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Venclyxto: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Venclyxto

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Venclyxto: ultimo aggiornamento pagina: 30/01/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Venclyxto: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Venclyxto 10 mg compresse rivestite con film Venclyxto 50 mg compresse rivestite con film Venclyxto 100 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Venclyxto 10 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di venetoclax.

Venclyxto 50 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di venetoclax.

Venclyxto 100 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di venetoclax. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa). Venclyxto 10 mg compressa rivestita con film

Compressa giallo pallido di forma rotonda biconvessa di 6 mm di diametro con impresso V su un lato

e 10 sull’altro.

Venclyxto 50 mg compressa rivestita con film

Compressa beige di forma oblunga biconvessa di 14 mm di lunghezza, 8 mm di larghezza con impresso V su un lato e 50 sull’altro.

Venclyxto 100 mg compressa rivestita con film

Compressa giallo pallido di forma oblunga biconvessa di 17,2 mm di lunghezza, 9,5 mm di larghezza con impresso V su un lato e 100 sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Venclyxto in combinazione con rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (CLL – chronic lymphocytic leukaemia) che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.

Venclyxto in monoterapia è indicato per il trattamento della CLL:

in presenza della delezione 17p o della mutazione TP53 in pazienti adulti non idonei o che hanno fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B, oppure

in assenza della delezione 17p o della mutazione TP53 in pazienti adulti che hanno fallito la chemioimmunoterapia e la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con venetoclax deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.

Posologia

Schema di titolazione della dose

La dose iniziale è 20 mg di venetoclax una volta al giorno per 7 giorni. La dose deve essere aumentata gradualmente durante un periodo di 5 settimane fino alla dose giornaliera di 400 mg, come indicato in Tabella 1.

Tabella 1: Schema per l’incremento della dose

Settimana Dose giornaliera di Venetoclax
1 20 mg
2 50 mg
3 100 mg
4 200 mg
5 400 mg

Lo schema di titolazione della dose di 5 settimane è progettato per ridurre gradualmente il carico tumorale (citoriduzione) e diminuire il rischio di sindrome da lisi tumorale.

Dose di venetoclax in combinazione con rituximab dopo la titolazione

La dose raccomandata di venetoclax in combinazione con rituximab è di 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1 per ì dettaglì sul regìme dì combìnazìone).

Rituximab deve essere somministrato quando il paziente ha completato lo schema di titolazione della dose ed ha ricevuto la dose giornaliera raccomandata di 400 mg di venetoclax per 7 giorni.

Venetoclax deve essere assunto per 24 mesi a partire dal Giorno 1 del Ciclo 1 di rituximab (vedere paragrafo 5.1).

Dose di venetoclax in monoterapia dopo la titolazione

La dose raccomandata di venetoclax è di 400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente.

Prevenzione della sindrome da lisi tumorale (TLS)

Venetoclax può provocare una rapida riduzione della massa tumorale, ponendo pertanto un rischio di TLS durante la fase iniziale di titolazione della dose di 5 settimane. Cambiamenti negli elettroliti compatibili con la TLS e che richiedono una pronta gestione possono verificarsi anche dopo solo 6– 8 ore dalla prima dose di venetoclax e in occasione di ogni incremento della dose.

Il rischio di TLS è un continuum basato su molteplici fattori, comprese comorbidità. I pazienti con elevato carico tumorale (es. linfonodi di diametro ≥5 cm o una conta assoluta dei linfociti [absolute lymphocyte count, ALC] alta [≥25 x 109/l]) sono a maggior rischio di TLS dopo l’inizio della terapia con venetoclax. Una riduzione della funzionalità renale (clearance della creatinina [ClCr] <80 ml/min)

aumenta ulteriormente il rischio. Il rischio può diminuire man mano che il carico tumorale si riduce grazie al trattamento con venetoclax (vedere paragrafo 4.4).

Prima di avviare la terapia con venetoclax deve essere effettuata una valutazione del carico tumorale, compresa una valutazione radiologica (es. esame TAC), per tutti i pazienti. Devono essere valutate le analisi ematochimiche (potassio, acido urico, fosforo, calcio e creatinina) ed eventuali anomalie preesistenti devono essere corrette. Devono essere adottate le misure profilattiche elencate di seguito. Devono essere utilizzate misure più intensive all’aumentare del rischio complessivo.

Idratazione

I pazienti devono essere adeguatamente idratati durante la fase di titolazione della dose, per ridurre il rischio di TLS. I pazienti devono essere istruiti a bere molta acqua ogni giorno, a partire da 2 giorni prima e durante tutta la fase di titolazione della dose. In particolare, i pazienti devono essere istruiti a bere 1,5–2,0 l di acqua al giorno 2 giorni prima e nei giorni della somministrazione iniziale, e per ogni successivo incremento della dose. Somministrare fluidi per via endovenosa come indicato in base al rischio complessivo di TLS o ai pazienti che non riescono a mantenere un livello adeguato di idratazione orale.

Agenti anti-iperuricemici

Devono essere somministrati agenti anti-iperuricemici 2-3 giorni prima dell’inizio del trattamento con venetoclax ai pazienti con livelli elevati di acido urico o a rischio di TLS, e tale somministrazione può proseguire durante tutta la fase di titolazione.

Esami di laboratorio

Pre-dose: Per tutti i pazienti, esaminare le analisi ematochimiche prima della dose iniziale, per valutare la funzione renale e correggere eventuali anomalie preesistenti. Le analisi ematochimiche devono essere riesaminate prima di ogni successivo incremento della dose durante la fase di titolazione.

Post-dose: Nei pazienti a rischio di TLS le analisi ematochimiche devono essere monitorate da 6 a 8 ore e a 24 ore dopo la prima dose di venetoclax. Anomalie degli elettroliti devono essere corrette prontamente. La dose successiva di venetoclax deve essere somministrata solo dopo aver valutato i

risultati delle analisi ematochimiche a 24 ore. Lo stesso schema di monitoraggio deve essere seguito all’inizio della dose da 50 mg e, per i pazienti che continuano ad essere a rischio, nei successivi incrementi di dose.

Ricovero

In base alla valutazione del medico, alcuni pazienti, specialmente quelli a maggior rischio di TLS, possono dover essere ricoverati il giorno della prima dose di venetoclax per una profilassi e un monitoraggio più intensivi nelle prime 24 ore (vedere paragrafo 4.8). Valutare la necessità di ricovero per i successivi incrementi della dose in base alla rivalutazione del rischio.

Modificazioni della dose a causa della sindrome da lisi tumorale

Se un paziente evidenzia cambiamenti nelle analisi ematochimiche che suggeriscono la TLS, la dose di venetoclax prevista per il giorno successivo deve essere sospesa. Se le anomalie si risolvono entro 24–48 ore dall’ultima dose, il trattamento con venetoclax può essere ripreso alla stessa dose. In caso di eventi di TLS clinica o cambiamenti delle analisi ematochimiche che richiedono più di 48 ore per risolversi, il trattamento deve essere ripreso a una dose ridotta (vedere la Tabella 2). Quando si riprende il trattamento dopo interruzione a causa di TLS, seguire le istruzioni per la prevenzione della TLS (vedere sopra la sezìone “Prevenzìone della sìndrome da lìsì tumorale”).

Modificazioni della dose a causa di altre tossicità

Il trattamento con Venclyxto deve essere sospeso in caso di qualsiasi tossicità non ematologica di grado 3 o 4, neutropenia di grado 3 o 4 con infezione o febbre oppure tossicità ematologiche di grado 4, ad eccezione della linfopenia. Quando la tossicità si è risolta a grado 1 o al livello basale (recupero), la terapia con venetoclax può essere ripresa alla stessa dose. Se la tossicità si ripresenta e in caso di qualsiasi evento successivo, seguire le linee guida per la riduzione della dose indicate in Tabella 2 quando il trattamento con venetoclax viene ripreso dopo la risoluzione. A discrezione del medico può essere applicata una riduzione maggiore della dose.

Per i pazienti che necessitano di riduzioni della dose a valori inferiori a 100 mg per più di 2 settimane, deve essere valutata l’interruzione della terapia con venetoclax.

Tabella 2: Modificazione della dose a causa di TLS e altre tossicità

Dose al momento dell’interruzione del trattamento
(mg)
Dose alla ripresa del trattamento
(mga)
400 300
300 200
200 100
100 50
50 20
20 10
aLa dose modificata deve essere continuata per 1 settimana prima di aumentare la dose.

Per i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per più di 1 settimana durante le prime 5 settimane della titolazione della dose o per più di 2 settimane dopo aver completato la fase di titolazione della dose, il rischio di TLS deve essere rivalutato per determinare se sia necessario ricominciare il trattamento a una dose ridotta (es. tutti o alcuni livelli della titolazione della dose; vedere Tabella 2).

Modifica della dose per l’utilizzo con inibitori del CYP3A

L’uso concomitante di venetoclax con inibitori potenti o moderati del CYP3A, aumenta l’esposizione a venetoclax e può aumentare il rischio di TLS, all’inizio e durante la fase di titolazione della dose, e di altre tossicità (vedere paragrafo 4.5).

Inizio e fase di titolazione

L’uso concomitante di venetoclax con inibitori potenti del CYP3A all’inizio e durante la fase di titolazione è controindicato (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 4.5).

L’uso concomitante di venetoclax con inibitori moderati del CYP3A all’inizio e durante la fase di titolazione deve essere evitato. Valutare trattamenti alternativi. Se è necessario usare un inibitore moderato del CYP3A, la dose iniziale e le dosi di titolazione di venetoclax devono essere ridotte almeno del 50%. I pazienti devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Dopo il completamento della fase di titolazione

Per i pazienti che assumono una dose giornaliera stabile di Venclyxto, la dose di venetoclax deve essere ridotta del 50% se usato in concomitanza con inibitori moderati del CYP3A e del 75% se usato in concomitanza con inibitori potenti del CYP3A. I pazienti devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità e la dose può aver bisogno di essere ulteriormente modificata. Riprendere la dose di venetoclax utilizzata prima di iniziare la terapia con l’inibitore del CYP3A 2–3 giorni dopo l’interruzione dell’assunzione dell’inibitore (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Dosi dimenticate

Se un paziente salta una dose di venetoclax entro 8 ore da quando viene assunta abitualmente, deve assumere la dose dimenticata il prima possibile lo stesso giorno. Se un paziente salta una dose e sono trascorse più di 8 ore, non deve assumere la dose dimenticata e deve riprendere il normale schema di assunzione il giorno successivo.

Se un paziente vomita dopo l’assunzione della dose, quel giorno non deve essere assunta una dose aggiuntiva. La dose successiva prescritta deve essere assunta all’ora abituale il giorno seguente.

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono necessari specifici aggiustamenti della dose per i pazienti anziani (età ≥65 anni) (vedere paragrafo 5.1).

Compromissione renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (ClCr ≥30 ml/min e <90 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con funzione renale ridotta (ClCr <80 ml/min) possono richiedere una profilassi e un monitoraggio più intensivi per ridurre il rischio di TLS all’inizio e durante la fase di titolazione della dose (vedere sopra la sezìone “Prevenzìone della sìndrome da lìsì tumorale”). La sicurezza nei pazienti con grave compromissione renale (ClCr <30 ml/min) o in dialisi non è stata stabilita e la dose raccomandata per questi pazienti non è stata determinata. Venetoclax deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione renale solo se il beneficio supera i rischi e i pazienti devono essere monitorati attentamente per segni di tossicità a causa del maggior rischio di TLS (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. I pazienti con compromissione epatica moderata devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità all’inizio e durante la fase di titolazione della dose (vedere paragrafo 4.8).

La sicurezza nei pazienti con grave compromissione epatica non è stata stabilita. Non è raccomandato somministrare venetoclax a pazienti con grave compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di venetoclax nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film di Venclyxto sono per uso orale. I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse intere con dell’acqua, approssimativamente alla stessa ora ogni giorno. Le compresse devono essere prese durante un pasto al fine di evitare il rischio di perdita di efficacia (vedere paragrafo 5.2). Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima di essere ingerite.

Durante la fase di titolazione venetoclax deve essere assunto al mattino, per agevolare il monitoraggio di laboratorio.

Prodotti a base di pompelmo, arance amare e carambole devono essere evitati durante il trattamento con venetoclax (vedere paragrafo 4.5).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A all’inizio e durante la fase di titolazione (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Uso concomitante di preparati contenenti erba di S. Giovanni (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sindrome da lisi tumorale

È stata osservata sindrome da lisi tumorale, compresi eventi con esito fatale, durante il trattamento con venetoclax in pazienti con CLL precedentemente trattati con alto carico tumorale.

Venetoclax può provocare una rapida riduzione della massa tumorale, ponendo pertanto un rischio di TLS nella fase iniziale di titolazione della dose di 5 settimane. Cambiamenti negli elettroliti compatibili con la TLS e che richiedono una pronta gestione possono verificarsi anche dopo sole 6– 8 ore dalla prima dose di venetoclax e in occasione di ogni incremento della dose.

Il rischio di TLS è un continuum basato su molteplici fattori, comprese comorbidità. I pazienti con elevato carico tumorale (es. linfonodi di diametro ≥5 cm o una ALC alta ≥25 x 109/L) sono a maggior rischio di TLS dopo l’inizio della terapia con venetoclax. Una riduzione della funzionalità renale (ClCr <80 ml/min) aumenta ulteriormente il rischio. Valutare il rischio dei pazienti che devono ricevere opportuna profilassi per la TLS, compresa idratazione e anti-iperuricemici. Monitorare le analisi ematochimiche e correggere prontamente eventuali anomalie. Se necessario, la somministrazione deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.2). Devono essere adottate misure più intensive (idratazione endovenosa, monitoraggio frequente, ricovero) all’aumentare del rischio complessivo. Occorre seguire le istruzioni per la “Prevenzione della sindrome da lisi tumorale” (vedere paragrafo 4.2).

L’uso concomitante di questo medicinale con inibitori potenti o moderati del CYP3A aumenta l’esposizione a venetoclax e può aumentare il rischio di TLS all’inizio e durante la fase di titolazione della dose (vedere paragrafì 4.2 e 4.3). Anche gli inibitori di P-gp o di BCRP possono aumentare l’esposizione a venetoclax (vedere paragrafo 4.5).

Neutropenia

Nei pazienti trattati con venetoclax nello studio di combinazione con rituximab (GO28667/MURANO) e negli studi in monoterapia (vedere paragrafo 4.8) è stata riportata

neutropenia di grado 3 o 4. L’emocromo deve essere monitorato durante tutto il periodo di trattamento. Sono raccomandate interruzioni o riduzioni della dose nei pazienti con grave neutropenia (vedere paragrafo 4.2). Sono state riportate infezioni gravi inclusi casi di sepsi con esito fatale. Valutare

misure di supporto, compresi antimicrobici, per eventuali segni di infezione. Immunizzazione

La sicurezza e l’efficacia dell’immunizzazione con vaccini vivi attenuati durante o dopo la terapia con venetoclax non sono state studiate. Non devono essere somministrati vaccini vivi durante il trattamento e successivamente, fino al recupero delle cellule B.

Induttori del CYP3A

La co-somministrazione di induttori del CYP3A4 può determinare un’esposizione inferiore a venetoclax e conseguentemente un rischio di mancanza di efficacia. L’uso concomitante di venetoclax con induttori potenti o moderati del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l’assunzione di venetoclax (vedere paragrafo 4.6).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Venetoclax è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A.

Agenti che possono alterare le concentrazioni plasmatiche di venetoclax

Inibitori del CYP3A

La co-somministrazione di 400 mg una volta al giorno di chetoconazolo, un potente inibitore di CYP3A, P-gp e BCRP, per 7 giorni in 11 pazienti con NHL precedentemente trattati, ha aumentato la Cmax di venetoclax di 2,3 volte e la AUCdi 6,4 volte. La co-somministrazione di 50 mg di ritonavir, un potente inibitore di CYP3A e P-gp, una volta al giorno per 14 giorni in 6 soggetti sani ha aumentato la Cmax di venetoclax di 2,4 volte e l’AUC di 7,9 volte.

Si prevede che la co-somministrazione di venetoclax con altri inibitori potenti del CYP3A4 aumenti l’AUC di venetoclax in media da 5,8 a 7,8 volte.

L’uso concomitante di venetoclax con inibitori potenti del CYP3A (es. itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir) all’inizio e durante la fase di titolazione della dose è controindicato a causa del maggior rischio di TLS (vedere paragrafo 4.3).

All’inizio e durante la fase di titolazione della dose, l’uso concomitante di venetoclax con inibitori moderati del CYP3A (es.ciprofloxacina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, verapamil) deve essere evitato. Devono essere valutati trattamenti alternativi. Se deve essere utilizzato un inibitore moderato del CYP3A, la dose iniziale di venetoclax e le dosi per la fase di titolazione (vedere paragrafo 4.2) devono essere ridotte almeno del 50%. I pazienti devono essere monitorati più attentamente per segni e sintomi di TLS.

Nei pazienti che hanno completato la fase di titolazione e sono in terapia con una dose giornaliera stabile di venetoclax, la dose di venetoclax deve essere ridotta del 50% se usato in concomitanza con inibitori moderati del CYP3A e del 75% se usato in concomitanza con inibitori potenti del CYP3A. I pazienti devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità e la dose può aver bisogno di essere ulteriormente modificata. La dose di venetoclax utilizzata prima dell’inizio dell’assunzione dell’inibitore del CYP3A deve essere ripresa 2–3 giorni dopo l’interruzione dell’inibitore (vedere paragrafo 4.2).

Prodotti a base di pompelmo, arance amare e carambola devono essere evitati durante il trattamento con venetoclax, perché contengono inibitori del CYP3A.

Inibitori di P-gp e BCRP

Venetoclax è un substrato di P-gp e BCRP. La co-somministrazione di una singola dose da 600 mg di rifampicina, un inibitore di P-gp, in 11 soggetti sani ha aumentato la Cmax di venetoclax del 106% e l’AUCdel 78%. L’uso concomitante di venetoclax con inibitori di P-gp e BCRP all’inizio e durante la fase di titolazione della dose deve essere evitato; se è necessario utilizzare un inibitore di P-gp e BCRP, i pazienti devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità (vedere paragrafo 4.4).

Induttori del CYP3A

La co-somministrazione di 600 mg una volta al giorno di rifampicina, un induttore potente del CYP3A, per 13 giorni in 10 soggetti sani ha ridotto la Cmax di venetoclax del 42% e l’AUCdel 71%. L’uso concomitante di venetoclax con induttori potenti del CYP3A (es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina) o induttori moderati del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) deve essere evitato. Devono essere valutati trattamenti alternativi con induzione inferiore del CYP3A. Preparati contenenti erba di S. Giovanni sono controindicati durante il trattamento con venetoclax, in quanto l’efficacia può risultare ridotta (vedere paragrafo 4.3).

Azitromicina

In uno studio di interazione tra farmaci condotto su 12 soggetti sani, la co-somministrazione di 500 mg di azitromicina il primo giorno, seguita da 250 mg di azitromicina una volta al giorno per 4 giorni, ha ridotto la Cmax di venetoclax del 25% e l’AUCdel 35%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose durante l’uso di breve durata di azitromicina quando co-somministratacon venetoclax.

Agenti per la riduzione dell’acidità gastrica

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, gli agenti per la riduzione dell’acidità gastrica (es. inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) non influiscono sulla biodisponibilità di venetoclax.

Sequestranti degli acidi biliari

La co-somministrazione dei sequestranti degli acidi biliari con venetoclax non è raccomandata poichè può ridurre l’assorbimento di venetoclax. Se un sequestrante degli acidi biliari deve essere co- somministrato con venetoclax, deve essere seguito il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

(RCP) del sequestrante dell’acido biliare per ridurre il rischio di interazione e venetoclax deve essere somministrato almeno 4-6 ore dopo il sequentrante.

Agenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da venetoclax

Warfarin

In uno studio sulle interazioni tra farmaci su tre volontari sani, la somministrazione di una singola dose da 400 mg di venetoclax con 5 mg di warfarin ha determinato un aumento del 18%–28% della Cmax e dell’AUCdi R-warfarin e S-warfarin. Dato che venetoclax non è stato misurato allo stato stazionario, si raccomanda di monitorare attentamente il rapporto internazionale normalizzato (international normalized ratio, INR) nei pazienti che assumono warfarin.

Substrati di P-gp, BCRP e OATP1B1

Venetoclax è un inibitore di P-gp, di BCRP e di OATP1B1 in vitro. In uno studio di interazione tra farmaci, la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di venetoclax con 0,5 mg di digossina, un substrato di P-gp, ha determinato un aumento del 35% della Cmax ed un aumento del 9% dell’AUCdella digossina. La co-somministrazione di substrati di P-gp o BCRP a basso indice terapeutico (es. digossina, dabigatran, everolimus, sirolimus) con venetoclax deve essere evitata.

Se deve essere utilizzato un substrato di P-gp o BCRP a basso indice terapeutico, questo deve essere usato con cautela. La somministrazione di un substrato di P-gp o BCRP per via orale, sensibile all’inibizione nel tratto gastrointestinale (ad es.dabigatran etexilato), deve essere separata il più possibile da quella di venetoclax, per minimizzare una potenziale interazione.

Se una statina (substrato di OATP) viene usata in concomitanza con venetoclax, si raccomanda un attento monitoraggio della tossicità correlata alla statina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne devono evitare la gravidanza durante l’assunzione di Venclyxto e per almeno 30 giorni dopo la conclusione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con venetoclax e per 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Non è attualmente noto se venetoclax possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto le donne che fanno uso di contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera.

Gravidanza

In base a studi di tossicità embrio-fetale sugli animali (vedere paragrafo 5.3), venetoclax può danneggiare il feto se somministrato a donne in gravidanza.

Non sono disponibili dati adeguati e ben controllati sull’uso di venetoclax in donne in stato di gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Venetoclax non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive di elevata efficacia.

Allattamento

Non è noto se venetoclax o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso.

L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Venclyxto. Fertilità

Non sono disponibili dati relativi all’effetto di venetoclax sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base della tossicità testicolare nei cani esposti a dosi clinicamente rilevanti, il trattamento con venetoclax

può compromettere la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il trattamento, può essere considerata la necessità di una consulenza sulla conservazione dello sperma per alcuni pazienti di sesso maschile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Venclyxto non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con venetoclax è stato riportato affaticamento, che deve essere tenuto in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo complessivo di sicurezza di Venclyxto si basa su dati aggregati di 490 pazienti con CLL trattati negli studi clinici con venetoclax in combinazione con rituximab o in monoterapia. Le analisi sulla sicurezza hanno incluso pazienti da uno studio di fase 3 (MURANO), due studi di fase 2 (M13- 982 e M14-032), e uno studio di fase 1 (M12-175). Il MURANO è stato uno studio randomizzato, controllato, in cui 194 pazienti con CLL precedentemente trattati avevano ricevuto venetoclax in combinazione con rituximab. Negli studi di fase 1 e di fase 2, 296 pazienti con CLL precedentemente trattati, di cui 188 con delezione 17p e 92 pazienti che avevano fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B, sono stati trattati con venetoclax in monoterapia (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse più comuni (≥20%) di qualsiasi grado nei pazienti trattati con venetoclax nello studio di combinazione con rituximab sono state neutropenia, diarrea e infezione delle vie respiratorie superiori. Negli studi in monoterapia, le reazioni avverse più comuni sono state neutropenia/diminuzione della conta dei neutrofili, diarrea, nausea, anemia, affaticamento e infezione delle vie respiratorie superiori.

Le reazioni avverse gravi riportate più frequentemente (≥2%) nei pazienti che assumevano venetoclax in associazione con rituximab o come monoterapia sono state polmonite, neutropenia febbrile e TLS.

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze delle reazioni avverse riportate con Venclyxto sono riepilogate nella Tabella 3. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 3: Reazioni avverse al medicinale riportate nei pazienti con CLL trattati con venetoclax

Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi)a Reazioni avverse Grado ≥3a
Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezione delle vie respiratorie superiori
Comune Sepsi Polmonite
Infezione delle vie urinarie
Sepsi Polmonite
Infezione delle vie urinarie Infezione delle vie respiratorie superiori
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia Anemia Neutropenia Anemia
Comune Neutropenia febbrile Linfopenia Neutropenia febbrile Linfopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Iperfosfatemia
Comune Sindrome da lisi tumorale Iperpotassiemia Iperuricemia Ipocalcemia Sindrome da lisi tumorale Iperpotassiemia Iperfosfatemia Ipocalcemia
Non comune Iperuricemia
Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Vomito Nausea Stipsi
Comune Diarrea Vomito Nausea
Non comune Stipsi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento
Comune Affaticamento
Esami diagnostici Comune Aumento della creatinina ematica
Non comune Aumento della creatinina ematica
a E’ stata riportata solo la frequenza massima osservata negli studi clinici (sulla base degli studi MURANO, M13-982, M14-032 e M12-175).

Interruzione e riduzione della dose a causa delle reazioni avverse

Le interruzioni legate alle reazioni avverse si sono verificate nel 16% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e rituximab nello studio MURANO. Negli studi in monoterapia con venetoclax, il 9% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa delle reazioni avverse.

Riduzioni del dosaggio dovute alle reazioni avverse si sono verificate nel 15% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e rituximab nello studio MURANO e nel 12% dei pazienti trattati con venetoclax negli studi in monoterapia.

Nello studio MURANO le interruzioni della dose dovute alle reazioni avverse si sono verificate nel 71% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e rituximab. La reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione della dose è stata la neutropenia (43%).

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale è un importante rischio identificato quando si inizia la terapia con venetoclax. Negli studi iniziali di fase 1 per la determinazione della dose, che prevedevano una fase di titolazione più breve (2–3 settimane) e una dose iniziale più alta, l’incidenza di TLS è stata del 13% (10/77; 5 TLS di laboratorio; 5 TLS cliniche), compresi 2 eventi fatali e 3 eventi di insufficienza renale acuta, 1 dei quali aveva richiesto dialisi.

Il rischio di TLS è stato ridotto dopo revisione del regime posologico, modifica della profilassi e delle misure di monitoraggio. Negli studi clinici con venetoclax, i pazienti con linfonodi misurabili ≥10 cm o quelli con ALC ≥25 x 109/l e linfonodi misurabili ≥5 cm sono stati ricoverati per consentire idratazione e monitoraggio più intensivi il primo giorno di somministrazione a 20 mg e 50 mg durante la fase di titolazione (vedere paragrafo 4.2).

In 122 pazienti con CLL che hanno iniziato con una dose giornaliera di 20 mg, che è stata aumentata nel corso di 5 settimane a una dose giornaliera di 400 mg negli studi M13-982 e M14-032, il tasso di TLS era del 3%. Tutti gli eventi erano TLS di laboratorio (anomalie di laboratorio che soddisfacevano

≥2 dei seguenti criteri entro 24 ore l’uno dall’altro: potassio >6 mmol/l, acido urico >476 µmol/l, calcio <1,75 mmol/l o fosforo >1,5 mmol/l oppure erano riferiti come eventi di TLS) e si sono verificati in pazienti che avevano uno o più linfonodi ≥5 cm o ALC ≥25 x 109/l. In questi pazienti non è stata osservata alcuna TLS con conseguenze cliniche quali insufficienza renale acuta, aritmie cardiache o morte improvvisa e/o convulsioni. Tutti i pazienti avevano ClCr ≥50 ml/min.

Nello studio in aperto, randomizzato di fase 3 (MURANO), l’incidenza della TLS è stata del 3% (6/194) nei pazienti trattati con venetoclax + rituximab. Dopo che 77/389 pazienti erano stati arruolati nello studio, il protocollo è stato modificato per incorporare la profilassi attuale per la TLS e le misure di monitoraggio descritte nella Posologia (vedere paragrafo 4.2). Tutti gli eventi di TLS si sono verificati durante la fase di titolazione della dose di venetoclax e si sono risolti entro due giorni. Tutti e sei i pazienti hanno completato la titolazione della dose e hanno raggiunto la dose giornaliera raccomandata di 400 mg di venetoclax. Non è stata osservata TLS clinica nei pazienti che seguivano il programma attuale di titolazione della dose a 5 settimane, la profilassi per la TLS e le misure di monitoraggio (vedere paragrafo 4.2). Le anomalie di laboratorio rilevanti per la TLS con tassi di grado

≥3 sono state iperpotassiemia 1%, iperfosfatemia 1% e iperuricemia 1%.

Neutropenia

La neutropenia è un rischio identificato con il trattamento con Venclyxto. Nello studio MURANO, la neutropenia è stata riportata nel 61% (tutti i gradi) dei pazienti trattati nel braccio venetoclax + rituximab. Il quarantatre percento dei pazienti trattati con venetoclax + rituximab ha manifestato interruzione della dose e il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento con venetoclax a causa della neutropenia. La neutropenia di grado 3 è stata riportata nel 32% dei pazienti e la neutropenia di grado 4 nel 26% dei pazienti. La durata mediana della neutropenia di grado 3 o 4 è stata di 8 giorni (intervallo: 1-712 giorni). Con il trattamento con venetoclax + rituximab, è stata riportata neutropenia febbrile nel 4% dei pazienti, infezioni di grado ≥ 3 nel 18% e infezioni gravi nel 21% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esiste un antidoto specifico per venetoclax. In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere attentamente monitorati e ricevere un opportuno trattamento di supporto.

Durante la fase di titolazione della dose, il trattamento deve essere interrotto e i pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di TLS (febbre, brividi, nausea, vomito, confusione,

respiro affannoso, convulsioni, battito cardiaco irregolare, urina scura o torbida, stanchezza insolita, dolore muscolare o articolare, dolore e distensione addominale) assieme ad altre tossicità (vedere paragrafo 4.2). In base all’ampio volume di distribuzione di venetoclax e al suo esteso legame alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi determini una rimozione significativa di venetoclax.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX52 Meccanismo d’azione

Venetoclax è un potente inibitore selettivo del linfoma a cellule B (B-cell lymphoma, BCL)-2, una proteina anti-apoptotica. È stata dimostrata una sovraespressione di BCL-2 nelle cellule di CLL, dove media la sopravvivenza delle cellule tumorali ed è stata associata a resistenza ai chemioterapici.

Venetoclax si lega direttamente al dominio di legame BH3 di BCL-2, rimuove il legame di proteine pro-apoptotiche (come BIM) che contengono motivi BH3, determinando permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), attivazione della caspasi e morte cellulare programmata. In studi non clinici venetoclax ha dimostrato attività citotossica in cellule tumorali che sovraesprimono BCL-2.

Effetti farmacodinamici

Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto sull’intervallo QTc delle dosi multiple di venetoclax fino a 1.200 mg una volta al giorno è stato valutato in uno studio in aperto, a braccio singolo su 176 pazienti. Venetoclax non ha avuto effetto sull’intervallo QTc e non sono emerse correlazioni tra l’esposizione a venetoclax e modificazioni dell’intervallo QTc.

Efficacia e sicurezza clinica

Venetoclax in combinazione con rituximab per il trattamento di pazienti con CLL che hanno ricevuto almeno una terapia precedente – studio GO28667 (MURANO)

Uno studio di fase 3, randomizzato (1: 1), multicentrico, in aperto, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Venclyxto + rituximab rispetto a BR in pazienti con CLL precedentemente trattati. I pazienti nel braccio Venclyxto + rituximab hanno completato lo schema di titolazione della dose di Venclyxto di 5 settimane e poi hanno ricevuto 400 mg una volta al giorno per 24 mesi dal Giorno 1 del Ciclo 1 di rituximab, in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Rituximab è stato iniziato dopo il programma di titolazione della dose di 5 settimane a 375 mg/m2 per il Ciclo 1 e 500 mg/m2 per i Cicli 2-6. Ogni Ciclo era di 28 giorni. I pazienti randomizzati a BR hanno ricevuto bendamustina a 70 mg/m2 nei Giorni 1 e 2 per 6 cicli e rituximab come descritto sopra.

L’età mediana era di 65 anni (intervallo: da 22 a 85); il 74% era di sesso maschile e il 97% era di razza caucasica. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 6,7 anni (intervallo: da 0,3 a 29,5). Le precedenti linee mediane di terapia erano 1 (intervallo: da 1 a 5); e includevano agenti alchilanti (94%), anticorpi anti-CD20 (77%), inibitori della via del recettore delle cellule B (2%) e analoghi purinici precedenti (81%, incluso il 55% di FCR). Al basale, il 46,6% dei pazienti aveva uno o più linfonodi ≥ 5 cm e il 67,6% aveva ALC ≥25 x 109/l. Una delezione 17p è stata rilevata nel 26.9% dei pazienti, mutazioni TP53 nel 26.3%, delezione 11q nel 36.5% e gene IgVH non mutato nel 68.3%. Il tempo di follow-up mediano per l’analisi primaria era di 23,8 mesi (intervallo: da 0,0 a 37,4 mesi).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata dagli investigatori utilizzando le linee guida aggiornate del National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) del 2008 dell’International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).

I risultati di efficacia per la PFS al momento dell’analisi preliminare primaria pre-specificata (data di cut-off 8 Maggio 2017) sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4: Sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore nel MURANO in pazienti con CLL precedentemente trattati

Venetoclax + rituximab N = 194 Bendamustina + rituximab N = 195
Numero di eventi (%) 32 (16,5) 114 (58,5)
Progressione di malattia 21 98
Eventi mortali 11 16
Mediana, mesi (CI 95%) NR 17,0 (15,5; 21,6)
Hazard ratio (CI 95%) 0.17 (0,11; 0,25)
P-valuea <0.0001
Stima della PFS a 12 mesi (CI 95%) 92,7 (89,1; 96,4) 72,5 (65,9; 79,1)
Stima della PFS a 24 mesi (CI 95%) 84,9 (79,1; 90,6) 36,3 (28,5; 44,0)
CI = intervallo di confidenza; NR = non raggiunto
aP-value stratificato.

Ad un’analisi di efficacia aggiornata con tutti i pazienti che hanno completato il trattamento (data di cut-off dei dati 8 Maggio 2018 e follow-up mediano 36 mesi) la stima della PFS a 36 mesi nel braccio venetoclax + rituximab era del 71,4% [CI 95%: 64,8; 78,1] e nel braccio bendamustina + rituximab era del 15,2% [CI 95%: 9,1; 21]. Le curve di Kaplan-Meier della PFS valutata dallo sperimentatore dall’analisi di efficacia aggiornata sono mostrate nella Figura 1.

Complessivamente, 130 pazienti nel braccio venetoclax + rituximab hanno completato 2 anni di trattamento con venetoclax senza progressione. Dei 130 pazienti, 92 pazienti hanno completato la visita di follow up post-trattamento a 6 mesi. Il tasso stimato di PFS a 6 mesi dopo il trattamento è stato del 92%.

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore (popolazione intent-to-treat) nel MURANO (data di cut-off dei dati 8 Maggio 2018)

I risultati di efficacia dell’analisi primaria pre-specificata (data di cut-off dei dati 8 Maggio 2018) sono stati valutati anche da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC – Independent Review Committee) ed hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa dell’81% del rischio di progressione o morte per i pazienti trattati con venetoclax + rituximab (hazard ratio: 0,19 [CI 95%: 0,13; 0,28]; P

<0,0001). Ulteriori risultati di efficacia per l’analisi primaria pre-specificata sono mostrati nella Tabella 5, nella Figura 2 e nella Figura 3.

Tabella 5. Risultati di efficacia aggiuntivi nel MURANO

Valutati dallo Sperimentatore Valutati dall’IRC
Endpoint Venetoclax + rituximab N = 194 Bendamustina + rituximab
N = 195
Venetoclax + rituximab N = 194 Bendamustina + rituximab
N = 195
Tasso di Risposta
ORR, % (CI 95%) 93,3 67,7 92,3 72,3
(88,8; 96,4) (60,6; 74,2) (87,6; 95,6) (65,5; 78,5)
CR+CRi, (%) 26,8 8,2 8,2 3,6
nPR, (%) 3,1 6,2 1,5 0,5
PR, (%) 63,4 53,3 82,5a 68,2a
Tasso di negatività della MRD al termine del trattamento di combinazioneb
Sangue periferico, % (CI 62,4 13.3 ND ND
95%)c (55,2; 69,2) (8,9; 18,9)
Midollo osseo, % (CI 15,5(10,7; 21,3) 1,0 ND ND
95%)d (0,1; 3,7)
Sopravvivenza Globalee
Numero di eventi (%) 15 (7,7) 27 (13.8)
Hazard ratio (CI 95%) 0,48 (0,25; 0,90)
Tempo alla linea di terapia antileucemica successiva
Numero di eventi (%) 23 (11,9) 83 (42,6) ND ND
Mediana, mesi (CI 95%) NR 26.4 ND ND
Hazard ratio 0,19 (0,12; 0,31) ND
CR = remissione completa; CRi = remissione completa con recupero incompleto del midollo; IRC = Independent Review Committee (comitato di revisione indipendente); MRD = malattia minima residua; nPR = remissione parziale nodulare; ND = non disponibile; NR = non raggiunto; ORR = tasso di risposta globale (CR + CRi + nPR + PR); PR = remissione parziale.
aLa discrepanza tra il tasso di CR valutato dall’IRC e quello valutato dallo Sperimentatore è dovuta
all’interpretazione delle adenopatie residue nelle scansioni della TAC.
Diciotto pazienti nel braccio venetoclax + rituximab e 3 pazienti nel braccio bendamustina + rituximab avevano midollo osseo negativo e linfonodi <2 cm.
bLa malattia minima residua è stata valutata utilizzando la reazione a catena della polimerasi oligonucleotide allele-specifica (ASO-PCR) e/o la citofluorimetria.
Il cut-off per uno stato negativo era una cellula di CLL per 104 leucociti.
cDi quelli con i risultati del dosaggio della MRD nel sangue periferico disponibili, il 72,5% (121/167) nel braccio venetoclax + rituximab e il 20% (26/128) nel braccio bendamustina + rituximab avevano MRD
negativa.
d Di quelli con i risultati del dosaggio della MRD nel midollo osseo disponibili, il 76,9% (30/39) nel braccio venetoclax + rituximab e il 6,7% (2/30) nel braccio bendamustina + rituximab avevano MRD negativa.
eI dati di sopravvivenza globale non sono ancora maturi.

La DOR (durata della risposta) mediana non è stata raggiunta con un follow-up mediano di circa 23,8 mesi.

Figura 2: Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale (popolazione intent-to-treat) nel MURANO

Risultati delle analisi dei sottogruppi

Il beneficio osservato per la PFS di venetoclax + rituximab rispetto a bendamustina + rituximab è stato osservato in modo coerente in tutti i sottogruppi di pazienti valutati, inclusa l’età (<65, ≥ 65 anni e <75,

≥ 75 anni), precedenti linee di terapia (1,> 1 ), malattia bulky (<5 cm, ≥ 5 cm), delezione 17p, delezione 11q, mutazione TP53, mutazione IgVH e refrattarietà rispetto a recidiva alla terapia più recente (Figura 3).

Figura 3. Forest plot della PFS valutata dallo Sperimentatore nei Sottogruppi dal MURANO

Lo stato della delezione 17p è stato determinato in base ai risultati dei test di laboratorio centrali. L’hazard ratio non stratificato viene visualizzato sull’asse X con scala logaritmica.

NV = non valutabile.

Venetoclax in monoterapia per il trattamento di pazienti con CLL che presentano la delezione 17p o la mutazione TP53 – studio M13-982

La sicurezza e l’efficacia di venetoclax in 107 pazienti con CLL con delezione 17p precedentemente trattati, sono state valutate in uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto (M13-982). I pazienti hanno seguito uno schema di titolazione della dose di 4–5 settimane partendo da 20 mg e aumentando a 50 mg, 100 mg, 200 mg e infine a 400 mg una volta al giorno. I pazienti hanno continuato a ricevere venetoclax 400 mg una volta al giorno fino all’osservazione di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L’età mediana era 67 anni (intervallo: 37–85 anni); il 65% dei pazienti era di sesso maschile e il 97% di razza caucasica. Il tempo mediano dalla diagnosi era di

6,8 anni (intervallo: 0,1–32 anni; N=106). Il numero mediano di precedenti trattamenti anti-CLL era 2 (intervallo: 1–10 trattamenti); il 49,5% con un precedente analogo nucleosidico, il 38% con precedente rituximab e il 94% con un precedente alchilante (compreso il 33% con precedente bendamustina). Al basale, il 53% dei pazienti aveva uno o più linfonodi ≥5 cm e il 51% aveva ALC ≥25 x 109/L. Tra i pazienti, il 37% (34/91) era refrattario alla fludarabina, l’81% (30/37) aveva il gene IgVH non mutato e il 72% (60/83) aveva una mutazione di TP53. La durata mediana del trattamento al momento della valutazione era di 12 mesi (intervallo: 0–22 mesi).

L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta complessiva (overall response rate, ORR) valutato da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) usando le linee guidaNCI-WG aggiornate del 2008 dell’IWCLL. I risultati di efficacia sono illustrati in Tabella 6. I dati sull’efficacia sono stati presentati per 107 pazienti con data di cut-off 30 Aprile 2015. Altri

51 pazienti sono stati arruolati in una coorte di espansione per valutare la sicurezza. L’efficacia valutata dallo sperimentatore è stata presentata per 158 pazienti con una data di cut-off successiva,

10 Giugno 2016. La durata mediana del trattamento per i 158 pazienti è stata di 17 mesi (intervallo: da 0 a 34 mesi).

Tabella 6: Risultati di efficacia nei pazienti con CLL con delezione 17p precedentemente trattati (Studio M13-982)

Endpoint Valutazione dell’IRC (N=107)a Valutazione dello sperimentatore (N=158)b
Data di cut-off dei dati 30 Aprile 2015 10 Giugno 2016
ORR, % (CI 95%) 79
(70,5; 86,6)
77
(69,9; 83,5)
CR + CRi, % 7 18
nPR, % 3 6
PR, % 69 53
DOR, mesi, mediana (CI 95%) NR 27,5 (26,5; NR)
PFS, % (CI 95%)
Stima a 12 mesi Stima a 24 mesi
72 (61,8; 79,8) ND 77 (69,1; 82,6)

52 (43; 61)

PFS, mesi, mediana (CI 95%) NR 27,2 (21,9, NR)
TTR, mesi, mediana (intervallo) 0,8 (0,1-8,1) 1,0 (0,5-4,4)
aUn paziente non presentava la delezione 17p.
bInclude 51 pazienti aggiuntivi della coorte di espansione di sicurezza.
CI = intervallo di confidenza; CR = remissione completa; CRi = remissione completa con recupero incompleto del midollo; DOR = durata della risposta; IRC = Independent Review Committee (comitato di revisione indipendente); nPR = PR nodulare; ND = non disponibile; NR = non raggiunto; ORR = tasso di risposta complessiva; PFS = progression-free survival (sopravvivenza libera da progressione); PR = remissione parziale; TTR = tempo alla prima risposta.

La malattia minima residua (minimal residual disease, MRD) è stata valutata usando citometria a flusso in 93 pazienti su 158 che hanno ottenuto remissione completa (CR), remissione completa con recupero incompleto del midollo (CRi) o remissione parziale (PR) con malattia residua limitata con il trattamento con venetoclax. La negatività per MRD era definita come un risultato inferiore a 0,0001 (<1 cellula di CLL per 104 leucociti nel campione). Il 27% dei pazienti (42/158) era MRD-negativo nel sangue periferico, compresi 16 pazienti che erano MRD-negativi anche nel midollo osseo.

Venetoclax in monoterapia per il trattamento di pazienti con CLL che hanno fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B – studio M14-032

L’efficacia e la sicurezza di venetoclax in pazienti con CLL che erano stati precedentemente trattati ed avevano fallito la terapia con ibrutinib o idelalisib sono state valutate in uno studio di fase 2, in aperto, multicentrico, non randomizzato (M14-032). I pazienti hanno assunto venetoclax secondo uno schema raccomandato di titolazione della dose. I pazienti hanno continuato a ricevere venetoclax 400 mg una volta al giorno fino all’osservazione di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Al momento del cut-off dei dati (26 Luglio 2017), erano stati arruolati e trattati con venetoclax 127 pazienti. Di questi pazienti, 91 avevano ricevuto precedentemente ibrutinib (Braccio A) e 36

avevano ricevuto precedentemente idelalisib (Braccio B). L’età mediana era 66 anni (intervallo: 28– 85 anni); il 70% era di sesso maschile e il 92% di razza caucasica. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 8,3 anni (intervallo: 0,3–18,5 anni; N=96). Le aberrazioni cromosomiche erano delezione 11q (34%, 43/127), delezione 17p (40%, 50/127), mutazione di TP53 (38%, 26/127) e IgVH non mutata (78%, 72/127). Al basale, il 41% dei pazienti aveva uno o più linfonodi ≥5 cm e il 31% aveva

ALC ≥25 x 109/l. Il numero mediano di precedenti trattamenti oncologici era 4 (intervallo: 1–15) nei pazienti trattati con ibrutinib e 3 (intervallo: 1–11) nei pazienti trattati con idelalisib.

Complessivamente il 65% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente un analogo nucleosidico, l’86% rituximab, il 39% altri anticorpi monoclonali e il 72% un agente alchilante (inclusi 41% bendamustina). Al momento della valutazione, la durata mediana del trattamento con venetoclax era di 14,3 mesi (intervallo: 0,1-31,4 mesi).

L’endpoint primario di efficacia era la ORR in base alle linee guida NCI-WG aggiornate dell’IWCLL. Valutazioni della risposta sono state condotte dopo 8 settimane, 24 settimane e successivamente ogni 12 settimane.

Tabella 7: Risultati di efficacia valutati dallo sperimentatore nei pazienti che avevano fallito il trattamento con un inibitore della via del recettore delle cellule B (Studio M14-032)

Braccio A (fallimenti di ibrutinib) (N=91) Braccio B (fallimenti di idelalisib) (N=36) Totale (N=127)
ORR, % (CI 95%) 65
(54,1; 74,6)
67
(49,0; 81,4)
65
(56,4; 73,6)
CR + CRi, % 10 11 10
nPR, % 3 0 2
PR, % 52 56 53
PFS, % (CI 95%)
Stima a 12 mesi Stima a 24 mesi
75 (64,7; 83,2)

51 (36,3; 63,9)

80 (63,1; 90,1)

61 (39,6; 77,4)

77 (68,1; 83,4)

54 (41,8; 64,6)

PFS, mesi, mediana (CI 95%) 25 (19,2; NR) NR (16,4; NR) 25 (19,6; NR)
OS, % (CI 95%)
Stima a 12 mesi
91 (82,8; 95.4) 94.2 (78,6; 98,5) 92 (85,6; 95,6)
TTR, mesi, mediana (intervallo) 2,5 (1,6-14,9) 2,5 (1,6-8,1) 2,5 (1,6-14,9)
Stato della delezione 17p e/o mutazione TP53
ORR, % (CI 95%)
Si (n=28)

61 (45,4; 74,9)

(n=7)

58 (27,7; 84,8)

(n=35)

60 (46,6; 73,0)

No (n=31)

69 (53,4; 81,8)

(n=17)

71 (48,9; 87,4)

(n=48)

70 (57,3; 80,1)

CI = intervallo di confidenza; CR = remissione completa; CRi = remissione completa con recupero incompleto del midollo; nPR = PR nodulare; NR= non raggiunto; ORR = overall response rate (tasso di risposta complessiva); OS= sopravvivenza globale; PFS = progression-free survival (sopravvivenza libera da progressione); PR = remissione parziale; TTR = tempo alla prima risposta.

I dati di efficacia sono stati ulteriormente valutati da un IRC, con un ORR combinato del 70% (Braccio A: 70%; Braccio B: 69%). Un paziente (fallimento di ibrutinib) ha ottenuto remissione completa con recupero incompleto del midollo. L’ORR per i pazienti con delezione 17p e/o mutazione TP53 è stata del 72% (33/46) (CI 95%: 56,5; 84,0) nel Braccio A e del 67% (8/12) (CI 95%: 34,9; 90,1) nel Braccio B. Per i pazienti senza delezione 17p e/o mutazione TP53, l’ORR è stata del 69% (31/45) (CI 95%: 53,4; 81,8) nel Braccio A e del 71% (17/24) (CI 95%: 48,9; 87,4) nel Braccio B.

Non sono state raggiunte la mediana di OS e la DOR ad un follow-up mediano di circa 14,3 mesi per il braccio A e 14,7 mesi per il Braccio B.

Il 25% dei pazienti (32/127) era MRD-negativo nel sangue periferico, inclusi 8 pazienti che erano MRD-negativi anche nel midollo osseo.

Pazienti anziani

Dei 194 pazienti con CLL precedentemente trattati che avevano ricevuto venetoclax in associazione con rituximab, il 50% aveva un’età pari o superiore a 65 anni.

Dei 107 pazienti valutati per l’efficacia nello studio M13-982, il 57% aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Dei 127 pazienti valutati per l’efficacia nello studio M14-032, il 58% aveva un’età pari o superiore a 65 anni.

Dei 296 pazienti valutati per la sicurezza in 3 studi clinici in aperto in monoterapia, il 57% aveva un’età pari o superiore a 65 anni.

Non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell’efficacia tra i pazienti anziani e quelli più giovani nello studio in combinazione con venetoclax + rituximab e negli studi in monoterapia.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Venclyxto in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella CLL (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Dopo somministrazioni orali multiple, la concentrazione plasmatica massima di venetoclax è stata raggiunta 5–8 ore dopo la dose. L’AUC allo stato stazionario di venetoclax è aumentata proporzionalmente nell’intervallo di dose di 150–800 mg. In condizioni di pasto a basso contenuto di grassi, la Cmax media allo stato stazionario (± deviazione standard) di venetoclax era di 2,1 ± 1,1 µg/ml e l’AUC24 era di 32,8 ± 16,9 µg•h/ml con la dose di 400 mg una volta al giorno.

Effetti dell’assunzione di cibo

La somministrazione con un pasto a basso contenuto di grassi aumenta l’esposizione a venetoclax di circa 3,4 volte e la somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi aumenta l’esposizione a venetoclax di 5,1–5,3 volte rispetto a condizioni di digiuno. Si raccomanda di somministrare venetoclax durante un pasto (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Venetoclax si lega estesamente alle proteine plasmatiche umane, con una frazione non legata nel plasma <0,01 in un intervallo di concentrazione di 1-30 µM (0,87–26 µg/ml). Il rapporto medio sangue/plasma è di 0,57. Il volume apparente di distribuzione (Vdss/F) di venetoclax stimato nella popolazione varia nell’intervallo 256–321 L nei pazienti.

Biotrasformazione

Studi in vitro hanno dimostrato che venetoclax è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 del citocromo P450. M27 è stato identificato come un metabolita maggiore nel plasma, con un’attività inibitoria contro BCL-2 almeno 58 volte inferiore rispetto a venetoclax in vitro.

Studi di interazione in vitro

Co-somministrazione con substrati del CYP e UGT

Studi in vitro hanno indicato che venetoclax non è un inibitore né un induttore del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 alle concentrazioni clinicamente rilevanti. Venetoclax è un debole inibitore del CYP2C8, CYP2C9 e UGT1A1 in vitro, ma non si prevede provochi una inibizione clinicamente rilevante. Venetoclax non è un inibitore di UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7.

Co-somministrazione con substrati/inibitori di trasportatori

Venetoclax è un substrato di P-gp e BCRP nonché un inibitore di P-gp e BCRP e un debole inibitore di OATP1B1 in vitro (vedere paragrafo 4.5). Non si prevede che venetoclax inibisca OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K alle concentrazioni clinicamente rilevanti.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione terminale di venetoclax stimata nella popolazione è stata di circa 26 ore. Venetoclax presenta un accumulo minimo, con un tasso di accumulo di 1,30–1,44. Dopo una singola somministrazione orale di 200 mg di venetoclax radiomarcato con [14C] a soggetti sani, >99,9% della dose è stato recuperato nelle feci e <0,1% della dose è stato escreto nell’urina entro 9 giorni.

Venetoclax immutato rappresentava il 20,8% della dose radioattiva somministrata escreta nelle feci. La farmacocinetica di venetoclax non cambia nel tempo.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione che ha incluso 219 soggetti con lieve compromissione renale (ClCr ≥60 e <90 ml/min), 86 soggetti con compromissione renale moderata (ClCr ≥30 e <60 ml/min) e 217 soggetti con funzione renale normale (ClCr ≥90 ml/min), le esposizioni a venetoclax in soggetti con compromissione renale lieve o moderata sono simili a quelle dei pazienti con funzione renale normale. La farmacocinetica di venetoclax non è stata studiata in soggetti con grave compromissione renale (ClCr <30 ml/min) o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione che ha incluso 74 soggetti con compromissione epatica lieve, 7 soggetti con compromissione epatica moderata e 442 soggetti con funzione epatica normale, le esposizioni a venetoclax sono simili nei soggetti con compromissione epatica lieve e moderata e con funzione epatica normale. La compromissione epatica lieve era definita come bilirubina totale normale e aspartato transaminasi (AST) maggiore del limite superiore del valore normale (upper limit of normal, ULN) o bilirubina totale >1,0–1,5 volte ULN, la compromissione epatica moderata come bilirubina totale >1,5–3,0 volte ULN e la compromissione epatica grave come bilirubina totale >3,0 ULN. La farmacocinetica di venetoclax è in fase di studio in soggetti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

Effetto di età, sesso e peso

Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, età, sesso e peso non hanno alcun effetto sulla clearance di venetoclax.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Le tossicità osservate negli studi sugli animali con venetoclax includevano riduzioni dose-dipendenti dei linfociti e della massa eritrocitaria. Entrambi gli effetti erano reversibili dopo l’ interruzione della somministrazione di venetoclax, con recupero dei linfociti 18 settimane dopo il trattamento. Erano interessate sia le cellule B sia le cellule T, ma le diminuzioni più significative si sono verificate nelle cellule B.

Venetoclax ha inoltre provocato necrosi di singole cellule in vari tessuti, compresi la colecisti e il pancreas esocrino, senza evidenze di distruzione dell’integrità del tessuto o disfunzione d’organo; questi risultati erano di entità da minima a lieve.

Dopo circa 3 mesi di somministrazione quotidiana nei cani, venetoclax ha provocato un progressivo scolorimento bianco del pelo, a causa della perdita del pigmento melanina nei peli.

Cancerogenicità/Genotossicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con venetoclax.

Venetoclax non era genotossico nel test di mutagenicità batterica, nel test di aberrazione cromosomica in vitro e nel test in vivo del micronucleo nel topo. Il metabolita M27 è risultato negativo per genotossicità nei test di mutagenicità batterica e aberrazione cromosomica.

Tossicità della riproduzione

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità negli studi sulla fertilità e negli studi sulle fasi precoci dello sviluppo embrionale in topi maschi e femmine. In studi di tossicità generale nei cani, è stata osservata tossicità testicolare (perdita di cellule germinali) ad esposizioni di 0,5–18 volte l’esposizione (AUC) raggiunta nell’uomo alla dose raccomandata. La reversibilità di questi risultati non è stata dimostrata.

Negli studi dello sviluppo embrio-fetale nei topi, venetoclax è stato associato ad un aumento della perdita post-impianto e a una riduzione del peso corporeo fetale a esposizioni pari a 1,1 volte l’esposizione (AUC) raggiunta nell’uomo alla dose raccomandata. Nei conigli venetoclax ha determinato tossicità materna, ma non tossicità fetale a esposizioni pari a 0,1 volte l’esposizione (AUC) raggiunta nell’uomo alla dose raccomandata.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Venclyxto 10 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Copovidone (K 28)

Silice colloidale anidra (E551) Polisorbato 80 (E433)

Sodio stearil fumarato

Calcio fosfato dibasico anidro (E341 (ii))

Film di rivestimento

Ossido di ferro giallo (E172) Polivinil alcool (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b)

Venclyxto 50 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Copovidone (K 28)

Silice colloidale anidra (E551) Polisorbato 80 (E433)

Sodio stearil fumarato

Calcio fosfato dibasico anidro (E341 (ii))

Film di rivestimento

Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) Polivinil alcool (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b)

Venclyxto 100 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Copovidone (K 28)

Silice colloidale anidra (E551) Polisorbato 80 (E433)

Sodio stearil fumarato

Calcio fosfato dibasico anidro (E341 (ii))

Film di rivestimento

Ossido di ferro giallo (E172) Polivinil alcool (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Venclyxto 10 mg compresse rivestite con film 2 anni.

Venclyxto 50 mg compresse rivestite con film 2 anni.

Venclyxto 100 mg compresse rivestite con film 3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Venclyxto compresse rivestite con film sono fornite in blister in lamina di alluminio/PVC/PE/PCTFE contenenti 1, 2 o 4 compresse rivestite con film.

Venclyxto compresse da 10 mg

Le compresse rivestite con film sono fornite in confezioni contenenti 10 o 14 compresse (in blister da 2 compresse).

Venclyxto compresse da 50 mg

Le compresse rivestite con film sono fornite in confezioni contenenti 5 o 7 compresse (in blister da 1 compressa).

Venclyxto compresse da 100 mg

Le compresse rivestite con film sono fornite in confezioni contenenti 7 compresse (in blister da 1 compressa) o 14 compresse (in blister da 2 compresse); oppure in una confezione multipla contenente 112 compresse (4 x 28 compresse (in blister da 4 compresse)).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse

67061 Ludwigshafen Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 compresse)

EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 compresse)

EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 compresse)

EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 compresse)

EU/1/16/1138/005 (100 mg, 7 compresse)

EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 compresse)

EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 x 28) compresse)

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 5 Dicembre 2016 Data del rinnovo più recente: 6 Settembre 2018

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 22/01/2018

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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    Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983