Viekirax: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Viekirax

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Viekirax: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 12,5 mg di ombitasvir, 75 mg di paritaprevir e 50 mg di ritonavir.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rivestite con film di colore rosa, oblunghe, biconvesse, di dimensioni pari a 18,8 mm x 10,0 mm, con la scritta ‘AV1’ impressa su un lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Viekirax è indicato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Viekirax deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione dell’epatite C cronica.

Posologia

La dose orale raccomandata di Viekirax è di due compresse da 12,5 mg /75 mg /50 mg una volta al giorno, con il cibo.

Viekirax deve essere usato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell’infezione da HCV (vedere la Tabella 1).

Tabella 1. Medicinale(i) raccomandato(i) co-somministrato(i) e durata del trattamento con Viekirax in base alla popolazione di pazienti

Popolazione di pazienti Trattamento* Durata
Genotipo lb, senza cirrosi o con cirrosi compensata Viekirax + dasabuvir 12 settimane
8 settimane possono essere prese in considerazione per i pazienti con infezione da genotipo lb non trattati in precedenza con fibrosi di intensità da minima a moderata** (vedere sezione 5.1, studio GARNET)
Genotipo la, senza cirrosi Viekirax + dasabuvir + ribavirina* 12 settimane
Genotipo la, con cirrosi compensata Viekirax + dasabuvir + ribavirina* 24 settimane (vedere paragrafo 5.1)
Genotipo 4, senza cirrosi o con cirrosi compensata Viekirax + ribavirina 12 settimane
*Nota: Seguire le raccomandazioni posologiche per il genotipo la nei pazienti con infezione da sottotipo non noto del genotipo 1 o con infezione da genotipo 1 misto.
** Durante la valutazione della gravità della malattia epatica tramite metodologie non invasive, la combinazione di biomarcatori del sangue o una combinazione della misurazione della rigidità epatica e dell’esame del sangue migliorano l’accuratezza e devono essere tenuti in considerazione in tutti i pazienti con fibrosi di intensità moderata prima del trattamento per 8 settimane.

Per istruzioni specifiche sul dosaggio di dasabuvir e ribavirina, comprese le modifiche della dose, si rimanda al rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Dosi dimenticate

Nel caso in cui una dose di Viekirax venga dimenticata, la dose prescritta può essere assunta entro 12 ore. Se sono trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione di Viekirax, la dose dimenticata NON deve essere assunta e il paziente deve assumere la dose successiva in base allo schema posologico abituale. I pazienti devono essere istruiti a non assumere una dose doppia.

Popolazioni speciali

Co-infezione da HIV-1

Devono essere seguite le raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 1. Per raccomandazioni posologiche relative a medicinali antivirali anti-HIV, fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.5. Vedere i paragrafi 4.8 e 5.1 per informazioni aggiuntive.

Pazienti trapiantati di fegato

Si raccomanda un trattamento di associazione di Viekirax e dasabuvir con ribavirina di durata pari a 24 settimane nei pazienti trapiantati di fegato con infezione da HCV di genotipo 1. Viekirax in associazione con ribavirina è raccomandato nell’infezione di genotipo 4. Può essere appropriato l’impiego di una dose iniziale ridotta di ribavirina. Nello studio su pazienti dopo trapianto di fegato, la posologia di ribavirina è stata personalizzata e la maggior parte dei soggetti ha ricevuto una dose compresa tra 600 e 800 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Per le raccomandazioni posologiche con gli inibitori della calcineurina, vedere il paragrafo 4.5.

Anziani

Un aggiustamento della dose di Viekirax nei pazienti anziani non è giustificato (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave, o malattia renale allo stadio terminale in dialisi non è necessario alcun aggiustamento della dose di Viekirax (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che necessitano di ribavirina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina per le informazioni sull’uso in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Viekirax. Viekirax è controindicato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (Classe B o C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Viekirax nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film sono per uso orale. I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse intere (ovvero i pazienti non devono masticare, frantumare o sciogliere la compressa). Per ottimizzare l’assorbimento, le compresse di Viekirax devono essere assunte con il cibo, indipendentemente dal contenuto di grassi o di calorie del cibo stesso (vedere paragrafo 5.2).

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (Classe B o C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2).

Impiego di medicinali contenenti etinilestradiolo, quali la maggior parte dei contraccettivi orali di tipo combinato o degli anelli vaginali contraccettivi (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

I medicinali la cui eliminazione è altamente dipendente dal CYP3A e per i quali elevati livelli plasmatici sono associati a eventi gravi non devono essere co-somministrati con Viekirax (vedere paragrafo 4.5).

Alcuni esempi di tali medicinali sono elencati di seguito. Substrati del CYP3A4: alfuzosina cloridrato

amiodarone, disopiramide, dronedarone, chinidina, ranolazina

astemizolo, terfenadina

cisapride

colchicina in pazienti con insufficienza renale o epatica

ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergometrina

acido fusidico

lomitapide

lovastatina, simvastatina, atorvastatina

lurasidone

midazolam per uso orale, triazolam

pimozide

quetiapina

salmeterolo

sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare)

ticagrelor

Si prevede che la co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con medicinali che sono induttori enzimatici forti o moderati riduca le concentrazioni plasmatiche di ombitasvir, paritaprevir e ritonavir e il loro effetto terapeutico; tale co-somministrazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). Esempi di induttori enzimatici forti o moderati controindicati sono elencati di seguito.

Induttori enzimatici:

carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale

efavirenz, nevirapina, etravirina

apalutamide, enzalutamide

mitotane

rifampicina

erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Si prevede che la co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con medicinali che sono inibitori forti del CYP3A4 aumenti le concentrazioni plasmatiche di paritaprevir e non devono essere co- somministrati con Viekirax (vedere paragrafo 4.5). Esempi di induttori forti del CYP3A4 controindicati sono elencati sotto.

Inibitori del CYP3A4:

cobicistat

indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir,

itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo

claritromicina, telitromicina

conivaptan

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Avvertenze generali

Viekirax non è raccomandato per la somministrazione in monoterapia e deve essere utilizzato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Rischio di scompenso epatico e insufficienza epatica in pazienti con cirrosi

Lo scompenso epatico e l’insufficienza epatica, inclusi il trapianto di fegato o gli esiti fatali, sono stati riportati successivamente all’immissione in commercio in pazienti trattati con Viekirax con o senza dasabuvir e con o senza ribavirina. La maggior parte dei pazienti, che ha manifestato tali esiti gravi, presentava evidenza di cirrosi avanzata o scompensata prima di iniziare la terapia. Sebbene a causa della malattia epatica avanzata di base sia difficile determinarne la causalità, non è possibile escludere un potenziale rischio.

Viekirax è controindicato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (Classe B o C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.2).

Per i pazienti con cirrosi:

I segni e sintomi clinici di scompenso epatico (come ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici) devono essere monitorati.

Le analisi di laboratorio sulla funzione epatica, compresi i livelli della bilirubina diretta, devono essere eseguite al basale, entro le prime 4 settimane dall’inizio del trattamento e, successivamente, laddove clinicamente indicato.

Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico Aumento dei livelli di ALT Nel corso degli studi clinici con Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina, innalzamenti transitori di ALT a livelli fino a 5 volte superiori il limite superiore di normalità si sono verificati in circa l’1% dei soggetti (35 su 3039). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati asintomatici e si sono verificati in genere nel corso delle prime 4 settimane di trattamento, senza innalzamenti concomitanti della bilirubina, scendendo entro circa due settimane dall’esordio con la prosecuzione della somministrazione di Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina.

Questi aumenti dei livelli di ALT sono stati significativamente più frequenti nel sottogruppo dei soggetti che stava utilizzando medicinali contenenti etinilestradiolo, quali contraccettivi orali di tipo combinato o anelli vaginali contraccettivi (6 soggetti su 25); (vedere paragrafo 4.3). Al contrario, il tasso di aumento dei livelli di ALT in soggetti che utilizzavano altri tipi di estrogeni, come quelli tipicamente impiegati nella terapia ormonale sostitutiva (ad es., estradiolo per uso orale e topico ed estrogeni coniugati), è stato simile al tasso osservato in soggetti che non stavano assumendo prodotti contenenti estrogeni (circa l’1% in ciascun gruppo).

I pazienti che stanno assumendo medicinali contenenti etinilestradiolo (ovvero, la maggior parte dei contraccettivi orali di tipo combinato o degli anelli vaginali contraccettivi) devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad es., contraccezione con solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con Viekirax con o senza dasabuvir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Sebbene gli aumenti dei livelli di ALT associati a Viekirax e dasabuvir siano stati asintomatici, i pazienti devono porre attenzione ai primi segnali di infiammazione del fegato, quali affaticamento, debolezza, mancanza di appetito, nausea e vomito, cosi come a segni più tardivi come ittero e ipocolia (colore chiaro delle feci), e a consultare il prima possibile un medico in caso di comparsa di tali sintomi. Non è necessario un monitoraggio di routine degli enzimi epatici. L’interruzione precoce può condurre a resistenza farmacologica, ma le implicazioni per la terapia successiva non sono note.

Gravidanza e uso concomitante di ribavirina

Si rimanda anche al paragrafo 4.6.

Quando Viekirax è utilizzato in associazione con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile, vedere paragrafo 4.6 e fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina per informazioni aggiuntive.

Utilizzo con tacrolimus, sirolimus e everolimus

La co-somministrazione di Viekirax e dasabuvir con tacrolimus sistemico, sirolimus o everolimus aumenta le concentrazioni dell’immunosoppressore a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Eventi gravi e/o potenzialmente letali sono stati osservati con la co- somministrazione di Viekirax e dasabuvir con tacrolimus sistemico, e un rischio analogo è previsto con sirolimus e everolimus.

Evitare l’uso concomitante di tacrolimus o sirolimus con Viekirax e dasabuvir a meno che i benefici non superino i rischi. Se tacrolimus o sirolimus sono utilizzati insieme a Viekirax e dasabuvir, si raccomanda cautela, consultare il paragrafo 4.5 per le dosi consigliate e le strategie di monitoraggio. Everolimus non può essere utilizzato a causa della mancanza di dosaggi adeguati ad un eventuale aggiustamento della dose.

Le concentrazioni ematiche di tacrolimus o sirolimus devono essere monitorate dopo l’inizio e durante la co-somministrazione con Viekirax e dasabuvir e la dose e/o la frequenza di somministrazione deve essere regolata in base alle necessità. I pazienti devono essere monitorati frequentemente per eventuali variazioni nella funzionalità renale o reazioni avverse associate a tacrolimus o sirolimus. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tacrolimus o sirolimus per istruzioni di dosaggio e di monitoraggio aggiuntive.

Attività specifica per genotipo

Per i regimi raccomandati con i diversi genotipi di HCV, vedere il paragrafo 4.2. Per l’attività virologica e clinica specifica per genotipo, vedere il paragrafo 5.1.

L’efficacia di Viekirax non è stata stabilita in pazienti con infezione da HCV di genotipo 2, 3, 5 e 6; pertanto, Viekirax non deve essere usato per trattare pazienti infetti con questi genotipi.

Co-somministrazione con altri antivirali ad azione diretta nei confronti dell’HCV

La sicurezza e l’efficacia di Viekirax sono state stabilite in associazione con dasabuvir e/o ribavirina. La co-somministrazione di Viekirax con altri antivirali non è stata studiata e, quindi, non può essere raccomandata.

Ri-trattamento

L’efficacia di Viekirax in pazienti precedentemente esposti a Viekirax o a medicinali delle stesse classi di Viekirax (inibitori di NS3/4A o inibitori di NS5A) non è stata dimostrata. In merito alla resistenza crociata, vedere anche il paragrafo 5.1.

Uso con glucocorticoidi metabolizzati dal CYP3A (ad es., fluticasone) È necessario prestare cautela quando Viekirax viene somministrato con fluticasone o altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4. L’uso concomitante di glucocorticoidi per via inalatoria metabolizzati dal CYP3A può aumentare l’esposizione sistemica ai glucocorticoidi, e sono stati riportati casi di sindrome di Cushing e successiva soppressione surrenalica con regimi contenenti ritonavir. L’uso concomitante di Viekirax e glucocorticoidi, in particolare per periodi di tempo prolungati, deve essere iniziato solo se i potenziali benefici del trattamento superano i rischi di effetti sistemici corticosteroidei (vedere paragrafo 4.5).

Uso con colchicina

L’interazione tra Viekirax con o senza dasabuvir e colchicina non è stata valutata. Nei pazienti con funzione renale o epatica nella norma, si raccomanda di ridurre la dose di colchicina o interromperne la somministrazione nel caso in cui sia richiesto un trattamento con Viekirax con o senza dasabuvir (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, l’uso di colchicina in concomitanza a Viekirax con o senza dasabuvir e è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Uso con statine

Simvastatina, lovastatina e atorvastatina sono controindicate (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Rosuvastatina

Si prevede che Viekirax con dasabuvir aumenti l’esposizione a rosuvastatina di oltre 3 volte. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con rosuvastatina, la dose giornaliera massima raccomandata deve essere pari a 5 mg (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2). L’aumento dell’esposizione a rosuvastatina quando associata con Viekirax senza dasabuvir è meno pronunciato. In tale associazione, la dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere di 10 mg (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2).

Pitavastatina e fluvastatina

Le interazioni tra pitavastatina e fluvastatina e Viekirax non sono state studiate. Teoricamente, Viekirax con e senza dasabuvir dovrebbe aumentare l’esposizione a pitavastatina e fluvastatina. Una sospensione temporanea dell’assunzione di pitavastatina/fluvastatina è raccomandata per la durata del trattamento con Viekirax. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con statine, è possibile passare a una dose ridotta di pravastatina/rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2).

Trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV

Ritonavir a dose bassa, che è un componente della combinazione a dose fissa di Viekirax, può indurre una resistenza agli inibitori delle proteasi (protease inhibitors, PI) nei pazienti con co-infezione da HIV che non stanno ricevendo una terapia antiretrovirale. I pazienti con co-infezione da HIV che non stanno ricevendo una terapia antiretrovirale soppressiva non devono essere trattati con Viekirax.

La possibilità di interazioni farmacologiche deve essere presa in attenta considerazione nel contesto della co-infezione da HIV (per i dettagli, vedere paragrafo 4.5, Tabella 2).

Atazanavir può essere impiegato in associazione con Viekirax e dasabuvir, se somministrato contemporaneamente. È importante osservare che atazanavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente di Viekirax. L’associazione causa un aumento del rischio di iperbilirubinemia (incluso ittero sclerale), soprattutto quando il regime di trattamento dell’epatite C comprende la ribavirina.

Darunavir, alla dose di 800 mg una volta al giorno, se somministrato contemporaneamente a Viekirax e dasabuvir, può essere usato in assenza di resistenza estesa ai PI (riduzione dell’esposizione a darunavir). È importante osservare che darunavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente di Viekirax.

La somministrazione di inibitori delle proteasi dell’HIV diversi da atazanavir e darunavir (ad es., indinavir, saquinavir, tipranavir, lopinavir/ritonavir) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

L’esposizione a raltegravir aumenta in modo rilevante (di 2 volte). L’associazione non era legata ad alcun problema particolare di sicurezza in un gruppo limitato di pazienti trattati per 12-24 settimane.

L’esposizione a rilpivirina aumenta in modo rilevante (di 3 volte) quando rilpivirina viene somministrata in associazione con Viekirax e dasabuvir, con conseguente possibilità di un prolungamento del QT. Se viene aggiunto un inibitore delle proteasi dell’HIV (atazanavir, darunavir), l’esposizione a rilpivirina può ulteriormente aumentare, pertanto tale aggiunta non è raccomandata. Rilpivirina deve essere impiegata con cautela, nel contesto di un monitoraggio ECG ripetuto.

Gli di inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NNRTI) diversi da rilpivirina (efavirenz, etravirina e nevirapina) sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).

Riattivazione del virus dell’epatite B

Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con medicinali antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono, quindi, essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.

Depressione o malattia psichiatrica

Casi di depressione e più raramente di ideazione suicidaria e tentativi di suicidio sono stati segnalati con il trattamento con Viekirax con o senza dasabuvir nella maggior parte dei casi in combinazione con ribavirina. Sebbene alcuni casi avessero una precedente anamnesi di depressione, malattia psichiatrica e/o abuso di sostanze stupefacenti, non può essere esclusa una relazione causale con il trattamento con Viekirax con o senza dasabuvir. Si raccomanda cautela nei pazienti con una preesistente anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. I pazienti e coloro che li assistono devono essere istruiti a segnalare al medico prescrittore ogni alterazione del comportamento o dell’umore e qualsiasi ideazione suicidaria.

Uso nei pazienti diabetici

I pazienti diabetici possono presentare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento per il virus dell’epatite C con un antivirale ad azione diretta. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia con un antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e il medicinale antidiabetico deve essere sostituito qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia con un antivirale ad azione diretta.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Viekirax può essere somministrato con o senza dasabuvir. Quando co-somministrati, essi esercitano effetti reciproci l’uno sull’altro (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, il profilo di interazione dei composti deve essere considerato come una combinazione.

Interazioni farmacodinamiche

La co-somministrazione con induttori enzimatici può aumentare il rischio di reazioni avverse e di aumento dei livelli di ALT (vedere la Tabella 2). La co-somministrazione con etinilestradiolo può aumentare il rischio di aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Alcuni esempi di induttori enzimatici che sono controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3.

Interazioni farmacocinetiche

Potenziale di Viekirax di influenzare la farmacocinetica di altri medicinali

Gli studi di interazione farmacologica in vivo hanno valutato l’effetto netto del trattamento di associazione, incluso quello con ritonavir.

La sezione che segue descrive gli specifici trasportatori ed enzimi metabolizzanti che sono influenzati da Viekirax con o senza dasabuvir. Vedere la Tabella 2 per una guida alle interazioni potenziali con altri medicinali e alle raccomandazioni posologiche.

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

Ritonavir è un inibitore forte del CYP3A. La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A può condurre a un incremento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali. I medicinali la cui eliminazione è altamente dipendente dal CYP3A e per i quali la presenza di livelli plasmatici elevati si associa a eventi gravi sono controindicati (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2).

I substrati del CYP3A valutati in studi di interazione farmacologica che possono richiedere aggiustamenti della dose e/o un monitoraggio clinico includono (vedere la Tabella 2) ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, amlodipina, rilpivirina e alprazolam. Esempi di altri substrati del CYP3A4 che possono richiedere un aggiustamento della dose e/o un monitoraggio clinico includono calcio-antagonisti (ad es., nifedipina) e trazodone. Sebbene anche buprenorfina e zolpidem siano metabolizzati dal CYP3A, gli studi di interazione farmacologica indicano che non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando questi medicinali sono co-somministrati con Viekirax con o senza dasabuvir (vedere la Tabella 2).

Medicinali trasportati dalla famiglia dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (organic anion transporting polypeptides, OATP) e dal trasportatore di cationi organici (organic cation transporter, OCT) OCT1 Paritaprevir è un inibitore dei trasportatori di captazione epatica OATP1B1 e OATP1B3 e paritaprevir e ritonavir sono inibitori di OATP2B1. Ritonavir è un inibitore in vitro di OCT1, ma la rilevanza clinica del riscontro non è nota. La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con medicinali che sono substrati di OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 o OCT1 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali substrati trasportatori, con possibile necessità di un aggiustamento della dose/di un monitoraggio clinico. Tali medicinali includono alcune statine (vedere la Tabella 2), fexofenadina, repaglinide e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ad es., valsartan).

I substrati di OATP1B1/3 valutati in studi di interazione farmacologica includono pravastatina e rosuvastatina (vedere la Tabella 2).

Medicinali trasportati dalla proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) Paritaprevir, ritonavir e dasabuvir sono inibitori di BCRP in vivo. La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir insieme a medicinali che sono substrati di BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi substrati, con possibile necessità di un aggiustamento della dose/di un monitoraggio clinico. Tali medicinali includono sulfasalazina, imatinib e alcune statine (vedere la Tabella 2).

Rosuvastatina rientra tra i substrati di BCRP valutati in studi di interazione farmacologica (vedere Tabella 2).

Medicinali trasportati dalla P-gp a livello intestinale

Sebbene paritaprevir, ritonavir e dasabuvir siano inibitori in vitro della P-gp, non si è osservata alcuna variazione significativa nell’esposizione al substrato della P-gp, digossina, quando somministrato con Viekirax e dasabuvir. Tuttavia, la co-somministrazione di digossina con Viekirax senza dasabuvir può condurre a un aumento delle concentrazioni plasmatiche (vedere la Tabella 2). Viekirax può aumentare l’esposizione plasmatica a medicinali sensibili a variazioni dell’attività di P-gp a livello intestinale (come ad esempio dabigatran etexilato).

Medicinali metabolizzati per glucuronidazione (UGT1A1)

Paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir sono inibitori di UGT1A1. La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con medicinali che sono principalmente metabolizzati da UGT1A1 conduce a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali; un monitoraggio clinico di routine è raccomandato per i medicinali con indice terapeutico ristretto (ad es., levotiroxina). Vedere anche la Tabella 2 per le avvertenze specifiche relative a raltegravir e buprenorfina, che sono stati valutati in studi di interazione farmacologica.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C19

La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir può ridurre l’esposizione ai medicinali che sono metabolizzati dal CYP2C19 (ad es., lansoprazolo, esomeprazolo, s-mefenitoina), tale effetto può richiedere un aggiustamento della dose/di monitoraggio clinico. I substrati del CYP2C19 valutati in studi di interazione farmacologica includono omeprazolo ed escitalopram (vedere la Tabella 2).

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

Viekirax somministrato con o senza dasabuvir non ha influenzato l’esposizione al substrato del CYP2C9, warfarin. Altri substrati del CYP2C9 (FANS [ad es., ibuprofene], antidiabetici [ad es., glimepiride, glipizide]) non dovrebbero richiedere aggiustamenti della dose.

Medicinali metabolizzati dal CYP2D6 o dal CYP1A2

Viekirax somministrato con o senza dasabuvir non ha influenzato l’esposizione al substrato del CYP2D6/CYP1A2, duloxetina. L’esposizione alla ciclobenzaprina, un substrato del CYP1A2 diminuisce. Un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose possono essere necessari per altri substrati del CYP1A2 (ad es., ciprofloxacina, ciclobenzaprina, teofillina e caffeina). I substrati del CYP2D6 (ad es., desipramina, metoprololo e destrometorfano) non dovrebbero richiedere aggiustamenti della dose.

Medicinali escreti per via renale mediante proteine di trasporto

Ombitasvir, paritaprevir e ritonavir non inibiscono in vivo il trasportatore di anioni organici (OAT1), come dimostrato dall’assenza di interazione con tenofovir (substrato di OAT1). Studi in vitro dimostrano che ombitasvir, paritaprevir e ritonavir non sono inibitori dei trasportatori di cationi organici (OCT2), dei trasportatori di anioni organici (OAT3) o delle proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Pertanto, Viekirax con o senza dasabuvir non dovrebbe influire sui medicinali che sono principalmente escreti per via renale, attraverso questi trasportatori (vedere paragrafo 5.2).

Potenziale di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica di ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir Medicinali che inibiscono il CYP3A4

La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con inibitori forti del CYP3A può aumentare le concentrazioni di paritaprevir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2).

Induttori enzimatici

Si prevede che la co-somministrazione di Viekirax e dasabuvir con medicinali che sono induttori enzimatici moderati o forti riduca le concentrazioni plasmatiche di ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir e il loro effetto terapeutico. Gli induttori enzimatici controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3 e nella Tabella 2.

Medicinali che inibiscono il CYP3A4 e le proteine di trasporto

Paritaprevir viene eliminato attraverso il metabolismo mediato dal CYP3A4 e per escrezione biliare (substrato dei trasportatori epatici OATP1B1, P-gp e BCRP). Si consiglia cautela nel caso di co- somministrazione di Viekirax con medicinali che sono entrambi inibitori moderati del CYP3A4 e inibitori dei trasportatori multipli (P-gp, BCRP e/o OATP1B1/ OATP1B3). Tali medicinali possono mostrare aumenti clinicamente rilevanti dell’esposizione a paritaprevir (ad es., ritonavir con atazanavir, eritromicina, diltiazem o verapamile).

Medicinali che inibiscono le proteine di trasporto

Inibitori potenti di P-gp, BCRP, OATP1B1 e/o OATP1B3 possono aumentare l’esposizione a paritaprevir. L’inibizione di tali trasportatori non dovrebbe associarsi ad aumenti clinicamente rilevanti dell’esposizione a ombitasvir e dasabuvir.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poichè possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Viekirax somministrato con o senza dasabuvir.

Studi di interazione farmacologica

Le raccomandazioni per la co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir per diversi medicinali sono riportate nella Tabella 2.

Se un paziente, mentre sta assumendo Viekirax con o senza dasabuvir, è già in trattamento o sta iniziando un trattamento con uno o più medicinali per i quali è attesa una potenziale interazione farmacologica, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose del medicinale(i) somministrato(i) in concomitanza o un appropriato monitoraggio clinico (Tabella 2).

Se sono stati effettuati aggiustamenti della dose dei medicinali co-somministrati a causa del trattamento con Viekirax o Viekirax con dasabuvir, le dosi devono essere aggiustate nuovamente una volta che il trattamento con Viekirax o Viekirax con dasabuvir è stato completato.

La Tabella 2 riporta l’effetto del rapporto delle medie dei minimi quadrati (intervallo di confidenza al 90%) sulla concentrazione di Viekirax con o senza dasabuvir e dei medicinali concomitanti.

L’entità delle interazioni in caso di somministrazione con i medicinali elencati nella Tabella 2 è simile (differenza ≤ al 25% nel rapporto delle medie dei minimi quadrati) per Viekirax con o senza dasabuvir, se non diversamente specificato. Le interazioni con altri medicinali sono state valutate per il regime di Viekirax con dasabuvir, ma non per Viekirax senza dasabuvir, somministrati insieme a carbamazepina, furosemide, zolpidem, darunavir due volte al giorno, darunavir (somministrazione serale), atazanavir (somministrazione serale), rilpivirina, abacavir/lamivudina, dolutegravir, metformina, sulfametossazolo/trimetoprim, ciclobenzaprina, carisoprodolo, idrocodone/paracetamolo o diazepam. Di conseguenza, per questi medicinali, i risultati e le raccomandazioni posologiche del regime di Viekirax con dasabuvir possono essere estrapolate a Viekirax senza dasabuvir.

La direzione della freccia indica la direzione della variazione nell’esposizione (Cmax e AUC) a paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir e al medicinale co-somministrato ( ↑ = aumento [maggiore del

20%], ↓

= diminuzione [maggiore del 20%], ↔ = nessun cambiamento o cambiamento inferiore al 20%). Questo elenco non è esaustivo.

Tabella 2. Interazioni tra Viekirax con o senza dasabuvir e altri medicinali

Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
ANTAGONISTA DEI RECETTORI ALFA 1 ADRENERGICI
Alfuzosina
Meccanismo: inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
alfuzosina
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
AMINOSALICILATI
Sulfasalazina
Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e
dasabuvir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
sulfasalazina
Deve essere prestata cautela quando sulfasalazina è co- somministrata con Viekirax con o senza dasabuvir.
INIBITORE DEI RECETTORI DELL’ANGIOTENSINA
Valsartan Viekirax con o senza Non studiato. Attesi: Si raccomandano
Losartan dasabuvir il monitoraggio
Candesartan valsartan clinico e la
Meccanismo: inibizione di losartan
candesartan
riduzione della
dose per gli inibitori dei
CYP3A4 e/o recettori
OATP1B da parte dell’angiotensina
di paritaprevir. quando co-
somministrati con
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Viekirax con o
senza dasabuvir.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Amiodarone Viekirax con o senza Non studiato. Attesi:
amiodarone
disopiramide
dronedarone
↑ chinidina
ranolazina
L’uso
Disopiramide dasabuvir concomitante è
Dronedarone controindicato
Chinidina (vedere paragrafo
Ranolazina 4.3).
Meccanismo:
inibizione del
CYP3A4 da parte
di ritonavir.
Digossina
0,5 mg in dose singola
Meccanismo: inibizione della P-
gp da parte di
Viekirax + dasabuvir digossina 1,15
(1,04-
1,27)
1,16
(1,09-
1,23)
1,01
(0,97-1,05)
Sebbene non sia necessario un aggiustamento della dose di digossina, è raccomandato un appropriato
monitoraggio dei
↔ ombitasvir 1,03
(0,97-
1,10)
1,00
(0,98-
1,03)
0,99
(0,96-1,02)
↔ paritaprevir 0,92
(0,80-
1,06)
0,94
(0,81-
1,08)
0,92
(0,82-1,02)
paritaprevir, ↔ dasabuvir 0,99 0,97 0,99 livelli sierici di
ritonavir e dasabuvir. (0,92-
1,07)
(0,91-
1,02)
(0,92-1,07) digossina.
Viekirax senza dasabuvir ↑ digossina 1,58
(1,43-
1,73)
1,36
(1,21-
1,54)
1,24
(1,07-1,43)
Diminuire del 30- 50% la dose di digossina. Si raccomanda un appropriato monitoraggio dei livelli sierici di
digossina.
↔ ombitasvir L’entità delle interazioni è stata
simile a quella osservata con
paritaprevir Viekirax + dasabuvir.
ANTIBIOTICI (SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA)
Claritromicina Viekirax con o senza Non studiato. Attesi: L’uso
dasabuvir concomitante è
Telitromicina claritromicina
telitromicina
controindicato
(vedere paragrafo
Meccanismo: 4.3).
inibizione del ↑ paritaprevir
CYP3A4/P-gp da ↑ dasabuvir
parte di
claritromicina e
ritonavir.
Eritromicina Viekirax con o senza
dasabuvir
Non studiato. Attesi: La
somministrazione
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Meccanismo: inibizione del CYP3A4/P-gp da parte di eritromicina, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir. eritromicina
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
di Viekirax con o senza dasabuvir con eritromicina può causare aumenti delle concentrazioni di eritromicina e paritaprevir. Si
consiglia cautela.
Acido fusidico
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
acido fusidico
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Sulfametossazolo, Viekirax + dasabuvir 1,21 1,17 1,15 Non è necessario
Trimetoprim Sulfametossa-
zolo,
(1,15-
1,28)
(1,14-
1,20)
(1,10-1,20) un aggiustamento
della dose per
800/160 mg due volte al giorno Viekirax con o senza dasabuvir.
Meccanismo:
↑ trimetoprim 1,17 1,22 1,25
aumento del (1,12- (1,18- (1,19-1,31)
dasabuvir 1,22) 1,26)
probabilmente
dovuto
↔ ombitasvir 0,88
(0,83-
0,85
(0,80-
NA
all’inibizione del 0,94) 0,90)
CYP2C8 da parte
di trimetoprim
↓ paritaprevir 0,78 0,87 NA
(0,61- (0,72-
1,01) 1,06)
↑ dasabuvir 1,15 1,33 NA
(1,02- (1,23-
1,31) 1,44)
Viekirax senza Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati
dasabuvir con Viekirax + dasabuvir.
AGENTI ANTITUMORALI/INIBITORI DELLA CHINASI
Encorafenib
Meccanismo: inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↑ encorafenib
La co- somministrazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi. Fare riferimento alle
informazioni
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
prescrittive di encorafenib per dettagli sulla co- somministrazione con forti inibitori
di CYP3A.
Apalutamide Enzalutamide Mitotane
Meccanismo: induzione di CYP3A4 da parte di apalutamide, enzalutamide o
mitotane.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
↓ dasabuvir
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Fostamatinib
Meccanismo: inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↑ fostamatinib
La co- somministrazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi. Fare riferimento alle informazioni prescrittive di fostamatinib per dettagli sulla co- somministrazione con forti inibitori
di CYP3A.
Ibrutinib
Meccanismo: inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
ibrutinib
La co- somministrazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi. Fare riferimento alle informazioni prescrittive di ibrutinib per dettagli sulla co- somministrazione con forti inibitori
di CYP3A.
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Imatinib
Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e
dasabuvir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
imatinib
Si raccomandano il monitoraggio clinico e dosi più basse di imatinib.
ANTICOAGULANTI
Warfarin
5 mg in dose singola e altri antagonisti della vitamina K
Viekirax + dasabuvir
R-warfarin
1,05
(0,95-
1,17)
0,88
(0,81-
0,95)
0,94
(0,84-1,05)
Sebbene non siano attese variazioni della farmacocinetica di warfarin, si raccomanda di eseguire un attento
monitoraggio

S-warfarin
0,96
(0,85-
1,08)
0,88
(0,81-
0,96)
0,95
(0,88-1,02)
↔ ombitasvir 0,94
(0,89-
1,00)
0,96
(0,93-
1,00)
0,98
(0,95-1,02)
↔ paritaprevir 0,98
(0,82-
1,18)
1,07
(0,89-
1,27)
0,96
(0,85-1,09)
dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della
funzione epatica
↔ dasabuvir 0,97
(0,89-
1,06)
0,98
(0,91-
1,06)
1,03
(0,94-1,13)
Viekirax senza dasabuvir
R-warfarin
L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.

S-warfarin
↔ paritaprevir durante il
trattamento con
↔ ombitasvir Viekirax ± dasabuvir.
Dabigatran etexilato
Meccanismo: inibizione della P- gp a livello intestinale da parte di paritaprevir e
ritonavir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
dabigatran etexilato
Viekirax senza dasabuvir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran etexilato. Usare con cautela.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina Viekirax + dasabuvir carbamazepina 1,10
(1,07-
1,17
(1,13-
1,35
(1,27-1,45)
L’uso concomitante è
1,14) 1,22) controindicato
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
200 mg una volta
al giorno, seguita da 200 mg due
↓ carbamaze pina 10, 11-
epossido
0,84
(0,82-
0,87)
0,75
(0,73-
0,77)
0,57
(0,54-0,61)
(vedere paragrafo 4.3).
volte al giorno 0,69 0,69 NA
Meccanismo: ombitasvir (0,61-
0,78)
(0,64-
0,74)
induzione del
CYP3A4 da parte di carbamazepina

paritaprevir
0,34
(0,25-
0,48)
0,30
(0,23-
0,38)
NA
0,45 0,30 NA
dasabuvir (0,41-
0,50)
(0,28-
0,33)
Viekirax senza Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati
dasabuvir con Viekirax + dasabuvir.
Fenobarbitale
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte
di fenobarbitale.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
↓ dasabuvir
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Fenitoina Viekirax con o senza Non studiato. Attesi:
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
↓ dasabuvir
L’uso
dasabuvir concomitante è
Meccanismo: controindicato
induzione del (vedere paragrafo
CYP3A4 da parte 4.3).
di fenitoina.
S-mefenitoina
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da
parte di ritonavir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↓ S-mefenitoina
Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari
per s-mefenitoina.
ANTIDEPRESSIVI
Escitalopram Viekirax + dasabuvir 1,00 0,87 NA Non è necessario
escitalopram (0,96- (0,80- alcun
10 mg in dose 1,05) 0,95) aggiustamento
singola ↑ S-dismetil citalopram 1,15
(1,10-
1,21)
1,36
(1,03-
1,80)
NA della dose per escitalopram.
1,09 1,02 0,97
ombitasvir (1,01- (1,00- (0,92-1,02)
1,18) 1,05)
1,12 0,98 0,71
paritaprevir (0,88- (0,85- (0,56-0,89)
1,43) 1,14)
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
↔ dasabuvir 1,10
(0,95-
1,27)
1,01
(0,93-
1,10)
0,89
(0,79-1,00)
Viekirax senza dasabuvir
escitalopram
L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir
↔ S-desmetil citalopram 1,17
(1,08-
1,26)
1,07
(1,01-
1,13)
NA
↔ ombitasvir L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
↔ paritaprevir
Duloxetina 60 mg in dose singola Viekirax + dasabuvir
duloxetina
0,79
(0,67-
0,94)
0,75
(0,67-
0,83)
NA Non è necessario alcun aggiustamento
0,98 1,00 1,01 della dose per
ombitasvir (0,88- (0,95- (0,96-1,06) duloxetina.
1,08) 1,06)

paritaprevir
0,79
(0,53-
1,16)
0,83
(0,62-
1,10)
0,77
(0,65-0,91)
Non è necessario
alcun aggiustamento
↔ dasabuvir 0,94
(0,81-
1,09)
0,92
(0,81-
1,04)
0,88
(0,76-1,01)
della dose per
Viekirax con o senza dasabuvir.
Viekirax senza L’entità delle interazioni è stata
dasabuvir duloxetina simile a quella osservata con
Viekirax + dasabuvir.
L’entità delle interazioni è stata
ombitasvir simile a quella osservata con
Viekirax + dasabuvir.
1,07 0,96 0,93
paritaprevir (0,63- (0,70- (0,76-1,14)
1,81) 1,32)
Tradozone
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
trazodone
Tradozone deve essere usato con cautela e dosi inferiori di tradozone possono essere prese in
considerazione.
ORMONE ANTIDIURETICO
Conivaptan
Meccanismo: inibizione di CYP3A4/P-gp da parte di conivaptan e paritaprevir/ritona vir/ombitasvir
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↑conivaptan
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo 400 mg una volta al giorno
Meccanismo: inibizione di CYP3A4/P-gp da parte di ketoconazolo e paritaprevir/ritona vir/ombitasvir
Viekirax con dasabuvir ↑ keto- conazolo 1,15
(1,09-
1,21)
2,17
(2,05-
2,29)
NA L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
↔ ombitasvir 0,98
(0,90-
1,06)
1,17
(1,11-
1,24)
NA
↑ paritaprevir 1,37
(1,11-
1,69)
1,98
(1,63-
2,42)
NA
↑ dasabuvir 1,16
(1,03-
1,32)
1,42
(1,26-
1,59)
NA
Viekirax senza dasabuvir ↑ keto- conazolo L’entità delle interazioni è stata
simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
↑ ombitasvir L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con
Viekirax + dasabuvir.
↑ paritaprevir 1,72
(1,32-
2,26)
2,16
(1,76-
2,66)
NA
Itraconazolo Posaconazolo
Meccanismo: inibizione di CYP3A4 e/o P-gp da parte di itraconazolo, posaconazolo e paritaprevir/ritona vir/ombitasvir
Viekirax + dasabuvir Non studiato. Attesi:
itraconazolo
↑ posaconazolo
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Viekirax senza dasabuvir
Voriconazolo
Meccanismo: induzione del CYP2C19 e
inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi nei metabolizzatori estensivi del CYP2C19:
voriconazolo
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
Non studiato. Attesi nei metabolizzatori scarsi del CYP2C19:
↑ voriconazolo
↑ dasabuvir
↑ paritaprevir
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
ANTI-GOTTA
Colchicina
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
colchicina
Una riduzione del dosaggio di colchicina o una interruzione del trattamento con colchicina è raccomandato nei pazienti con funzione renale o epatica normale se il trattamento Viekirax con o senza dasabuvir si rende necessario. L’uso di colchicina è controindicato con Viekirax con o senza dasabuvir nei pazienti con insufficienza renale o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
ANTISTAMINICI
Astemizolo Terfenadina
Meccanismo: inibizione del
CYP3A4 da parte di ritonavir
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↑ astemizolo/terfenadina
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Fexofenadina
Meccanismo: inibizione di OATP1B1 da
parte di paritaprevir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
fexofenadina
Deve essere prestata cautela quando Viekirax con o senza dasabuvir è co- somministrato con fexofenadina.
IPOLIPEMIZZANTI
Gemfibrozil
600 mg due volte
paritaprevir/ ritonavir + dasabivur ↑ paritaprevir 1,21
(0,94-
1,38
(1,18-
NA L’uso concomitante di
al giorno 1,57) 1,61) Viekirax con
Meccanismo: ↑ dasabuvir 2,01
(1,71-
11,25
(9,05-
NA dasabuvir è
controindicato
l’aumento
dell’esposizione a dasabuvir è
2,38) 13,99
)
(vedere paragrafo 4.3).
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
dovuto probabilmente all’inibizione del CYP2C8 e
l’aumento dell’esposizione a paritaprevir è potenzialmente dovuto all’inibizione di OATP1B1 da
parte di gemfibrozil.
Viekirax senza dasabuvir Non studiato;
nessuna interazione attesa quando gemfibrozil è usato in associazione con Viekirax senza dasabuvir.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di gemfibrozil.
Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax.
Lomitapide Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi: L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: lomitapide
inibizione di
CYP3A4 da parte
di ritonavir.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di rifampicina.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
↓ dasabuvir
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANTIPSICOTICI
Lurasidone Pimozide Quetiapina
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
pimozide
quetiapina
lurasidone
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
AGENTI ANTIPIASTRINICI
Ticagrelor
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
ticagrelor
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
IPOGLICEMIZZANTI ORALI BIGUANIDI
Metformina Viekirax + dasabuvir metformina 0.77 0.90 NA Non è necessario
(0.71- (0.84- alcun
500 mg in dose 0.83) 0.97) aggiustamento
singola della dose per
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
↔ ombitasvir 0.92 1.01 1.01 metformina
(0.87- (0.97- (0.98-1.04) quando co-
0.98) 1.05) somministrata
con Viekirax con o senza dasabuvir.
↓ paritaprevir 0.63
(0.44-
0.91)
0.80
(0.61-
1.03)
1.22
(1.13-1.31)
↔ dasabuvir 0.83
(0.74-
0.86
(0.78-
0.95
(0.84-1.07)
0.93) 0.94)
Viekirax senza Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati
dasabuvir con Viekirax + dasabuvir.
CALCIOANTAGONISTI
Amlodipina Viekirax + dasabuvir amlodipina 1,26
(1,11-
2,57
(2,31-
NA Ridurre la dose di amlodipina del
5 mg in dose 1,44) 2,86) 50% e
singola ↔ ombitasvir 1,00
(0,95-
1,00
(0,97-
1,00
(0,97-1,04)
monitorare i
pazienti per gli
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. 1,06) 1,04) effetti clinici.
↓ paritaprevir 0,77
(0,64-
0,94)
0,78
(0,68-
0,88)
0,88
(0,80-0,95)
↔ dasabuvir 1,05 1,01 0,95
(0,97- (0,96- (0,89-1,01)
1,14) 1,06)
Viekirax senza Non studiato:
dasabuvir effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax
+ dasabuvir.
Diltiazem Verapamil
Meccanismo: inibizione del CYP3A4.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
diltiazem, verapamil
↑ paritaprevir
↑/↔ dasabuvir
Si consiglia cautela a causa del previsto aumento dell’ esposizione a paritaprevir.
Si raccomanda la diminuzione della dose e il monitoraggio clinico dei
calcio-antagonisti quando co- somministrati con Viekirax con e senza
dasabuvir.
Nifedipina
Meccanismo: inibizione del CYP3A4.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
nifedipina
Si raccomanda la diminuzione della dose e il monitoraggio clinico dei
calcio-antagonisti
quando co-
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
somministrati con Viekirax con e senza dasabuvir.
CONTRACCETTIVI
Etinilestradiolo/N Viekirax con o senza 1,16 1,06 1,12 I contraccettivi
or-gestimato dasabuvir etinilestradiolo (0,90- (0,96- (0,94-1,33) orali contenenti
1,50) 1,17) etinilestradiolo
0,035/0,25 mg Metaboliti del norgestimato: sono controindicati
una volta al
giorno
↑ norgestrel 2,26
(1,91-
2,54
(2,09-
2,93
(2,39-3,57)
(vedere paragrafo
4.3).
Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir. 2,67) 3,09)

norelgestromi na
2,01
(1,77-
2,29)
2,60
(2,30-
2,95)
3,11
(2,51-3,85)
↔ ombitasvir 1,05
(0,81-
1,35)
0,97
(0,81-
1,15)
1,00
(0,88- 1,12)

paritaprevir
0,70
(0,40-
1,21)
0,66
(0,42-
1,04)
0,87
(0,67-1,14)
↓ dasabuvir 0,51 0,48 0,53
(0,22- (0,23- (0,30- 0,95)
1,18) 1,02)
Noretindrone Viekirax + dasabuvir 0,83 0,91 0,85 Non è necessario
(pillola noretindrone (0,69- (0,76- (0,64-1,13) alcun
contenente solo 1,01) 1,09) aggiustamento
progestinico)
0,35 mg una volta al giorno
↔ ombitasvir 1,00
(0,93-
1,08)
0,99
(0,94-
1,04)
0,97
(0,90-1,03)
della dose per
noretindrone o Viekirax con o

paritaprevir
1,24
(0,95-
1,62)
1,23
(0,96-
1,57)
1,43
(1,13-1,80)
senza dasabuvir.
↔ dasabuvir 1,01 0,96 0,95
(0,90- (0,85- (0,80-1,13)
1,14) 1,09)
Viekirax senza Non studiato. Effetti attesi simili a quelli
dasabuvir osservati con Viekirax + dasabuvir.
DIURETICI
Furosemide 20 mg in dose singola Viekirax + dasabuvir furosemide 1,42
(1,17-
1,72)
1,08
(1,00-
1,17)
NA I pazienti dovranno essere monitorati per gli effetti clinici; può essere richiesta una riduzione della dose di
↔ ombitasvir 1,14 1,07 1,12
Meccanismo: (1,03- (1,01- (1,08-1,16)
dovuto 1,26) 1,12)
probabilmente ↔ paritaprevir 0,93 0,92 1,26
all’inibizione di (0,63- (0,70- (1,16-1,38)
UGT1A1 da parte 1,36) 1,21)
di paritaprevir, ↔ dasabuvir 1,12 1,09 1,06
(0,96- (0,96- (0,98-1,14)
1,31) 1,23)
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
ombitasvir e dasabuvir. Viekirax senza dasabuvir Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir. furosemide fino al 50%.
Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir.
ALCALOIDI DELL’ERGOT
Ergotamina Diidroergotamina Ergonovina Metilergometrina
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte
di ritonavir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↑ derivati dell’ergot
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
GLUCOCORTICOIDI (PER INALAZIONE)
Fluticasone
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↑ fluticasone
L’uso concomitante di fluticasone può aumentare l’esposizione sistemica a fluticasone. L’uso concomitante di Viekirax e fluticasone, in particolare per l’uso a lungo termine, deve essere avviato solo se il beneficio potenziale derivante dal trattamento supera il rischio degli effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi (vedere
paragrafo 4.4).
PRODOTTI GASTROINTESTINALI (PROPULSIVI)
Cisapride
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte
di ritonavir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↑ cisapride
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HCV
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Sofosbuvir
400 mg una volta al giorno
Meccanismo: inibizione del BCRP e P-gp da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir
Viekirax + dasabuvir sofosbuvir 1,61
(1,38-
1,88)
2,12
(1,91-
2,37)
NA Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir quando somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir.
↑ GS-331007 1,02
(0,90-
1,16)
1,27
(1,14-
1,42)
NA
↔ ombitasvir 0,93
(0,84-
1,03)
0,93
(0,87-
0,99)
0,92
(0,88-0,96)
↔ paritaprevir 0,81
(0,65-
1,01)
0,85
(0,71-
1,01)
0,82
(0,67-1,01)
↔ dasabuvir 1,09
(0,98-
1,22)
1,02
(0,95-
1,10)
0,85
(0,76-0,95)
Viekirax senza dasabuvir L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (hypericum perforatum)
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte dell’erba di San Giovanni.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↓ dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI
Per un commento generale sul trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV, tra cui una discussione sui diversi regimi antiretrovirali che possono essere adottati, si rimanda al paragrafo 4.4 (Trattamento dei pazienti con co- infezione da HIV).
Atazanavir
300 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneame nte)
Meccanismo: l’incremento nell’esposizione a paritaprevir può
Viekirax + dasabuvir ↔ atazanavir 0,91
(0,84-
0,99)
1,01
(0,93-
1,10)
0,90
(0,81-
1,01)
La dose raccomandata di atazanavir è di 300 mg, senza ritonavir, in associazione a Viekirax con dasabuvir.
Atazanavir deve essere somministrato
contemporaneame
↓ ombitasvir 0,77
(0,70-
0,85)
0,83
(0,74-
0,94)
0,89
(0,78-
1,02)
↑ paritaprevir 1,46
(1,06-
1,99)
1,94
(1,34-
2,81)
3,26
(2,06-
5,16)
↔ dasabuvir 0,83
(0,71-
0,96)
0,82
(0,71-
0,94)
0,79
(0,66-
0,94)
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
essere dovuto Viekirax senza ↔ atazanavir L’entità delle interazioni è stata nte a Viekirax con
all’inibizione di dasabuvir simile a quella osservata con dasabuvir.La dose
OATP1B1/B3 e Viekirax + dasabuvir. di ritonavir
CYP3A da parte all’interno di
di atazanavir. ↑ paritaprevir 2,74 2,87 3,71 Viekirax produrrà
(1,76- (2,08- (2,87- un potenziamento
4,27) 3,97) 4,79) farmacocinetico di
↔ ombitasvir L’entità delle interazioni è stata atazanavir.
simile a quella osservata con
Viekirax + dasabuvir. Nessun
Atazanavir/ Viekirax + dasabuvir ↔ atazanavir 1,02 1,19 1,68 aggiustamento di
ritonavir (0,92- (1,11- (1,44- dose necessario
1,13) 1,28) 1,95) per Viekirax con
300/100 mg dasabuvir.
una volta al ↔ ombitasvir 0,83 0,90 1,00
giorno (0,72- (0,78- (0,89- Il trattamento con
0,96) 1,02) 1,13) atazanavir +
(somministrato a Viekirax senza
distanza di 12 ore) dasabuvir non è
raccomandato (↑
↑ paritaprevir 2,19
(1,61-
3,16
(2,40-
11,95
(8,94-
Meccanismo: 2,98) 4,17) 15,98) paritaprevir).
l’aumento nell’esposizione a paritaprevir può
essere dovuto
L’associazione di atazanavir e Viekirax +
dasabuvir aumenta
↔ dasabuvir 0,81
(0,73-
0,91)
0,81
(0,71-
0,92)
0,80
(0,65-
0,98)
all’inibizione di OATP1B1/B3 e
CYP3A da parte
di atazanavir e del
i livelli di bilirubina, soprattutto quando il regime di
Viekirax senza dasabuvir Non studiato:
effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax
+ dasabuvir.
CYP3A da parte trattamento
della dose dell’HCV include
addizionale di la ribavirina
ritonavir. (vedere paragrafi
4.4 e 4.8).
Darunavir Viekirax + dasabuvir ↓ darunavir 0,92
(0,87-
0,76
(0,71-
0,52
(0,47-0,58)
La dose raccomandata di darunavir è di 800 mg una volta al giorno, senza ritonavir, quando somministrato
contemporaneame nte con Viekirax + dasabuvir (la dose di ritonavir
800 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneame nte)
Meccanismo: non
0,98) 0,82)
↔ ombitasvir 0,86
(0,77-
0,95)
0,86
(0,79-
0,94)
0,87
(0,82-0,92)

paritaprevir
1,54
(1,14-
2,09)
1,29
(1,04-
1,61)
1,30
(1,09-1,54)
noto ↔ dasabuvir 1,10 0,94 0,90
(0,88- (0,78- (0,76-1,06)
1,37) 1,14)
↔ darunavir 0,99 0,92 0,74
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Viekirax senza (0,92- (0,84- (0,63-0,88) all’interno di
dasabuvir 1,08) 1,00) Viekirax produrrà
un potenziamento farmacocinetico di darunavir). Questo regime può essere impiegato in assenza di
resistenza estesa ai
↔ ombitasvir L’entità delle interazioni è stata
simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir
2,09
(1,35-
3,24)
1,94
(1,36-
2,75)
1,85
(1,41-2,42)
PI (ovvero,
assenza di
mutazioni di
resistenza
[resistance
associated
mutations, RAM]
associate a
darunavir), vedere
anche paragrafo
4.4.
Nessun
aggiustamento di
dose necessario
per Viekirax con
dasabuvir.
Darunavir
associato con
Viekirax +
dasabuvir non è
raccomandato in
pazienti con
resistenza estesa ai
PI.
Il trattamento con
darunavir +
Viekirax senza
dasabuvir non è
raccomandato (↑
paritaprevir).
Darunavir/ Viekirax + dasabuvir ↔ darunavir 0,87 0,80 0,57
ritonavir (0,79-
0,96)
(0,74-
0,86)
(0,48-0,67)
↓ ombitasvir 0,76 0,73 0,73
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
600/100 mg due (0,65- (0,66- (0,64-0,83)
volte al giorno 0,88) 0,80)
↓ paritaprevir 0,70
(0,43-
0,59
(0,44-
0,83
(0,69-1,01)
Meccanismo: non noto 1,12) 0,79)
↓ dasabuvir 0,84
(0,67-
0,73
(0,62-
0,54
(0,49-0,61)
1,05) 0,86)
Viekirax senza Non studiato.
dasabuvir Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax
+ dasabuvir.
darunavir/ ritonavir Viekirax + dasabuvir ↑ darunavir 0,79
(0,70-
0,90)
1,34
(1,25-
1,43)
0,54
(0,48-0,62)
800/100 mg una volta al giorno ↔ ombitasvir 0,87
(0,82-
0,93)
0,87
(0,81-
0,93)
0,87
(0,80-0,95)
(somministrato a distanza di 12 ↓ paritaprevir 0,70
(0,50-
0,99)
0,81
(0,60-
1,09)
1,59
(1,23-2,05)
ore) ↓ dasabuvir 0,75
(0,64-
0,72
(0,64-
0,65
(0,58-0,72)
Meccanismo: non noto. 0,88) 0,82)
Viekirax senza dasabuvir Non studiato.
Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax
+ dasabuvir.
Lopinavir/ritonavi Viekirax + dasabuvir ↔ lopinavir 0,87 0,94 1,15 L’uso
r (0,76- (0,81- (0,93-1,42) concomitante è
0,99) 1,10) controindicato
400/100 mg due volte al giorno1 (vedere paragrafo 4.3).
↔ ombitasvir 1,14
(1,01-
1,17
(1,07-
1,24
(1,14-1,34)
Meccanismo: l’aumento dell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione del
CYP3A/dei
1,28) 1,28)

paritaprevir
2,04
(1,30-
3,20)
2,17
(1,63-
2,89)
2,36
(1,00-5,55)
↔ dasabuvir 0,99
(0,75-
1,31)
0,93
(0,75-
1,15)
0,68
(0,57-0,80)
trasportatori di Viekirax senza ↔ lopinavir L’entità delle interazioni è stata
efflusso da parte dasabuvir simile a quella osservata con
di lopinavir e di Viekirax + dasabuvir.
dosi più alte di
ritonavir. L’entità delle interazioni è stata
ombitasvir simile a quella osservata con
Viekirax + dasabuvir.
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
4,76 6,10 12,33
paritaprevir (3,54- (4,30- (7,30-20,84)
6,39) 8,67)
Indinavir Saquinavir Tipranavir
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte degli inibitori
della proteasi.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↑ paritaprevir
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI
INVERSA
Rilpivirina225 mg una volta al giorno, al mattino, con il cibo Viekirax + dasabuvir ↑ rilpivirina 2,55
(2,08-
3,12)
3,25
(2,80-
3,77)
3,62
(3,12-4,21)
La co- somministrazione di Viekirax con rilpivirina una volta al giorno deve essere considerata solo nei pazienti senza prolungamento noto del QT e che non stiano assumendo in concomitanza altri farmaci che prolungano il QT. In caso di impiego dell’associazione, è necessario effettuare monitoraggi ECG ripetuti, vedere paragrafo 4.4.
Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o
senza dasabuvir.
↔ ombitasvir 1,11
(1,02-
1,20)
1,09
(1,04-
1,14)
1,05
(1,01-1,08)
Meccanismo: inibizione del ↑ paritaprevir 1,30
(0,94-
1,81)
1,23
(0,93-
1,64)
0,95
(0,84-1,07)
CYP3A4 da parte ↔ dasabuvir 1,18 1,17 1,10
di ritonavir. (1,02-
1,37)
(0,99-
1,38)
(0,89-1,37)
Viekirax senza Non studiato:
dasabuvir effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax
+ dasabuvir.
Efavirenz/emtricit abina/tenofovir disoproxil fumarato 600/300/200 mg Viekirax con o senza dasabuvir La co-somministrazione di regimi a base di efavirenz (induttore enzimatico) con paritaprevir/ritonavir + dasabuvir ha portato a un aumento dei livelli di ALT e quindi a un’interruzione precoce dello studio. L’impiego concomitante con efavirenz è controindicato (vedere paragrafo
4.3).
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
una volta al giorno
Meccanismo: possibile induzione del CYP3A4 da parte di efavirenz.
Nevirapina Etravirina Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
↓ dasabuvir
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo
4.3).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI
Dolutegravir Viekirax + dasabuvir ↑dolutegravir 1,22 1,38 1,36 Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dolutegravir quando somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir.
50 mg una volta al giorno (1,15-
1,29)
(1,30-
1,47)
(1,19-1,55)
↔ ombitasvir 0,96
(0,89-
0,95
(0,90-
0,92
(0,87-0,98)
Meccanismo: probabilmente dovuto all’inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, dasabuvir e ombitasvir e
all’inibizione del
1,03) 1,00)
↔ paritaprevir 0,89
(0,69-
1,14)
0,84
(0,67-
1,04)
0,66
(0,59-0,75)
↔ dasabuvir 1,01
(0,92-
1,11)
0,98
(0,92-
1,05)
0,92
(0,85-0,99)
Viekirax senza dasabuvir Non studiato.
Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax
+ dasabuvir.
CYP3A4 da parte
di ritonavir
Raltegravir
400 mg due volte al giorno
Meccanismo: l’aumento
Viekirax + dasabuvir ↑ raltegravir 2,33
(1,66-
3,27)
2,34
(1,70-
3,24)
2,00
(1,17-3,42)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir o Viekirax con o
senza dasabuvir.
Durante la co-somministrazione non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione a dasabuvir, paritaprevir e ombitasvir (in base al confronto con dati storici).
dell’esposizione a
raltegravir può
essere dovuto all’inibizione di UGT1A1 da parte
di paritaprevir,
Viekirax senza dasabuvir ↑ raltegravir 1,22
(0,78-
1,89)
1,20
(0,74-
1,95)
1,13
(0,51-2,51)
Durante la co-somministrazione non sono state
ombitasvir e osservate variazioni clinicamente rilevanti
dasabuvir dell’esposizione a dasabuvir, paritaprevir e
ombitasvir (in base al confronto con dati storici).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NUCLEOSIDICI
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Abacavir/ Viekirax + dasabuvir abacavir 0,87 0,94 NA Non è necessario
Lamivudina (0,78- (0,90- alcun
0,98) 0,99) aggiustamento
600/300 mg una ↓ lamivudine 0,78 0,88 1,29 della dose per
volta al giorno (0,72- (0,82- (1,05-1,58) abacavir o
0,84) 0,93) lamivudina
↔ ombitasvir 0,82 0,91 0,92 quando
(0,76- (0,87- (0,88-0,96) somministrati
0,89) 0,95) con Viekirax con
0,84 0,82 0,73 o senza
paritaprevir (0,69- (0,70- (0,63-0,85) dasabuvir.
1,02) 0,97)
↔ dasabuvir 0,94 0,91 0,95
(0,86- (0,86- (0,88-1,02)
1,03) 0,96)
Viekirax senza Non studiato.
dasabuvir L’entità delle interazioni è stata simile a quella
osservata con Viekirax + dasabuvir.
Emtricitabina/ Viekirax + dasabuvir 1,05 1,07 1,09 Non è necessario
Tenofovir
200 mg una volta al giorno/300 mg una volta al giorno
emtricitabina (1,00-
1,12)
(1,00-
1,14)
(1,01-1,17) alcun aggiustamento della dose per emtricitabina/ten ofovir con o senza dasabuvir.
tenofovir 1,07
(0,93-
1,24)
1,13
(1,07-
1,20)
1,24
(1,13-1,36)
↔ ombitasvir 0,89
(0,81-
0,99
(0,93-
0,97
(0,90-1,04)
0,97) 1,05)
↓ paritaprevir 0,68
(0,42-
0,84
(0,59-
1,06
(0,83-1,35)
1,11) 1,17)
↔ dasabuvir 0,85 0,85 0,85
(0,74- (0,75- (0,73-0,98)
0,98) 0,96)
Viekirax senza L’entità delle interazioni è stata
dasabuvir emtricitabina simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
↔ tenofovir 0,80 1,01 1,13
(0,71- (0,96- (1,06-1,21)
0,90) 1,07)
↔ ombitasvir L’entità delle interazioni è stata
simile a quella osservata con
Viekirax + dasabuvir.
↔ paritaprevir 1,02 1,04 1,09
(0,63-
1,64)
(0,74-
1,47)
(0,88-1,35)
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: POTENZIATORI FARMACOCINETICI
Regime a base di
cobicistat
Viekirax con o senza
dasabuvir
Non studiato. Attesi: L’uso
concomitante è
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte
di cobicistat
↑ ombitasvir
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
controindicato (vedere paragrafo 4.3).
INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI
Rosuvastatina
5 mg una volta al giorno
Viekirax + dasabuvir
rosuvastatina
7,13
(5,11-
9,96)
2,59
(2,09-
3,21)
0,59
(0,51-0,69)
La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere di 5 mg (vedere paragrafo 4.4).
Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con dasabuvir.
↔ ombitasvir 0,92 0,89 0,88
Meccanismo: (0,82- (0,83- (0,83-0,94)
inibizione di OATP1B da parte di paritaprevir e inibizione di BCRP da parte di paritaprevir,
ritonavir o
1,04) 0,95)

paritaprevir
1,59
(1,13-
2,23)
1,52
(1,23-
1,90)
1,43
(1,22-1,68)
↔ dasabuvir 1,07
(0,92-
1,24)
1,08
(0,92-
1,26)
1,15
(1,05-1,25)
dasabuvir.
Viekirax senza dasabuvir
rosuvastatina
2,61
(2,01-
3,39)
1,33
(1,14-
1,56)
0,65
(0,57-0,74)
La dose massima
giornaliera di rosuvastatina deve
essere di 10 mg (vedere paragrafo 4.4).
↔ ombitasvir L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir
1,40
(1,12-
1,74)
1,22
(1,05-
1,41)
1,06
(0,85-1,32)
Nessun aggiustamento di
dose necessario
per Viekirax.
Pravastatina
10 mg una volta al giorno
Viekirax + dasabuvir
pravastatina
1,37
(1,11-
1,69)
1,82
(1,60-
2,08)
NA Ridurre la dose di pravastatina del 50%.
Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir.
0,95 0,89 0,94 (0,89-
Meccanismo: ombitasvir (0,89- (0,83- 0,99)
inibizione di OATP1B1 da
parte di paritaprevir.
1,02) 0,95)
↔ dasabuvir 1,00
(0,87-
1,14)
0,96
(0,85-
1,09)
1,03
(0,91-1,15)
0,96 1,13 1,39
paritaprevir (0,69- (0,92- (1,21-1,59)
1,32) 1,38)
Viekirax senza dasabuvir
pravastatina
L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
↔ ombitasvir L’entità delle interazioni è stata
simile a quella osservata con
Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir
1,44
(1,15-
1,81)
1,33
(1,09-
1,62)
1,28
(0,83-1,96)
Fluvastatina
Meccanismo: inibizione di OATP1B/BCRP
da parte di paritaprevir
Pitavastatina Meccanismo: inibizione di OATP1B da parte di paritaprevir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato; attesi:
↑ fluvastatina
pitavastatina
L’uso concomitante con fluvastatina e pitavastatina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Una sospensione temporanea della terapia con fluvastatina e pitavastatina è raccomandata per la durata del trattamento con Viekirax. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con statine, è possibile passare a pravastatina o rosuvastatina a dose ridotta.
Lovastatina Simvastatina
Atorvastatina
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
↑ lovastatina, simvastatina, atorvastatina
L’uso concomitante è
controindicato
(vedere paragrafo
Meccanismo: 4.3).
inibizione di
CYP3A4/OATP1
B
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina
30 mg una volta al giorno in dose singola3
Viekirax + dasabuvir
ciclosporina
1,01
(0,85-
1,20)
5,82
(4,73-
7,14)
15,8
(13,8-18,09)
Quando si inizia la co- somministrazione con Viekirax, somministrare un
↔ ombitasvir 0,99
(0,92-
1,08
(1,05-
1,15
(1,08-1,23)
1,07) 1,11) quinto della dose
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Meccanismo: gli effetti sulla ciclosporina sono dovuti all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir e l’aumento dell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione di OATP/BCRP/P-
gp da parte di ciclosporina.
↑ paritaprevir 1,44
(1,16-
1,78)
1,72
(1,49-
1,99)
1,85
(1,58-2,18)
giornaliera totale di ciclosporina una volta al giorno con Viekirax.
Monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, aggiustare la dose e/o la frequenza di somministrazione.
Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir.
↓ dasabuvir 0,66
(0,58-
0,75)
0,70
(0,65-
0,76)
0,76
(0,71-0,82)
Viekirax senza dasabuvir
ciclosporina
0,83
(0,72-
0,94)
4,28
(3,66-
5,01)
12,8
(10,6-15,6)
↔ ombitasvir L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
↑ paritaprevir 1,39
(1,10-
1,75)
1,46
(1,29-
1,64)
1,18
(1,08-1,30)
Everolimus
0,75 mg in dose singola
Meccanismo: l’effetto su everolimus è dovuto alla inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir
Viekirax + dasabuvir ↑ everolimus 4,74
(4,29-
5,25)
27,1
(24,5-
30,1)
16,1
(14,5- 17,9)4
La co- somministrazione di Viekirax con everolimus non è raccomandata a causa di un aumento significativo delle esposizioni a everolimus, che non possono essere adeguatamente aggiustate con i dosaggi disponibili (vedere paragrafo 4.4).
↔ ombitasvir 0,99
(0,95-
1,03)
1,02
(0,99-
1,05)
1,02
(0,99- 1,06)
↔ paritaprevir 1,22
(1,03-
1,43)
1,26
(1,07-
1,49)
1,06
(0,97- 1,16)
↔ dasabuvir 1,03
(0,90-
1,18)
1,08
(0,98-
1,20)
1,14
(1,05- 1,23)
Viekirax senza dasabuvir Non studiato:
si prevede un effetto analogo a quello osservato con Viekirax + dasabuvir.
Sirolimus
0.5 mg in dose singola5
Meccanismo: l’effetto su sirolimus è dovuto alla inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir
Viekirax + dasabuvir ↑ sirolimus 6,40
(5,34-
7,68)
38,0 (31,5_
45,8)
19,6
(16,7- 22,9)6
L’uso concomitante di sirolimus con Viekirax e dasabuvir non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Se sirolimus viene utilizzato con Viekirax + dasabuvir, somministrare 0,2 mg di
sirolimus due volte
↔ ombitasvir 1,03
(0,93-
1,15)
1,02
(0,96-
1,09)
1,05
(0,98- 1,12)
↔ paritaprevir 1,18
(0,91-
1,54)
1,19
(0,97-
1,46)
1,16
(1,00- 1,34)
↔ dasabuvir 1,04
(0,89-
1,22)
1,07
(0,95-
1,22)
1,13
(1,01- 1,25)
Viekirax senza dasabuvir Non studiato:
si prevede un effetto analogo a quello osservato con Viekirax + dasabuvir
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
a settimana (ogni 3 o 4 giorni sempre negli stessi due giorni ogni settimana). Le concentrazioni ematiche di sirolimus devono essere monitorate ogni 4 – 7 giorni finché le concentrazioni di sirolimus non risultino stabili per 3 rilevazioni ematiche consecutive. La dose di sirolimus e/o la frequenza delle somministrazionid evono essere aggiustate in base alle necessità.
5 giorni dopo il completamento del trattamento con Viekirax + dasabuvir, devono essere riprese la dose e la frequenza delle somministrazioni di sirolimus stabilite prima dell’inizio della somministrazione di Viekirax, insieme al monitoraggio di routine delle concentrazioni ematiche di
sirolimus.
Tacrolimus Viekirax + dasabuvir ↑ tacrolimus 3,99
(3,21-
4,97)
57,1
(45,5-
71,7)
16,6
(13,0-21,2)
L’uso concomitante di
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
2 mg in dose singola7
Meccanismo: gli effetti su tacrolimus sono dovuti all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.
↔ ombitasvir 0,93
(0,88-
0,99)
0,94
(0,89-
0,98)
0,94
(0,91-0,96)
tacrolimus con Viekirax e dasabuvir non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).
Se si utilizzano in concomitanza tacrolimus con Viekirax e dasabuvir, tacrolimus non deve essere somministrato il giorno dell’inizio della somministrazione di Viekirax e dasabuvir. Iniziare la somministrazione il giorno dopo l’inizio della somministrazione di Viekirax e dasabuvir; riprendere la somministrazione di tacrolimus ad un dosaggio ridotto in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Il dosaggio raccomandato di tacrolimus è di
0,5 mg ogni 7 giorni.
Le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate
dopo l’avvio della
↓ paritaprevir 0,57
(0,42-
0,78)
0,66
(0,54-
0,81)
0,73
(0,66-0,80)
↔ dasabuvir 0,85
(0,73-
0,98)
0,90
(0,80-
1,02)
1,01
(0,91-1,11)
Viekirax senza dasabuvir ↑ tacrolimus 4,27
(3,49-
5,22)
85,8
(67,9-
108)
24.6
(19,7-30,8)
↔ ombitasvir L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
↓ paritaprevir
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
somministrazione e durante la co- somministrazione con Viekirax e dasabuvir e la dose e/o frequenza di somministrazione deve essere aggiustata in base alle necessità. Al completamento del trattamento con Viekirax e dasabuvir, la dose e la frequenza di somministrazioni appropriate per tacrolimus devono essere valutate in base alle concentrazioni ematiche di
tacrolimus
BETA AGONISTI PER INALAZIONE
Salmeterolo
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
salmeterolo
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
SECRETAGOGHI DELL’INSULINA
Repaglinide
Meccanismo: inibizione di OATP1B1 da
parte di paritaprevir
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
repaglinide
Occorre usare cautela e una diminuzione della dose può rendersi necessaria per repaglinide quando somministrato con Viekirax con o
senza dasabuvir.
MIORILASSANTI
Carisoprodolo 250 mg dose singola
Meccanismo:
Viekirax con dasabuvir ↓ Carisoprodol o 0,54
(0,47-
0,63)
0,62
(0,55-
0,70)
NA Non è necessario alcun aggiustamento della dose per carisoprodolo;
↔ ombitasvir 0,98 0,95 0,96
(0,92-0,99)
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
induzione di (0,92- (0,92- incrementare la
CYP2C19 da
parte di ritonavir
1,04) 0,97) dose se clinicamente
0,88 0,96 1,14
paritaprevir (0,75- (0,85- (1,02-1,27) indicato.
1,03) 1,08)
↔ dasabuvir 0,96 1,02 1,00
(0,91- (0,97- (0,92-1,10)
1,01) 1,07)
Viekirax senza Non studiato.
dasabuvir Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax
+ dasabuvir.
Ciclobenzaprina Viekirax con 0,68 0,60 NA Non è necessario
5 mg dose singola dasabuvir ciclobenzapri (0,61- (0,53- alcun
na 0,75) 0,68) aggiustamento
Meccanismo: ↔ ombitasvir 0,98 1,00 1,01 della dose per
diminuzione (0,92- (0,97- (0,98-1,04) ciclobenzaprina;
probabilmente 1,04) 1,03) incrementare la
dovuta 1,14 1,13 1,13 dose se
all’induzione di paritaprevir (0,99- (1,00- (1,01-1,25) clinicamente
CYP1A2 da parte 1,32) 1,28) indicato.
di ritonavir ↔ dasabuvir 0,98 1,01 1,13
(0,90- (0,96- (1,07-1,18)
1,07) 1,06)
Viekirax senza Non studiato.
dasabuvir Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax
+ dasabuvir.
ANALGESICI NARCOTICI
Paracetamolo Viekirax + dasabuvir 1,02 1,17 NA Non è necessario
(somministrato in paracetamolo (0,89- (1,09- alcun
dose fissa 1,18) 1,26) aggiustamento
idrocodone/ della dose per
paracetamolo) ↔ ombitasvir 1,01 0,97 0,93 paracetamolo
(0,93- (0,93- (0,90-0,97) quando
300 mg dose 1,10) 1,02) somministrato con
singola ↔ paritaprevir 1,01 1,03 1,10 Viekirax con o
(0,80- (0,89- (0,97-1,26) senza dasabuvir.
1,27) 1,18)
↔ dasabuvir 1,13 1,12 1,16
(1,01- (1,05- (1,08-1,25)
1,26) 1,19)
Viekirax senza Non studiato.
dasabuvir Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax
+ dasabuvir.
Idrocodone Viekirax + dasabuvir ↑ idrocodone 1,27 1,90 Deve essere presa
(1,14- (1,72- NA in considerazione
1,40) 2,10) una riduzione della
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
(somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo)
5 mg dose singola
Meccanismo: inibizione di CYP3A4 da parte
di ritonavir
Le variazioni per ombitasvir, paritaprevir e
dasabuvir sono le stesse descritte sopra per il paracetamolo.
dose di idrocodone pari al 50% e/o un monitoraggio clinico quando somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir.
Viekirax senza dasabuvir Non studiato.
Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax
+ dasabuvir.
OPPIOIDI
Metadone
20-120 mg una volta al giorno8
Viekirax + dasabuvir ↔ R- metadone 1,04
(0,98-
1,11)
1,05
(0,98-
1,11)
0,94
(0,87-1,01)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per metadone o Viekirax con o senza dasabuvir.
↔ S- metadone 0,99
(0,91-
1,08)
0,99
(0,89-
1,09)
0,86
(0,76-0,96)
↔ paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (in base ad un confronto incrociato tra studi)
Viekirax senza dasabuvir L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
Buprenorfina/ Naloxone
4-24 mg/1-6 mg una volta al giorno8
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir e inibizione di UGT da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.
Viekirax + dasabuvir
buprenorfina
2,18
(1,78-
2,68)
2,07
(1,78-
2,40)
3,12
(2,29-4,27)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per buprenorfina o Viekirax con o senza dasabuvir.

norbuprenorfi
na
2,07
(1,42-
3,01)
1,84
(1,30-
2,60)
2,10
(1,49- 2,97)
naloxone 1,18
(0,81-
1,73)
1,28
(0,92-
1,79)
NA
↔ ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir (in base a un confronto incrociato tra studi)
Viekirax senza dasabuvir
buprenorfina
1,19
(1,01-
1,40)
1,51
(1,27-
1,78)
1,65
(1,30-2,08)

norbuprenorfi
na
L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
naloxone
↔ ombitasvir/paritaprevir (in base a un confronto incrociato tra studi)
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-(PDE-5)
Sildenafil (quando usato per il trattamento Viekirax con e senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
sildenafil
L’uso concomitante è controindicato
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
dell’ipertensione polmonare)
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.
(vedere paragrafo 4.3).
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo
40 mg una volta al giorno
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da
parte di ritonavir.
Viekirax + dasabuvir omeprazolo 0,62
(0,48-
0,80)
0,62
(0,51-
0,75)
NA Dosi più elevate di omeprazolo devono essere usate, se clinicamente indicato.
Nessun
↔ ombitasvir 1,02
(0,95-
1,09)
1,05
(0,98-
1,12)
1,04
(0,98-1,11)
↔ paritaprevir 1,19
(1,04-
1,36)
1,18
(1,03-
1,37)
0,92
(0,76-1,12)
↔ dasabuvir 1,13 1,08 1,05 aggiustamento di
(1,03-
1,25)
(0,98-
1,20)
(0,93-1,19) dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir.
Viekirax senza dasabuvir omeprazolo 0,48
(0,29-
0,78)
0,46
(0,27-
0,77)
NA
↔ ombitasvir L’entità delle interazioni è stata
simile a quella osservata con
Viekirax + dasabuvir.
↔ paritaprevir
Esomeprazolo Lansoprazolo Meccanismo: induzione del CYP2C19 da
parte di ritonavir.
Viekirax con e senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
esomeprazolo, lansoprazolo
Possonoessere necessarie dosi più elevate di esomeprazolo/lans oprazolo, se clinicamente
indicato.
SEDATIVI / IPNOTICI
Zolpidem Viekirax + dasabuvir zolpidem 0,94 0,95 NA Non è necessario alcun aggiustamento della dose per zolpidem

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Viekirax con o senza dasabuvir.

5 mg in dose singola (0,76-
1,16)
(0,74-
1,23)
↔ ombitasvir 1,07 1,03 1,04
(1,00- (1,00- (1,00-1,08)
1,15) 1,07)
↓ paritaprevir 0,63
(0,46-
0,68
(0,55-
1,23
(1,10-1,38)
0,86) 0,85)
↔ dasabuvir 0,93 0,95 0,92
(0,84- (0,84- (0,83-1,01)
1,03) 1,08)
Viekirax senza Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati
dasabuvir con Viekirax + dasabuvir.
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Alprazolam 0,5 mg in dose singola Viekirax + dasabuvir alprazolam 1,09
(1,03-
1,15)
1,34
(1,15-
1,55)
NA È raccomandato un monitoraggio clinico dei pazienti. In base alla risposta clinica, si può considerare una riduzione della dose di alprazolam.
Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza
dasabuvir.
↔ ombitasvir 0,98 1,00 0,98
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir (0,93-
1,04)
(0,96-
1,04)
(0,93-1,04)
↔ paritaprevir 0,91
(0,64-
1,31)
0,96
(0,73-
1,27)
1,12
(1,02-1,23)
↔ dasabuvir 0,93 0,98 1,00
(0,83- (0,87- (0,87-1,15)
1,04) 1,11)
Viekirax senza Non studiato.
dasabuvir Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax
+ dasabuvir.
Midazolam orale Triazolam
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
midazolam o triazolam
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Se midazolam per via parenterale è co- somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir, deve essere praticato un attento monitoraggio clinico per depressione respiratoria e/o sedazione prolungata e deve essere preso in considerazione l’aggiustamento
della dose.
Diazepam Viekirax + dasabuvir ↓diazepam 1,18 0,78 NA Non è necessario
(1,07- (0,73- alcun
2 mg in dose 1,30) 0,82) aggiustamento
singola 1,10 0,56 NA della dose per
nordiazepam diazepam:
Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Meccanismo: (1,03- (0,45- incrementare la
Induzione di 1,19) 0,70) dose se
clinicamente indicato.
CYP2C19 da
parte del ritonavir
↔ ombitasvir 1,00
(0,93-
0,98
(0,93-
0,93
(0,88-0,98)
1,08) 1,03)
0,95 0,91 0,92
paritaprevir (0,77- (0,78- (0,82-1,03)
1,18) 1,07)
↔ dasabuvir 1,05 1,01 1,05
(0,98- (0,94- (0,98-1,12)
1,13) 1,08)
Viekirax senza Non studiato.
dasabuvir Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax
+ dasabuvir.
ORMONI TIROIDEI
Levotiroxina
Meccanismo: inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, ombitasvir e
dasabuvir.
Viekirax con o senza dasabuvir Non studiato. Attesi:
levotiroxina
Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari per levotiroxina.

Anche Lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (somministrato alla sera) è stato somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir. Gli effetti su Cmax e AUC dei DAA e di lopinavir sono stati simili a quelli osservati quando lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno è stato somministrato insieme a Viekirax con o senza dasabuvir.

In altri due bracci dello studio, rilpivirina è stata somministrata anche alla sera con il cibo e di notte 4 ore dopo la cena insieme a Viekirax + dasabuvir. Gli effetti sull’esposizione a rilpivirina sono stati simili a quelli osservati quando rilpivirina è stata somministrata al mattino con il cibo con Viekirax + dasabuvir (illustrati nella tabella sopra).

Ciclosporina 100 mg somministrata da sola, 10 mg somministrata con Viekirax e 30 mg somministrata con Viekirax + dasabuvir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di ciclosporina per l’interazione con Viekirax con o senza dasabuvir.

C12:= concentrazione 12 ore dopo la somministrazione di una singola dose di everolimus.

Sirolimus 2 mg è stato somministrato da solo, 0,5 mg somministrato con Viekirax + dasabuvir. I rapporti normalizzati tra le dosi di sirolimus sono indicati per l’interazione con Viekirax + dasabuvir.

C24:= concentrazione 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus.

Medicinale/ Possibile meccanismo di
interazione
SOMMINISTRATO CON EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Nota: Le dosi utilizzate per Viekirax e dasabuvir sono state: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg una volta al giorno e dasabuvir 400 mg due volte al giorno o 250 mg due volte al giorno. L’esposizione a dasabuvir riscontrata con la formulazione da 400 mg e la compressa da 250 mg è simile. Viekirax con o senza
dasabuvir è stato somministrato come dosi multiple in tutti gli studi di interazione farmacologica, ad eccezione degli
studi di interazione farmacologica con carbamazepina, gemfibrozil, ketoconazolo e sulfametossazolo/trimetoprim.

Tacrolimus 2 mg è stato somministrato da solo, Tacrolimus 0,5 mg è stato somministrato con Viekirax e tacrolimus 2 mg è stato somministrato con Viekirax + dasabuvir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di tacrolimus relativi all’interazione con Viekirax con o senza dasabuvir.

Per metadone, buprenorfina e naloxone sono riportati i parametri normalizzati per la dose

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica solo negli adulti.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Quando Viekirax è utilizzato in associazione con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile. Sono stati dimostrati effetti teratogeni e/o embriocidi significativi in tutte le specie animali esposte a ribavirina; pertanto, ribavirina è controindicata nelle donne in stato di gravidanza e nei partner di sesso maschile di donne in stato di gravidanza. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto ribavirina per informazioni aggiuntive.

Pazienti di sesso femminile: le donne in età fertile non devono assumere ribavirina a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ribavirina e per 4 mesi dopo la fine del trattamento. Etinilestradiolo è controindicato in associazione con Viekirax (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Pazienti di sesso maschile e relative partner di sesso femminile: sia i pazienti di sesso maschile che le rispettive partner in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ribavirina e per 7 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Viekirax in donne in stato di gravidanza sono molto limitati. Gli studi con ombitasvir e paritaprevir/ritonavir condotti sugli animali hanno dimostrato l’insorgenza di malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Viekirax non deve essere impiegato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non stiano utilizzando misure contraccettive efficaci.

In caso di co-somministrazione di ribavirina e Viekirax si applicano le controindicazioni relative all’uso di ribavirina durante la gravidanza (vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina).

Allattamento

Non è noto se paritaprevir/ritonavir o ombitasvir e i loro metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacocinetici disponibili sugli animali hanno dimostrato un’escrezione del principio attivo e dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei potenziali effetti indesiderati del medicinale nei bambini allattati al seno, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere il trattamento con Viekirax, tenendo in considerazione l’importanza del trattamento per la madre. Per le pazienti cui viene co-somministrata ribavirina si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di Viekirax sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Viekirax non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che un senso di affaticamento è stato segnalato durante il trattamento con Viekirax in associazione con dasabuvir e ribavirina (vedere paragrafo 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente riportate (più del 20% dei soggetti) in soggetti in trattamento con Viekirax e dasabuvir con ribavirina sono state affaticamento e nausea. La percentuale di soggetti che ha sospeso definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata dello 0,2% (5/2044) e la dose di ribavirina è stata ridotta a causa dell’insorgenza di reazioni avverse nel 4,8% (99/2044) dei soggetti.

Tabella delle reazioni avverse

Il riassunto delle informazioni di sicurezza è basato sui dati aggregati raccolti dagli studi clinici di fase 2 e 3 in soggetti che hanno ricevuto Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina.

La maggior parte delle reazioni avverse presentate nella Tabella 3 è stata di grado 1 per i regimi contenenti Viekirax e dasabuvir.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) o molto raro (<1/10.000).

Tabella 3. Reazioni avverse da farmaco riscontrate con Viekirax in associazione a dasabuvir con o senza ribavirina

Frequenza Viekirax + dasabuvir + ribavirina*
N = 2044
Viekirax + dasabuvir
N = 588
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune Anemia
Disturbi del sistema immunitario
Frequenza non nota Reazioni anafilattiche Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune Disidratazione
Disturbi psichiatrici
Molto comune Insonnia
Patologie gastrointestinali
Molto comune Nausea, Diarrea
Patologie epatobiliari
Frequenza non nota Scompenso epatico e insufficienza epatica Scompenso epatico e insufficienza epatica
Comune Vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Prurito
Comune Prurito
Raro Angioedema Angioedema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Astenia
Affaticamento

* Il set di dati include tutti i soggetti con infezione da genotipo 1 in studi clinici di fase 2 e 3, inclusi i soggetti con cirrosi.

Nota: Per le anomalie di laboratorio, si rimanda alla Tabella 4

Descrizione di reazioni avverse selezionate

È stato riscontrato un aumento del tasso di iperbilirubinemia indiretta nei soggetti con cirrosi compensata rispetto ai soggetti senza cirrosi, quando la ribavirina era inclusa nel regime terapeutico.

Anomalie di laboratorio

Alterazioni in parametri di laboratorio selezionati sono descritte nella Tabella 4. Si fornisce una tabella comparativa per facilitare la presentazione dei dati; si sconsiglia un confronto diretto tra gli studi a causa delle differenze nei disegni sperimentali.

Tabella 4. Anomalie di laboratorio selezionate emergenti dal trattamento

Parametri di laboratorio SAPPHIRE I e II PEARL II, III e IV TURQUOISE II
(soggetti con cirrosi)
Viekirax e dasabuvir + ribavirina
12 settimane
N = 770 n (%)
Viekirax e dasabuvir 12 settimane
N = 509 n (%)
Viekirax e dasabuvir + ribavirina
12 o 24 settimane
N = 380 n (%)
ALT
>5-20 × ULN* (grado 3) 6/765 (0,8%) 1/509 (0,2%) 4/380 (1,1%)
>20 × ULN (grado 4) 3/765 (0,4%) 0 2/380 (0,5%)
Emoglobina
<100-80 g/l (grado 2) 41/765 (5,4%) 0 30/380 (7,9%)
<80-65 g/l (grado 3) 1/765 (0,1%) 0 3/380 (0,8%)
<65 g/l (grado 4) 0 0 1/380 (0,3%)
Bilirubina totale
>3-10 × ULN (grado 3) 19/765 (2,5%) 2/509 (0,4%) 37/380 (9,7%)
>10 × ULN (grado 4) 1/765 (0,1%) 0 0
*ULN: limite superiore di normalità in base ai test di laboratorio

Aumento dei livelli sierici di ALT

In un’analisi aggregata degli studi clinici con Viekirax e dasabuvir con e senza ribavirina, l’1% dei soggetti ha mostrato livelli sierici di ALT superiori a 5 volte il limite superiore di normalità (ULN) dopo l’inizio del trattamento. Dal momento che l’incidenza di tali aumenti è stata del 26% nelle donne che assumevano in concomitanza medicinali contenenti etinilestradiolo, tali medicinali sono controindicati con Viekirax con o senza dasabuvir. Nessun incremento nell’incidenza degli aumenti di ALT è stato osservato con altri tipi di estrogeni comunemente impiegati per la terapia ormonale sostitutiva (ad es., estradiolo ed estrogeni coniugati). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati tipicamente asintomatici, si sono verificati in genere durante le prime 4 settimane di trattamento (media di 20 giorni, intervallo 8-57 giorni) e per la maggior parte si sono risolti nel corso della prosecuzione della terapia. Due pazienti hanno sospeso Viekirax e dasabuvir a causa di un aumento dei livelli di ALT, inclusa una paziente in terapia con etinilestradiolo. Tre pazienti hanno interrotto Viekirax e dasabuvir per un periodo da uno a sette giorni, inclusa una paziente in terapia con etinilestradiolo. La maggior parte di questi aumenti di ALT è stata transitoria e valutata come correlata al farmaco. Gli aumenti di ALT non si sono associati in genere a innalzamenti della bilirubina. La cirrosi non è stata un fattore di rischio per l’aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafo 4.4).

Aumento dei livelli sierici di bilirubina

Innalzamenti transitori dei livelli sierici di bilirubina (in predominanza indiretta) sono stati osservati in soggetti che ricevevano Viekirax e dasabuvir con ribavirina, correlati all’inibizione dei trasportatori della bilirubina OATP1B1/1B3 da parte di paritaprevir e all’emolisi indotta da ribavirina. Gli innalzamenti della bilirubina si sono verificati dopo l’inizio del trattamento, hanno raggiunto il picco entro la settimana 1 dello studio e si sono generalmente risolti nel corso della prosecuzione della terapia. Gli innalzamenti della bilirubina non si sono associati ad aumenti delle aminotransferasi. La frequenza degli innalzamenti della bilirubina indiretta è stata minore nei soggetti che non ricevevano ribavirina.

Pazienti trapiantati di fegato

Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti trapiantati di fegato con infezione da HCV che hanno ricevuto Viekirax, dasabuvir e ribavirina (in aggiunta ai loro farmaci immunosoppressori) è stato simile a quello dei soggetti trattati con Viekirax, dasabuvir e ribavirina in studi clinici di fase 3, sebbene la frequenza di alcune reazioni avverse sia stata superiore. Dieci soggetti (29,4%) hanno presentato almeno un valore post-basale di emoglobina inferiore a 10 g/dl. Dieci soggetti su 34 (29,4%) hanno modificato la dose di ribavirina a causa di una riduzione dei livelli di emoglobina e il 2,9% (1/34) ha avuto un’interruzione del trattamento con ribavirina. La modifica della dose di ribavirina non ha influito sui tassi di risposta virologica sostenuta (sustained virological response, SVR). Cinque soggetti hanno richiesto la somministrazione di eritropoietina, in tutti i casi il trattamento era stato avviato con una dose di partenza pari a 1000-1200 mg al giorno. Nessun soggetto è stato sottoposto a trasfusione di sangue.

Pazienti con co-infezione da HIV/HCV

Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti con co-infezione da HCV/HIV-1 è stato simile a quello osservato in soggetti con sola infezione da HCV. Aumenti transitori dei livelli di bilirubina totale superiori a 3 volte l’ULN (prevalentemente indiretta) si sono verificati in 17 (27,0%) soggetti; 15 di questi stavano ricevendo atazanavir. Nessuno dei soggetti con iperbilirubinemia ha mostrato aumenti concomitanti delle amminotransferasi.

Soggetti con infezione da genotipo 1 con o senza cirrosi con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina sono stati studiati in 68 soggetti con infezione da genotipo 1 con o senza cirrosi con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale o ESRD (vedere paragrafo 5.1). Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti con insufficienza renale grave era simile a quello osservato nei precedenti studi di fase 3 in soggetti senza insufficienza renale grave eccetto il fatto che un numero maggiore di soggetti ha richiesto un intervento dovuto alla diminuzione dei livelli sierici di emoglobina associata all’uso di ribavirina. Il valore medio al basale di emoglobina era di 12,1 g/dl e la diminuzione media di emoglobina al termine del trattamento nei soggetti che assumevano ribavirina era di 1,2 g/dl. Trentanove dei 50 soggetti che assumevano ribavirina hanno richiesto l’interruzione della ribavirina, e 11 di questi pazienti hanno richiesto trattamento anche con eritropoietina. Quattro soggetti hanno manifestato un livello di emoglobina < 8 g/dl. Due soggetti hanno ricevuto una trasfusione di sangue. Gli eventi avversi ascrivibili all’anemia non sono stati riscontrati nei 18 soggetti con infezione da genotipo lb che non hanno ricevuto ribavirina. In 18 pazienti con infezione da genotipo la e genotipo 4 è stato valutato anche Viekirax con o senza dasabuvir senza l’uso di ribavirina; in questi soggetti non sono stati riscontrati eventi avversi ascrivibili all’anemia.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Viekirax in bambini e adolescenti di età < 18 anni non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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La più alta dose documentata somministrata a volontari sani è stata una singola dose di 400 mg di paritaprevir (con 100 mg di ritonavir), 200 mg di ritonavir (con 100 mg di paritaprevir) e 350 mg di ombitasvir. Non sono state osservate reazioni avverse correlate allo studio con paritaprevir, ritonavir o ombitasvir. Aumenti transitori della bilirubina indiretta sono stati osservati alle dosi più alte di paritaprevir/ritonavir. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per eventuali segni e sintomi di reazioni o effetti avversi e deve essere istituito immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta; codice ATC: J05AP53 Meccanismo d’azione

Viekirax, quando co-somministrato con dasabuvir, combina tre medicinali antivirali ad azione diretta, con meccanismi d’azione distinti e con profili di resistenza non sovrapposti per colpire l’HCV a livelli multipli del suo ciclo di vita. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di dasabuvir per le sue proprietà farmacologiche.

Ritonavir

Ritonavir non è attivo contro l’HCV. Ritonavir è un inibitore del CYP3A che aumenta l’esposizione sistemica al substrato del CYP3A paritaprevir.

Ombitasvir

Ombitasvir è un inibitore dell’NS5A dell’HCV, essenziale per la replicazione virale.

Paritaprevir

Paritaprevir è un inibitore della proteasi NS3/4A dell’HCV, necessaria per il clivaggio proteolitico della poliproteina codificata da HCV (nelle forme mature delle proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) ed essenziale per la replicazione virale.

Attività in colture cellulari e/o negli studi biochimici

Ombitasvir

L’EC50 di ombitasvir contro i ceppi di genotipo la-H77 e lb-Conl nei saggi di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 14,1 e 5 pM. L’attività di ombitasvir è risultata attenuata da 11 a 13 volte in presenza del 40% di plasma umano. La EC50 media di ombitasvir contro repliconi contenenti NS5A derivatida un gruppo di isolati di genotipo la e lb naïve al trattamento nel saggio di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 0,66 pM (intervallo 0,35 – 0,88 pM; n = 11) e 1,0 pM (intervallo 0,74 – 1,5 pM; n = 11). Ombitasvir ha valori di EC50 pari a 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2, e 366 pM contro le linee cellulari del replicone costruite con NS5A da isolati singoli rappresentativi dei genotipi 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a, rispettivamente.

Paritaprevir

L’EC50 di paritaprevir contro i ceppi di genotipo la-H77 e lb-Conl nel saggio di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 1,0 e 0,21 nM. L’attività di paritaprevir è risultata attenuata da 24 a 27 volte in presenza del 40% di plasma umano. La EC50 media di paritaprevir contro repliconi contenenti NS3derivati da un gruppo di isolati di genotipo la e lb naïve al trattamento nel saggio di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 0,86 nM (intervallo 0,43 – 1,87 nM; n = 11) e 0,06 nM (intervallo 0,03 – 0,09 nM, n = 9). Paritaprevir ha mostrato un valore di EC50 pari a 5,3 nM contro la linea cellulare del replicone 2a-JFH-1 e valori di EC50 pari a 19, 0,09 e 0,68 nM contro le linee cellulari del replicone contenenti NS3 da un isolato singolo ciascuno di genotipo 3a, 4a e 6a rispettivamente.

Ritonavir non ha mostrato un effetto antivirale diretto sulla replicazione di repliconi subgenomici dell’HCV e la presenza di ritonavir non ha influito sull’attività antivirale in vitro di paritaprevir.

Resistenza

In coltura cellulare Genotipo 1

La resistenza a paritaprevir e ombitasvir conferita da varianti rispettivamente delle proteine NS3 e NS5A, selezionate in colture cellulari o identificate in studi clinici di fase 2b e 3, è stata caratterizzata fenotipicamente negli appropriati repliconi di genotipo la o lb.

Nel genotipo la, le sostituzioni F43L, R155K, A156T e D168A/H/V/Y nell’NS3 di HCV hanno ridotto la sensibilità a paritaprevir. Nel replicone con genotipo la, l’attività di paritaprevir è apparsa ridotta di 20, 37 e 17 volte dalle sostituzioni F43L, R155K e A156T, rispettivamente. L’attività di paritaprevir è apparsa ridotta di 96 volte dalla sostituzione D168V e da 50 a 219 volte da ciascuna delle altre sostituzioni D168. L’attività di paritaprevir nel genotipo la non è stata influenzata significativamente (minore o uguale a 3 volte) dalle singole sostituzioni V36A/M, V55I, Y56H, Q80K o E357K. Varianti doppie che includono combinazioni di V36LM, F43L, Y56H, Q80K o E357K con la sostituzione R155K o D168 hanno ulteriormente ridotto l’attività di paritaprevir di 2-3 volte rispetto alla singola sostituzione R155K o D168. Nel replicone con genotipo lb, l’attività di paritaprevir è apparsa ridotta rispettivamente di 76, 159 e 337 volte da D168A, D168H, D168V e D168Y. Non è stato possibile valutare isolatamente Y56H a causa della scarsa capacità di replicazione, tuttavia, la combinazione di Y56H e D168A/V/Y ha ridotto l’attività di paritaprevir di 700-4118 volte.

Nel genotipo la, le sostituzioni M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N e M28V + Q30R nella NS5A di HCV hanno ridotto la sensibilità a ombitasvir. Nel replicone con genotipo la, l’attività di ombitasvir è apparsa ridotta di 896, 58 e 243 volte rispettivamente dalle sostituzioni M28T/V e H58D e di 1326, 800, 155 e 1675-66.740 volte rispettivamente dalle sostituzioni Q30E/R, L31V e Y93C/H/N. Y93H, Y93N o M28V in combinazione con Q30R hanno ridotto l’attività di ombitasvir di oltre 42.802 volte. Nel genotipo lb, le sostituzioni L28T e L31F/V, cosi come la sostituzione Y93H da sola o in combinazione con L28M, R30Q, L31F/M/V o P58S nella NS5A di HCV hanno ridotto la sensibilità a ombitasvir. Nel replicone con genotipo lb, l’attività di ombitasvir è stata ridotta di meno di 10 volte dalle varianti amminoacidiche in posizione 30 e 31. L’attività di ombitasvir è stata ridotta di 661, 77, 284 e 142 volte dalle sostituzioni del genotipo lb L28T, Y93H, R30Q in combinazione con Y93H e L31M in combinazione con Y93H, rispettivamente. Tutte le altre sostituzioni doppie di Y93H in combinazione con le sostituzioni in posizione 28, 31 o 58 hanno ridotto l’attività di ombitasvir di oltre 400 volte.

Genotipo 4

Nel genotipo 4a, la resistenza a paritaprevir o ombitasvir conferita dalle varianti di NS3 o NS5A, rispettivamente, selezionate in coltura cellulare, è stata caratterizzata fenotipicamente. Le sostituzioni R155C, A156T/V e D168H/V nella NS3 di HCV hanno ridotto la sensibilità a paritaprevir da 40 a 323 volte. La sostituzione L28V nella NS5A di HCV ha ridotto la sensibilità a ombitasvir di 21 volte.

Effetto delle sostituzioni/polimorfismi di HCV al basale sull’esito del trattamento

Un’analisi dei dati aggregati dei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir (un inibitore non nucleotidico di NS5B) con o senza ribavirina negli studi clinici di fase 2b e 3 è stata condotta per esplorare l’associazione tra sostituzioni/polimorfismi di NS3/4A, NS5A o NS5B al basale e l’esito del trattamento con regimi raccomandati.

Negli oltre 500 campioni basali di genotipo la considerati in questa analisi, le varianti associate a resistenza più frequentemente osservate sono state M28V (7,4%) per NS5A e S556G (2,9%) per NS5B. Q80K, nonostante rappresenti un polimorfismo altamente prevalente in NS3 (41,2% dei campioni), conferisce una resistenza minima a paritaprevir. Le varianti associate a resistenza nelle posizioni amminoacidiche R155 e D168 di NS3 sono state osservate raramente (meno dell’1% dei casi) al basale. Negli oltre 200 campioni basali di genotipo lb considerati in questa analisi, le varianti associate a resistenza più frequentemente osservate sono state Y93H (7,5%) per NS5A e C316N (17,0%) e S556G (15%) per NS5B. Dati i bassi tassi di fallimento virologico osservati con i regimi di trattamento consigliati in soggetti con infezione da HCV di genotipo la e lb, la presenza di varianti al basale sembra avere scarso impatto sulla probabilità di ottenere una SVR.

In studi clinici

Dei 2510 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con regimi contenenti ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir, con o senza ribavirina (per 8, 12, o 24 settimane) in studi clinici di fase 2b e 3, un totale di 74 soggetti (3%) ha mostrato un fallimento virologico (essenzialmente recidiva post-trattamento). Nella Tabella 5 sono mostrate le varianti emergenti dal trattamento e la loro prevalenza in queste popolazioni con fallimento virologico. Nei 67 soggetti con infezione da HCV di genotipo la, varianti di NS3 sono state osservate in 50 soggetti, varianti di NS5A in 46 soggetti, varianti di NS5b in 37 soggetti e varianti emergenti dal trattamento di tutti e 3 i bersagli farmacologici in 30 soggetti. Nei 7 soggetti con infezione da HCV di genotipo lb, varianti emergenti dal trattamento sono state osservate in NS3 in 4 soggetti, in NS5A in 2 soggetti e sia in NS3 che in NS5A in 1 soggetto. Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo lb ha mostrato varianti emergenti dal trattamento in tutti e 3 i bersagli farmacologici.

Tabella 5. Sostituzioni amminoacidiche emergenti dal trattamento nell’analisi dei dati aggregati di Viekirax e dasabuvir, in regimi con e senza RBV, negli studi clinici di fase 2b e 3 (N =2510)

Bersaglio Sostituzioni amminoacidiche emergentia Genotipo la N=67b
% (n)
Genotipo lb N=7
% (n)
NS3 V55Ic 6 (4)
Y56Hc 9 (6) 42,9 (3)d
I132Vc 6 (4)
R155K 13,4 (9)
D168A 6 (4)
D168V 50,7 (34) 42,9 (3)d
D168Y 7,5 (5)
V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc < 5%
NS5A M28T 20,9 (14)
M28Ve 9 (6)
Q30Re 40,3 (27)
Y93H 28,6 (2)
H58D, H58P, Y93N < 5%
NS5B A553T 6,1 (4)
S556G 33,3 (22)
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G,
D559N, Y561H
< 5%

Osservata in almeno 2 soggetti dello stesso sottotipo.

N = 66 per il bersaglio NS5B.

Sono state osservate sostituzioni in combinazione con altre sostituzioni emergenti nella posizione R155 o D168 di NS3.

Osservata in combinazione in soggetti con infezione di genotipo lb.

Osservat a in combinazione nel 6% (4/67) dei soggetti.

Nota: Le seguenti varianti sono state selezionate in coltura cellulare, ma non sono state varianti emergenti dal trattamento: NS3, varianti A156T nel genotipo la e R155Q e D168H nel genotipo lb; NS5A, varianti Y93C/H nel genotipo la e L31F/V o Y93H in combinazione con L28M, L31F/V o P58S nel genotipo lb; e NS5B, varianti Y448H nel genotipo la e M414T e Y448H nel genotipo lb.

Persistenza delle sostituzioni associate a resistenza

La persistenza delle sostituzioni amminoacidiche in NS3, NS5A, e NS5B, rispettivamente, associate a resistenza a paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir è stata valutata in studi di fase 2b in soggetti con infezione da HCV di genotipo la. Le varianti di NS3 emergenti dal trattamento con paritaprevir V36A/M, R155K o D168V sono state osservate in 47 soggetti. Le varianti di NS5A emergenti dal trattamento con ombitasvir M28T, M28V o Q30R sono state osservate in 32 soggetti. Le varianti di NS5B emergenti dal trattamento con dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R o D559G/N sono state osservate in 34 soggetti.

Le varianti V36A/ M e R155K di NS3e le varianti M414T e S556G di NS5B sono risultate rilevabili alla settimana 48 post-trattamento, mentre la variante D168V di NS3 e tutte le altre varianti di NS5B non sono state osservate alla settimana 48 post- trattamento. Tutte le varianti di NS5A emergenti dal trattamento sono rimaste rilevabili alla settimana 48 post-trattamento. Dati gli alti tassi di SVR nel genotipo lb, non è stato possibile stabilire l’andamento della persistenza delle varianti emergenti dal trattamento in questo genotipo.

La mancata rilevazione del virus contenente una sostituzione associata a resistenza non indica che il virus resistente non è più presente a livelli clinicamente significativi. Non è noto l’impatto clinico a lungo termine della comparsa o della persistenza del virus con sostituzioni associate a resistenza a Viekirax e dasabuvir sulle terapie successive.

Resistenza crociata

Una resistenza crociata è attesa tra le classi degli inibitori di NS5A, degli inibitori della proteasi NS3/4A e degli inibitori non nucleosidici di NS5B. Non è stato studiato l’impatto di un pregresso trattamento con ombitasvir, paritaprevir o dasabuvir sull’efficacia di altri inibitori di NS5A, della proteasi NS3/4A o di NS5B.

Efficacia e sicurezza clinica

Studi clinici in soggetti con infezione da virus dell’epatite C di genotipo 1

L’efficacia e la sicurezza di Viekirax in combinazione con dasabuvir con o senza ribavirina sono state valutate in otto studi clinici di fase 3, tra cui due studi condotti esclusivamente su soggetti con cirrosi (Classe A secondo Child-Pugh), su oltre 2360 soggetti con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1, come riassunto nella Tabella 6.

Tabella 6. Studi multicentrici globali, di fase 3, condotti con Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina (RBV).

Studio Numero di soggetti
trattati
Genotipo (GT)
dell’HCV
Riassunto del disegno sperimentale
Soggetti naïve al trattamento, senza cirrosi
SAPPHIRE I 631 GT1 Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV Braccio B: Placebo
PEARL III 419 GT1b Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV
Braccio B: Viekirax e dasabuvir
PEARL IV 305 GT1a Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV Braccio B: Viekirax e dasabuvir
GARNET
(in aperto)
166 GT1b Viekirax e dasabuvir (8 settimane)
Soggetti già trattati in precedenza con peginterferone + ribavirina, senza cirrosi
SAPPHIRE II 394 GT1 Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV
Braccio B: Placebo
PEARL II
(in aperto)
179 GT1b Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV Braccio B: Viekirax e dasabuvir
Soggetti naïve al trattamento e soggetti già trattati in precedenza con peginterferone + ribavirina, con
cirrosi compensata
TURQUOISE II
(in aperto)
380 GT1 Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV (12 settimane)
Braccio B: Viekirax e dasabuvir + RBV (24
settimane)
TURQUOISE III
(in aperto)
60 GT1b Viekirax e dasabuvir (12 settimane)

In tutti e otto gli studi, la dose di Viekirax era di 25 mg/150 mg/100 mg una volta al giorno e la dose di dasabuvir era di 250 mg due volte al giorno. Nei soggetti che hanno ricevuto ribavirina, la dose di ribavirina è stata di 1000 mg al giorno per i soggetti di peso inferiore a 75 kg o di 1200 mg al giorno per i soggetti di peso eguale o superiore a 75 kg.

La risposta virologica sostenuta (SVR) è stata l’endpoint primario per la determinazione del tasso di guarigione dell’infezione da HCV negli studi di fase 3; essa è stata definita come HCV RNA non quantificabile o non rilevabile alla settimana 12 dopo la fine del trattamento (SVR12). La durata del trattamento era prefissata in ognuno degli studi e non è stata guidata dai livelli di HCV RNA dei soggetti (nessun algoritmo basato sulla risposta). I valori plasmatici di HCV RNA sono stati misurati negli studi clinici mediante il test COBAS TaqMan HCV (versione 2.0), utilizzato con il sistema High Pure (ad eccezione dello studio GARNET che ha utilizzato il test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV v2.0). Il saggio del sistema High Pure aveva un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 25 IU per ml ed il saggio AmpliPrep aveva un LLOQ di 15 IU per ml.

Studi clinici in adulti naïve al trattamento

SAPPHIRE-I – genotipo 1, naïve al trattamento, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, controllato con placebo Trattamento: Viekirax e dasabuvir con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane I soggetti trattati (N = 631) avevano un’età mediana di 52 anni (intervallo: 18-70); il 54,5% era di sesso maschile; il 5,4% era di etnia nera; il 15,2% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 79,1% presentava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 15,4% mostrava fibrosi portale (F2) e l’8,7% fibrosi a ponte (F3); il 67,7% aveva un’infezione da HCV di genotipo la, il 32,3% da HCV di genotipo lb.

Tabella 7. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1 dello studio SAPPHIRE-I Viekirax e dasabuvir con RBV per 12

Esito del trattamento settiman e
n/N 95% IC
SVR12 complessiva 456/473 96,4 94,7; 98,1
HCV di genotipo la 308/322 95,7 93,4; 97,9
HCV di genotipo lb 148/151 98,0 95,8; 100,0
Esito per i soggetti senza SVR12
VF in trattamento 1/473 0,2
Recidiva 7/463 1,5
Altrob 9/473 1,9

Valore confermato di HCV ≥ 25 UI/ml dopo HCV RNA < 25 UI/ml durante il trattamento, aumento confermato di HCV RNA rispetto al nadir pari a 1 log10 UI/ml, o HCV RNA persistentemente ≥ 25 UI/ml con almeno 6 settimane di trattamento.

Altro include l’interruzione precoce del trattamento con il medicinale non dovuta a fallimento virologico evalori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12).

Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo lb ha sperimentato un fallimento virologico in corso di trattamento e un soggetto con infezione da HCV di genotipo lb ha avuto una recidiva.

PEARL-III – genotipo lb, naïve al trattamento, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, regime controllato Trattamento: Viekirax e dasabuvir senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 419) avevano un’età mediana di 50 anni (intervallo: 19-70); il 45,8% era di sesso maschile; il 4,8% era di etnia nera; il 9,3% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 73,3% presentava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 20,3% mostrava fibrosi portale (F2) e il 10,0% fibrosi a ponte (F3).

Tabella 8. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo lb dello studio PEARL III Esito del trattamento

Viekirax e dasabuvir per 12 settimane con RBV senza RBV

n/N 95% IC n/N 95% IC
SVR12 complessiva 209/210 99,5 98,6; 100,0 209/209 100 98,2; 100,0
Esito per i soggetti
senza SVR12
VF in trattamento 1/210 0,5 0/209 0
Recidiva 0/210 0 0/209 0
Altro 0/210 0 0/209 0

PEARL-IV– genotipo la, naïve al trattamento, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, regime controllato Trattamento: Viekirax e dasabuvir senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 305) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: 19-70); il 65,2% era di sesso maschile; l’11,8% era di etnia nera; il 20,7% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’86,6% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 IU/ml; il 18,4% presentava fibrosi portale (F2), il 17,7% fibrosi a ponte (F3).

Tabella 9. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo la dello studio PEARL IV Esito del trattamento

Viekirax e dasabuvir per 12 settimane

con RBV senza RBV

n/N % 95% CI n/N % 95% CI

SVR12 complessiva 97/100 97,0 93,7; 100,0 185/205 90,2 86,2; 94,3

Esito per i soggetti senza SVR12

VF in trattamento 1/100 1,0 6/205 2,9
Recidiva 1/98 1,0 10/194 5,2
Altro 1/100 1,0 4/205 2,0

GARNET – genotipo lb, naïve al trattamento e senza cirrosi.

Disegno dello studio: in aperto, a braccio singolo, multicentrico globale Trattamento: Viekirax e dasabuvir per 8 settimane I soggetti trattati (N=166) avevano un’età mediana di 53 anni (intervallo: da 22 a 82); il 56,6% era di sesso femminile; il 3,0% erano asiatici; lo 0,6% era di etnia nera; il 7,2% aveva livelli basali di HCV RNA pari almeno a 6.000.000 UI per ml; il 9% aveva una fibrosi avanzata (F3) e il 98,2% aveva infezione da HCV di genotipo lb (tre pazienti restanti avevano infezione rispettivamente da genotipo la, genotipo ld e genotipo 6).

Tabella 10. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo lb senza cirrosi

Viekirax e dasabuvir per 8 settimane n/N (%)
SVR12 160/163 (98,2)
95% CIa 96,1, 100,0
F0-F1 138/139 (99,3)b
F2 9/9 (100)
F3 13/15 (86,7)c

Calcolato utilizzando la normale approssimazione della distribuzione binomiale

Trattamento interrotto in 1 paziente a causa di mancata aderenza

Recidiva in 2 pazienti su 15 (confermato HCV RNA ≥ 15 UI/ml post trattamento prima o durante il periodo SVR12 tra i soggetti con HCV RNA < 15 UI/ml nell’ultima osservazione con almeno 51 giorni di trattamento).

Studi clinici in adulti già precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina

SAPPHIRE-II – genotipo 1, soggetti precedentemente trattati con pegIFN + RBV, senza cirrosi Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, controllato con placebo Trattamento: Viekirax e dasabuvir con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane I soggetti trattati (N = 394) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: 19-71); il 49,0% era null responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 21,8 % era partial responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV e il 29,2% era relapser al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 57,6% era di sesso maschile; l’8,1% era di etnia nera; il 20,6% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’87,1% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml; il 17,8% presentava fibrosi portale (F2), il 14,5% fibrosi a ponte (F3); il 58,4% aveva un’infezione da HCV di genotipo la, il 41,4% da HCV di genotipo lb.

Tabella 11. SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina dello studio SAPPHIRE-II Esito del trattamento

Viekirax e dasabuvir con RBV per 12 settimane n/N % 95% IC

SVR12 complessiva 286/297 96,3 94,1; 98,4

HCV di genotipo la 166/173 96,0 93,0; 98,9

Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV

83/87 95,4 91,0; 99,8

36/36 100 100,0; 100,0

47/50 94,0 87,4; 100,0

HCV di genotipo lb 119/123 96,7 93,6; 99,9

Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Esito per i soggetti senza SVR12

56/59 94,9 89,3; 100,0

28/28 100 100,0; 100,0

35/36 97,2 91,9; 100,0

VF in trattamento 0/297 0
Recidiva 7/293 2,4
Altro 4/297 1,3

Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo lb ha avuto un fallimento virologico durante il trattamento e 2 soggetti con infezione da HCV di genotipo lb hanno mostrato una recidiva.

PEARL-II – genotipo lb, soggetti precedentemente trattati con pegIFN+ RBV, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: Viekirax e dasabuvir senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane I soggetti trattati (N = 179) avevano un’età mediana di 57 anni (intervallo: 26-70); il 35,2% era null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 28,5% era partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; e il 36,3% era relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 54,2% era di sesso maschile; il 3,9% era di etnia nera; il 12,8% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’87,7% mostrava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 17,9% presentava fibrosi portale (F2), il 14,0% fibrosi a ponte (F3).

Tabella 12. SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo lb precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina nello studio PEARL II Viekirax e dasabuvir per 12 settimane

Esito del trattamento con RBV senza RBV
n/N 95% IC n/N 95% IC
SVR12 complessiva 86/88 97,7 94,6, 100,0 91/91 100 95,9; 100,0
Null responder a precedente 30/31 96,8 90,6; 100,0 32/32 100 89,3; 100,0
trattamento con pegIFN/RBV
Partial responder a precedente
24/25 96,0 88,3; 100,0 26/26 100 87,1; 100,0
trattamento con pegIFN/RBV Relapser a precedente trattamento 32/32 100 89,3; 100,0 33/33 100 89,6; 100,0
con pegIFN/RBV
Esito per soggetti senza SVR12
VF in trattamento 0/88 0 0/91 0
Recidiva 0/88 0 0/91 0
Altro 2/88 2,3 0/91 0

Studi clinici in soggetti con cirrosi compensata

TURQUOISE-II– soggetti naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: Viekirax e dasabuvir con ribavirina in base al peso corporeo per 12 o 24 settimane I soggetti trattati (N = 380) avevano un’età mediana di 58 anni (intervallo: 21-71); il 42,1% era naïve al trattamento, il 36,1% era null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; l’8,2% era partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 13,7% era relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 70,3% era di sesso maschile; il 3,2% era di etnia nera; il 14,7% aveva una conta piastrinica inferiore a 90×109/l; il 49,7% aveva valori di albumina inferiori a 40 g/l; l’86,1% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml; il 24,7% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 68,7% aveva un’infezione da HCV di genotipo la, il 31,3% da HCV di genotipo lb.

Tabella 13. SVR12 per soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 con cirrosi compensata e che erano naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN/RBV

Esito del trattamento 12 Viekirax e d
settimane
asabuvir con RBV
24 settiman
e
n/N ICa n/N ICa
SVR12 complessiva 191/208 91,8 87,6; 96,1 166/172 96,5 93,4; 99,6
HCV di genotipo la 124/140 88,6 83,3; 93,8 115/121 95,0 91,2; 98,9
Naïve al trattamento 59/64 92,2 53/56 94,6
Null responder a precedente 40/50 80,0 39/42 92,9
trattamento con pegIFN/RBV
Partial responder a
11/11 100 10/10 100
precedente trattamento con pegIFN/RBV
Relapser a precedente 14/15 93,3 13/13 100
trattamento con pegIFN/RBV
HCV di genotipo lb 67/68 98,5 95,7; 100 51/51 100 93,0; 100
Naïve al trattamento 22/22 100 18/18 100
Null responder a precedente 25/25 100 20/20 100
trattamento con pegIFN/RBV
Partial responder a
6/7 85,7 3/3 100
precedente trattamento con pegIFN/RBV
Relapser a precedente 14/14 100 10/10 100

trattamento con pegIFN/RBV Esito per i soggetti senza SVR12

VF in trattamento 1/208 0,5 3/172 1,7
Recidiva 12/203 5,9 1/164 0,6
Altro 4/208 1,9 2/172 1,21

a. Intervalli di confidenza al 97,5% sono utilizzati per gli endpoint primari di efficacia (tasso complessivo di SVR12); intervalli di confidenza al 95% sono utilizzati per gli endpoint di efficacia aggiuntivi (tassi SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo la e lb).

I tassi di recidiva in funzione dei valori di laboratorio al basale nei soggetti cirrotici con infezione da genotipo GT1a sono presentati nella Tabella 14.

Tabella 14. TURQUOISE-II: Tassi di recidiva in funzione dei valori di laboratorio al basale dopo 12 e 24 settimane di trattamento nei soggetti con infezione da genotipo la e cirrosi compensata

Viekirax e dasabuvir con RBV
braccio con durata di trattamento di 12 settimane
Viekirax e dasabuvir con RBV
braccio con durata di trattamento di 24 settimane
Numero di responder alla fine del trattamento 135 113
AFP* < 20 ng/ml, piastrine ≥ 90 x 109/l E
albumina ≥ 35 g/l prima del trattamento
Si (per tutti i parametri di cui sopra) 1/87 (1%) 0/68 (0%)
No (per qualsiasi dei parametri di cui sopra) 10/48 (21%) 1/45 (2%)
*AFP= alfafetoproteina sierica

Nei soggetti con valori basali favorevoli per tutti e tre i parametri di laboratorio (AFP < 20 ng/ml, piastrine ≥ 90 x 109/l e albumina ≥ 35 g/l), i tassi di recidiva sono stati simili con una durata di trattamento di 12 o 24 settimane.

TURQUOISE-III: soggetti naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto Trattamento: Viekirax e dasabuvir senza ribavirina per 12 settimane 60 pazienti sono stati randomizzati e trattati, e 60 pazienti su 60 (100%) hanno ottenuto una SVR12.

Tabella 15. Caratteristiche demografiche principali dello studio TURQUOISE-III

Caratteristiche N = 60
Età, mediana degli anni (intervallo) 60,5 (26-78)
Genere maschile, n (%) 37 (61)
Precedente trattamento per infezione da HCV:
naïve, n (%) 27 (45)
Peg-IFN + RBV, n (%) 33 (55)
Valore basale di albumina, mediana g/L 40,0
< 35, n (%) 10 (17)
≥ 35, n (%) 50 (83)
Valore basale della conta piastrinica, mediana 132,0
< 90, n (%) 13 (22)
 90, n (%) 47 (78)

Analisi dei dati aggregati degli studi clinici

Durata della risposta

Complessivamente, sono disponibili i risultati dell’HCV RNA per entrambi i time point, SVR12 e SVR24, di 660 soggetti arruolati in studi clinici di fase 2 e 3. In questi soggetti, il valore predittivo positivo di SVR12 su SVR24 è stato del 99,8%.

Analisi dei dati aggregati di efficacia

Negli studi clinici di fase 3, 1075 soggetti (inclusi 181 soggetti con cirrosi compensata) con infezione da HCV di genotipo 1 hanno ricevuto i dosaggi raccomandati (vedere paragrafo 4.2). La Tabella 16 mostra i tassi di SVR in questi soggetti.

Nei soggetti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati, complessivamente il 97% ha ottenuto una SVR (dei 181 soggetti con cirrosi compensata il 97% ha ottenuto l’SVR), mentre lo 0,5% ha sperimentato un breakthrough virologico e l’1,2% una recidiva post-trattamento.

Tabella 16. Tassi di SVR12 per i regimi di trattamento raccomandati in base alla popolazione di pazienti

Durata del trattamento HCV di genotipo lb Viekirax e dasabuvir HCV di genotipo la Viekirax e dasabuvir con RBV
Senza cirrosi Con cirrosi compensata Senza cirrosi Con cirrosi compensata
12 settimane 12 settimane 12 settimane 24settimane
Naïve al trattamento 100% (210/210) 100% (27/27) 96% (403/420) 95% (53/56)
Precedentemente trattati con pegINF + RBV 100% (91/91) 100% (33/33) 96% (166/173) 95% (62/65)
Precedente recidiva 100% (33/33) 100% (3/3) 94% (47/50) 100% (13/13)
Precedente partial response 100% (26/26) 100% (5/5) 100% (36/36) 100% (10/10)
Precedente null response 100% (32/32) 100% (7/7) 95% (83/87) 93% (39/42)
Altri fallimenti di
pegIFN/RBV
0 100% (18/18) 0 0
TOTALE 100% (301/301) 100% (60/60) 96% (569/593) 95% (115/121)

+Altri tipi di fallimento di pegIFN/RBV includono mancata risposta non altrettanto bene documentata, recidiva/breakthrough o altri fallimenti di pegIFN.

Inoltre, Viekirax senza ribavirina e senza dasabuvir è stato valutato in soggetti con infezione da genotipo lb negli studi clinici di fase 2 M13-393 (PEARL-I) e M12-536. PEARL I è stato condotto negli Stati Uniti e in Europa, M12-536 in Giappone. I soggetti precedentemente trattati erano prevalentemente null responder a pegIFN/RBV. Le dosi di ombitasvir, paritaprevir, ritonavir sono state di 25 mg, 150 mg, 100 mg una volta al giorno nello studio PEARL-I, mentre la dose di paritaprevir è stata di 100 mg o 150 mg nello studio M12-536. La durata di trattamento è stata di 12 settimane per i soggetti naïve alla terapia, di 12-24 settimane per i soggetti già precedentemente trattati e di 24 settimane per i soggetti con cirrosi. Complessivamente, 107 dei 113 soggetti senza cirrosi e 147 dei 155 soggetti con cirrosi hanno ottenuto una SVR12 dopo 12-24 settimane di trattamento.

Viekirax con ribavirina e senza dasabuvir è stato valutato per 12 settimane in soggetti non cirrotici di genotipo 1 naïve al trattamento e precedentemente trattati in uno studio di fase 2 M11-652 (AVIATOR). Le dosi di paritaprevir erano 100 mg e 200 mg e di 25 mg per ombitasvir. Ribavirina è stata dosata in base al peso (1000 – 1200 mg al giorno). Nel complesso, 72 soggetti naive al trattamento su 79 (45 su 52 GT1a e 27 su 27 GT1b) e 40 soggetti precedentemente trattati su 45 (21 su 26 GT1a e 19 su 19 GT1b) hanno ottenuto una SVR12 dopo 12 settimane di trattamento.

Impatto dell’aggiustamento della dose di ribavirina sulla probabilità di SVR

Negli studi clinici di fase 3, il 91,5% dei soggetti non ha richiesto aggiustamenti del dosaggio di ribavirina durante la terapia. Nell’8,5% dei soggetti che hanno ricevuto aggiustamenti della dose di ribavirina durante la terapia, il tasso di SVR (98,5%) è stato paragonabile a quello dei soggetti che hanno mantenuto la dose iniziale di ribavirina nel corso di tutto il trattamento.

TURQUOISE-I: soggetti con co-infezione da HCV GT1 o GT4/HIV-1 naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV, senza cirrosi o con cirrosi compensata Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: Viekirax con o senza dasabuvir co-somministrato con osenza ribavirina in base al peso corporeo per 12 o 24 settimane Vedere il paragrafo 4.2 per le raccomandazioni posologiche nei pazienti con co-infezione da HCV/HIV-1. I soggetti HCV GT1 o GT4 con co-infezione HIV-1 seguivano un regime stabile di terapia antiretrovirale (ART) anti-HIV-1, comprendente atazanavir potenziato con ritonavir, raltegravir, dolutegravir (Parte 2), o darunavir (solo Parte lb e Parte 2 solo GT4), co-somministrati con un backbone di tenofovir più emtricitabina o lamivudina.

La Parte 1 dello studio era una coorte pilota di Fase 2 che consisteva in 2 parti, la Parte la (63 soggetti) e la Parte lb (22 soggetti). La Parte 2 era una coorte di Fase 3 che consisteva di 233 soggetti.

Nella Parte la tutti i soggetti hanno ricevuto Viekirax e dasabuvir con ribavirina per 12 o 24 settimane.I soggetti trattati (N = 63) avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 31-69); il 24% era di etnia nera; il 19% aveva una cirrosi compensata; il 67% era naïve al trattamento per infezione da HCV; il 33% aveva fallito un precedente trattamento con pegIFN/RBV; l’89% presentava un’infezione da HCV di genotipo la.

Nella Parte lb, tutti i soggetti hanno ricevuto Viekirax e dasabuvir con ribavirina per 12 settimane. I soggetti trattati (N=22) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: da 34 a 68); il 41% era di etnia nera, il 14% aveva cirrosi compensata; l’86% era naïve al trattamento per HCV; il 14% aveva fallito un precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 68% aveva infezione da genotipo la.

Nella parte 2, soggetti con HCV GT1 hanno ricevuto Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina per 12 o 24 settimane. I soggetti con HCV GT4 hanno ricevuto Viekirax con ribavirina per 12 o 24 settimane. I soggetti trattati (N=233) avevano un’età mediana di 49 anni (intervallo: da 26 a 69); il 10% era di etnia nera, il 12% aveva cirrosi compensata; il 66% era naïve al trattamento; il 32% aveva avuto un fallimento al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 2% aveva avuto un fallimento al precedente trattamento con sofosbuvir.

Nella Tabella 17 è riportata l’analisi di efficacia primaria di SVR12 condotta su soggetti con HCV GT1/co-infezione GT4/HIV-1 che hanno ricevuto il trattamento raccomandato nella Parte 2 dello studio TURQUOISE-I.

Tabella 17. Valutazione primaria della SVR12 della parte 2, soggetti con co-infezione HCV GT1/HIV-1 nello studio TURQUOISE-I Endpoint

Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina per 12 o 24 Settimane

N = 200a

SVR12, n/N (%) [95% CI] 194/200 (97,0) [93,6 – 98,6]

Esito per soggetti senza SVR12

Fallimento virologico in trattamento 1

Recidiva post-trattamento 1

Altrob

4 Include tutti i soggetti con HCV GT1 nella Parte 2 ad esclusione dei soggetti del Braccio G che non hanno ricevuto il trattamento raccomandato.

Include i soggetti che hanno interrotto a causa di eventi avversi, persi al follow-up o soggetti che hanno abbandonato, e soggetti con reinfezione Le analisi di efficacia condotte su altre parti dello studio hanno dimostrato tassi di SVR12 altrettanto elevati. Nella Parte la, SVR12 è stata raggiunta da 29/31 (93,5%) soggetti nel braccio a 12 settimane (95% CI: 79,3% – 98,2%) e da 29/32 (90,6%) soggetti nel braccio a 24 settimane (95% CI: 75,8% – 96,8%). Si è verificata una recidiva nel braccio a 12 settimane e un fallimento virologico in trattamento nel braccio a 24 settimane. Nella Parte lb, SVR12 è stata raggiunta da 22/22 (100%) soggetti (95% CI: 85,1%, 100%). Nella Parte 2, SVR12 è stata raggiunta da 27/28 (96,4%) soggetti con HCV GT4/ co- infezione HIV-1 (95% CI: 82,3%, 99,4%) senza fallimenti virologici.

I tassi di SVR12 nei soggetti con co-infezione da HCV/HIV-1 sono stati quindi coerenti con i tassi di SVR12 osservati negli studi di fase 3 in soggetti con sola infezione da HCV.

CORAL-I: naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV, almeno 3 mesi dopo il trapianto di fegato o 12 mesi dopo il trapianto di rene Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: Viekirax e dasabuvir per 12 o 24 settimane con o senza ribavirina (dose a discrezione dello sperimentatore) per infezione GT1 e GT4 In soggetti trapiantati di fegato, senza cirrosi e con infezione da GT1, ai pazienti è stato somministrato un dosaggio di Viekirax e dasabuvir per 12-24 settimane, con o senza RBV. Ai soggetti con trapianto di fegato con cirrosi è stato somministrato Viekirax e dasabuvir con RBV (GT1a per 24 settimane [n=4], GT1b per 12 settimane [n=2]). A soggetti con trapianto di reni e senza cirrosi è stato somministrato per 12 settimane (con RBV per GT1a [n=9], senza RBV per GT1b [n=3]). A soggetti con trapianto di fegato e infezione da GT4 è stato somministrato Viekirax con RBV (ai non cirrotici per 12 settimane [n=2] e ai cirrotici per 24 settimane [n=1]). Il dosaggio di ribavirina è stato personalizzato a discrezione dello sperimentatore, con la maggior parte dei pazienti che ha ricevuto da 600 a 800 mg come dosaggio iniziale, e la maggior parte dei soggetti ha ricevuto da 600 a 800 mg al giorno alla fine del trattamento.

In totale sono stati trattati 129 soggetti, 84 con infezione da GT1a, 41 da GT1b, 1 da un altro tipo di GT1, 3 da GT4. Complessivamente, il 61% aveva fibrosi di stadio F0-F1, il 26% F2, il 9% F3, e 4% F4. Il 61% era stato sottoposto a precedente trattamento per l’HCV prima del trapianto. Come terapia immunosoppressiva, la maggior parte dei pazienti stava assumendo tacrolimus (81%), mentre il resto assumeva ciclosporina.

Di tutti i soggetti GT1 sottoposti a trapianto di fegato, 111/114 (97,4%) hanno raggiunto SVR12; due hanno avuto una recidiva post trattamento e 1 un fallimento virologico in trattamento. Tra i soggetti GT1 che avevano subito un trapianto di rene, 9/12 (75%) hanno raggiunto SVR12; comunque non si sono verificati fallimenti virologici. Tutti e 3 i soggetti (100%) con infezione da GT4 sottoposti a trapianto di fegato hanno raggiunto una SVR12.

Studio clinico in pazienti in corso di terapia sostitutiva degli oppiacei

In uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, a braccio singolo, 38 soggetti con infezione da genotipo 1, non cirrotici, naïve al trattamento o già precedentemente trattati con pegIFN/RBV, in terapia con dosi stabili di metadone (N=19) o buprenorfina +/- naloxone (N=19) hanno ricevuto 12 settimane di Viekirax e dasabuvir con ribavirina. I soggetti trattati avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 26-64); il 65,8% era di sesso maschile e il 5,3% di etnia nera. Una maggioranza (86,8%) presentava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml e una maggioranza (84,2%) aveva un’infezione da genotipo la; il 15,8% mostrava fibrosi portale (F2) e il 5,3% fibrosi a ponte (F3); il 94,7% era naïve a precedente trattamento per infezione da HCV.

Complessivamente, 37 (97,4%) su 38 soggetti hanno ottenuto una SVR12. Nessun soggetto ha avuto un fallimento virologico in trattamento o una recidiva.

RUBY-I; naïve al trattamento o trattati in precedenza con pegINF + RBV con o senza cirrosi che hanno insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) Disegno dello studio: in aperto, multicentrico

Trattamento: Viekirax e dasabuvir con o senza RBV per 12 o 24 settimane

L’insufficienza renale grave o ERSD include la malattia renale cronica di stadio 4 definita come stima della velocità di filtrazione glomerulare compresa tra 30 e 15 mL/min/1.73 m2 (eGFR <30-15 mL/min/1.73 m2) e la malattia renale cronica di stadio 5 definita come eGFR<15 mL/min/1.73 m2 o che richiede emodialisi. I soggetti trattati (n=68) avevano un’età mediana di 58 anni (intervallo: 32-77 anni); l’83,8% erano di sesso maschile; il 58,8% erano di etnia nera; il 73,5% dei soggetti aveva infezione da HCV di genotipo la; il 75,0% aveva malattia renale cronica di stadio 5 e il 69,1% era in emodialisi.

Sessanta quattro dei 68 (94,1%) soggetti hanno raggiunto SVR12. Un soggetto ha avuto una recidiva alla settimana 4 dopo la fine del trattamento, 2 soggetti hanno interrotto precocemente lo studio del medicinale e per 1 soggetto mancano i dati di SVR12.

Vedere anche il paragrafo 4.8 per la discussione sulle informazioni di sicurezza per lo studio RUBY-I.

In un altro studio in aperto di fase 3b che valutava 12 settimane di Viekirax con o senza dasabuvir e senza RBV in pazienti con genotipo la e genotipo 4 non cirrotici naïve al trattamento con insufficienza renale cronica di stadio 4 o 5, i tassi di SVR12 erano di 94,4% (17/18), e nessun soggetto ha avuto un fallimento virologico in trattamento o una recidiva.

Studi clinici in soggetti con epatite C cronica di genotipo 4

PEARL-I-genotipo 4, soggetti naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV senza cirrosi Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: naïve al trattamento: Viekirax senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane precedentemente trattati con peg-IFN + RBV: Viekirax con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane I soggetti (N = 135) avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 19-70); il 63,7% era naïve al trattamento, il 17,0% era null responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 6,7% era partial responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 12,6% era relapser al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 65,2% era di sesso maschile; l’8,9% era di etnia nera, il 69,6% presentava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI /ml; il 6,7% mostrava fibrosi a ponte (F3).

Tabella 18. SVR12 per i soggetti con infezione da HCV di genotipo 4 naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegINF/RBV dello studio PEARL I Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir* per 12 settimane

Esito del trattamento

Naïve al trattamento

con RBV

Naïve al trattamento

senza RBV

Precedentemente trattati con pegINF/ RBV

con RBV

n/N n/N n/N
SVR12 complessiva 42/42 100% 40/44 90,9% 49/49 100%
Esito per i soggetti senza
SVR12
VF in trattamento 0/42 0 1/44 2,3% 0/49 0
Recidiva 0/42 0 2/44 4,5% 0/49 0
Altro 0/42 0 1/44 2,3% 0/49 0

* Compresse di ombitasvir, compresse di paritaprevir e capsule di ritonavir somministrate separatamente.

AGATE-I – pazienti naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: Viekirax con ribavirina in base al peso corporeo per 12 o 16 settimane

I soggetti avevano un’età mediana di 56 anni (intervallo: 32-81); il 50% era naïve al trattamento, il 28% era null responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 10% era partial responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 13% era relapser al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 70% era di sesso maschile; il 17% era di etnia nera; il 73% presentava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI /ml; il 17% aveva una conta piastrinica minore di 90 x 109/L; e il 4% aveva un’albumina inferiore a 3.5 mg/dl.

Tabella 19. SVR12 per i soggetti con infezione da HCV di genotipo 4 con cirrosi compensata

Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir con RBV
12 Settimane 16 Settimane
SVR12 % (n/N) 97% (57/59) 98% (60/61)
Esito per i soggetti senza SVR12
Fallimento virologico in trattamento 2 (1/59) 0 (0/61)
Recidiva post-trattamento 0 (0/57) 0 (0/59)
Altro 2 (1/59) 2 (1/61)

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Viekirax in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite cronica C (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche dell’associazione di Viekirax con dasabuvir sono state valutate in soggetti adulti sani e in soggetti con epatite C cronica. La Tabella 20 mostra la media dei valori di Cmax e AUC di Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg una volta al giorno con dasabuvir 250 mg due volte al giorno dopo somministrazioni multiple con il cibo in volontari sani.

Tabella 20 Medie geometriche di Cmax e AUC per Viekirax 150 mg/100 mg /25 mg una volta al giorno con dasabuvir 250 mg due volte al giorno dopo somministrazione multiple con il cibo in volontari sani

Cmax (ng/ml) (CV%) AUC (ng*h/ml) (CV%)
Ombitasvir 127 (31) 1420 (36)
Paritaprevir 1470 (87) 6990 (96)
Ritonavir 1600 (40) 9470 (41)

Assorbimento

Ombitasvir, paritaprevir e ritonavir sono stati assorbiti dopo somministrazione orale con un Tmax medio di circa 4-5 ore. Mentre l’esposizione a ombitasvir è aumentata in maniera proporzionale alla dose, l’esposizione a paritaprevir e ritonavir è aumentata in misura più che proporzionale rispetto alla dose.

L’accumulo è minimo per ombitasvir e di circa 1,5-2 volte per ritonavir e paritaprevir. Lo stato stazionario farmacocinetico per l’associazione è raggiunto dopo circa 12 giorni di somministrazione.

La biodisponibilità assoluta di ombitasvir e paritaprevir è stata del 50% circa quando somministrati con il cibo come Viekirax.

Effetti di paritaprevir/ritonavir su ombitasvir e dasabuvir

In presenza di paritaprevir/ritonavir, l’esposizione a dasabuvir si è ridotta di circa il 50%-60%, mentre l’esposizione a ombitasvir è aumentata del 31-47%.

Effetti di ombitasvir su paritaprevir/ritonavir e dasabuvir

In presenza di ombitasvir, l’esposizione a paritaprevir è stata influenzata in misura minima (variazione tra il 5% e il 27%), mentre l’esposizione a dasabuvir è aumentata di circa il 30%.

Effetti di dasabuvir su paritaprevir/ritonavir e ombitasvir

In presenza di dasabuvir, l’esposizione a paritaprevir è aumentata del 50%-65%, mentre non vi è stata alcuna variazione nell’esposizione a ombitasvir.

Effetti dovuti all’assunzione di cibo

Ombitasvir, paritaprevir e ritonavir devono essere somministrati con il cibo. Tutti gli studi clinici con ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir sono stati condotti dopo somministrazione con il cibo.

Rispetto all’assunzione a digiuno, l’assunzione con il cibo ha aumentato l’esposizione (AUC) a ombitasvir, paritaprevir e ritonavir fino all’82%, 211% e 49%, rispettivamente. L’aumento nell’esposizione è stato simile indipendentemente dal tipo di pasto (ad es., alto contenuto di grassi rispetto a moderato contenuto di grassi) o dal contenuto calorico (circa 600 Kcal rispetto a circa 1000 Kcal). Per massimizzarne l’assorbimento, Viekirax deve essere assunto con il cibo, indipendentemente dal contenuto di grassi o calorie.

Distribuzione

Ombitasvir, paritaprevir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine plasmatiche non è significativamente alterato nei soggetti con compromissione della funzione renale o epatica. Nell’uomo, i rapporti tra concentrazione ematica e plasmatica sono apparsi variabili da 0,6 a 0,8, a indicare che ombitasvir e paritaprevir si distribuivano preferenzialmente nel compartimento plasmatico del sangue intero. Ombitasvir è risultato legato per circa il 99,9% alle proteine plasmatiche umane. Paritaprevir è risultato legato per circa il 97-98,6% alle proteine plasmatiche umane. Ritonavir è risultato legato per oltre il 99% alle proteine plasmatiche umane.

Dati in vitro indicano che paritaprevir è un substrato per i trasportatori umani di captazione epatica OATP1B1 e OATP1B3.

Biotrasformazione

Ombitasvir

Ombitasvir è metabolizzato tramite idrolisi ammidica seguita da metabolismo ossidativo. A seguito di una singola dose da 25 mg di 14C-ombitasvir somministrato da solo, la quantità di farmaco parentale immodificato ha rappresentato l’8,9% della radioattività totale nel plasma umano; in quest’ultimo sono stati identificati in tutto 13 metaboliti. Questi metaboliti non dovrebbero avere attività antivirale o attività farmacologica off-target.

Paritaprevir

Paritaprevir è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP3A5. Dopo la somministrazione di una singola dose orale da 200 mg/100 mg di 14C-paritaprevir/ritonavir nell’uomo, il farmaco parentale è stato il principale componente presente in circolo, rappresentando circa il 90% della radioattività plasmatica. Almeno 5 metaboliti minori di paritaprevir, responsabili di circa il 10% della radioattività plasmatica, sono stati individuati in circolo. Questi metaboliti non dovrebbero avere attività antivirale.

Ritonavir

Ritonavir è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A e, in misura minore, dal CYP2D6. Nell’uomo, quasi tutta la radioattività plasmatica dopo una singola dose di soluzione orale da 600 mg di 14C-ritonavir è stata attribuita al farmaco immodificato.

Eliminazione

Ombitasvir

Dopo somministrazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, l’emivita plasmatica media di ombitasvir è stata di circa 21-25 ore. Dopo una singola dose da 25 mg di 14C- ombitasvir, circa il 90% della radioattività è stata rilevata nelle feci e il 2% nelle urine. Il farmaco parentale immodificato ha determinato l’88% della radioattività totale rilevata nelle feci, a indicare che l’escrezione biliare è la principale via di eliminazione di ombitasvir.

Paritaprevir

Dopo somministrazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, l’emivita plasmatica media di paritaprevir è stata di circa 5,5 ore. A seguito di una dose da 200 mg di 14C-paritaprevir con 100 mg di ritonavir, circa l’88% della radioattività è stata rilevata nelle feci, con una radioattività limitata (8,8%) rilevata nelle urine. La trasformazione metabolica cosi come l’escrezione biliare del farmaco parentale contribuisce all’eliminazione di paritaprevir.

Ritonavir

Dopo somministrazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, l’emivita plasmatica media di ritonavir è stata di circa 4 ore. A seguito di una dose di soluzione orale da 600 mg di 14C -ritonavir, l’86,4% della radioattività è stata rilevata nelle feci, mentre l’11,3% della dose è stata escreta nelle urine.

Dati di interazione in vitro

Ombitasvir e paritaprevir non inibiscono il trasportatore degli anioni organici (OAT1) in vivo e non si prevede che inibiscano i trasportatori dei cationi organici (OCT1 e OCT2), i trasportatori degli anioni organici (OAT3) o le proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti. Ritonavir non inibisce OAT1 e non dovrebbe inibire OCT2, OAT3, MATE1 e MATE2K a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Popolazioni speciali

Anziani

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, un aumento o un decremento di 10 anni rispetto all’età di 54 anni (mediana dell’età negli studi di fase 3) produrrebbe una variazione di circa il 10% nell’esposizione a dasabuvir e una variazione di ≤20% nell‘esposizione a paritaprevir. Non vi sono informazioni di farmacocinetica per i pazienti di età >75 anni.

Sesso o peso corporeo

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, i soggetti di sesso femminile avrebbero esposizioni a ombitasvir, paritaprevir and ritonavir di circa il 55% più elevate, il 100% più elevate e il 15% più elevate rispetto ai soggetti di sesso maschile. Tuttavia, un aggiustamento della dose in base al sesso non è giustificata. Una variazione di 10 kg rispetto a un peso corporeo di 76 kg (mediana del peso negli studi di fase 3) produrrebbe una variazione <10% nell’esposizione a ombitasvir e nessuna variazione nell’esposizione a paritaprevir. Il peso corporeo non costituisce un fattore predittivo significativo dell’esposizione a ritonavir.

Razza o etnia

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, i soggetti asiatici hanno mostrato esposizione a ombitasvir del 18-21% più elevata e esposizione a paritaprevir del 37-39% più elevata rispetto ai soggetti non asiatici. L‘esposizione a ritonavir era comparabile tra asiatici e non asiatici.

Compromissione renale

Le variazioni nell’esposizione a ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave non sono considerate clinicamente significative. Dati limitati nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale non indicano un cambiamento clinicamente significativo nell’esposizione anche in questo gruppo di pazienti. Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave, o malattia renale allo stadio terminale in dialisi non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Viekirax con e senza dasabuvir (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg e ritonavir 100 mg, con o senza dasabuvir 400 mg è stata valutata in soggetti con insufficienza renale lieve (CrCl: 60-89 ml/min), moderata (CrCl: 30-59 ml/min) e grave (CrCl: 15-29 ml/min).

Dopo somministrazione di Viekirax e dasabuvir

Rispetto ai soggetti con funzione renale normale, l’esposizione a ombitasvir è stata confrontabile in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. Rispetto ai soggetti con funzione renale normale, i valori medi di Cmax di paritaprevir sono stati confrontabili, ma i valori di AUC sono stati del 19%, 33% e 45% più alti in caso di insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche di ritonavir sono aumentate in presenza di una funzione renale ridotta: i valori medi di Cmax e AUC sono stati del 26%-42%

,
48%-80% e 66%-114% più elevati in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispettivamente.

Dopo somministrazione di Viekirax

Le variazioni nell’esposizione a ombitasvir, paritaprevir e ritonavir dopo somministrazione di Viekirax in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave sono state simili a quelle osservate quando Viekirax è stato somministrato con dasabuvir e non sono considerate clinicamente significative.

Compromissione epatica

Dopo somministrazione di Viekirax e dasabuvir

La farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg con dasabuvir 400 mg è stata valutata in soggetti senza infezione da HCV con insufficienza epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh), moderata (Classe B secondo Child-Pugh) e grave (Classe C secondo Child-Pugh).

In soggetti con insufficienza epatica lieve, i valori medi di Cmax e AUC di paritaprevir, ritonavir e ombitasvir sono rispettivamente diminuiti in percentuale tra il 29% e il 48%, tra il 34% e il 38% e fino all’8%, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale.

In soggetti con insufficienza epatica moderata, i valori medi di Cmax e AUC di ombitasvir e ritonavir sono diminuiti in percentuale tra il 29% e il 30% e tra il 30% e il 33%, rispettivamente, mentre i valori medi di Cmax e AUC di paritaprevir sono aumentati dal 26% al 62% rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

In soggetti con insufficienza epatica grave, i valori medi di Cmax e AUC di paritaprevir sono aumentati di 3,2-9,5 volte; i valori medi di Cmax di ritonavir sono stati più bassi del 35% e i valori di AUC sono stati più alti del 13%, mentre i valori medi di Cmax e AUC di ombitasvir sono diminuiti, rispettivamente, del 68% e del 54%, , rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale; pertanto, Viekirax non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

In soggetti con infezione da HCV, rispetto a quelli senza cirrosi, i valori di AUC di paritaprevir sono aumentati di 2,2-2,4 volte per quelli con cirrosi compensata (Child-Pugh A) e da 3 a 4 volte per quelli con cirrosi Child-Pugh B.

Dopo somministrazione di Viekirax

Non è stata valutata la farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg in soggetti con insufficienza epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh), moderata (Classe B secondo Child-Pugh) e grave (Classe C secondo Child-Pugh). I risultati ottenuti dalla valutazione farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg con dasabuvir 400 mg possono essere estrapolati per l’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di Viekirax nei pazienti pediatrici non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Ombitasvir

Ombitasvir e i suoi principali metaboliti umani attivi (M29, M36) non sono risultati genotossici in una batteria di saggi in vitro o in vivo, inclusi saggi di mutagenicità batterica, saggi di aberrazione cromosomica con impiego di linfociti umani da sangue periferico e test del micronucleo nel topo in vivo.

In uno studio di 6 mesi su topi transgenici, ombitasvir non è risultato carcinogeno fino al più alto dosaggio testato (150 mg/kg/die), risultante in esposizioni AUC ad ombitasvir di circa 26 volte superiori a quelle nell’uomo alla dose clinica raccomandata di 25 mg.

In maniera analoga, in uno studio di 2 anni su ratti, ombitasvir non è risultato carcinogeno fino al più alto dosaggio testato (30 mg/kg/die), risultante in esposizioni ad ombitasvir di circa 16 volte superiori a quelle nell’uomo alla dose di 25 mg.

Ombitasvir ha mostratomalformazioni nei conigli per esposizioni massimali possibili 4 volte superiori rispetto all’esposizione AUC alla dose clinica raccomandata. Malformazioni con bassa incidenza sono state osservate prevalentemente a carico degli occhi (microftalmia) e dei denti (assenza degli incisivi). Nei topi, un aumento dell’incidenza di malformazioni palpebrali è stato riscontrato in feti di madri che avevano ricevuto ombitasvir; tuttavia, la relazione con la somministrazione di ombitasvir è incerta. I principali metaboliti umani inattivi di ombitasvir non sono risultati teratogeni nel topo a dosi circa 26 volte più alte rispetto alla dose clinica raccomandata nell’uomo. Ombitasvir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità valutatanei topi.

Ombitasvir immodificato è stato il principale componente osservato nel latte di femmine di ratto in allattamento, senza effetti sui cuccioli allattati. I derivati di ombitasvir hanno attraversato in minima parte la placenta in femmine di ratto gravide.

Paritaprevir/ritonavir

Paritaprevir ha dato risultati positivi in un test di aberrazione cromosomica condotto in vitro su cellule umane. Paritaprevir è risultato negativo in un saggio di mutazione batterica e in due saggi di tossicologia genetica in vivo (micronucleo del midollo osseo di ratto e test della cometa nel fegato di ratto).

In uno studio di 6 mesi su topi transgenici, paritaprevir/ritonavir non è risultato cancerogeno fino al dosaggio più alto testato (300 mg/30 mg/kg/die), risultante in un valore di esposizioni AUC a paritaprevir di circa 38 volte più alto rispetto a quello osservato nell’uomo alla dose raccomandata di 150 mg. Allo stesso modo, paritaprevir/ritonavir non è risultato cancerogeno in uno studio di 2 anni sui ratti fino al dosaggio più alto testato (300 mg/30 mg/kg /die), risultante in un valore di esposizioni AUC a paritaprevir di circa 8 volte più alto rispetto a quello osservato nell’uomo alla dose di 150 mg.

Nei topi, paritaprevir/ritonavir si è associato a malformazioni (palpebre aperte) con bassa incidenza per esposizioni 32 volte superiori per paritaprevir e 8 volte superiori per ritonavir rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Paritaprevir/ritonavir non ha avuto alcun effetto sulla vitalità embriofetale o sulla fertilità quando valutato nei ratti a esposizioni da 2 a 8 volte superiori rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Paritaprevir e il suo prodotto di idrolisi M13 sono stati i principali componenti osservati nel latte di femmine di ratto in allattamento, senza effetti sui cuccioli allattati. I derivati di paritaprevir hanno attraversato in minima parte la placenta in femmine di ratto gravide.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Copovidone Tocofersolan Glicole propilenico monolaurato Sorbitan monolaurato Silice colloidale anidra (E551) Sodio stearil fumarato Film di rivestimento: Alcool polivinilico (E1203) Macrogol(3350) Talco (E553b) Biossido di titanio (E171) Ossido di ferro rosso (E172)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC/PE/PCTFE, rivestiti con foglio di alluminio.

Confezione contenente 56 compresse (confezione multipla contenente 4 astucci interni da 14 compresse ognuno).

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/14/982/001

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 15 gennaio 2015 Data del rinnovo più recente: 19 settembre 2019

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 06/07/2022