Velphoro
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Velphoro: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Velphoro 500 mg, compresse masticabili
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa masticabile contiene ossi-idrossido sucroferrico corrispondente a 500 mg di ferro.
L’ossi-idrossido sucroferrico contenuto in una compressa è composto da ferro(III) ossi-idrossido polinucleare (contenente 500 mg di ferro), 750 mg di saccarosio e 700 mg di amidi (amido di patata e amido di mais pregelatinizzato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa masticabile.
Compresse rotonde, marroni, con PA500 impresso su un lato. Le compresse hanno un diametro di 20 mm e uno spessore di 6,5 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Velphoro è indicato per il controllo dei livelli sierici di fosforo in pazienti adulti affetti da malattia renale cronica (MRC) in emodialisi (HD) o dialisi peritoneale (PD).
Velphoro è un medicinale indicato per il controllo dei livelli ematici di fosforo in pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 2 anni affetti da malattia renale cronica (MRC) allo stadio 4–5 (definita da un tasso di filtrazione glomerulare <30 mL/min/1,73 m²) o con MRC che si sottopongono a dialisi.
Velphoro deve essere somministrato nel contesto di un approccio terapeutico multiplo che può includere supplemento di calcio, 1,25-diidrossi vitamina D3 o uno dei suoi analoghi, o calciomimetici per controllare lo sviluppo di osteodistrofia renale.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Dose iniziale
Adulti e adolescenti (di età ≥12 anni)
La dose iniziale raccomandata è 1.500 mg di ferro (3 compresse) al giorno, suddivisi nei pasti della giornata.
Titolazione e mantenimento per adulti e adolescenti (di età ≥12 anni)
I livelli sierici di fosforo devono essere monitorati e la dose di ossi-idrossido sucroferrico deve essere aumentata o diminuita di 500 mg di ferro (1 compressa) al giorno ogni 2 – 4 settimane fino a raggiungere un livello sierico di fosforo accettabile, con successivo monitoraggio regolare.
Nella pratica clinica il trattamento sarà basato sulla necessità di tenere sotto controllo i livelli sierici di fosforo, anche se i pazienti che rispondono alla terapia con Velphoro solitamente raggiungono livelli ottimali di fosforo sierico a dosi di 1.500 – 2.000 mg di ferro al giorno (3 – 4 compresse).
Se vengono dimenticate una o più dosi, durante il pasto successivo deve essere ripresa la dose normale del medicinale.
Dose massima giornaliera tollerata per adulti e adolescenti (di età ≥12 anni)
La dose massima raccomandata di ferro è di 3.000 mg (6 compresse).
Dose iniziale, titolazione e mantenimento per pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e <
12 anni)
Velphoro è disponibile anche in 125 mg polvere orale in bustina per l’uso in pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e <12 anni. La scelta della formulazione dipende dall’età del paziente, dalle sue preferenze, dalle sue caratteristiche e dalla sua compliance. Quando si passa da una formulazione all’altra, si deve usare la stessa dose raccomandata. Le dosi iniziali raccomandate e gli aggiustamenti di dose di Velphoro per pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e <12 anni sono indicati nella Tabella 1.
Tabella 1 Dose iniziale raccomandata e titolazioni di dose per pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e <12 anni Età del paziente Dose giornaliera iniziale (anni)
Aumento o diminuzione della dose
Dose massima giornaliera raccomandata
Da ≥2 a <6 500 mg 125 mg
o 250 mg
1.250 mg Da ≥6 a <9 750 mg 125, 250 o 375 mg 2.500 mg
Da ≥9 a <12 1.000 mg 250 o 500 mg 3.000 mg
Per i pazienti di età compresa tra i 2 e <6 anni, somministrare la polvere orale , in quanto la formulazione della compressa masticabile non è appropriata per questa fascia d’età.
Per i pazienti di età compresa tra i 6 e <12 anni possono essere prescritte compresse masticabili Velphoro al posto o in combinazione con Velphoro polvere orale nel caso in cui la dose giornaliera sia di 1.000 mg di ferro (2 compresse masticabili) o superiore.
I livelli sierici di fosforo devono essere monitorati e la dose di ossi-idrossido sucroferrico deve essere aumentata o diminuita in incrementi giornalieri ogni 2 – 4 settimane fino a raggiungere un livello sierico di fosforo accettabile, con successivo monitoraggio regolare.
Popolazione pediatrica
(<2 anni)
La sicurezza e l’efficacia di Velphoro nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 2 anni non sono ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Compromissione renale
Velphoro è indicato per il controllo dei livelli sierici di fosforo in pazienti adulti affetti da MRC in HD o PD. Non sono disponibili dati clinici in pazienti affetti da danno renale ai primi stadi.
Compromissione epatica
I pazienti con compromissione epatica severa sono stati esclusi dagli studi clinici sull’ ossi-idrossido sucroferrico. Tuttavia, non si sono osservate evidenze di compromissione epatica o alterazione significativa degli enzimi epatici negli studi clinici sull’ossi-idrossido sucroferrico. Per ulteriori informazioni vedere il paragrafo 4.4.
Popolazione geriatrica
Velphoro è stato somministrato a oltre 248 anziani (≥65 anni) in base al regime di dosaggio approvato. Il 29,7% del totale di soggetti partecipanti agli studi clinici su Velphoro, era di età pari o superiore a 65 anni mentre l’8,7% era di età pari o superiore a 75 anni. In questi studi non sono state applicate particolari linee guida per la dose e la somministrazione ad anziani e i regimi di dosaggio non sono stati associati ad alcuna problematica significativa.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Velphoro è una compressa masticabile che deve essere assunta durante i pasti. Al fine di massimizzare l’adsorbimento del fosfato proveniente dalla dieta, la dose totale giornaliera deve essere suddivisa tra i pasti della giornata. I pazienti non devono aumentare la loro normale assunzione di liquidi e devono rispettare il regime dietetico prescritto. Le compresse devono essere masticate o frantumate. Le compresse non devono essere inghiottite intere.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Emocromatosi e qualsiasi altro disturbo da accumulo di ferro.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Peritonite, patologie gastriche ed epatiche e interventi chirurgici del tratto gastrointestinale Pazienti con una storia recente (entro gli ultimi 3 mesi) di peritonite, patologie epatiche o gastriche significative e pazienti con intervento chirurgico maggiore del tratto gastrointestinale non sono stati inclusi negli studi clinici su Velphoro. Il trattamento con Velphoro deve essere utilizzato in questi pazienti solo dopo attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Alterato colore delle feci
L’ossi-idrossido sucroferrico può alterare il colore delle feci (feci nere). L’alterato colore delle feci (feci nere) può mascherare un sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.5).
Informazioni sul saccarosio e gli amidi (carboidrati)
Velphoro contiene saccarosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
Può danneggiare i denti.
Velphoro contiene amido di patata e amido di mais pregelatinizzato. I pazienti con diabete devono prestare attenzione al fatto che una compressa di Velphoro è equivalente a circa 1,4 g di carboidrati (equivalenti a 0,116 unità pane).
0
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Velphoro non viene quasi assorbito dal tratto gastrointestinale. Sebbene il potenziale di interazioni con altri medicinali appaia scarso, l’efficacia clinica e gli eventi avversi di medicinali concomitanti con una finestra terapeutica ridotta, devono essere monitorati all’inizio del trattamento o all’aggiustamento della dose di Velphoro o del medicinale cosomministrato, oppure il medico deve prendere in considerazione la misurazione dei livelli ematici. Quando si somministra qualsiasi medicinale noto per la sua interazione con il ferro (come alendronato o doxiciclina) o che abbia il potenziale di interagire con l’ossi-idrossido sucroferrico solo in base a studi in vitro, come levotiroxina, il medicinale deve essere somministrato almeno un’ora prima o due ore dopo dell’assunzione di Velphoro.
Studi in vitro con i seguenti principi attivi non hanno mostrato interazioni rilevanti: acido acetilsalicilico, cefalexina, cinacalcet, ciprofloxacina, clopidogrel, enalapril, idroclorotiazide, metformina, metoprololo, nifedipina, pioglitazone e chinidina.
Studi di interazione con losartan, furosemide, digossina, warfarin e omeprazolo sono stati condotti solo in volontari sani, maschi e femmine. La somministrazione concomitante di Velphoro non ha influito sulla biodisponibilità di questi medicinali, misurata mediante l’area sotto la curva (AUC).
Dati degli studi clinici hanno mostrato che l’ossi-idrossido sucroferrico non influisce sugli effetti ipolipidemizzanti degli inibitori della HMG-CoA reduttasi (per es., atorvastatina e simvastatina). Inoltre, le analisi post-hoc di studi clinici hanno dimostrato l’assenza di impatto di Velphoro sull’effetto di riduzione dei valori di iPTH, indotta dagli analoghi della vitamina D. I livelli di vitamina D e 1,25-diidrossi vitamina D rimanevano invariati.
Velphoro non compromette né i test al guaiaco (Haemoccult) né quelli di tipo immunologico (iColo Rectal ed Hexagon Obti) per la rilevazione del sangue occulto nelle feci.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non esistono dati clinici disponibili sull’uso di ossi-idrossido sucroferrico in donne in gravidanza.
Studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo in animali non hanno rilevato alcun rischio per la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). L’ossi-idrossido sucroferrico deve essere utilizzato da donne in gravidanza solo se assolutamente necessario, dopo attenta valutazione dei benefici/rischi.
Allattamento
Non esistono dati clinici disponibili sull’uso di Velphoro in donne che allattano. Poiché l’assorbimento di ferro da questo medicinale è minimo (vedere paragrafo 5.2), l’escrezione di ferro dall’ossi-idrossido sucroferrico nel latte materno è improbabile. La decisione di continuare l’allattamento o la terapia con ossi-idrossido sucroferrico deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia con Velphoro per la madre.
Fertilità
Non esistono dati sull’effetto di Velphoro sulla fertilità nell’uomo. Negli studi su animali non si sono osservati effetti avversi sulle capacità di accoppiamento, sulla fertilità e sui parametri della cucciolata dopo trattamento con ossi-idrossido sucroferrico (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Velphoro non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
L’attuale profilo di sicurezza di Velphoro si basa su un totale di 778 pazienti in emodialisi e 57 pazienti in dialisi peritoneale che sono stati trattati con ossi-idrossido sucroferrico per un periodo massimo di 55 settimane.
In queste sperimentazioni cliniche, il 43% circa dei pazienti presentava almeno una reazione avversa durante il trattamento con Velphoro, e lo 0,36% delle reazioni avverse veniva riportato come grave. La maggior parte delle reazioni avverse riportate dagli studi erano patologie gastrointestinali. Le reazioni avverse più frequenti erano diarrea e alterato colore delle feci (molto comune). La gran parte di queste patologie gastrointestinali si verificava nella fase iniziale del trattamento e scemava nel tempo con la prosecuzione del dosaggio. Non si sono osservati andamenti dose-dipendenti del profilo delle reazioni avverse di Velphoro.
Elenco sotto forma di tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse riportate con l’uso di Velphoro a dosi da 250 mg ferro/die a 3.000 mg ferro/die in questi pazienti (n=835) sono elencate nella Tabella 2.
I tassi riportati sono stati classificati come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100).
Tabella 2 Reazioni avverse in sperimentazioni cliniche
Classificazione per sistemi e organi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Patologie del sistema nervoso
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune Comune Non comune
Ipercalcemia Ipocalcemia
Cefalea Dispnea
Patologie gastrointestinali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Diarrea* Alterazione del colore
delle feci
Nausea Stipsi Vomito Dispepsia
Dolore addominale Flatulenza Alterazione del colore dei denti
Sapore del prodotto anormale
Distensione dell’addome Gastrite
Fastidio addominale Disfagia
Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)
Alterazione del colore della lingua
Prurito Eruzione cutanea
Stanchezza
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
*Diarrea
La diarrea si è verificata nell’11,6% dei pazienti delle sperimentazioni cliniche. Negli studi a lungo termine da 55 settimane, la maggior parte di queste reazioni avverse di diarrea è stata transitoria, si verificava inizialmente all’avvio del trattamento e ha portato a interruzione del trattamento nel 3,1% dei pazienti.
Popolazione pediatrica
In generale, il profilo di sicurezza di Velphoro in pazienti pediatrici (di età compresa tra i 2 e <18 anni) e adulti era paragonabile. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state disturbi gastrointestinali tra cui diarrea (molto comune, 16,7%), vomito (comune, 6,1%), gastrite (comune, 3,0%) e alterazione del colore delle feci (comune, 3,0%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Qualsiasi caso di sovradosaggio di Velphoro (per es., ipofosfatemia) deve essere trattato secondo la pratica clinica standard.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: tutti gli altri prodotti terapeutici; farmaci per il trattamento della iperkaliemia e iperfosfatemia; codice ATC: V03AE05 Meccanismo d’azione
Velphoro contiene ossi-idrossido sucroferrico che è composto da ossi-idrossido di ferro (III) polinucleare (pn-FeOOH), saccarosio e amidi. Il legame al fosfato avviene mediante lo scambio del ligando tra i gruppi idrossile e/o l’acqua e gli ioni fosfato nell’intervallo di pH fisiologico del tratto gastrointestinale.
I livelli sierici di fosforo si riducono come conseguenza del minor assorbimento di fosfato proveniente dalla dieta.
Efficacia clinica
È stato condotto uno studio clinico di fase 3 in pazienti affetti da malattia renale cronica (MRC) in dialisi per studiare l’efficacia e la sicurezza di Velphoro in questa popolazione. Si trattava di uno studio a gruppi paralleli, con controllo attivo (sevelamer carbonato), randomizzato, in aperto, della durata di 55 settimane. I pazienti adulti con iperfosfatemia (livelli sierici di fosforo ≥1,94 mmol/L) sono stati trattati con ossi-idrossido sucroferrico a una dose iniziale di 1.000 mg ferro/die seguita da un periodo di titolazione della dose di 8 settimane. È stata determinata la non inferiorità rispetto a sevelamer carbonato alla settimana 12. I soggetti continuavano il trattamento con il medicinale sperimentale dalla settimana 12 alla settimana 55. Dalla settimana 12 alla 24 erano consentite titolazioni della dose sia per ragioni di tollerabilità che di efficacia. Il trattamento delle sottopopolazioni di pazienti dalla settimana 24 alla 27 con la dose di mantenimento di ossi-idrossido sucroferrico (1.000 – 3.000 mg ferro/die) o a basso dosaggio (250 mg ferro/die) di ossi-idrossido sucroferrico ha dimostrato la superiorità della dose di mantenimento.
Nello studio 05A, 1.055 pazienti in emodialisi (N=968) o in dialisi peritoneale (N=87) con fosfatemia ≥1,94 mmol/L dopo un periodo di 2 – 4 settimane di washout del legante del fosfato sono stati randomizzati e trattati con ossi-idrossido sucroferrico a una dose iniziale di 1.000 mg ferro/die (N=707) o con controllo attivo (sevelamer carbonato, N=348) per 24 settimane. Alla fine della settimana 24, 93 pazienti in emodialisi con livelli sierici di fosforo controllati (<1,78 mmol/L) con ossi-idrossido sucroferrico nella prima parte dello studio sono stati randomizzati a proseguire il trattamento con la dose di mantenimento alla settimana 24 (N=44 o con una dose di controllo bassa, non efficace di 250 mg ferro/die di ossi-idrossido sucroferrico N=49) per altre 3 settimane.
Dopo completamento dello studio 05A, 658 pazienti (597 in emodialisi e 61 in dialisi peritoneale) sono stati trattati nello studio di estensione di 28 settimane (studio 05B) con ossi-idrossido sucroferrico (N=391) o sevelamer carbonato (N=267) in base alla randomizzazione originale.
I livelli sierici medi di fosforo erano 2,5 mmol/L al momento iniziale e 1,8 mmol/L alla settimana 12 per ossi-idrossido sucroferrico (riduzione di 0,7 mmol/L). I livelli corrispondenti per sevelamer carbonato erano 2,4 mmol/L al momento iniziale e 1,7 mmol/L alla settimana 12 (riduzione di 0,7 mmol/L), rispettivamente.
La riduzione del livello sierico del fosforo permaneva per le 55 settimane. I livelli sierici di fosforo e i livelli dei prodotti calcio-fosforo erano ridotti come conseguenza del minor assorbimento di fosfato fornito dalla dieta.
I tassi di risposta, definiti come proporzione di soggetti che raggiungevano livelli sierici di fosforo compresi nell’intervallo raccomandato dall’iniziativa KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) erano pari al 45,3% e al 59,1% alla settimana 12 e al 51,9% e al 55,2% alla settimana 52, per ossi-idrossido sucroferrico e sevelamer carbonato, rispettivamente.
La dose media giornaliera di Velphoro nelle 55 settimane di trattamento era 1.650 mg di ferro e la dose media giornaliera di sevelamer carbonato era 6.960 mg.
Dati successivi all’autorizzazione all’immissione in commercio
Successivamente all’autorizzazione all’immissione in commercio, è stato condotto uno studio prospettico sulla sicurezza, non interventistico (VERIFIE), che ha valutato la sicurezza e l’efficacia a breve e a lungo termine (fino a 36 mesi) di Velphoro in pazienti adulti in emodialisi (N=1.198) o in dialisi peritoneale (N=160), seguiti nella pratica clinica di routine per 12 – 36 mesi (gruppo di analisi della sicurezza, N=1.365). Nel corso dello studio, il 45% (N=618) di questi pazienti è stato trattato contemporaneamente con uno o più leganti del fosfato diversi da Velphoro.
Nel gruppo di analisi della sicurezza, le ADR più comuni sono state diarrea e alterazione del colore delle feci, segnalate, rispettivamente, dal 14% (N=194) e dal 9% (N=128) dei pazienti. L’incidenza della diarrea è stata più alta nella prima settimana ed è diminuita con la prosecuzione dell’uso del medicinale. Nella maggior parte dei pazienti, la diarrea è stata di intensità da lieve a moderata e, per la maggioranza di essi, si è risolta entro 2 settimane. Quando si usa un composto a base di ferro per via orale, l’alterazione del colore delle feci (nero) è una reazione attesa e può, visivamente, mascherare il sanguinamento gastrointestinale. Per 4 dei 40 eventi concomitanti e documentati di sanguinamento gastrointestinale l’alterazione del colore delle feci correlato a Velphoro è stato segnalato come la causa di un ritardo non significativo nella diagnosi di sanguinamento gastrointestinale, senza conseguenze sulla salute del paziente. Nei casi rimanenti, non è stato segnalato alcun ritardo nella diagnosi di sanguinamento gastrointestinale.
I risultati di questo studio hanno evidenziato che in un contesto reale (che includeva l’uso concomitante di altri leganti del fosfato nel 45% dei pazienti), l’efficacia di Velphoro era in linea con quanto osservato nello studio clinico di fase 3.
Popolazione pediatrica
Uno studio clinico in aperto ha studiato l’efficacia e la sicurezza del Velphoro in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni affetti da malattia renale cronica (MRC) e iperfosfatemia (MRC allo stadio 4–5 (definita da un tasso di filtrazione glomerulare <30 mL/min/1,73 m²) o con MRC che si sottopongono a dialisi. Ottantacinque soggetti sono stati randomizzati al braccio di Velphoro (N=66) o al braccio di controllo attivo con acetato di calcio (N=19) per una titolazione della dose di 10 settimane (Fase 1), seguita da una fase di estensione di sicurezza di 24 settimane (Fase 2). La maggior parte dei pazienti aveva un’età ≥12 anni (66%). L’ottanta per cento dei pazienti erano pazienti con MRC in dialisi (il 67% in emodialisi e il 13% in dialisi peritoneale) e il 20% erano pazienti con MRC non in dialisi.
La differenza limitata nella riduzione del livello medio di fosforo sierico dal livello al basale fino al termine della fase 1 nel gruppo di Velphoro (N=65) non è stata statisticamente significativa con -0,120 (0,081) mmol/l (95% CI): −0,282, 0,043) sulla base dei calcoli effettuati utilizzando un modello misto con dati reali che mostrano una media di 2,08 mmol/L al basale e 1,91 mmol/L al termine della fase 1 (riduzione di 0,17 mmol/L). L’effetto è stato mantenuto durante la fase 2, anche se sono state notate alcune fluttuazioni nell’effetto medio nel tempo (0,099 (0,198) mmol/L (95% CI): −0,306, 0,504)).
La percentuale di soggetti con livelli di fosforo sierico all’interno di intervalli normali è aumentata dal 37% al basale al 61% al termine della fase 1 ed era del 58% al termine della fase 2, mostrando l’effetto sostenibile di riduzione del fosforo dell’ossi-idrossido sucroferrico. Tra i soggetti il cui fosforo sierico al basale era superiore agli intervalli normali legati all’età (N=40), i livelli di fosforo sierico hanno mostrato una diminuzione statisticamente significativa dal basale al termine della fase 1, con la variazione media LS (SE) −0,87 (0,30) mg/dL (95% CI): −1,47, −0,27; p=0,006).
Il profilo di sicurezza di Velphoro nei pazienti pediatrici era generalmente paragonabile a quello osservato in precedenza nei pazienti adulti.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Velphoro agisce legando il fosfato nel tratto gastrointestinale, quindi la concentrazione sierica non è importante per la sua efficacia. A causa delle caratteristiche di insolubilità e degradazione di Velphoro, non sono stati condotti i classici studi farmacocinetici, per es. determinazione della distribuzione del volume, area sotto la curva, tempo di residenza media, ecc.
In 2 studi di fase 1 è stato concluso che la possibilità di sovraccarico di ferro è minima e non si sono osservati effetti dose-dipendenti in volontari sani.
Assorbimento
La parte attiva di Velphoro, pn-FeOOH, è praticamente insolubile e quindi non viene assorbita. Il suo prodotto di degradazione, specie mononucleari di ferro, può essere quindi rilasciato dalla superficie di pn-FeOOH e assorbito.
Non sono stati condotti studi di assorbimento assoluto sull’uomo. Studi non clinici su varie specie (ratti e cani) mostravano che l’assorbimento sistemico era molto basso (≤1% della dose somministrata).
L’acquisizione di ferro dal principio attivo di Velphoro radiomarcato, 2.000 mg di ferro in 1 giorno, è stata studiata in 16 pazienti con MRC (8 pre-dialisi e 8 in emodialisi) e in 8 volontari sani con basso accumulo di ferro (ferritina sierica <100 µg/L). In soggetti sani l’acquisizione mediana di ferro radiomarcato nel sangue è stata stimata essere dello 0,43% (intervallo 0,16–1,25%) al giorno 21, in pazienti pre-dialisi dello 0,06% (intervallo 0,008–0,44%) e nei pazienti in emodialisi dello 0,02% (intervallo 0–0,04%). I livelli ematici di ferro radiomarcato erano molto bassi e limitati agli eritrociti.
Distribuzione
Non sono stati condotti studi di distribuzione sull’uomo. Studi non clinici su varie specie (ratti e cani) mostravano che pn-FeOOH è distribuito dal plasma al fegato, alla milza e al midollo osseo e utilizzato per l’incorporazione negli eritrociti.
Si prevede che anche nei pazienti il ferro assorbito sia distribuito agli organi bersaglio, per es.: fegato, milza e midollo osseo, e utilizzato per l’incorporazione negli eritrociti.
Biotrasformazione
La parte attiva di Velphoro, pn-FeOOH, non viene metabolizzata. Tuttavia il prodotto di degradazione di Velphoro, specie mononucleari di ferro, può essere rilasciato dalla superficie dell’ossi-idrossido di ferro(III) polinucleare e assorbito. Studi clinici hanno dimostrato che l’assorbimento sistemico di ferro di Velphoro è basso.
I dati degli studi in vitro suggeriscono che il saccarosio e l’amido presenti nel principio attivo possono essere digeriti, rispettivamente, in glucosio e fruttosio e in maltosio e glucosio. Questi composti possono essere assorbiti nel sangue.
Eliminazione
In studi su ratti e cani a cui era stato somministrato per via orale il principio attivo Velphoro 59Fe, è stato riscontrato ferro radiomarcato nelle feci ma non nelle urine.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Gli effetti osservati negli studi di tossicità sullo sviluppo embrionale/fetale su conigli (variazioni scheletriche e ossificazione incompleta) sono correlati a farmacologia eccessiva e probabilmente non sono rilevanti per i pazienti. Altri studi di tossicità riproduttiva non mostravano alcun effetto avverso.
Gli studi di carcinogenicità sono stati condotti su topi e ratti. Non esistono prove chiare di un effetto carcinogenico nei topi. Dopo 2 anni di trattamento si è osservata iperplasia mucosale con formazione di diverticoli/cisti nel colon e nel cieco di topi, ma è stata considerata un effetto specie-specifico e non sono stati osservati diverticoli/cisti negli studi a lungo termine su ratti o cani. Esisteva un’incidenza lievemente aumentata di adenoma a cellula C benigno alla tiroide in ratti maschi a cui era stata somministrata la dose più elevata di ossi-idrossido sucroferrico. Si è ritenuto che questa fosse più probabilmente una risposta adattiva all’effetto farmacologico del medicinale, clinicamente non rilevante.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Gusto ai frutti di bosco Neoesperidina diidrocalcone Magnesio stearato Silice anidra colloidale
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni Periodo di validità dopo la prima apertura del flacone: 90 giorni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino in polipropilene e foglio di sigillatura a induzione, contenente essiccante a setaccio molecolare e cotone. Confezioni da 30 o 90 compresse masticabili.
Blister a dose unitaria, perforato, di alluminio/alluminio a prova di bambino, ogni blister contiene 6 compresse masticabili. Confezioni da 30 × 1 o confezione multipla da 90 (3 confezioni da 30 × 1) compresse masticabili.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Francia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/14/943/001 EU/1/14/943/002 EU/1/14/943/003 EU/1/14/943/004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 26 Agosto 2014 Data del rinnovo più recente: 25 Marzo 2019
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 10/02/2023