a dosi più elevate rispetto a quella somministrata con Valsartan e Idroclorotiazide Almus. In pazienti sottoposti alla monoterapia con diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, sono state riferite le seguenti reazioni avverse:

Patologie del sistema emolinfopoietico
RaroTrombocitopenia talvolta con porpora
Molto raroAgranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, mielodepressione
Disturbi del sistema immunitario
Molto raroReazioni di ipersensibilità
Disturbi psichiatrici
RaroDepressione, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervoso
RaroCefalea
Patologie cardiache
RaroAritmie cardiache
Patologie vascolari
ComuneIpotensione posturale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raroDistress respiratorio, inclusi polmonite ed edema polmonare
Patologie gastrointestinali
ComuniPerdita di appetito, lieve nausea e vomito
RaroCostipazione, disturbi gastrointestinali
Molto raroPancreatite
Patologie epatobiliari
RaroColestasi intraepatica o itterizia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
ComuneOrticaria e altre forme di eruzione cutanea
RaroFotosensibilizzazione
Molto raroVascolite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni di tipo lupus eritematoso cutaneo, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
ComuneImpotenza

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Il sovradosaggio con valsartan potrebbe determinare una marcata ipotensione, che a sua volta potrebbe causare una riduzione del livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. Potrebbero inoltre verificarsi i seguenti segni e sintomi in conseguenza al sovradosaggio del componente idroclorotiazide: nausea, sonnolenza, ipovolemia e disturbi degli elettroliti associati ad aritmie cardiache e spasmi muscolari.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema circolatorio.

Se sopraggiunge ipotensione il paziente deve essere posto supino e prontamente reintegrato con sali e supplementazione di volume.

Valsartan non può essere eliminato mediante emodialisi a causa del suo forte legame plasmatico, mentre è possibile ottenere la clearance dell’idroclorotiazide mediante dialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antagonisti del recettore dell’angiotensina II e diuretici, valsartan e diuretici, codice ATC: C09D A03.

Valsartan/idroclorotiazide

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo, condotto in pazienti non adeguatamente controllati con idroclorotiazide 12,5 mg, riduzioni significativamente maggiori dei valori pressori sistolici/diastolici medi sono state osservate con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) rispetto a idroclorotiazide 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) e idroclorotiazide 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica < 90 mmHg o riduzione ≥ 10 mmHg) a valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (60%) rispetto a idroclorotiazide 12,5 mg (25%) e idroclorotiazide 25 mg (27%).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo, condotto in pazienti non adeguatamente controllati con valsartan 80 mg, riduzioni significativamente maggiori dei valori pressori sistolici/diastolici medi sono state osservate con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) rispetto a valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) e valsartan 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica < 90 mmHg o riduzione ≥ 10 mmHg) a valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (51%) rispetto a valsartan 80 mg (36%) e valsartan 160 mg (37%).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a disegno fattoriale, che ha confrontato diverse combinazioni di dosi di valsartan/idroclorotiazide con i rispettivi singoli componenti, riduzioni significativamente maggiori dei valori pressori sistolici/diastolici medi sono state osservate con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) rispetto a placebo (1,9/4,1 mmHg) e sia idroclorotiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) sia valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica < 90 mmHg o riduzione ≥ 10 mmHg) a valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (64%) rispetto a placebo (29%) e idroclorotiazide (41%).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo, condotto in pazienti non adeguatamente controllati con idroclorotiazide 12,5 mg, riduzioni significativamente maggiori dei valori pressori sistolici/diastolici medi sono state osservate con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione arteriosa < 140/90 mmHg o riduzione della pressione sistolica ≥ 20 mmHg o riduzione della pressione diastolica ≥ 10 mmHg) a valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (50%) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (25%).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo, condotto in pazienti non adeguatamente controllati con valsartan 160 mg, riduzioni significativamente maggiori dei valori pressori sistolici/diastolici medi sono state osservate con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) rispetto a valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Anche la differenza delle riduzioni dei valori pressori osservata tra le dosi 160/25 mg e 160/12,5 mg ha raggiunto la significatività statistica. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica < 90 mmHg o riduzione ≥ 10 mmHg) a valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (68%) e 160/12,5 mg (62%) rispetto a valsartan 160 mg (49%).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a disegno fattoriale, che ha confrontato diverse combinazioni di dosi di valsartan/idroclorotiazide con i rispettivi singoli componenti, riduzioni significativamente maggiori dei valori pressori sistolici/diastolici medi sono state osservate con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) e 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) rispetto al placebo (1,9/4,1 mmHg) e alle rispettive monoterapie: idroclorotiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) e valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica < 90 mmHg o riduzione ≥ 10 mmHg) a valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (81%) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (76%) rispetto al placebo (29%) e alle rispettive monoterapie, per es., idroclorotiazide 12,5 mg (41%), idroclorotiazide 25 mg (54%), e valsartan 160 mg (59%).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo, condotto in pazienti non adeguatamente controllati con idroclorotiazide 12,5 mg, riduzioni significativamente maggiori dei valori pressori sistolici/diastolici medi sono state osservate con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione arteriosa < 140/90 mmHg o riduzione della pressione sistolica ≥ 20 mmHg o riduzione della pressione diastolica ≥ 10 mmHg) a valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (50%) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (25%).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo, condotto in pazienti non adeguatamente controllati con valsartan 160 mg, riduzioni significativamente maggiori dei valori pressori sistolici/diastolici medi sono state osservate con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) rispetto a valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Anche la differenza delle riduzioni dei valori pressori osservata tra le dosi 160/25 mg e 160/12,5 mg ha raggiunto la significatività statistica. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica < 90 mmHg o riduzione ≥ 10 mmHg) a valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (68%) e 160/12,5 mg (62%) rispetto a valsartan 160 mg (49%).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a disegno fattoriale, che ha confrontato diverse combinazioni di dosi di valsartan/idroclorotiazide con i rispettivi singoli componenti, riduzioni significativamente maggiori dei valori pressori sistolici/diastolici medi sono state osservate con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) e 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) rispetto al placebo (1,9/4,1 mmHg) e alle rispettive monoterapie, per es., idroclorotiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) e valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica < 90 mmHg o riduzione ≥ 10 mmHg) a valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (81%) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (76%) rispetto al placebo (29%) e alle rispettive monoterapie, per es., idroclorotiazide 12,5 mg (41%), idroclorotiazide 25 mg (54%), e valsartan 160 mg (59%).

Riduzioni dose-dipendenti del potassio sierico sono state osservate in studi clinici controllati condotti sull’associazione valsartan/idroclorotiazide. La riduzione del potassio sierico si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con 25 mg di idroclorotiazide rispetto a quelli trattati con 12,5 mg di idroclorotiazide. In studi clinici controllati con valsartan/idroclorotiazide l’effetto di riduzione del potassio determinato dall’idroclorotiazide è risultato attenuato dall’effetto risparmiatore di potassio determinato da valsartan.

Gli effetti benefici di valsartan in associazione a idroclorotiazide sulla mortalità cardiovascolare e morbilità non sono al momento noti.

Studi epidemiologici hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico dei recettori dell`angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli effetti noti dell`angiotensina II. L`aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati che sembrano controbilanciare l’effetto dei recettori AT1. Valsartan non esplica nessuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 e ha un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Non è noto se valsartan si leghi a o blocchi altri recettori ormonali o canali ionici importanti nella regolazione cardiovascolare.

Il valsartan non inibisce l’ACE, noto anche come chininasi II, che converte l’Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non sono stati osservati effetti sull’ACE e nessun potenziamento di bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dell’angiotensina II siano associati a tosse. Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE-inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata notevolmente (p < 0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE- inibitore (rispettivamente 2,6% vs. 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con anamnesi di tosse secca durante il trattamento con un ACE-inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan e il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno manifestato tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE-inibitore (p < 0,05).

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si manifesta entro 2 ore e il picco di riduzione della pressione arteriosa viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, la riduzione massima della pressione arteriosa, con qualsiasi dose, viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane e si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine. Un’ulteriore riduzione significativa della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all’idroclorotiazide.

La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a rebound dell’ipertensione, né ad altri eventi avversi clinici.

In pazienti ipertesi affetti da diabete di tipo 2 e microalbuminuria valsartan ha dimostrato di ridurre l’escrezione urinaria dell’albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan, ossia riduzione della microalbuminuria con valsartan ha valutato la riduzione dell’escrezione dell’albumina urinaria (UAE, Urinary Albumin Excretion) associata a valsartan (80-160 mg/od) versus amlodipina (5-10 mg/od), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 uomini) con microalbuminuria (valsartan: 58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), pressione arteriosa normale o elevata e funzione renale preservata (creatinina ematica < 120 μmol/l). A 24 settimane la UAE è risultata ridotta (p < 0,001) del 42% (– 24,2 μg/min; IC 95%: da –40,4 a –19,1) con valsartan e del 3% circa (–1,7 μg/min; IC 95%: da –5,6 a 14,9) con amlodipina, nonostante siano stati rilevati tassi analoghi di riduzione pressoria nei due gruppi. Lo studio DROP (Diovan Reduction of Proteinuria, ossia riduzione della proteinuria con Diovan) ha analizzato ulteriormente l’efficacia di valsartan nel ridurre la UAE in 391 pazienti ipertesi (pressione arteriosa = 150/88 mmHg) affetti da diabete di tipo 2, albuminuria (media = 102 μg/min; 20–700 μg/min) e funzione renale preservata (creatinina sierica media = 80 μmol/l). I pazienti sono stati randomizzati nel ricevere una di 3 diverse dosi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e trattati per 30 settimane. Scopo dello studio era determinare la dose ottimale di valsartan nel ridurre la UAE in pazienti ipertesi affetti da diabete di tipo 2. A 30 settimane la percentuale di variazione del valore UAE risultava significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (IC 95%: dal 22 al 47%) e del 44% con valsartan 320 mg (IC 95%: dal 31 al 54%). È stato concluso che 160-320 mg di valsartan determinano riduzioni clinicamente rilevanti del valore UAE in pazienti ipertesi affetti da diabete di tipo 2.

Idroclorotiazide

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. È stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito di legame primario per l’azione dei diuretici tiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d’azione dei tiazidici si attua attraverso l’inibizione del trasporto di Na+Clˉ, forse per competizione con il sito di Clˉ, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: in modo diretto aumentando l’escrezione del sodio e del cloro in quantità quasi equivalenti, e in modo indiretto riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell’attività della renina

plasmatica, della secrezione dell’aldosterone e della perdita del potassio urinario e una diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone viene mediato dall’angiotensina II, di modo che con la somministrazione concomitante di valsartan la riduzione del potassio sierico sia meno pronunciata di quella osservata in trattamento di monoterapia con idroclorotiazide.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Valsartan/Idroclorotiazide

La disponibilità sistemica di idroclorotiazide è ridotta di circa il 30% se somministrato in concomitanza con valsartan. La cinetica del valsartan non viene notevolmente influenzata dalla somministrazione concomitante con idroclorotiazide. Questa interazione osservata non ha impatto sull’uso in associazione di valsartan e idroclorotiazide, in quanto gli studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a quello ottenuto con i singoli principi attivi somministrati in monoterapia, o con il placebo.

Valsartan Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale del solo valsartan, le concentrazioni plasmatiche di picco di valsartan si raggiungono nell’arco di 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. L’assunzione di cibo riduce l’esposizione (determinata in base alla AUC) al valsartan del 40% circa e le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) del 50% circa, sebbene le concentrazioni plasmatiche di valsartan 8 ore dopo la somministrazione siano analoghe nei gruppi che hanno assunto cibo e in quelli a digiuno. Tale riduzione della AUC non è, tuttavia, accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico, e valsartan può pertanto essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, a indicazione del fatto che valsartan non si distribuisce nei tessuti in modo esteso. Valsartan si lega fortemente alle proteine sieriche (94–97%), soprattutto all’albumina sierica.

Biotrasformazione

Valsartan non subisce una biotrasformazione rilevante poiché solo il 20% circa della dose viene recuperato in forma di metaboliti. Un idrossi metabolita è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (inferiori al 10% della AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

Valsartan mostra una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α < 1 ora e t½ß circa 9 ore). Valsartan è eliminato principalmente nelle feci (circa l’83% della dose) e nelle urine (circa il 13% della dose), soprattutto in forma di farmaco invariato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la sua clearance renale è di 0,62 l/ora (il 30% della clearance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide Assorbimento

L’assorbimento dell’idroclorotiazide, dopo somministrazione orale, è rapido (tmax circa 2 ore), con caratteristiche di assorbimento simili sia per la formulazione in sospensione sia per le compresse. La biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 60–80% dopo somministrazione orale. La somministrazione concomitante con il cibo è risultata sia aumentare sia ridurre la disponibilità sistemica dell’idroclorotiazide rispetto allo stato di digiuno. L’entità di tali effetti è limitata e di importanza clinica minima. L’aumento del valore medio di AUC è lineare e proporzionale alla dose nell’intervallo terapeutico. La somministrazione ripetuta non si associa a una variazione della cinetica dell’idroclorotiazide e la singola somministrazione giornaliera determina un accumulo minimo.

Distribuzione

La cinetica di distribuzione ed eliminazione ha generalmente mostrato un decadimento bi-esponenziale. Il volume di distribuzione apparente è di 4-8 l/kg.

L’idroclorotiazide circolante si lega alle proteine sieriche (40-70%), soprattutto all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula inoltre negli eritrociti a un livello di circa 1,8 volte rispetto al plasma.

Eliminazione

Per quanto concerne l’idroclorotiazide, più del 95% della dose assorbita viene escreta in forma di composto invariato nelle urine. La clearance renale è costituita da filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. L’emivita terminale è di 6-15 ore.

Popolazioni speciali Anziani

In alcuni soggetti anziani è stata osservata un’esposizione sistemica al valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.

Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide è ridotta negli anziani sia sani sia ipertesi, rispetto ai volontari giovani sani.

Compromissione della funzionalità renale

In caso di somministrazione di Valsartan e Idroclorotiazide Almus alle dosi raccomandate, non è richiesta una correzione della dose nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min.

Non sono disponibili dati relativi a Valsartan e Idroclorotiazide Almus in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in quelli sottoposti a dialisi. Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene rimosso mediante ladialisi, mentre l’idroclorotiazide può essere eliminata con la dialisi.

La clearance renale dell’idroclorotiazide è il risultato di una filtrazione passiva e di una secrezione attiva nel tubulo renale. Come ci si attenderebbe da un composto che viene eliminato quasi esclusivamente per via renale, la funzionalità renale ha un effetto notevole sulla cinetica dell’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.3). Compromissione della funzionalità epatica

In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con disfunzione epatica da lieve (n = 6) a moderata (n =

5) l’esposizione a valsartan è risultata all’incirca raddoppiata rispetto ai volontari sani.

Non sono disponibili dati sull’uso di valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.3). La patologia epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La potenziale tossicità dell’associazione valsartan/idroclorotiazide dopo somministrazione orale è stata valutata in ratti e callitricidi in studi durati fino a 6 mesi. Non sono emersi risultati che escludano l’uso di dosi terapeutiche nell’uomo.

Negli studi di tossicità cronica, le modifiche indotte dall’associazione sono state molto probabilmente causate dal valsartan. L’organo bersaglio dal punto di vista tossicologico è stato il rene, con una reazione molto più marcata nei callitricidi che nel ratto. L’associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con basofilia tubolare, aumenti dall’urea plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume urinario e degli elettroliti urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nei ratti e 10 + 3 mg/kg/die nei callitricidi), probabilmente tramite un’alterazione dell’emodinamica renale.

Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD, Maximum Recommended Human Dose) di valsartan e idroclorotiazide su base mg/m2 . Queste dosi nei callitricidi rappresentano rispettivamente 0,3 e 1,2 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide su base mg/m2 . (Questi calcoli si riferiscono a una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide per un paziente di 60 kg).

La somministrazione ad alte dosi dell`associazione valsartan + idroclorotiazide ha provocato una riduzione degli indici delle cellule rosse del sangue (eritrociti, emoglobina, ematocrito, da 100 + 31 mg/kg/die nel ratto e 30 + 9 mg/kg/die nei callitricidi). Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 3,0 e 12 volte la massima dose raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide su base mg/m2 . Queste dosi nei callitricidi rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide su base mg/m2 . (Questi calcoli si riferiscono a una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide per un paziente di 60 kg).

Nei callitricidi sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da 30 + 9 mg/kg/die). L`associazione ha inoltre provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel rene (a 600 + 188 mg/kg/die nel ratto e da 30 + 9 mg/kg/die nei callitricidi). Queste dosi nei callitricidi rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide su base mg/m2 . Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 18 e 73 volte la massima dose raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide su base mg/m2 . (Questi calcoli si riferiscono a una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide per un paziente di 60 kg).

Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti agli effetti farmacologici di alte dosi di valsartan (blocco dell’inibizione del rilascio di renina indotto dall’angiotensina II, con stimolazione delle cellule che producono renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati non sembrano avere alcuna rilevanza per l’uso di dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo.

L’associazione valsartan + idroclorotiazide non è stata esaminata in termini di mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi, in quanto non è stata evidenziata interazione tra le due sostanze. Comunque, questi test sono stati condotti separatamente con valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato effetti mutageni, clastogeni o cancerogeni.

Nel ratto, dosi tossiche di valsartan (600 mg/kg/die) somministrate alla madre durante gli ultimi giorni di gestazione e allattamento hanno determinato tassi di sopravvivenza inferiori, riduzione del peso e ritardo nello sviluppo (distacco della conca auricolare e apertura del canale auricolare) della prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nel ratto (600 mg/kg/die) rappresentano circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli si riferiscono a una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg). Risultati analoghi sono stati osservati con l’associazione valsartan/idroclorotiazide nel ratto e nel coniglio. Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale (Segmento II) condotti con l’associazione valsartan/idroclorotiazide nel ratto e nel coniglio non sono emerse evidenze di teratogenicità; è stata però osservata fetotossicità associata alla tossicità materna.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato

Sodio croscarmellosa Povidone K29-32 Talco

Stearato di magnesio Silice colloidale anidra Rivestimento con film [80/12,5 mg compresse] Alcol polivinilico

Talco

Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350

Lecitina (contiene olio di soia) (E322) Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido nero (E172) [160/12,5 mg compresse] Alcol polivinilico

Talco

Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350

Lecitina (contiene olio di soia) (E322) Ferro ossido rosso (E172)

Giallo tramonto FCF lacca di alluminio (E110) [160/25 mg compresse] Alcol polivinilico

Talco

Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350

Lecitina (contiene olio di soia) (E322) Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido nero (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Blister: 30 mesi

Contenitore per compresse: 3 anni

Periodo di validità dopo l’apertura del contenitore per compresse: 100 giorni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Blister:

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Contenitore per compresse:

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC/PE/PVDC/Al:

7, 14, 28, 30, 56, 98 e 280 compresse. Contenitori per compresse in PE con tappi in PE: 7, 14, 28, 30, 56, 98 and 280 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Almus S.r.l. – Via Cesarea 11/10 – 16121 Genova

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film"7 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208013

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208025

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208037

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208049

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208052

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film " 98 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208064

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 280 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208076

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 7 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208088

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208090

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208102

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208114

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208126

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 98 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208138

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 80 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 280 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208140

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 7 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208153

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208165

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208177

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208189

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208191

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 98 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208203

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 280 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208215

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 7 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208227

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208239

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208241

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208254

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208266

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 98 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208278

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 280 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208280

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film" 7 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208292

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208304

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208316

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"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse in Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al – AIC 042208330

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"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film" 7 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208367

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208379

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208381

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208393

"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208405

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"Valsartan e Idroclorotiazide Almus 160 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film" 280 Compresse in Contenitore Pe – AIC 042208429

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

25/09/2013

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Settembre 2013

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Valsartan id alm – 28 Cpr 160+25 (Valsartan+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09DA03 AIC: 042208316 Prezzo: 6,15 Ditta: Almus Srl


Valsartan id alm – 28 Cpr160+12,5 (Valsartan+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09DA03 AIC: 042208177 Prezzo: 6,15 Ditta: Almus Srl


Valsartan id alm – 28 Cpr 80+12,5 (Valsartan+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09DA03 AIC: 042208037 Prezzo: 4,95 Ditta: Almus Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983