Viekirax
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Viekirax: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 12,5 mg di ombitasvir, 75 mg di paritaprevir e 50 mg di ritonavir.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Compresse rivestite con film di colore rosa, oblunghe, biconvesse, di dimensioni pari a 18,8 mm x 10,0 mm, con la scritta ‘AV1’ impressa su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Viekirax è indicato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Viekirax deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione dell’epatite C cronica.
Posologia
La dose orale raccomandata di Viekirax è di due compresse da 12,5 mg /75 mg /50 mg una volta al giorno, con il cibo.
Viekirax deve essere usato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell’infezione da HCV (vedere la Tabella 1).
Tabella 1. Medicinale(i) raccomandato(i) co-somministrato(i) e durata del trattamento con Viekirax in base alla popolazione di pazienti
Popolazione di pazienti | Trattamento* | Durata |
---|---|---|
Genotipo lb, senza cirrosi o con cirrosi compensata | Viekirax + dasabuvir |
12 settimane 8 settimane possono essere prese in considerazione per i pazienti con infezione da genotipo lb non trattati in precedenza con fibrosi di intensità da minima a moderata** (vedere sezione 5.1, studio GARNET) |
Genotipo la, senza cirrosi | Viekirax + dasabuvir + ribavirina* | 12 settimane |
Genotipo la, con cirrosi compensata | Viekirax + dasabuvir + ribavirina* | 24 settimane (vedere paragrafo 5.1) |
Genotipo 4, senza cirrosi o con cirrosi compensata | Viekirax + ribavirina | 12 settimane |
*Nota: Seguire le raccomandazioni posologiche per il genotipo la nei pazienti con infezione da sottotipo non noto del genotipo 1 o con infezione da genotipo 1 misto. ** Durante la valutazione della gravità della malattia epatica tramite metodologie non invasive, la combinazione di biomarcatori del sangue o una combinazione della misurazione della rigidità epatica e dell’esame del sangue migliorano l’accuratezza e devono essere tenuti in considerazione in tutti i pazienti con fibrosi di intensità moderata prima del trattamento per 8 settimane. |
Per istruzioni specifiche sul dosaggio di dasabuvir e ribavirina, comprese le modifiche della dose, si rimanda al rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Dosi dimenticate
Nel caso in cui una dose di Viekirax venga dimenticata, la dose prescritta può essere assunta entro 12 ore. Se sono trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione di Viekirax, la dose dimenticata NON deve essere assunta e il paziente deve assumere la dose successiva in base allo schema posologico abituale. I pazienti devono essere istruiti a non assumere una dose doppia.
Popolazioni speciali
Co-infezione da HIV-1
Devono essere seguite le raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 1. Per raccomandazioni posologiche relative a medicinali antivirali anti-HIV, fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.5. Vedere i paragrafi 4.8 e 5.1 per informazioni aggiuntive.
Pazienti trapiantati di fegato
Si raccomanda un trattamento di associazione di Viekirax e dasabuvir con ribavirina di durata pari a 24 settimane nei pazienti trapiantati di fegato con infezione da HCV di genotipo 1. Viekirax in associazione con ribavirina è raccomandato nell’infezione di genotipo 4. Può essere appropriato l’impiego di una dose iniziale ridotta di ribavirina. Nello studio su pazienti dopo trapianto di fegato, la posologia di ribavirina è stata personalizzata e la maggior parte dei soggetti ha ricevuto una dose compresa tra 600 e 800 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Per le raccomandazioni posologiche con gli inibitori della calcineurina, vedere il paragrafo 4.5.
Anziani
Un aggiustamento della dose di Viekirax nei pazienti anziani non è giustificato (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave, o malattia renale allo stadio terminale in dialisi non è necessario alcun aggiustamento della dose di Viekirax (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che necessitano di ribavirina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina per le informazioni sull’uso in pazienti con compromissione renale.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Viekirax. Viekirax è controindicato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (Classe B o C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Viekirax nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film sono per uso orale. I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse intere (ovvero i pazienti non devono masticare, frantumare o sciogliere la compressa). Per ottimizzare l’assorbimento, le compresse di Viekirax devono essere assunte con il cibo, indipendentemente dal contenuto di grassi o di calorie del cibo stesso (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (Classe B o C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2).
Impiego di medicinali contenenti etinilestradiolo, quali la maggior parte dei contraccettivi orali di tipo combinato o degli anelli vaginali contraccettivi (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).
I medicinali la cui eliminazione è altamente dipendente dal CYP3A e per i quali elevati livelli plasmatici sono associati a eventi gravi non devono essere co-somministrati con Viekirax (vedere paragrafo 4.5).
Alcuni esempi di tali medicinali sono elencati di seguito. Substrati del CYP3A4: alfuzosina cloridrato
amiodarone, disopiramide, dronedarone, chinidina, ranolazina
astemizolo, terfenadina
cisapride
colchicina in pazienti con insufficienza renale o epatica
ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergometrina
lovastatina, simvastatina, atorvastatina
midazolam per uso orale, triazolam
sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare)
Si prevede che la co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con medicinali che sono induttori enzimatici forti o moderati riduca le concentrazioni plasmatiche di ombitasvir, paritaprevir e ritonavir e il loro effetto terapeutico; tale co-somministrazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). Esempi di induttori enzimatici forti o moderati controindicati sono elencati di seguito.
Induttori enzimatici:
carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale
efavirenz, nevirapina, etravirina
apalutamide, enzalutamide
mitotane
erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Si prevede che la co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con medicinali che sono inibitori forti del CYP3A4 aumenti le concentrazioni plasmatiche di paritaprevir e non devono essere co- somministrati con Viekirax (vedere paragrafo 4.5). Esempi di induttori forti del CYP3A4 controindicati sono elencati sotto.
Inibitori del CYP3A4:
cobicistat
indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir,
itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo
conivaptan
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Avvertenze generali
Viekirax non è raccomandato per la somministrazione in monoterapia e deve essere utilizzato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Rischio di scompenso epatico e insufficienza epatica in pazienti con cirrosi
Lo scompenso epatico e l’insufficienza epatica, inclusi il trapianto di fegato o gli esiti fatali, sono stati riportati successivamente all’immissione in commercio in pazienti trattati con Viekirax con o senza dasabuvir e con o senza ribavirina. La maggior parte dei pazienti, che ha manifestato tali esiti gravi, presentava evidenza di cirrosi avanzata o scompensata prima di iniziare la terapia. Sebbene a causa della malattia epatica avanzata di base sia difficile determinarne la causalità, non è possibile escludere un potenziale rischio.
Viekirax è controindicato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (Classe B o C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.2).
Per i pazienti con cirrosi:
I segni e sintomi clinici di scompenso epatico (come ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici) devono essere monitorati.
Le analisi di laboratorio sulla funzione epatica, compresi i livelli della bilirubina diretta, devono essere eseguite al basale, entro le prime 4 settimane dall’inizio del trattamento e, successivamente, laddove clinicamente indicato.
Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico Aumento dei livelli di ALT Nel corso degli studi clinici con Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina, innalzamenti transitori di ALT a livelli fino a 5 volte superiori il limite superiore di normalità si sono verificati in circa l’1% dei soggetti (35 su 3039). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati asintomatici e si sono verificati in genere nel corso delle prime 4 settimane di trattamento, senza innalzamenti concomitanti della bilirubina, scendendo entro circa due settimane dall’esordio con la prosecuzione della somministrazione di Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina.
Questi aumenti dei livelli di ALT sono stati significativamente più frequenti nel sottogruppo dei soggetti che stava utilizzando medicinali contenenti etinilestradiolo, quali contraccettivi orali di tipo combinato o anelli vaginali contraccettivi (6 soggetti su 25); (vedere paragrafo 4.3). Al contrario, il tasso di aumento dei livelli di ALT in soggetti che utilizzavano altri tipi di estrogeni, come quelli tipicamente impiegati nella terapia ormonale sostitutiva (ad es., estradiolo per uso orale e topico ed estrogeni coniugati), è stato simile al tasso osservato in soggetti che non stavano assumendo prodotti contenenti estrogeni (circa l’1% in ciascun gruppo).
I pazienti che stanno assumendo medicinali contenenti etinilestradiolo (ovvero, la maggior parte dei contraccettivi orali di tipo combinato o degli anelli vaginali contraccettivi) devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad es., contraccezione con solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con Viekirax con o senza dasabuvir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Sebbene gli aumenti dei livelli di ALT associati a Viekirax e dasabuvir siano stati asintomatici, i pazienti devono porre attenzione ai primi segnali di infiammazione del fegato, quali affaticamento, debolezza, mancanza di appetito, nausea e vomito, cosi come a segni più tardivi come ittero e ipocolia (colore chiaro delle feci), e a consultare il prima possibile un medico in caso di comparsa di tali sintomi. Non è necessario un monitoraggio di routine degli enzimi epatici. L’interruzione precoce può condurre a resistenza farmacologica, ma le implicazioni per la terapia successiva non sono note.
Gravidanza e uso concomitante di ribavirina
Si rimanda anche al paragrafo 4.6.
Quando Viekirax è utilizzato in associazione con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile, vedere paragrafo 4.6 e fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina per informazioni aggiuntive.
Utilizzo con tacrolimus, sirolimus e everolimus
La co-somministrazione di Viekirax e dasabuvir con tacrolimus sistemico, sirolimus o everolimus aumenta le concentrazioni dell’immunosoppressore a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Eventi gravi e/o potenzialmente letali sono stati osservati con la co- somministrazione di Viekirax e dasabuvir con tacrolimus sistemico, e un rischio analogo è previsto con sirolimus e everolimus.
Evitare l’uso concomitante di tacrolimus o sirolimus con Viekirax e dasabuvir a meno che i benefici non superino i rischi. Se tacrolimus o sirolimus sono utilizzati insieme a Viekirax e dasabuvir, si raccomanda cautela, consultare il paragrafo 4.5 per le dosi consigliate e le strategie di monitoraggio. Everolimus non può essere utilizzato a causa della mancanza di dosaggi adeguati ad un eventuale aggiustamento della dose.
Le concentrazioni ematiche di tacrolimus o sirolimus devono essere monitorate dopo l’inizio e durante la co-somministrazione con Viekirax e dasabuvir e la dose e/o la frequenza di somministrazione deve essere regolata in base alle necessità. I pazienti devono essere monitorati frequentemente per eventuali variazioni nella funzionalità renale o reazioni avverse associate a tacrolimus o sirolimus. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tacrolimus o sirolimus per istruzioni di dosaggio e di monitoraggio aggiuntive.
Attività specifica per genotipo
Per i regimi raccomandati con i diversi genotipi di HCV, vedere il paragrafo 4.2. Per l’attività virologica e clinica specifica per genotipo, vedere il paragrafo 5.1.
L’efficacia di Viekirax non è stata stabilita in pazienti con infezione da HCV di genotipo 2, 3, 5 e 6; pertanto, Viekirax non deve essere usato per trattare pazienti infetti con questi genotipi.
Co-somministrazione con altri antivirali ad azione diretta nei confronti dell’HCV
La sicurezza e l’efficacia di Viekirax sono state stabilite in associazione con dasabuvir e/o ribavirina. La co-somministrazione di Viekirax con altri antivirali non è stata studiata e, quindi, non può essere raccomandata.
Ri-trattamento
L’efficacia di Viekirax in pazienti precedentemente esposti a Viekirax o a medicinali delle stesse classi di Viekirax (inibitori di NS3/4A o inibitori di NS5A) non è stata dimostrata. In merito alla resistenza crociata, vedere anche il paragrafo 5.1.
Uso con glucocorticoidi metabolizzati dal CYP3A (ad es., fluticasone) È necessario prestare cautela quando Viekirax viene somministrato con fluticasone o altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4. L’uso concomitante di glucocorticoidi per via inalatoria metabolizzati dal CYP3A può aumentare l’esposizione sistemica ai glucocorticoidi, e sono stati riportati casi di sindrome di Cushing e successiva soppressione surrenalica con regimi contenenti ritonavir. L’uso concomitante di Viekirax e glucocorticoidi, in particolare per periodi di tempo prolungati, deve essere iniziato solo se i potenziali benefici del trattamento superano i rischi di effetti sistemici corticosteroidei (vedere paragrafo 4.5).
Uso con colchicina
L’interazione tra Viekirax con o senza dasabuvir e colchicina non è stata valutata. Nei pazienti con funzione renale o epatica nella norma, si raccomanda di ridurre la dose di colchicina o interromperne la somministrazione nel caso in cui sia richiesto un trattamento con Viekirax con o senza dasabuvir (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, l’uso di colchicina in concomitanza a Viekirax con o senza dasabuvir e è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Uso con statine
Simvastatina, lovastatina e atorvastatina sono controindicate (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Si prevede che Viekirax con dasabuvir aumenti l’esposizione a rosuvastatina di oltre 3 volte. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con rosuvastatina, la dose giornaliera massima raccomandata deve essere pari a 5 mg (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2). L’aumento dell’esposizione a rosuvastatina quando associata con Viekirax senza dasabuvir è meno pronunciato. In tale associazione, la dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere di 10 mg (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2).
Le interazioni tra pitavastatina e fluvastatina e Viekirax non sono state studiate. Teoricamente, Viekirax con e senza dasabuvir dovrebbe aumentare l’esposizione a pitavastatina e fluvastatina. Una sospensione temporanea dell’assunzione di pitavastatina/fluvastatina è raccomandata per la durata del trattamento con Viekirax. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con statine, è possibile passare a una dose ridotta di pravastatina/rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2).
Trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV
Ritonavir a dose bassa, che è un componente della combinazione a dose fissa di Viekirax, può indurre una resistenza agli inibitori delle proteasi (protease inhibitors, PI) nei pazienti con co-infezione da HIV che non stanno ricevendo una terapia antiretrovirale. I pazienti con co-infezione da HIV che non stanno ricevendo una terapia antiretrovirale soppressiva non devono essere trattati con Viekirax.
La possibilità di interazioni farmacologiche deve essere presa in attenta considerazione nel contesto della co-infezione da HIV (per i dettagli, vedere paragrafo 4.5, Tabella 2).
Atazanavir può essere impiegato in associazione con Viekirax e dasabuvir, se somministrato contemporaneamente. È importante osservare che atazanavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente di Viekirax. L’associazione causa un aumento del rischio di iperbilirubinemia (incluso ittero sclerale), soprattutto quando il regime di trattamento dell’epatite C comprende la ribavirina.
Darunavir, alla dose di 800 mg una volta al giorno, se somministrato contemporaneamente a Viekirax e dasabuvir, può essere usato in assenza di resistenza estesa ai PI (riduzione dell’esposizione a darunavir). È importante osservare che darunavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente di Viekirax.
La somministrazione di inibitori delle proteasi dell’HIV diversi da atazanavir e darunavir (ad es., indinavir, saquinavir, tipranavir, lopinavir/ritonavir) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
L’esposizione a raltegravir aumenta in modo rilevante (di 2 volte). L’associazione non era legata ad alcun problema particolare di sicurezza in un gruppo limitato di pazienti trattati per 12-24 settimane.
L’esposizione a rilpivirina aumenta in modo rilevante (di 3 volte) quando rilpivirina viene somministrata in associazione con Viekirax e dasabuvir, con conseguente possibilità di un prolungamento del QT. Se viene aggiunto un inibitore delle proteasi dell’HIV (atazanavir, darunavir), l’esposizione a rilpivirina può ulteriormente aumentare, pertanto tale aggiunta non è raccomandata. Rilpivirina deve essere impiegata con cautela, nel contesto di un monitoraggio ECG ripetuto.
Gli di inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NNRTI) diversi da rilpivirina (efavirenz, etravirina e nevirapina) sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).
Riattivazione del virus dell’epatite B
Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con medicinali antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono, quindi, essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.
Depressione o malattia psichiatrica
Casi di depressione e più raramente di ideazione suicidaria e tentativi di suicidio sono stati segnalati con il trattamento con Viekirax con o senza dasabuvir nella maggior parte dei casi in combinazione con ribavirina. Sebbene alcuni casi avessero una precedente anamnesi di depressione, malattia psichiatrica e/o abuso di sostanze stupefacenti, non può essere esclusa una relazione causale con il trattamento con Viekirax con o senza dasabuvir. Si raccomanda cautela nei pazienti con una preesistente anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. I pazienti e coloro che li assistono devono essere istruiti a segnalare al medico prescrittore ogni alterazione del comportamento o dell’umore e qualsiasi ideazione suicidaria.
Uso nei pazienti diabetici
I pazienti diabetici possono presentare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento per il virus dell’epatite C con un antivirale ad azione diretta. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia con un antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e il medicinale antidiabetico deve essere sostituito qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia con un antivirale ad azione diretta.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Viekirax può essere somministrato con o senza dasabuvir. Quando co-somministrati, essi esercitano effetti reciproci l’uno sull’altro (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, il profilo di interazione dei composti deve essere considerato come una combinazione.
Interazioni farmacodinamiche
La co-somministrazione con induttori enzimatici può aumentare il rischio di reazioni avverse e di aumento dei livelli di ALT (vedere la Tabella 2). La co-somministrazione con etinilestradiolo può aumentare il rischio di aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Alcuni esempi di induttori enzimatici che sono controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3.
Interazioni farmacocinetiche
Potenziale di Viekirax di influenzare la farmacocinetica di altri medicinali
Gli studi di interazione farmacologica in vivo hanno valutato l’effetto netto del trattamento di associazione, incluso quello con ritonavir.
La sezione che segue descrive gli specifici trasportatori ed enzimi metabolizzanti che sono influenzati da Viekirax con o senza dasabuvir. Vedere la Tabella 2 per una guida alle interazioni potenziali con altri medicinali e alle raccomandazioni posologiche.
Medicinali metabolizzati dal CYP3A4
Ritonavir è un inibitore forte del CYP3A. La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A può condurre a un incremento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali. I medicinali la cui eliminazione è altamente dipendente dal CYP3A e per i quali la presenza di livelli plasmatici elevati si associa a eventi gravi sono controindicati (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2).
I substrati del CYP3A valutati in studi di interazione farmacologica che possono richiedere aggiustamenti della dose e/o un monitoraggio clinico includono (vedere la Tabella 2) ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, amlodipina, rilpivirina e alprazolam. Esempi di altri substrati del CYP3A4 che possono richiedere un aggiustamento della dose e/o un monitoraggio clinico includono calcio-antagonisti (ad es., nifedipina) e trazodone. Sebbene anche buprenorfina e zolpidem siano metabolizzati dal CYP3A, gli studi di interazione farmacologica indicano che non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando questi medicinali sono co-somministrati con Viekirax con o senza dasabuvir (vedere la Tabella 2).
Medicinali trasportati dalla famiglia dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (organic anion transporting polypeptides, OATP) e dal trasportatore di cationi organici (organic cation transporter, OCT) OCT1 Paritaprevir è un inibitore dei trasportatori di captazione epatica OATP1B1 e OATP1B3 e paritaprevir e ritonavir sono inibitori di OATP2B1. Ritonavir è un inibitore in vitro di OCT1, ma la rilevanza clinica del riscontro non è nota. La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con medicinali che sono substrati di OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 o OCT1 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali substrati trasportatori, con possibile necessità di un aggiustamento della dose/di un monitoraggio clinico. Tali medicinali includono alcune statine (vedere la Tabella 2), fexofenadina, repaglinide e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ad es., valsartan).
I substrati di OATP1B1/3 valutati in studi di interazione farmacologica includono pravastatina e rosuvastatina (vedere la Tabella 2).
Medicinali trasportati dalla proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) Paritaprevir, ritonavir e dasabuvir sono inibitori di BCRP in vivo. La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir insieme a medicinali che sono substrati di BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi substrati, con possibile necessità di un aggiustamento della dose/di un monitoraggio clinico. Tali medicinali includono sulfasalazina, imatinib e alcune statine (vedere la Tabella 2).
Rosuvastatina rientra tra i substrati di BCRP valutati in studi di interazione farmacologica (vedere Tabella 2).
Medicinali trasportati dalla P-gp a livello intestinale
Sebbene paritaprevir, ritonavir e dasabuvir siano inibitori in vitro della P-gp, non si è osservata alcuna variazione significativa nell’esposizione al substrato della P-gp, digossina, quando somministrato con Viekirax e dasabuvir. Tuttavia, la co-somministrazione di digossina con Viekirax senza dasabuvir può condurre a un aumento delle concentrazioni plasmatiche (vedere la Tabella 2). Viekirax può aumentare l’esposizione plasmatica a medicinali sensibili a variazioni dell’attività di P-gp a livello intestinale (come ad esempio dabigatran etexilato).
Medicinali metabolizzati per glucuronidazione (UGT1A1)
Paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir sono inibitori di UGT1A1. La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con medicinali che sono principalmente metabolizzati da UGT1A1 conduce a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali; un monitoraggio clinico di routine è raccomandato per i medicinali con indice terapeutico ristretto (ad es., levotiroxina). Vedere anche la Tabella 2 per le avvertenze specifiche relative a raltegravir e buprenorfina, che sono stati valutati in studi di interazione farmacologica.
Medicinali metabolizzati dal CYP2C19
La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir può ridurre l’esposizione ai medicinali che sono metabolizzati dal CYP2C19 (ad es., lansoprazolo, esomeprazolo, s-mefenitoina), tale effetto può richiedere un aggiustamento della dose/di monitoraggio clinico. I substrati del CYP2C19 valutati in studi di interazione farmacologica includono omeprazolo ed escitalopram (vedere la Tabella 2).
Medicinali metabolizzati dal CYP2C9
Viekirax somministrato con o senza dasabuvir non ha influenzato l’esposizione al substrato del CYP2C9, warfarin. Altri substrati del CYP2C9 (FANS [ad es., ibuprofene], antidiabetici [ad es., glimepiride, glipizide]) non dovrebbero richiedere aggiustamenti della dose.
Medicinali metabolizzati dal CYP2D6 o dal CYP1A2
Viekirax somministrato con o senza dasabuvir non ha influenzato l’esposizione al substrato del CYP2D6/CYP1A2, duloxetina. L’esposizione alla ciclobenzaprina, un substrato del CYP1A2 diminuisce. Un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose possono essere necessari per altri substrati del CYP1A2 (ad es., ciprofloxacina, ciclobenzaprina, teofillina e caffeina). I substrati del CYP2D6 (ad es., desipramina, metoprololo e destrometorfano) non dovrebbero richiedere aggiustamenti della dose.
Medicinali escreti per via renale mediante proteine di trasporto
Ombitasvir, paritaprevir e ritonavir non inibiscono in vivo il trasportatore di anioni organici (OAT1), come dimostrato dall’assenza di interazione con tenofovir (substrato di OAT1). Studi in vitro dimostrano che ombitasvir, paritaprevir e ritonavir non sono inibitori dei trasportatori di cationi organici (OCT2), dei trasportatori di anioni organici (OAT3) o delle proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Pertanto, Viekirax con o senza dasabuvir non dovrebbe influire sui medicinali che sono principalmente escreti per via renale, attraverso questi trasportatori (vedere paragrafo 5.2).
Potenziale di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica di ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir Medicinali che inibiscono il CYP3A4
La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con inibitori forti del CYP3A può aumentare le concentrazioni di paritaprevir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2).
Induttori enzimatici
Si prevede che la co-somministrazione di Viekirax e dasabuvir con medicinali che sono induttori enzimatici moderati o forti riduca le concentrazioni plasmatiche di ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir e il loro effetto terapeutico. Gli induttori enzimatici controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3 e nella Tabella 2.
Medicinali che inibiscono il CYP3A4 e le proteine di trasporto
Paritaprevir viene eliminato attraverso il metabolismo mediato dal CYP3A4 e per escrezione biliare (substrato dei trasportatori epatici OATP1B1, P-gp e BCRP). Si consiglia cautela nel caso di co- somministrazione di Viekirax con medicinali che sono entrambi inibitori moderati del CYP3A4 e inibitori dei trasportatori multipli (P-gp, BCRP e/o OATP1B1/ OATP1B3). Tali medicinali possono mostrare aumenti clinicamente rilevanti dell’esposizione a paritaprevir (ad es., ritonavir con atazanavir, eritromicina, diltiazem o verapamile).
Medicinali che inibiscono le proteine di trasporto
Inibitori potenti di P-gp, BCRP, OATP1B1 e/o OATP1B3 possono aumentare l’esposizione a paritaprevir. L’inibizione di tali trasportatori non dovrebbe associarsi ad aumenti clinicamente rilevanti dell’esposizione a ombitasvir e dasabuvir.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poichè possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Viekirax somministrato con o senza dasabuvir.
Studi di interazione farmacologica
Le raccomandazioni per la co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir per diversi medicinali sono riportate nella Tabella 2.
Se un paziente, mentre sta assumendo Viekirax con o senza dasabuvir, è già in trattamento o sta iniziando un trattamento con uno o più medicinali per i quali è attesa una potenziale interazione farmacologica, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose del medicinale(i) somministrato(i) in concomitanza o un appropriato monitoraggio clinico (Tabella 2).
Se sono stati effettuati aggiustamenti della dose dei medicinali co-somministrati a causa del trattamento con Viekirax o Viekirax con dasabuvir, le dosi devono essere aggiustate nuovamente una volta che il trattamento con Viekirax o Viekirax con dasabuvir è stato completato.
La Tabella 2 riporta l’effetto del rapporto delle medie dei minimi quadrati (intervallo di confidenza al 90%) sulla concentrazione di Viekirax con o senza dasabuvir e dei medicinali concomitanti.
L’entità delle interazioni in caso di somministrazione con i medicinali elencati nella Tabella 2 è simile (differenza ≤ al 25% nel rapporto delle medie dei minimi quadrati) per Viekirax con o senza dasabuvir, se non diversamente specificato. Le interazioni con altri medicinali sono state valutate per il regime di Viekirax con dasabuvir, ma non per Viekirax senza dasabuvir, somministrati insieme a carbamazepina, furosemide, zolpidem, darunavir due volte al giorno, darunavir (somministrazione serale), atazanavir (somministrazione serale), rilpivirina, abacavir/lamivudina, dolutegravir, metformina, sulfametossazolo/trimetoprim, ciclobenzaprina, carisoprodolo, idrocodone/paracetamolo o diazepam. Di conseguenza, per questi medicinali, i risultati e le raccomandazioni posologiche del regime di Viekirax con dasabuvir possono essere estrapolate a Viekirax senza dasabuvir.
La direzione della freccia indica la direzione della variazione nell’esposizione (Cmax e AUC) a paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir e al medicinale co-somministrato ( ↑ = aumento [maggiore del
20%], ↓
= diminuzione [maggiore del 20%], ↔ = nessun cambiamento o cambiamento inferiore al 20%). Questo elenco non è esaustivo.
Tabella 2. Interazioni tra Viekirax con o senza dasabuvir e altri medicinali
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici |
---|---|---|---|---|---|---|
ANTAGONISTA DEI RECETTORI ALFA 1 ADRENERGICI | ||||||
Alfuzosina Meccanismo: inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ alfuzosina |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | |||
AMINOSALICILATI | ||||||
Sulfasalazina Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ sulfasalazina |
Deve essere prestata cautela quando sulfasalazina è co- somministrata con Viekirax con o senza dasabuvir. | |||
INIBITORE DEI RECETTORI DELL’ANGIOTENSINA | ||||||
Valsartan | Viekirax con o senza | Non studiato. Attesi: | Si raccomandano | |||
Losartan | dasabuvir | il monitoraggio | ||||
Candesartan | ↑ valsartan | clinico e la | ||||
Meccanismo: inibizione di |
↑ losartan ↑ candesartan |
riduzione della dose per gli inibitori dei |
||||
CYP3A4 e/o | recettori | |||||
OATP1B da parte | dell’angiotensina | |||||
di paritaprevir. | quando co- | |||||
somministrati con |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici |
---|---|---|---|---|---|---|
Viekirax con o senza dasabuvir. |
||||||
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI | ||||||
Amiodarone | Viekirax con o senza |
Non studiato. Attesi: ↑ amiodarone ↑ disopiramide ↑ dronedarone ↑ chinidina ↑ ranolazina |
L’uso | |||
Disopiramide | dasabuvir | concomitante è | ||||
Dronedarone | controindicato | |||||
Chinidina | (vedere paragrafo | |||||
Ranolazina | 4.3). | |||||
Meccanismo: | ||||||
inibizione del | ||||||
CYP3A4 da parte | ||||||
di ritonavir. | ||||||
Digossina 0,5 mg in dose singola Meccanismo: inibizione della P- gp da parte di |
Viekirax + dasabuvir | ↔ digossina |
1,15 (1,04- 1,27) |
1,16 (1,09- 1,23) |
1,01 (0,97-1,05) |
Sebbene non sia necessario un aggiustamento della dose di digossina, è raccomandato un appropriato monitoraggio dei |
↔ ombitasvir |
1,03 (0,97- 1,10) |
1,00 (0,98- 1,03) |
0,99 (0,96-1,02) |
|||
↔ paritaprevir |
0,92 (0,80- 1,06) |
0,94 (0,81- 1,08) |
0,92 (0,82-1,02) |
|||
paritaprevir, | ↔ dasabuvir | 0,99 | 0,97 | 0,99 | livelli sierici di | |
ritonavir e dasabuvir. |
(0,92- 1,07) |
(0,91- 1,02) |
(0,92-1,07) | digossina. | ||
Viekirax senza dasabuvir | ↑ digossina |
1,58 (1,43- 1,73) |
1,36 (1,21- 1,54) |
1,24 (1,07-1,43) |
Diminuire del 30- 50% la dose di digossina. Si raccomanda un appropriato monitoraggio dei livelli sierici di digossina. |
|
↔ ombitasvir | L’entità delle interazioni è stata | |||||
simile a quella osservata con | ||||||
paritaprevir | Viekirax + dasabuvir. | |||||
ANTIBIOTICI (SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA) | ||||||
Claritromicina | Viekirax con o senza | Non studiato. Attesi: | L’uso | |||
dasabuvir | concomitante è | |||||
Telitromicina |
↑ claritromicina ↑ telitromicina |
controindicato (vedere paragrafo |
||||
Meccanismo: | 4.3). | |||||
inibizione del | ↑ paritaprevir | |||||
CYP3A4/P-gp da | ↑ dasabuvir | |||||
parte di | ||||||
claritromicina e | ||||||
ritonavir. | ||||||
Eritromicina |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: |
La somministrazione |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Meccanismo: inibizione del CYP3A4/P-gp da parte di eritromicina, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir. |
↑ eritromicina ↑ paritaprevir ↑ dasabuvir |
di Viekirax con o senza dasabuvir con eritromicina può causare aumenti delle concentrazioni di eritromicina e paritaprevir. Si consiglia cautela. |
|||||
Acido fusidico Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ acido fusidico |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||||
Sulfametossazolo, | Viekirax + dasabuvir | ↑ | 1,21 | 1,17 | 1,15 | Non è necessario | |
Trimetoprim |
Sulfametossa- zolo, |
(1,15- 1,28) |
(1,14- 1,20) |
(1,10-1,20) |
un aggiustamento della dose per |
||
800/160 mg due volte al giorno | Viekirax con o senza dasabuvir. | ||||||
Meccanismo: | |||||||
↑ trimetoprim | 1,17 | 1,22 | 1,25 | ||||
aumento del | (1,12- | (1,18- | (1,19-1,31) | ||||
dasabuvir | 1,22) | 1,26) | |||||
probabilmente dovuto |
|||||||
↔ ombitasvir |
0,88 (0,83- |
0,85 (0,80- |
NA | ||||
all’inibizione del | 0,94) | 0,90) | |||||
CYP2C8 da parte di trimetoprim |
|||||||
↓ paritaprevir | 0,78 | 0,87 | NA | ||||
(0,61- | (0,72- | ||||||
1,01) | 1,06) | ||||||
↑ dasabuvir | 1,15 | 1,33 | NA | ||||
(1,02- | (1,23- | ||||||
1,31) | 1,44) | ||||||
Viekirax senza | Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati | ||||||
dasabuvir | con Viekirax + dasabuvir. | ||||||
AGENTI ANTITUMORALI/INIBITORI DELLA CHINASI | |||||||
Encorafenib Meccanismo: inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ encorafenib |
La co- somministrazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi. Fare riferimento alle informazioni |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici |
---|---|---|---|---|---|---|
prescrittive di encorafenib per dettagli sulla co- somministrazione con forti inibitori di CYP3A. |
||||||
Apalutamide Enzalutamide Mitotane Meccanismo: induzione di CYP3A4 da parte di apalutamide, enzalutamide o mitotane. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↓ ombitasvir ↓ paritaprevir ↓ dasabuvir |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | |||
Fostamatinib Meccanismo: inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ fostamatinib |
La co- somministrazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi. Fare riferimento alle informazioni prescrittive di fostamatinib per dettagli sulla co- somministrazione con forti inibitori di CYP3A. |
|||
Ibrutinib Meccanismo: inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ ibrutinib |
La co- somministrazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi. Fare riferimento alle informazioni prescrittive di ibrutinib per dettagli sulla co- somministrazione con forti inibitori di CYP3A. |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Imatinib Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ imatinib |
Si raccomandano il monitoraggio clinico e dosi più basse di imatinib. | ||||
ANTICOAGULANTI | |||||||
Warfarin 5 mg in dose singola e altri antagonisti della vitamina K |
Viekirax + dasabuvir |
↔ R-warfarin |
1,05 (0,95- 1,17) |
0,88 (0,81- 0,95) |
0,94 (0,84-1,05) |
Sebbene non siano attese variazioni della farmacocinetica di warfarin, si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio |
|
↔ S-warfarin |
0,96 (0,85- 1,08) |
0,88 (0,81- 0,96) |
0,95 (0,88-1,02) |
||||
↔ ombitasvir |
0,94 (0,89- 1,00) |
0,96 (0,93- 1,00) |
0,98 (0,95-1,02) |
||||
↔ paritaprevir |
0,98 (0,82- 1,18) |
1,07 (0,89- 1,27) |
0,96 (0,85-1,09) |
dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica |
|||
↔ dasabuvir |
0,97 (0,89- 1,06) |
0,98 (0,91- 1,06) |
1,03 (0,94-1,13) |
||||
Viekirax senza dasabuvir |
↔ R-warfarin |
L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir. | |||||
↔ S-warfarin |
|||||||
↔ paritaprevir |
durante il trattamento con |
||||||
↔ ombitasvir | Viekirax ± dasabuvir. | ||||||
Dabigatran etexilato Meccanismo: inibizione della P- gp a livello intestinale da parte di paritaprevir e ritonavir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ dabigatran etexilato |
Viekirax senza dasabuvir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran etexilato. Usare con cautela. | ||||
ANTICONVULSIVANTI | |||||||
Carbamazepina | Viekirax + dasabuvir | ↔ carbamazepina |
1,10 (1,07- |
1,17 (1,13- |
1,35 (1,27-1,45) |
L’uso concomitante è | |
1,14) | 1,22) | controindicato |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
200 mg una volta al giorno, seguita da 200 mg due |
↓ carbamaze pina 10, 11- epossido |
0,84 (0,82- 0,87) |
0,75 (0,73- 0,77) |
0,57 (0,54-0,61) |
(vedere paragrafo 4.3). | ||
volte al giorno | ↓ | 0,69 | 0,69 | NA | |||
Meccanismo: | ombitasvir |
(0,61- 0,78) |
(0,64- 0,74) |
||||
induzione del CYP3A4 da parte di carbamazepina |
↓ paritaprevir |
0,34 (0,25- 0,48) |
0,30 (0,23- 0,38) |
NA | |||
↓ | 0,45 | 0,30 | NA | ||||
dasabuvir |
(0,41- 0,50) |
(0,28- 0,33) |
|||||
Viekirax senza | Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati | ||||||
dasabuvir | con Viekirax + dasabuvir. | ||||||
Fenobarbitale Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di fenobarbitale. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↓ ombitasvir ↓ paritaprevir ↓ dasabuvir |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||||
Fenitoina | Viekirax con o senza |
Non studiato. Attesi: ↓ ombitasvir ↓ paritaprevir ↓ dasabuvir |
L’uso | ||||
dasabuvir | concomitante è | ||||||
Meccanismo: | controindicato | ||||||
induzione del | (vedere paragrafo | ||||||
CYP3A4 da parte | 4.3). | ||||||
di fenitoina. | |||||||
S-mefenitoina Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↓ S-mefenitoina |
Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari per s-mefenitoina. |
||||
ANTIDEPRESSIVI | |||||||
Escitalopram | Viekirax + dasabuvir | 1,00 | 0,87 | NA | Non è necessario | ||
escitalopram | (0,96- | (0,80- | alcun | ||||
10 mg in dose | 1,05) | 0,95) | aggiustamento | ||||
singola | ↑ S-dismetil citalopram |
1,15 (1,10- 1,21) |
1,36 (1,03- 1,80) |
NA | della dose per escitalopram. | ||
1,09 | 1,02 | 0,97 | |||||
ombitasvir | (1,01- | (1,00- | (0,92-1,02) | ||||
1,18) | 1,05) | ||||||
1,12 | 0,98 | 0,71 | |||||
paritaprevir | (0,88- | (0,85- | (0,56-0,89) | ||||
1,43) | 1,14) |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici |
---|---|---|---|---|---|---|
↔ dasabuvir |
1,10 (0,95- 1,27) |
1,01 (0,93- 1,10) |
0,89 (0,79-1,00) |
|||
Viekirax senza dasabuvir |
↓ escitalopram |
L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir | ||||
↔ S-desmetil citalopram |
1,17 (1,08- 1,26) |
1,07 (1,01- 1,13) |
NA | |||
↔ ombitasvir | L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir. | |||||
↔ paritaprevir | ||||||
Duloxetina 60 mg in dose singola | Viekirax + dasabuvir |
↓ duloxetina |
0,79 (0,67- 0,94) |
0,75 (0,67- 0,83) |
NA | Non è necessario alcun aggiustamento |
0,98 | 1,00 | 1,01 | della dose per | |||
ombitasvir | (0,88- | (0,95- | (0,96-1,06) | duloxetina. | ||
1,08) | 1,06) | |||||
↓ paritaprevir |
0,79 (0,53- 1,16) |
0,83 (0,62- 1,10) |
0,77 (0,65-0,91) |
Non è necessario alcun aggiustamento |
||
↔ dasabuvir |
0,94 (0,81- 1,09) |
0,92 (0,81- 1,04) |
0,88 (0,76-1,01) |
della dose per Viekirax con o senza dasabuvir. |
||
Viekirax senza | L’entità delle interazioni è stata | |||||
dasabuvir | duloxetina | simile a quella osservata con | ||||
Viekirax + dasabuvir. | ||||||
L’entità delle interazioni è stata | ||||||
ombitasvir | simile a quella osservata con | |||||
Viekirax + dasabuvir. | ||||||
1,07 | 0,96 | 0,93 | ||||
paritaprevir | (0,63- | (0,70- | (0,76-1,14) | |||
1,81) | 1,32) | |||||
Tradozone Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ trazodone |
Tradozone deve essere usato con cautela e dosi inferiori di tradozone possono essere prese in considerazione. |
|||
ORMONE ANTIDIURETICO | ||||||
Conivaptan Meccanismo: inibizione di CYP3A4/P-gp da parte di conivaptan e paritaprevir/ritona vir/ombitasvir |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑conivaptan ↑ paritaprevir ↑ dasabuvir |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici |
---|---|---|---|---|---|---|
ANTIFUNGINI | ||||||
Ketoconazolo 400 mg una volta al giorno Meccanismo: inibizione di CYP3A4/P-gp da parte di ketoconazolo e paritaprevir/ritona vir/ombitasvir |
Viekirax con dasabuvir | ↑ keto- conazolo |
1,15 (1,09- 1,21) |
2,17 (2,05- 2,29) |
NA | L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
↔ ombitasvir |
0,98 (0,90- 1,06) |
1,17 (1,11- 1,24) |
NA | |||
↑ paritaprevir |
1,37 (1,11- 1,69) |
1,98 (1,63- 2,42) |
NA | |||
↑ dasabuvir |
1,16 (1,03- 1,32) |
1,42 (1,26- 1,59) |
NA | |||
Viekirax senza dasabuvir | ↑ keto- conazolo |
L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir. |
||||
↑ ombitasvir |
L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir. |
|||||
↑ paritaprevir |
1,72 (1,32- 2,26) |
2,16 (1,76- 2,66) |
NA | |||
Itraconazolo Posaconazolo Meccanismo: inibizione di CYP3A4 e/o P-gp da parte di itraconazolo, posaconazolo e paritaprevir/ritona vir/ombitasvir |
Viekirax + dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ itraconazolo ↑ posaconazolo ↑ paritaprevir ↑ dasabuvir |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | |||
Viekirax senza dasabuvir | ||||||
Voriconazolo Meccanismo: induzione del CYP2C19 e inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi nei metabolizzatori estensivi del CYP2C19: ↓ voriconazolo ↑ paritaprevir ↑ dasabuvir Non studiato. Attesi nei metabolizzatori scarsi del CYP2C19: ↑ voriconazolo ↑ dasabuvir ↑ paritaprevir |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
ANTI-GOTTA | |||||||
Colchicina Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ colchicina |
Una riduzione del dosaggio di colchicina o una interruzione del trattamento con colchicina è raccomandato nei pazienti con funzione renale o epatica normale se il trattamento Viekirax con o senza dasabuvir si rende necessario. L’uso di colchicina è controindicato con Viekirax con o senza dasabuvir nei pazienti con insufficienza renale o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). | ||||
ANTISTAMINICI | |||||||
Astemizolo Terfenadina Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ astemizolo/terfenadina |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||||
Fexofenadina Meccanismo: inibizione di OATP1B1 da parte di paritaprevir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ fexofenadina |
Deve essere prestata cautela quando Viekirax con o senza dasabuvir è co- somministrato con fexofenadina. | ||||
IPOLIPEMIZZANTI | |||||||
Gemfibrozil 600 mg due volte |
paritaprevir/ ritonavir + dasabivur | ↑ paritaprevir |
1,21 (0,94- |
1,38 (1,18- |
NA | L’uso concomitante di | |
al giorno | 1,57) | 1,61) | Viekirax con | ||||
Meccanismo: | ↑ dasabuvir |
2,01 (1,71- |
11,25 (9,05- |
NA |
dasabuvir è controindicato |
||
l’aumento dell’esposizione a dasabuvir è |
2,38) |
13,99 ) |
(vedere paragrafo 4.3). |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
dovuto probabilmente all’inibizione del CYP2C8 e l’aumento dell’esposizione a paritaprevir è potenzialmente dovuto all’inibizione di OATP1B1 da parte di gemfibrozil. |
Viekirax senza dasabuvir |
Non studiato; nessuna interazione attesa quando gemfibrozil è usato in associazione con Viekirax senza dasabuvir. |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di gemfibrozil. Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax. |
||||
Lomitapide | Viekirax con o senza dasabuvir | Non studiato. Attesi: | L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||||
Meccanismo: | ↑ lomitapide | ||||||
inibizione di | |||||||
CYP3A4 da parte | |||||||
di ritonavir. | |||||||
ANTIMICOBATTERICI | |||||||
Rifampicina Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di rifampicina. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↓ ombitasvir ↓ paritaprevir ↓ dasabuvir |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||||
ANTIPSICOTICI | |||||||
Lurasidone Pimozide Quetiapina Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ pimozide ↑ quetiapina ↑ lurasidone |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||||
AGENTI ANTIPIASTRINICI | |||||||
Ticagrelor Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ ticagrelor |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||||
IPOGLICEMIZZANTI ORALI BIGUANIDI | |||||||
Metformina | Viekirax + dasabuvir | ↓ metformina | 0.77 | 0.90 | NA | Non è necessario | |
(0.71- | (0.84- | alcun | |||||
500 mg in dose | 0.83) | 0.97) | aggiustamento | ||||
singola | della dose per |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
↔ ombitasvir | 0.92 | 1.01 | 1.01 | metformina | |||
(0.87- | (0.97- | (0.98-1.04) | quando co- | ||||
0.98) | 1.05) | somministrata | |||||
con Viekirax con o senza dasabuvir. | |||||||
↓ paritaprevir |
0.63 (0.44- 0.91) |
0.80 (0.61- 1.03) |
1.22 (1.13-1.31) |
||||
↔ dasabuvir |
0.83 (0.74- |
0.86 (0.78- |
0.95 (0.84-1.07) |
||||
0.93) | 0.94) | ||||||
Viekirax senza | Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati | ||||||
dasabuvir | con Viekirax + dasabuvir. | ||||||
CALCIOANTAGONISTI | |||||||
Amlodipina | Viekirax + dasabuvir | ↑ amlodipina |
1,26 (1,11- |
2,57 (2,31- |
NA | Ridurre la dose di amlodipina del | |
5 mg in dose | 1,44) | 2,86) | 50% e | ||||
singola | ↔ ombitasvir |
1,00 (0,95- |
1,00 (0,97- |
1,00 (0,97-1,04) |
monitorare i pazienti per gli |
||
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. | 1,06) | 1,04) | effetti clinici. | ||||
↓ paritaprevir |
0,77 (0,64- 0,94) |
0,78 (0,68- 0,88) |
0,88 (0,80-0,95) |
||||
↔ dasabuvir | 1,05 | 1,01 | 0,95 | ||||
(0,97- | (0,96- | (0,89-1,01) | |||||
1,14) | 1,06) | ||||||
Viekirax senza | Non studiato: | ||||||
dasabuvir | effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax | ||||||
+ dasabuvir. | |||||||
Diltiazem Verapamil Meccanismo: inibizione del CYP3A4. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ diltiazem, verapamil ↑ paritaprevir ↑/↔ dasabuvir |
Si consiglia cautela a causa del previsto aumento dell’ esposizione a paritaprevir. | ||||
Si raccomanda la diminuzione della dose e il monitoraggio clinico dei calcio-antagonisti quando co- somministrati con Viekirax con e senza dasabuvir. |
|||||||
Nifedipina Meccanismo: inibizione del CYP3A4. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ nifedipina |
Si raccomanda la diminuzione della dose e il monitoraggio clinico dei calcio-antagonisti quando co- |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
somministrati con Viekirax con e senza dasabuvir. | |||||||
CONTRACCETTIVI | |||||||
Etinilestradiolo/N | Viekirax con o senza | ↔ | 1,16 | 1,06 | 1,12 | I contraccettivi | |
or-gestimato | dasabuvir | etinilestradiolo | (0,90- | (0,96- | (0,94-1,33) | orali contenenti | |
1,50) | 1,17) | etinilestradiolo | |||||
0,035/0,25 mg | Metaboliti del norgestimato: | sono controindicati | |||||
una volta al giorno |
↑ norgestrel |
2,26 (1,91- |
2,54 (2,09- |
2,93 (2,39-3,57) |
(vedere paragrafo 4.3). |
||
Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir. | 2,67) | 3,09) | |||||
↑ norelgestromi na |
2,01 (1,77- 2,29) |
2,60 (2,30- 2,95) |
3,11 (2,51-3,85) |
||||
↔ ombitasvir |
1,05 (0,81- 1,35) |
0,97 (0,81- 1,15) |
1,00 (0,88- 1,12) |
||||
↓ paritaprevir |
0,70 (0,40- 1,21) |
0,66 (0,42- 1,04) |
0,87 (0,67-1,14) |
||||
↓ dasabuvir | 0,51 | 0,48 | 0,53 | ||||
(0,22- | (0,23- | (0,30- 0,95) | |||||
1,18) | 1,02) | ||||||
Noretindrone | Viekirax + dasabuvir | ↔ | 0,83 | 0,91 | 0,85 | Non è necessario | |
(pillola | noretindrone | (0,69- | (0,76- | (0,64-1,13) | alcun | ||
contenente solo | 1,01) | 1,09) | aggiustamento | ||||
progestinico) 0,35 mg una volta al giorno |
↔ ombitasvir |
1,00 (0,93- 1,08) |
0,99 (0,94- 1,04) |
0,97 (0,90-1,03) |
della dose per noretindrone o Viekirax con o |
||
↑ paritaprevir |
1,24 (0,95- 1,62) |
1,23 (0,96- 1,57) |
1,43 (1,13-1,80) |
senza dasabuvir. | |||
↔ dasabuvir | 1,01 | 0,96 | 0,95 | ||||
(0,90- | (0,85- | (0,80-1,13) | |||||
1,14) | 1,09) | ||||||
Viekirax senza | Non studiato. Effetti attesi simili a quelli | ||||||
dasabuvir | osservati con Viekirax + dasabuvir. | ||||||
DIURETICI | |||||||
Furosemide 20 mg in dose singola | Viekirax + dasabuvir | ↑ furosemide |
1,42 (1,17- 1,72) |
1,08 (1,00- 1,17) |
NA | I pazienti dovranno essere monitorati per gli effetti clinici; può essere richiesta una riduzione della dose di | |
↔ ombitasvir | 1,14 | 1,07 | 1,12 | ||||
Meccanismo: | (1,03- | (1,01- | (1,08-1,16) | ||||
dovuto | 1,26) | 1,12) | |||||
probabilmente | ↔ paritaprevir | 0,93 | 0,92 | 1,26 | |||
all’inibizione di | (0,63- | (0,70- | (1,16-1,38) | ||||
UGT1A1 da parte | 1,36) | 1,21) | |||||
di paritaprevir, | ↔ dasabuvir | 1,12 | 1,09 | 1,06 | |||
(0,96- | (0,96- | (0,98-1,14) | |||||
1,31) | 1,23) |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
ombitasvir e dasabuvir. | Viekirax senza dasabuvir | Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir. |
furosemide fino al 50%. Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir. |
||||
ALCALOIDI DELL’ERGOT | |||||||
Ergotamina Diidroergotamina Ergonovina Metilergometrina Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ derivati dell’ergot |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||||
GLUCOCORTICOIDI (PER INALAZIONE) | |||||||
Fluticasone Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ fluticasone |
L’uso concomitante di fluticasone può aumentare l’esposizione sistemica a fluticasone. L’uso concomitante di Viekirax e fluticasone, in particolare per l’uso a lungo termine, deve essere avviato solo se il beneficio potenziale derivante dal trattamento supera il rischio degli effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). |
||||
PRODOTTI GASTROINTESTINALI (PROPULSIVI) | |||||||
Cisapride Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ cisapride |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||||
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HCV |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Sofosbuvir 400 mg una volta al giorno Meccanismo: inibizione del BCRP e P-gp da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir |
Viekirax + dasabuvir | ↑ sofosbuvir |
1,61 (1,38- 1,88) |
2,12 (1,91- 2,37) |
NA | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir quando somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir. | |
↑ GS-331007 |
1,02 (0,90- 1,16) |
1,27 (1,14- 1,42) |
NA | ||||
↔ ombitasvir |
0,93 (0,84- 1,03) |
0,93 (0,87- 0,99) |
0,92 (0,88-0,96) |
||||
↔ paritaprevir |
0,81 (0,65- 1,01) |
0,85 (0,71- 1,01) |
0,82 (0,67-1,01) |
||||
↔ dasabuvir |
1,09 (0,98- 1,22) |
1,02 (0,95- 1,10) |
0,85 (0,76-0,95) |
||||
Viekirax senza dasabuvir | L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir. | ||||||
PRODOTTI ERBORISTICI | |||||||
Erba di San Giovanni (hypericum perforatum) Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte dell’erba di San Giovanni. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↓ dasabuvir ↓ ombitasvir ↓ paritaprevir |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||||
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI Per un commento generale sul trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV, tra cui una discussione sui diversi regimi antiretrovirali che possono essere adottati, si rimanda al paragrafo 4.4 (Trattamento dei pazienti con co- infezione da HIV). |
|||||||
Atazanavir 300 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneame nte) Meccanismo: l’incremento nell’esposizione a paritaprevir può |
Viekirax + dasabuvir | ↔ atazanavir |
0,91 (0,84- 0,99) |
1,01 (0,93- 1,10) |
0,90 (0,81- 1,01) |
La dose raccomandata di atazanavir è di 300 mg, senza ritonavir, in associazione a Viekirax con dasabuvir. Atazanavir deve essere somministrato contemporaneame |
|
↓ ombitasvir |
0,77 (0,70- 0,85) |
0,83 (0,74- 0,94) |
0,89 (0,78- 1,02) |
||||
↑ paritaprevir |
1,46 (1,06- 1,99) |
1,94 (1,34- 2,81) |
3,26 (2,06- 5,16) |
||||
↔ dasabuvir |
0,83 (0,71- 0,96) |
0,82 (0,71- 0,94) |
0,79 (0,66- 0,94) |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
essere dovuto | Viekirax senza | ↔ atazanavir | L’entità delle interazioni è stata | nte a Viekirax con | |||
all’inibizione di | dasabuvir | simile a quella osservata con | dasabuvir.La dose | ||||
OATP1B1/B3 e | Viekirax + dasabuvir. | di ritonavir | |||||
CYP3A da parte | all’interno di | ||||||
di atazanavir. | ↑ paritaprevir | 2,74 | 2,87 | 3,71 | Viekirax produrrà | ||
(1,76- | (2,08- | (2,87- | un potenziamento | ||||
4,27) | 3,97) | 4,79) | farmacocinetico di | ||||
↔ ombitasvir | L’entità delle interazioni è stata | atazanavir. | |||||
simile a quella osservata con | |||||||
Viekirax + dasabuvir. | Nessun | ||||||
Atazanavir/ | Viekirax + dasabuvir | ↔ atazanavir | 1,02 | 1,19 | 1,68 | aggiustamento di | |
ritonavir | (0,92- | (1,11- | (1,44- | dose necessario | |||
1,13) | 1,28) | 1,95) | per Viekirax con | ||||
300/100 mg | dasabuvir. | ||||||
una volta al | ↔ ombitasvir | 0,83 | 0,90 | 1,00 | |||
giorno | (0,72- | (0,78- | (0,89- | Il trattamento con | |||
0,96) | 1,02) | 1,13) | atazanavir + | ||||
(somministrato a | Viekirax senza | ||||||
distanza di 12 ore) |
dasabuvir non è raccomandato (↑ |
||||||
↑ paritaprevir |
2,19 (1,61- |
3,16 (2,40- |
11,95 (8,94- |
||||
Meccanismo: | 2,98) | 4,17) | 15,98) | paritaprevir). | |||
l’aumento nell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto |
L’associazione di atazanavir e Viekirax + dasabuvir aumenta |
||||||
↔ dasabuvir |
0,81 (0,73- 0,91) |
0,81 (0,71- 0,92) |
0,80 (0,65- 0,98) |
||||
all’inibizione di OATP1B1/B3 e CYP3A da parte di atazanavir e del |
i livelli di bilirubina, soprattutto quando il regime di | ||||||
Viekirax senza dasabuvir |
Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir. |
||||||
CYP3A da parte | trattamento | ||||||
della dose | dell’HCV include | ||||||
addizionale di | la ribavirina | ||||||
ritonavir. | (vedere paragrafi | ||||||
4.4 e 4.8). | |||||||
Darunavir | Viekirax + dasabuvir | ↓ darunavir |
0,92 (0,87- |
0,76 (0,71- |
0,52 (0,47-0,58) |
La dose raccomandata di darunavir è di 800 mg una volta al giorno, senza ritonavir, quando somministrato contemporaneame nte con Viekirax + dasabuvir (la dose di ritonavir |
|
800 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneame nte) Meccanismo: non |
0,98) | 0,82) | |||||
↔ ombitasvir |
0,86 (0,77- 0,95) |
0,86 (0,79- 0,94) |
0,87 (0,82-0,92) |
||||
↑ paritaprevir |
1,54 (1,14- 2,09) |
1,29 (1,04- 1,61) |
1,30 (1,09-1,54) |
||||
noto | ↔ dasabuvir | 1,10 | 0,94 | 0,90 | |||
(0,88- | (0,78- | (0,76-1,06) | |||||
1,37) | 1,14) | ||||||
↔ darunavir | 0,99 | 0,92 | 0,74 |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Viekirax senza | (0,92- | (0,84- | (0,63-0,88) | all’interno di | |||
dasabuvir | 1,08) | 1,00) | Viekirax produrrà | ||||
un potenziamento farmacocinetico di darunavir). Questo regime può essere impiegato in assenza di resistenza estesa ai |
|||||||
↔ ombitasvir |
L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir. |
||||||
↑ paritaprevir |
2,09 (1,35- 3,24) |
1,94 (1,36- 2,75) |
1,85 (1,41-2,42) |
||||
PI (ovvero, | |||||||
assenza di | |||||||
mutazioni di | |||||||
resistenza | |||||||
[resistance | |||||||
associated | |||||||
mutations, RAM] | |||||||
associate a | |||||||
darunavir), vedere | |||||||
anche paragrafo | |||||||
4.4. | |||||||
Nessun | |||||||
aggiustamento di | |||||||
dose necessario | |||||||
per Viekirax con | |||||||
dasabuvir. | |||||||
Darunavir | |||||||
associato con | |||||||
Viekirax + | |||||||
dasabuvir non è | |||||||
raccomandato in | |||||||
pazienti con | |||||||
resistenza estesa ai | |||||||
PI. | |||||||
Il trattamento con | |||||||
darunavir + | |||||||
Viekirax senza | |||||||
dasabuvir non è | |||||||
raccomandato (↑ | |||||||
paritaprevir). | |||||||
Darunavir/ | Viekirax + dasabuvir | ↔ darunavir | 0,87 | 0,80 | 0,57 | ||
ritonavir |
(0,79- 0,96) |
(0,74- 0,86) |
(0,48-0,67) | ||||
↓ ombitasvir | 0,76 | 0,73 | 0,73 |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
600/100 mg due | (0,65- | (0,66- | (0,64-0,83) | ||||
volte al giorno | 0,88) | 0,80) | |||||
↓ paritaprevir |
0,70 (0,43- |
0,59 (0,44- |
0,83 (0,69-1,01) |
||||
Meccanismo: non noto | 1,12) | 0,79) | |||||
↓ dasabuvir |
0,84 (0,67- |
0,73 (0,62- |
0,54 (0,49-0,61) |
||||
1,05) | 0,86) | ||||||
Viekirax senza | Non studiato. | ||||||
dasabuvir |
Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir. |
||||||
darunavir/ ritonavir | Viekirax + dasabuvir | ↑ darunavir |
0,79 (0,70- 0,90) |
1,34 (1,25- 1,43) |
0,54 (0,48-0,62) |
||
800/100 mg una volta al giorno | ↔ ombitasvir |
0,87 (0,82- 0,93) |
0,87 (0,81- 0,93) |
0,87 (0,80-0,95) |
|||
(somministrato a distanza di 12 | ↓ paritaprevir |
0,70 (0,50- 0,99) |
0,81 (0,60- 1,09) |
1,59 (1,23-2,05) |
|||
ore) | ↓ dasabuvir |
0,75 (0,64- |
0,72 (0,64- |
0,65 (0,58-0,72) |
|||
Meccanismo: non noto. | 0,88) | 0,82) | |||||
Viekirax senza dasabuvir |
Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir. |
||||||
Lopinavir/ritonavi | Viekirax + dasabuvir | ↔ lopinavir | 0,87 | 0,94 | 1,15 | L’uso | |
r | (0,76- | (0,81- | (0,93-1,42) | concomitante è | |||
0,99) | 1,10) | controindicato | |||||
400/100 mg due volte al giorno1 | (vedere paragrafo 4.3). | ||||||
↔ ombitasvir |
1,14 (1,01- |
1,17 (1,07- |
1,24 (1,14-1,34) |
||||
Meccanismo: l’aumento dell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione del CYP3A/dei |
1,28) | 1,28) | |||||
↑ paritaprevir |
2,04 (1,30- 3,20) |
2,17 (1,63- 2,89) |
2,36 (1,00-5,55) |
||||
↔ dasabuvir |
0,99 (0,75- 1,31) |
0,93 (0,75- 1,15) |
0,68 (0,57-0,80) |
||||
trasportatori di | Viekirax senza | ↔ lopinavir | L’entità delle interazioni è stata | ||||
efflusso da parte | dasabuvir | simile a quella osservata con | |||||
di lopinavir e di | Viekirax + dasabuvir. | ||||||
dosi più alte di | |||||||
ritonavir. | ↑ | L’entità delle interazioni è stata | |||||
ombitasvir | simile a quella osservata con | ||||||
Viekirax + dasabuvir. |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
↑ | 4,76 | 6,10 | 12,33 | ||||
paritaprevir | (3,54- | (4,30- | (7,30-20,84) | ||||
6,39) | 8,67) | ||||||
Indinavir Saquinavir Tipranavir Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte degli inibitori della proteasi. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ paritaprevir |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||||
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA |
|||||||
Rilpivirina225 mg una volta al giorno, al mattino, con il cibo | Viekirax + dasabuvir | ↑ rilpivirina |
2,55 (2,08- 3,12) |
3,25 (2,80- 3,77) |
3,62 (3,12-4,21) |
La co- somministrazione di Viekirax con rilpivirina una volta al giorno deve essere considerata solo nei pazienti senza prolungamento noto del QT e che non stiano assumendo in concomitanza altri farmaci che prolungano il QT. In caso di impiego dell’associazione, è necessario effettuare monitoraggi ECG ripetuti, vedere paragrafo 4.4. Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir. |
|
↔ ombitasvir |
1,11 (1,02- 1,20) |
1,09 (1,04- 1,14) |
1,05 (1,01-1,08) |
||||
Meccanismo: inibizione del | ↑ paritaprevir |
1,30 (0,94- 1,81) |
1,23 (0,93- 1,64) |
0,95 (0,84-1,07) |
|||
CYP3A4 da parte | ↔ dasabuvir | 1,18 | 1,17 | 1,10 | |||
di ritonavir. |
(1,02- 1,37) |
(0,99- 1,38) |
(0,89-1,37) | ||||
Viekirax senza | Non studiato: | ||||||
dasabuvir |
effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir. |
||||||
Efavirenz/emtricit abina/tenofovir disoproxil fumarato 600/300/200 mg | Viekirax con o senza dasabuvir | La co-somministrazione di regimi a base di efavirenz (induttore enzimatico) con paritaprevir/ritonavir + dasabuvir ha portato a un aumento dei livelli di ALT e quindi a un’interruzione precoce dello studio. |
L’impiego concomitante con efavirenz è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
una volta al giorno Meccanismo: possibile induzione del CYP3A4 da parte di efavirenz. |
|||||||
Nevirapina Etravirina | Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↓ ombitasvir ↓ paritaprevir ↓ dasabuvir |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
||||
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI | |||||||
Dolutegravir | Viekirax + dasabuvir | ↑dolutegravir | 1,22 | 1,38 | 1,36 | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dolutegravir quando somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir. | |
50 mg una volta al giorno |
(1,15- 1,29) |
(1,30- 1,47) |
(1,19-1,55) | ||||
↔ ombitasvir |
0,96 (0,89- |
0,95 (0,90- |
0,92 (0,87-0,98) |
||||
Meccanismo: probabilmente dovuto all’inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, dasabuvir e ombitasvir e all’inibizione del |
1,03) | 1,00) | |||||
↔ paritaprevir |
0,89 (0,69- 1,14) |
0,84 (0,67- 1,04) |
0,66 (0,59-0,75) |
||||
↔ dasabuvir |
1,01 (0,92- 1,11) |
0,98 (0,92- 1,05) |
0,92 (0,85-0,99) |
||||
Viekirax senza dasabuvir |
Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir. |
||||||
CYP3A4 da parte | |||||||
di ritonavir | |||||||
Raltegravir 400 mg due volte al giorno Meccanismo: l’aumento |
Viekirax + dasabuvir | ↑ raltegravir |
2,33 (1,66- 3,27) |
2,34 (1,70- 3,24) |
2,00 (1,17-3,42) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir o Viekirax con o senza dasabuvir. |
|
Durante la co-somministrazione non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione a dasabuvir, paritaprevir e ombitasvir (in base al confronto con dati storici). | |||||||
dell’esposizione a | |||||||
raltegravir può | |||||||
essere dovuto all’inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, |
Viekirax senza dasabuvir | ↑ raltegravir |
1,22 (0,78- 1,89) |
1,20 (0,74- 1,95) |
1,13 (0,51-2,51) |
||
Durante la co-somministrazione non sono state | |||||||
ombitasvir e | osservate variazioni clinicamente rilevanti | ||||||
dasabuvir |
dell’esposizione a dasabuvir, paritaprevir e ombitasvir (in base al confronto con dati storici). |
||||||
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NUCLEOSIDICI |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Abacavir/ | Viekirax + dasabuvir | ↔ abacavir | 0,87 | 0,94 | NA | Non è necessario | |
Lamivudina | (0,78- | (0,90- | alcun | ||||
0,98) | 0,99) | aggiustamento | |||||
600/300 mg una | ↓ lamivudine | 0,78 | 0,88 | 1,29 | della dose per | ||
volta al giorno | (0,72- | (0,82- | (1,05-1,58) | abacavir o | |||
0,84) | 0,93) | lamivudina | |||||
↔ ombitasvir | 0,82 | 0,91 | 0,92 | quando | |||
(0,76- | (0,87- | (0,88-0,96) | somministrati | ||||
0,89) | 0,95) | con Viekirax con | |||||
0,84 | 0,82 | 0,73 | o senza | ||||
paritaprevir | (0,69- | (0,70- | (0,63-0,85) | dasabuvir. | |||
1,02) | 0,97) | ||||||
↔ dasabuvir | 0,94 | 0,91 | 0,95 | ||||
(0,86- | (0,86- | (0,88-1,02) | |||||
1,03) | 0,96) | ||||||
Viekirax senza | Non studiato. | ||||||
dasabuvir | L’entità delle interazioni è stata simile a quella | ||||||
osservata con Viekirax + dasabuvir. | |||||||
Emtricitabina/ | Viekirax + dasabuvir | 1,05 | 1,07 | 1,09 | Non è necessario | ||
Tenofovir 200 mg una volta al giorno/300 mg una volta al giorno |
emtricitabina |
(1,00- 1,12) |
(1,00- 1,14) |
(1,01-1,17) | alcun aggiustamento della dose per emtricitabina/ten ofovir con o senza dasabuvir. | ||
↔ tenofovir |
1,07 (0,93- 1,24) |
1,13 (1,07- 1,20) |
1,24 (1,13-1,36) |
||||
↔ ombitasvir |
0,89 (0,81- |
0,99 (0,93- |
0,97 (0,90-1,04) |
||||
0,97) | 1,05) | ||||||
↓ paritaprevir |
0,68 (0,42- |
0,84 (0,59- |
1,06 (0,83-1,35) |
||||
1,11) | 1,17) | ||||||
↔ dasabuvir | 0,85 | 0,85 | 0,85 | ||||
(0,74- | (0,75- | (0,73-0,98) | |||||
0,98) | 0,96) | ||||||
Viekirax senza | L’entità delle interazioni è stata | ||||||
dasabuvir | emtricitabina | simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir. | |||||
↔ tenofovir | 0,80 | 1,01 | 1,13 | ||||
(0,71- | (0,96- | (1,06-1,21) | |||||
0,90) | 1,07) | ||||||
↔ ombitasvir | L’entità delle interazioni è stata | ||||||
simile a quella osservata con | |||||||
Viekirax + dasabuvir. | |||||||
↔ paritaprevir | 1,02 | 1,04 | 1,09 | ||||
(0,63- 1,64) |
(0,74- 1,47) |
(0,88-1,35) | |||||
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: POTENZIATORI FARMACOCINETICI | |||||||
Regime a base di cobicistat |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: |
L’uso concomitante è |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici |
---|---|---|---|---|---|---|
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di cobicistat |
↑ ombitasvir ↑ paritaprevir ↑ dasabuvir |
controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||||
INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI | ||||||
Rosuvastatina 5 mg una volta al giorno |
Viekirax + dasabuvir |
↑ rosuvastatina |
7,13 (5,11- 9,96) |
2,59 (2,09- 3,21) |
0,59 (0,51-0,69) |
La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con dasabuvir. |
↔ ombitasvir | 0,92 | 0,89 | 0,88 | |||
Meccanismo: | (0,82- | (0,83- | (0,83-0,94) | |||
inibizione di OATP1B da parte di paritaprevir e inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir o |
1,04) | 0,95) | ||||
↑ paritaprevir |
1,59 (1,13- 2,23) |
1,52 (1,23- 1,90) |
1,43 (1,22-1,68) |
|||
↔ dasabuvir |
1,07 (0,92- 1,24) |
1,08 (0,92- 1,26) |
1,15 (1,05-1,25) |
|||
dasabuvir. | ||||||
Viekirax senza dasabuvir |
↑ rosuvastatina |
2,61 (2,01- 3,39) |
1,33 (1,14- 1,56) |
0,65 (0,57-0,74) |
La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve |
|
essere di 10 mg (vedere paragrafo 4.4). | ||||||
↔ ombitasvir | L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir. | |||||
↑ paritaprevir |
1,40 (1,12- 1,74) |
1,22 (1,05- 1,41) |
1,06 (0,85-1,32) |
Nessun aggiustamento di | ||
dose necessario | ||||||
per Viekirax. | ||||||
Pravastatina 10 mg una volta al giorno |
Viekirax + dasabuvir |
↑ pravastatina |
1,37 (1,11- 1,69) |
1,82 (1,60- 2,08) |
NA |
Ridurre la dose di pravastatina del 50%. Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir. |
0,95 | 0,89 | 0,94 (0,89- | ||||
Meccanismo: | ombitasvir | (0,89- | (0,83- | 0,99) | ||
inibizione di OATP1B1 da parte di paritaprevir. |
1,02) | 0,95) | ||||
↔ dasabuvir |
1,00 (0,87- 1,14) |
0,96 (0,85- 1,09) |
1,03 (0,91-1,15) |
|||
0,96 | 1,13 | 1,39 | ||||
paritaprevir | (0,69- | (0,92- | (1,21-1,59) | |||
1,32) | 1,38) | |||||
Viekirax senza dasabuvir |
↑ pravastatina |
L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir. |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
↔ ombitasvir | L’entità delle interazioni è stata | ||||||
simile a quella osservata con | |||||||
Viekirax + dasabuvir. | |||||||
↑ paritaprevir |
1,44 (1,15- 1,81) |
1,33 (1,09- 1,62) |
1,28 (0,83-1,96) |
||||
Fluvastatina Meccanismo: inibizione di OATP1B/BCRP da parte di paritaprevir Pitavastatina Meccanismo: inibizione di OATP1B da parte di paritaprevir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato; attesi: ↑ fluvastatina ↑ pitavastatina |
L’uso concomitante con fluvastatina e pitavastatina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Una sospensione temporanea della terapia con fluvastatina e pitavastatina è raccomandata per la durata del trattamento con Viekirax. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con statine, è possibile passare a pravastatina o rosuvastatina a dose ridotta. |
||||
Lovastatina Simvastatina Atorvastatina |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ lovastatina, simvastatina, atorvastatina |
L’uso concomitante è controindicato |
||||
(vedere paragrafo | |||||||
Meccanismo: | 4.3). | ||||||
inibizione di | |||||||
CYP3A4/OATP1 | |||||||
B | |||||||
IMMUNOSOPPRESSORI | |||||||
Ciclosporina 30 mg una volta al giorno in dose singola3 |
Viekirax + dasabuvir |
↑ ciclosporina |
1,01 (0,85- 1,20) |
5,82 (4,73- 7,14) |
15,8 (13,8-18,09) |
Quando si inizia la co- somministrazione con Viekirax, somministrare un | |
↔ ombitasvir |
0,99 (0,92- |
1,08 (1,05- |
1,15 (1,08-1,23) |
||||
1,07) | 1,11) | quinto della dose |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Meccanismo: gli effetti sulla ciclosporina sono dovuti all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir e l’aumento dell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione di OATP/BCRP/P- gp da parte di ciclosporina. |
↑ paritaprevir |
1,44 (1,16- 1,78) |
1,72 (1,49- 1,99) |
1,85 (1,58-2,18) |
giornaliera totale di ciclosporina una volta al giorno con Viekirax. Monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, aggiustare la dose e/o la frequenza di somministrazione. Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir. |
||
↓ dasabuvir |
0,66 (0,58- 0,75) |
0,70 (0,65- 0,76) |
0,76 (0,71-0,82) |
||||
Viekirax senza dasabuvir |
↑ ciclosporina |
0,83 (0,72- 0,94) |
4,28 (3,66- 5,01) |
12,8 (10,6-15,6) |
|||
↔ ombitasvir | L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir. | ||||||
↑ paritaprevir |
1,39 (1,10- 1,75) |
1,46 (1,29- 1,64) |
1,18 (1,08-1,30) |
||||
Everolimus 0,75 mg in dose singola Meccanismo: l’effetto su everolimus è dovuto alla inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir |
Viekirax + dasabuvir | ↑ everolimus |
4,74 (4,29- 5,25) |
27,1 (24,5- 30,1) |
16,1 (14,5- 17,9)4 |
La co- somministrazione di Viekirax con everolimus non è raccomandata a causa di un aumento significativo delle esposizioni a everolimus, che non possono essere adeguatamente aggiustate con i dosaggi disponibili (vedere paragrafo 4.4). | |
↔ ombitasvir |
0,99 (0,95- 1,03) |
1,02 (0,99- 1,05) |
1,02 (0,99- 1,06) |
||||
↔ paritaprevir |
1,22 (1,03- 1,43) |
1,26 (1,07- 1,49) |
1,06 (0,97- 1,16) |
||||
↔ dasabuvir |
1,03 (0,90- 1,18) |
1,08 (0,98- 1,20) |
1,14 (1,05- 1,23) |
||||
Viekirax senza dasabuvir |
Non studiato: si prevede un effetto analogo a quello osservato con Viekirax + dasabuvir. |
||||||
Sirolimus 0.5 mg in dose singola5 Meccanismo: l’effetto su sirolimus è dovuto alla inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir |
Viekirax + dasabuvir | ↑ sirolimus |
6,40 (5,34- 7,68) |
38,0 (31,5_ 45,8) |
19,6 (16,7- 22,9)6 |
L’uso concomitante di sirolimus con Viekirax e dasabuvir non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Se sirolimus viene utilizzato con Viekirax + dasabuvir, somministrare 0,2 mg di sirolimus due volte |
|
↔ ombitasvir |
1,03 (0,93- 1,15) |
1,02 (0,96- 1,09) |
1,05 (0,98- 1,12) |
||||
↔ paritaprevir |
1,18 (0,91- 1,54) |
1,19 (0,97- 1,46) |
1,16 (1,00- 1,34) |
||||
↔ dasabuvir |
1,04 (0,89- 1,22) |
1,07 (0,95- 1,22) |
1,13 (1,01- 1,25) |
||||
Viekirax senza dasabuvir |
Non studiato: si prevede un effetto analogo a quello osservato con Viekirax + dasabuvir |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
a settimana (ogni 3 o 4 giorni sempre negli stessi due giorni ogni settimana). Le concentrazioni ematiche di sirolimus devono essere monitorate ogni 4 – 7 giorni finché le concentrazioni di sirolimus non risultino stabili per 3 rilevazioni ematiche consecutive. La dose di sirolimus e/o la frequenza delle somministrazionid evono essere aggiustate in base alle necessità. 5 giorni dopo il completamento del trattamento con Viekirax + dasabuvir, devono essere riprese la dose e la frequenza delle somministrazioni di sirolimus stabilite prima dell’inizio della somministrazione di Viekirax, insieme al monitoraggio di routine delle concentrazioni ematiche di sirolimus. |
|||||||
Tacrolimus | Viekirax + dasabuvir | ↑ tacrolimus |
3,99 (3,21- 4,97) |
57,1 (45,5- 71,7) |
16,6 (13,0-21,2) |
L’uso concomitante di |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
2 mg in dose singola7 Meccanismo: gli effetti su tacrolimus sono dovuti all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. |
↔ ombitasvir |
0,93 (0,88- 0,99) |
0,94 (0,89- 0,98) |
0,94 (0,91-0,96) |
tacrolimus con Viekirax e dasabuvir non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Se si utilizzano in concomitanza tacrolimus con Viekirax e dasabuvir, tacrolimus non deve essere somministrato il giorno dell’inizio della somministrazione di Viekirax e dasabuvir. Iniziare la somministrazione il giorno dopo l’inizio della somministrazione di Viekirax e dasabuvir; riprendere la somministrazione di tacrolimus ad un dosaggio ridotto in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Il dosaggio raccomandato di tacrolimus è di 0,5 mg ogni 7 giorni. Le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate dopo l’avvio della |
||
↓ paritaprevir |
0,57 (0,42- 0,78) |
0,66 (0,54- 0,81) |
0,73 (0,66-0,80) |
||||
↔ dasabuvir |
0,85 (0,73- 0,98) |
0,90 (0,80- 1,02) |
1,01 (0,91-1,11) |
||||
Viekirax senza dasabuvir | ↑ tacrolimus |
4,27 (3,49- 5,22) |
85,8 (67,9- 108) |
24.6 (19,7-30,8) |
|||
↔ ombitasvir | L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir. | ||||||
↓ paritaprevir |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici |
---|---|---|---|---|---|---|
somministrazione e durante la co- somministrazione con Viekirax e dasabuvir e la dose e/o frequenza di somministrazione deve essere aggiustata in base alle necessità. Al completamento del trattamento con Viekirax e dasabuvir, la dose e la frequenza di somministrazioni appropriate per tacrolimus devono essere valutate in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus |
||||||
BETA AGONISTI PER INALAZIONE | ||||||
Salmeterolo Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ salmeterolo |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | |||
SECRETAGOGHI DELL’INSULINA | ||||||
Repaglinide Meccanismo: inibizione di OATP1B1 da parte di paritaprevir |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ repaglinide |
Occorre usare cautela e una diminuzione della dose può rendersi necessaria per repaglinide quando somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir. |
|||
MIORILASSANTI | ||||||
Carisoprodolo 250 mg dose singola Meccanismo: |
Viekirax con dasabuvir | ↓ Carisoprodol o |
0,54 (0,47- 0,63) |
0,62 (0,55- 0,70) |
NA | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per carisoprodolo; |
↔ ombitasvir | 0,98 | 0,95 |
0,96 (0,92-0,99) |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
induzione di | (0,92- | (0,92- | incrementare la | ||||
CYP2C19 da parte di ritonavir |
1,04) | 0,97) | dose se clinicamente | ||||
0,88 | 0,96 | 1,14 | |||||
paritaprevir | (0,75- | (0,85- | (1,02-1,27) | indicato. | |||
1,03) | 1,08) | ||||||
↔ dasabuvir | 0,96 | 1,02 | 1,00 | ||||
(0,91- | (0,97- | (0,92-1,10) | |||||
1,01) | 1,07) | ||||||
Viekirax senza | Non studiato. | ||||||
dasabuvir | Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax | ||||||
+ dasabuvir. | |||||||
Ciclobenzaprina | Viekirax con | 0,68 | 0,60 | NA | Non è necessario | ||
5 mg dose singola | dasabuvir | ciclobenzapri | (0,61- | (0,53- | alcun | ||
na | 0,75) | 0,68) | aggiustamento | ||||
Meccanismo: | ↔ ombitasvir | 0,98 | 1,00 | 1,01 | della dose per | ||
diminuzione | (0,92- | (0,97- | (0,98-1,04) | ciclobenzaprina; | |||
probabilmente | 1,04) | 1,03) | incrementare la | ||||
dovuta | 1,14 | 1,13 | 1,13 | dose se | |||
all’induzione di | paritaprevir | (0,99- | (1,00- | (1,01-1,25) | clinicamente | ||
CYP1A2 da parte | 1,32) | 1,28) | indicato. | ||||
di ritonavir | ↔ dasabuvir | 0,98 | 1,01 | 1,13 | |||
(0,90- | (0,96- | (1,07-1,18) | |||||
1,07) | 1,06) | ||||||
Viekirax senza | Non studiato. | ||||||
dasabuvir | Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax | ||||||
+ dasabuvir. | |||||||
ANALGESICI NARCOTICI | |||||||
Paracetamolo | Viekirax + dasabuvir | ↔ | 1,02 | 1,17 | NA | Non è necessario | |
(somministrato in | paracetamolo | (0,89- | (1,09- | alcun | |||
dose fissa | 1,18) | 1,26) | aggiustamento | ||||
idrocodone/ | della dose per | ||||||
paracetamolo) | ↔ ombitasvir | 1,01 | 0,97 | 0,93 | paracetamolo | ||
(0,93- | (0,93- | (0,90-0,97) | quando | ||||
300 mg dose | 1,10) | 1,02) | somministrato con | ||||
singola | ↔ paritaprevir | 1,01 | 1,03 | 1,10 | Viekirax con o | ||
(0,80- | (0,89- | (0,97-1,26) | senza dasabuvir. | ||||
1,27) | 1,18) | ||||||
↔ dasabuvir | 1,13 | 1,12 | 1,16 | ||||
(1,01- | (1,05- | (1,08-1,25) | |||||
1,26) | 1,19) | ||||||
Viekirax senza | Non studiato. | ||||||
dasabuvir | Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax | ||||||
+ dasabuvir. | |||||||
Idrocodone | Viekirax + dasabuvir | ↑ idrocodone | 1,27 | 1,90 | Deve essere presa | ||
(1,14- | (1,72- | NA | in considerazione | ||||
1,40) | 2,10) | una riduzione della |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
(somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo) 5 mg dose singola Meccanismo: inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir |
Le variazioni per ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir sono le stesse descritte sopra per il paracetamolo. |
dose di idrocodone pari al 50% e/o un monitoraggio clinico quando somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir. | |||||
Viekirax senza dasabuvir |
Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir. |
||||||
OPPIOIDI | |||||||
Metadone 20-120 mg una volta al giorno8 |
Viekirax + dasabuvir | ↔ R- metadone |
1,04 (0,98- 1,11) |
1,05 (0,98- 1,11) |
0,94 (0,87-1,01) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per metadone o Viekirax con o senza dasabuvir. | |
↔ S- metadone |
0,99 (0,91- 1,08) |
0,99 (0,89- 1,09) |
0,86 (0,76-0,96) |
||||
↔ paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (in base ad un confronto incrociato tra studi) | |||||||
Viekirax senza dasabuvir | L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir. | ||||||
Buprenorfina/ Naloxone 4-24 mg/1-6 mg una volta al giorno8 Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir e inibizione di UGT da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir. |
Viekirax + dasabuvir |
↑ buprenorfina |
2,18 (1,78- 2,68) |
2,07 (1,78- 2,40) |
3,12 (2,29-4,27) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per buprenorfina o Viekirax con o senza dasabuvir. | |
↑ norbuprenorfi na |
2,07 (1,42- 3,01) |
1,84 (1,30- 2,60) |
2,10 (1,49- 2,97) |
||||
↑ naloxone |
1,18 (0,81- 1,73) |
1,28 (0,92- 1,79) |
NA | ||||
↔ ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir (in base a un confronto incrociato tra studi) | |||||||
Viekirax senza dasabuvir |
↑ buprenorfina |
1,19 (1,01- 1,40) |
1,51 (1,27- 1,78) |
1,65 (1,30-2,08) |
|||
↑ norbuprenorfi na |
L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir. | ||||||
↔ naloxone | |||||||
↔ ombitasvir/paritaprevir (in base a un confronto incrociato tra studi) | |||||||
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-(PDE-5) | |||||||
Sildenafil (quando usato per il trattamento | Viekirax con e senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ sildenafil |
L’uso concomitante è controindicato |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
dell’ipertensione polmonare) Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. |
(vedere paragrafo 4.3). | ||||||
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | |||||||
Omeprazolo 40 mg una volta al giorno Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir. |
Viekirax + dasabuvir | ↓ omeprazolo |
0,62 (0,48- 0,80) |
0,62 (0,51- 0,75) |
NA |
Dosi più elevate di omeprazolo devono essere usate, se clinicamente indicato. Nessun |
|
↔ ombitasvir |
1,02 (0,95- 1,09) |
1,05 (0,98- 1,12) |
1,04 (0,98-1,11) |
||||
↔ paritaprevir |
1,19 (1,04- 1,36) |
1,18 (1,03- 1,37) |
0,92 (0,76-1,12) |
||||
↔ dasabuvir | 1,13 | 1,08 | 1,05 | aggiustamento di | |||
(1,03- 1,25) |
(0,98- 1,20) |
(0,93-1,19) | dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir. | ||||
Viekirax senza dasabuvir | ↓ omeprazolo |
0,48 (0,29- 0,78) |
0,46 (0,27- 0,77) |
NA | |||
↔ ombitasvir | L’entità delle interazioni è stata | ||||||
simile a quella osservata con | |||||||
Viekirax + dasabuvir. | |||||||
↔ paritaprevir | |||||||
Esomeprazolo Lansoprazolo Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir. |
Viekirax con e senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↓ esomeprazolo, lansoprazolo |
Possonoessere necessarie dosi più elevate di esomeprazolo/lans oprazolo, se clinicamente indicato. |
||||
SEDATIVI / IPNOTICI | |||||||
Zolpidem | Viekirax + dasabuvir | ↔ zolpidem | 0,94 | 0,95 | NA |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per zolpidem
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Viekirax con o senza dasabuvir. |
|
5 mg in dose singola |
(0,76- 1,16) |
(0,74- 1,23) |
|||||
↔ ombitasvir | 1,07 | 1,03 | 1,04 | ||||
(1,00- | (1,00- | (1,00-1,08) | |||||
1,15) | 1,07) | ||||||
↓ paritaprevir |
0,63 (0,46- |
0,68 (0,55- |
1,23 (1,10-1,38) |
||||
0,86) | 0,85) | ||||||
↔ dasabuvir | 0,93 | 0,95 | 0,92 | ||||
(0,84- | (0,84- | (0,83-1,01) | |||||
1,03) | 1,08) | ||||||
Viekirax senza | Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati | ||||||
dasabuvir | con Viekirax + dasabuvir. |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Alprazolam 0,5 mg in dose singola | Viekirax + dasabuvir | ↑ alprazolam |
1,09 (1,03- 1,15) |
1,34 (1,15- 1,55) |
NA |
È raccomandato un monitoraggio clinico dei pazienti. In base alla risposta clinica, si può considerare una riduzione della dose di alprazolam. Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir. |
|
↔ ombitasvir | 0,98 | 1,00 | 0,98 | ||||
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir |
(0,93- 1,04) |
(0,96- 1,04) |
(0,93-1,04) | ||||
↔ paritaprevir |
0,91 (0,64- 1,31) |
0,96 (0,73- 1,27) |
1,12 (1,02-1,23) |
||||
↔ dasabuvir | 0,93 | 0,98 | 1,00 | ||||
(0,83- | (0,87- | (0,87-1,15) | |||||
1,04) | 1,11) | ||||||
Viekirax senza | Non studiato. | ||||||
dasabuvir |
Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir. |
||||||
Midazolam orale Triazolam Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ midazolam o triazolam |
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Se midazolam per via parenterale è co- somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir, deve essere praticato un attento monitoraggio clinico per depressione respiratoria e/o sedazione prolungata e deve essere preso in considerazione l’aggiustamento della dose. |
||||
Diazepam | Viekirax + dasabuvir | ↓diazepam | 1,18 | 0,78 | NA | Non è necessario | |
(1,07- | (0,73- | alcun | |||||
2 mg in dose | 1,30) | 0,82) | aggiustamento | ||||
singola | 1,10 | 0,56 | NA | della dose per | |||
nordiazepam | diazepam: |
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Meccanismo: | (1,03- | (0,45- | incrementare la | ||||
Induzione di | 1,19) | 0,70) | dose se | ||||
clinicamente indicato. | |||||||
CYP2C19 da parte del ritonavir |
↔ ombitasvir |
1,00 (0,93- |
0,98 (0,93- |
0,93 (0,88-0,98) |
|||
1,08) | 1,03) | ||||||
0,95 | 0,91 | 0,92 | |||||
paritaprevir | (0,77- | (0,78- | (0,82-1,03) | ||||
1,18) | 1,07) | ||||||
↔ dasabuvir | 1,05 | 1,01 | 1,05 | ||||
(0,98- | (0,94- | (0,98-1,12) | |||||
1,13) | 1,08) | ||||||
Viekirax senza | Non studiato. | ||||||
dasabuvir | Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax | ||||||
+ dasabuvir. | |||||||
ORMONI TIROIDEI | |||||||
Levotiroxina Meccanismo: inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir. |
Viekirax con o senza dasabuvir |
Non studiato. Attesi: ↑ levotiroxina |
Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari per levotiroxina. | ||||
Anche Lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (somministrato alla sera) è stato somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir. Gli effetti su Cmax e AUC dei DAA e di lopinavir sono stati simili a quelli osservati quando lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno è stato somministrato insieme a Viekirax con o senza dasabuvir.
In altri due bracci dello studio, rilpivirina è stata somministrata anche alla sera con il cibo e di notte 4 ore dopo la cena insieme a Viekirax + dasabuvir. Gli effetti sull’esposizione a rilpivirina sono stati simili a quelli osservati quando rilpivirina è stata somministrata al mattino con il cibo con Viekirax + dasabuvir (illustrati nella tabella sopra).
Ciclosporina 100 mg somministrata da sola, 10 mg somministrata con Viekirax e 30 mg somministrata con Viekirax + dasabuvir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di ciclosporina per l’interazione con Viekirax con o senza dasabuvir.
C12:= concentrazione 12 ore dopo la somministrazione di una singola dose di everolimus.
Sirolimus 2 mg è stato somministrato da solo, 0,5 mg somministrato con Viekirax + dasabuvir. I rapporti normalizzati tra le dosi di sirolimus sono indicati per l’interazione con Viekirax + dasabuvir.
C24:= concentrazione 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus.
Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione |
SOMMINISTRATO CON | EFFETTI | Cmax | AUC | Ctrough | Commenti clinici |
---|---|---|---|---|---|---|
Nota: Le dosi utilizzate per Viekirax e dasabuvir sono state: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg una volta al giorno e dasabuvir 400 mg due volte al giorno o 250 mg due volte al giorno. L’esposizione a dasabuvir riscontrata con la formulazione da 400 mg e la compressa da 250 mg è simile. Viekirax con o senza dasabuvir è stato somministrato come dosi multiple in tutti gli studi di interazione farmacologica, ad eccezione degli studi di interazione farmacologica con carbamazepina, gemfibrozil, ketoconazolo e sulfametossazolo/trimetoprim. |
Tacrolimus 2 mg è stato somministrato da solo, Tacrolimus 0,5 mg è stato somministrato con Viekirax e tacrolimus 2 mg è stato somministrato con Viekirax + dasabuvir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di tacrolimus relativi all’interazione con Viekirax con o senza dasabuvir.
Per metadone, buprenorfina e naloxone sono riportati i parametri normalizzati per la dose
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne
Quando Viekirax è utilizzato in associazione con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile. Sono stati dimostrati effetti teratogeni e/o embriocidi significativi in tutte le specie animali esposte a ribavirina; pertanto, ribavirina è controindicata nelle donne in stato di gravidanza e nei partner di sesso maschile di donne in stato di gravidanza. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto ribavirina per informazioni aggiuntive.
Pazienti di sesso femminile: le donne in età fertile non devono assumere ribavirina a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ribavirina e per 4 mesi dopo la fine del trattamento. Etinilestradiolo è controindicato in associazione con Viekirax (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
Pazienti di sesso maschile e relative partner di sesso femminile: sia i pazienti di sesso maschile che le rispettive partner in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ribavirina e per 7 mesi dopo la fine del trattamento.
I dati relativi all’uso di Viekirax in donne in stato di gravidanza sono molto limitati. Gli studi con ombitasvir e paritaprevir/ritonavir condotti sugli animali hanno dimostrato l’insorgenza di malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Viekirax non deve essere impiegato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non stiano utilizzando misure contraccettive efficaci.
In caso di co-somministrazione di ribavirina e Viekirax si applicano le controindicazioni relative all’uso di ribavirina durante la gravidanza (vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina).
Allattamento
Non è noto se paritaprevir/ritonavir o ombitasvir e i loro metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacocinetici disponibili sugli animali hanno dimostrato un’escrezione del principio attivo e dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei potenziali effetti indesiderati del medicinale nei bambini allattati al seno, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere il trattamento con Viekirax, tenendo in considerazione l’importanza del trattamento per la madre. Per le pazienti cui viene co-somministrata ribavirina si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina.
Fertilità
Non sono disponibili dati relativi agli effetti di Viekirax sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Viekirax non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che un senso di affaticamento è stato segnalato durante il trattamento con Viekirax in associazione con dasabuvir e ribavirina (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequentemente riportate (più del 20% dei soggetti) in soggetti in trattamento con Viekirax e dasabuvir con ribavirina sono state affaticamento e nausea. La percentuale di soggetti che ha sospeso definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata dello 0,2% (5/2044) e la dose di ribavirina è stata ridotta a causa dell’insorgenza di reazioni avverse nel 4,8% (99/2044) dei soggetti.
Tabella delle reazioni avverse
Il riassunto delle informazioni di sicurezza è basato sui dati aggregati raccolti dagli studi clinici di fase 2 e 3 in soggetti che hanno ricevuto Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina.
La maggior parte delle reazioni avverse presentate nella Tabella 3 è stata di grado 1 per i regimi contenenti Viekirax e dasabuvir.
Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) o molto raro (<1/10.000).
Tabella 3. Reazioni avverse da farmaco riscontrate con Viekirax in associazione a dasabuvir con o senza ribavirina
Frequenza |
Viekirax + dasabuvir + ribavirina* N = 2044 |
Viekirax + dasabuvir N = 588 |
---|---|---|
Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
Comune | Anemia | |
Disturbi del sistema immunitario | ||
Frequenza non nota | Reazioni anafilattiche | Reazioni anafilattiche |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
Non comune | Disidratazione | |
Disturbi psichiatrici | ||
Molto comune | Insonnia | |
Patologie gastrointestinali | ||
Molto comune | Nausea, Diarrea | |
Patologie epatobiliari | ||
Frequenza non nota | Scompenso epatico e insufficienza epatica | Scompenso epatico e insufficienza epatica |
Comune | Vomito | |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
Molto comune | Prurito | |
Comune | Prurito | |
Raro | Angioedema | Angioedema |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
Molto comune |
Astenia Affaticamento |
* Il set di dati include tutti i soggetti con infezione da genotipo 1 in studi clinici di fase 2 e 3, inclusi i soggetti con cirrosi.
Nota: Per le anomalie di laboratorio, si rimanda alla Tabella 4
Descrizione di reazioni avverse selezionate
È stato riscontrato un aumento del tasso di iperbilirubinemia indiretta nei soggetti con cirrosi compensata rispetto ai soggetti senza cirrosi, quando la ribavirina era inclusa nel regime terapeutico.
Anomalie di laboratorio
Alterazioni in parametri di laboratorio selezionati sono descritte nella Tabella 4. Si fornisce una tabella comparativa per facilitare la presentazione dei dati; si sconsiglia un confronto diretto tra gli studi a causa delle differenze nei disegni sperimentali.
Tabella 4. Anomalie di laboratorio selezionate emergenti dal trattamento
Parametri di laboratorio | SAPPHIRE I e II | PEARL II, III e IV |
TURQUOISE II (soggetti con cirrosi) |
---|---|---|---|
Viekirax e dasabuvir + ribavirina 12 settimane N = 770 n (%) |
Viekirax e dasabuvir 12 settimane N = 509 n (%) |
Viekirax e dasabuvir + ribavirina 12 o 24 settimane N = 380 n (%) |
|
ALT | |||
>5-20 × ULN* (grado 3) | 6/765 (0,8%) | 1/509 (0,2%) | 4/380 (1,1%) |
>20 × ULN (grado 4) | 3/765 (0,4%) | 0 | 2/380 (0,5%) |
Emoglobina | |||
<100-80 g/l (grado 2) | 41/765 (5,4%) | 0 | 30/380 (7,9%) |
<80-65 g/l (grado 3) | 1/765 (0,1%) | 0 | 3/380 (0,8%) |
<65 g/l (grado 4) | 0 | 0 | 1/380 (0,3%) |
Bilirubina totale | |||
>3-10 × ULN (grado 3) | 19/765 (2,5%) | 2/509 (0,4%) | 37/380 (9,7%) |
>10 × ULN (grado 4) | 1/765 (0,1%) | 0 | 0 |
*ULN: limite superiore di normalità in base ai test di laboratorio |
Aumento dei livelli sierici di ALT
In un’analisi aggregata degli studi clinici con Viekirax e dasabuvir con e senza ribavirina, l’1% dei soggetti ha mostrato livelli sierici di ALT superiori a 5 volte il limite superiore di normalità (ULN) dopo l’inizio del trattamento. Dal momento che l’incidenza di tali aumenti è stata del 26% nelle donne che assumevano in concomitanza medicinali contenenti etinilestradiolo, tali medicinali sono controindicati con Viekirax con o senza dasabuvir. Nessun incremento nell’incidenza degli aumenti di ALT è stato osservato con altri tipi di estrogeni comunemente impiegati per la terapia ormonale sostitutiva (ad es., estradiolo ed estrogeni coniugati). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati tipicamente asintomatici, si sono verificati in genere durante le prime 4 settimane di trattamento (media di 20 giorni, intervallo 8-57 giorni) e per la maggior parte si sono risolti nel corso della prosecuzione della terapia. Due pazienti hanno sospeso Viekirax e dasabuvir a causa di un aumento dei livelli di ALT, inclusa una paziente in terapia con etinilestradiolo. Tre pazienti hanno interrotto Viekirax e dasabuvir per un periodo da uno a sette giorni, inclusa una paziente in terapia con etinilestradiolo. La maggior parte di questi aumenti di ALT è stata transitoria e valutata come correlata al farmaco. Gli aumenti di ALT non si sono associati in genere a innalzamenti della bilirubina. La cirrosi non è stata un fattore di rischio per l’aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafo 4.4).
Aumento dei livelli sierici di bilirubina
Innalzamenti transitori dei livelli sierici di bilirubina (in predominanza indiretta) sono stati osservati in soggetti che ricevevano Viekirax e dasabuvir con ribavirina, correlati all’inibizione dei trasportatori della bilirubina OATP1B1/1B3 da parte di paritaprevir e all’emolisi indotta da ribavirina. Gli innalzamenti della bilirubina si sono verificati dopo l’inizio del trattamento, hanno raggiunto il picco entro la settimana 1 dello studio e si sono generalmente risolti nel corso della prosecuzione della terapia. Gli innalzamenti della bilirubina non si sono associati ad aumenti delle aminotransferasi. La frequenza degli innalzamenti della bilirubina indiretta è stata minore nei soggetti che non ricevevano ribavirina.
Pazienti trapiantati di fegato
Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti trapiantati di fegato con infezione da HCV che hanno ricevuto Viekirax, dasabuvir e ribavirina (in aggiunta ai loro farmaci immunosoppressori) è stato simile a quello dei soggetti trattati con Viekirax, dasabuvir e ribavirina in studi clinici di fase 3, sebbene la frequenza di alcune reazioni avverse sia stata superiore. Dieci soggetti (29,4%) hanno presentato almeno un valore post-basale di emoglobina inferiore a 10 g/dl. Dieci soggetti su 34 (29,4%) hanno modificato la dose di ribavirina a causa di una riduzione dei livelli di emoglobina e il 2,9% (1/34) ha avuto un’interruzione del trattamento con ribavirina. La modifica della dose di ribavirina non ha influito sui tassi di risposta virologica sostenuta (sustained virological response, SVR). Cinque soggetti hanno richiesto la somministrazione di eritropoietina, in tutti i casi il trattamento era stato avviato con una dose di partenza pari a 1000-1200 mg al giorno. Nessun soggetto è stato sottoposto a trasfusione di sangue.
Pazienti con co-infezione da HIV/HCV
Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti con co-infezione da HCV/HIV-1 è stato simile a quello osservato in soggetti con sola infezione da HCV. Aumenti transitori dei livelli di bilirubina totale superiori a 3 volte l’ULN (prevalentemente indiretta) si sono verificati in 17 (27,0%) soggetti; 15 di questi stavano ricevendo atazanavir. Nessuno dei soggetti con iperbilirubinemia ha mostrato aumenti concomitanti delle amminotransferasi.
Soggetti con infezione da genotipo 1 con o senza cirrosi con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina sono stati studiati in 68 soggetti con infezione da genotipo 1 con o senza cirrosi con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale o ESRD (vedere paragrafo 5.1). Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti con insufficienza renale grave era simile a quello osservato nei precedenti studi di fase 3 in soggetti senza insufficienza renale grave eccetto il fatto che un numero maggiore di soggetti ha richiesto un intervento dovuto alla diminuzione dei livelli sierici di emoglobina associata all’uso di ribavirina. Il valore medio al basale di emoglobina era di 12,1 g/dl e la diminuzione media di emoglobina al termine del trattamento nei soggetti che assumevano ribavirina era di 1,2 g/dl. Trentanove dei 50 soggetti che assumevano ribavirina hanno richiesto l’interruzione della ribavirina, e 11 di questi pazienti hanno richiesto trattamento anche con eritropoietina. Quattro soggetti hanno manifestato un livello di emoglobina < 8 g/dl. Due soggetti hanno ricevuto una trasfusione di sangue. Gli eventi avversi ascrivibili all’anemia non sono stati riscontrati nei 18 soggetti con infezione da genotipo lb che non hanno ricevuto ribavirina. In 18 pazienti con infezione da genotipo la e genotipo 4 è stato valutato anche Viekirax con o senza dasabuvir senza l’uso di ribavirina; in questi soggetti non sono stati riscontrati eventi avversi ascrivibili all’anemia.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di Viekirax in bambini e adolescenti di età < 18 anni non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
La più alta dose documentata somministrata a volontari sani è stata una singola dose di 400 mg di paritaprevir (con 100 mg di ritonavir), 200 mg di ritonavir (con 100 mg di paritaprevir) e 350 mg di ombitasvir. Non sono state osservate reazioni avverse correlate allo studio con paritaprevir, ritonavir o ombitasvir. Aumenti transitori della bilirubina indiretta sono stati osservati alle dosi più alte di paritaprevir/ritonavir. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per eventuali segni e sintomi di reazioni o effetti avversi e deve essere istituito immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta; codice ATC: J05AP53 Meccanismo d’azione
Viekirax, quando co-somministrato con dasabuvir, combina tre medicinali antivirali ad azione diretta, con meccanismi d’azione distinti e con profili di resistenza non sovrapposti per colpire l’HCV a livelli multipli del suo ciclo di vita. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di dasabuvir per le sue proprietà farmacologiche.
Ritonavir
Ritonavir non è attivo contro l’HCV. Ritonavir è un inibitore del CYP3A che aumenta l’esposizione sistemica al substrato del CYP3A paritaprevir.
Ombitasvir
Ombitasvir è un inibitore dell’NS5A dell’HCV, essenziale per la replicazione virale.
Paritaprevir
Paritaprevir è un inibitore della proteasi NS3/4A dell’HCV, necessaria per il clivaggio proteolitico della poliproteina codificata da HCV (nelle forme mature delle proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) ed essenziale per la replicazione virale.
Attività in colture cellulari e/o negli studi biochimici
Ombitasvir
L’EC50 di ombitasvir contro i ceppi di genotipo la-H77 e lb-Conl nei saggi di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 14,1 e 5 pM. L’attività di ombitasvir è risultata attenuata da 11 a 13 volte in presenza del 40% di plasma umano. La EC50 media di ombitasvir contro repliconi contenenti NS5A derivatida un gruppo di isolati di genotipo la e lb naïve al trattamento nel saggio di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 0,66 pM (intervallo 0,35 – 0,88 pM; n = 11) e 1,0 pM (intervallo 0,74 – 1,5 pM; n = 11). Ombitasvir ha valori di EC50 pari a 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2, e 366 pM contro le linee cellulari del replicone costruite con NS5A da isolati singoli rappresentativi dei genotipi 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a, rispettivamente.
Paritaprevir
L’EC50 di paritaprevir contro i ceppi di genotipo la-H77 e lb-Conl nel saggio di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 1,0 e 0,21 nM. L’attività di paritaprevir è risultata attenuata da 24 a 27 volte in presenza del 40% di plasma umano. La EC50 media di paritaprevir contro repliconi contenenti NS3derivati da un gruppo di isolati di genotipo la e lb naïve al trattamento nel saggio di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 0,86 nM (intervallo 0,43 – 1,87 nM; n = 11) e 0,06 nM (intervallo 0,03 – 0,09 nM, n = 9). Paritaprevir ha mostrato un valore di EC50 pari a 5,3 nM contro la linea cellulare del replicone 2a-JFH-1 e valori di EC50 pari a 19, 0,09 e 0,68 nM contro le linee cellulari del replicone contenenti NS3 da un isolato singolo ciascuno di genotipo 3a, 4a e 6a rispettivamente.
Ritonavir non ha mostrato un effetto antivirale diretto sulla replicazione di repliconi subgenomici dell’HCV e la presenza di ritonavir non ha influito sull’attività antivirale in vitro di paritaprevir.
Resistenza
In coltura cellulare Genotipo 1
La resistenza a paritaprevir e ombitasvir conferita da varianti rispettivamente delle proteine NS3 e NS5A, selezionate in colture cellulari o identificate in studi clinici di fase 2b e 3, è stata caratterizzata fenotipicamente negli appropriati repliconi di genotipo la o lb.
Nel genotipo la, le sostituzioni F43L, R155K, A156T e D168A/H/V/Y nell’NS3 di HCV hanno ridotto la sensibilità a paritaprevir. Nel replicone con genotipo la, l’attività di paritaprevir è apparsa ridotta di 20, 37 e 17 volte dalle sostituzioni F43L, R155K e A156T, rispettivamente. L’attività di paritaprevir è apparsa ridotta di 96 volte dalla sostituzione D168V e da 50 a 219 volte da ciascuna delle altre sostituzioni D168. L’attività di paritaprevir nel genotipo la non è stata influenzata significativamente (minore o uguale a 3 volte) dalle singole sostituzioni V36A/M, V55I, Y56H, Q80K o E357K. Varianti doppie che includono combinazioni di V36LM, F43L, Y56H, Q80K o E357K con la sostituzione R155K o D168 hanno ulteriormente ridotto l’attività di paritaprevir di 2-3 volte rispetto alla singola sostituzione R155K o D168. Nel replicone con genotipo lb, l’attività di paritaprevir è apparsa ridotta rispettivamente di 76, 159 e 337 volte da D168A, D168H, D168V e D168Y. Non è stato possibile valutare isolatamente Y56H a causa della scarsa capacità di replicazione, tuttavia, la combinazione di Y56H e D168A/V/Y ha ridotto l’attività di paritaprevir di 700-4118 volte.
Nel genotipo la, le sostituzioni M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N e M28V + Q30R nella NS5A di HCV hanno ridotto la sensibilità a ombitasvir. Nel replicone con genotipo la, l’attività di ombitasvir è apparsa ridotta di 896, 58 e 243 volte rispettivamente dalle sostituzioni M28T/V e H58D e di 1326, 800, 155 e 1675-66.740 volte rispettivamente dalle sostituzioni Q30E/R, L31V e Y93C/H/N. Y93H, Y93N o M28V in combinazione con Q30R hanno ridotto l’attività di ombitasvir di oltre 42.802 volte. Nel genotipo lb, le sostituzioni L28T e L31F/V, cosi come la sostituzione Y93H da sola o in combinazione con L28M, R30Q, L31F/M/V o P58S nella NS5A di HCV hanno ridotto la sensibilità a ombitasvir. Nel replicone con genotipo lb, l’attività di ombitasvir è stata ridotta di meno di 10 volte dalle varianti amminoacidiche in posizione 30 e 31. L’attività di ombitasvir è stata ridotta di 661, 77, 284 e 142 volte dalle sostituzioni del genotipo lb L28T, Y93H, R30Q in combinazione con Y93H e L31M in combinazione con Y93H, rispettivamente. Tutte le altre sostituzioni doppie di Y93H in combinazione con le sostituzioni in posizione 28, 31 o 58 hanno ridotto l’attività di ombitasvir di oltre 400 volte.
Genotipo 4
Nel genotipo 4a, la resistenza a paritaprevir o ombitasvir conferita dalle varianti di NS3 o NS5A, rispettivamente, selezionate in coltura cellulare, è stata caratterizzata fenotipicamente. Le sostituzioni R155C, A156T/V e D168H/V nella NS3 di HCV hanno ridotto la sensibilità a paritaprevir da 40 a 323 volte. La sostituzione L28V nella NS5A di HCV ha ridotto la sensibilità a ombitasvir di 21 volte.
Effetto delle sostituzioni/polimorfismi di HCV al basale sull’esito del trattamento
Un’analisi dei dati aggregati dei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir (un inibitore non nucleotidico di NS5B) con o senza ribavirina negli studi clinici di fase 2b e 3 è stata condotta per esplorare l’associazione tra sostituzioni/polimorfismi di NS3/4A, NS5A o NS5B al basale e l’esito del trattamento con regimi raccomandati.
Negli oltre 500 campioni basali di genotipo la considerati in questa analisi, le varianti associate a resistenza più frequentemente osservate sono state M28V (7,4%) per NS5A e S556G (2,9%) per NS5B. Q80K, nonostante rappresenti un polimorfismo altamente prevalente in NS3 (41,2% dei campioni), conferisce una resistenza minima a paritaprevir. Le varianti associate a resistenza nelle posizioni amminoacidiche R155 e D168 di NS3 sono state osservate raramente (meno dell’1% dei casi) al basale. Negli oltre 200 campioni basali di genotipo lb considerati in questa analisi, le varianti associate a resistenza più frequentemente osservate sono state Y93H (7,5%) per NS5A e C316N (17,0%) e S556G (15%) per NS5B. Dati i bassi tassi di fallimento virologico osservati con i regimi di trattamento consigliati in soggetti con infezione da HCV di genotipo la e lb, la presenza di varianti al basale sembra avere scarso impatto sulla probabilità di ottenere una SVR.
In studi clinici
Dei 2510 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con regimi contenenti ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir, con o senza ribavirina (per 8, 12, o 24 settimane) in studi clinici di fase 2b e 3, un totale di 74 soggetti (3%) ha mostrato un fallimento virologico (essenzialmente recidiva post-trattamento). Nella Tabella 5 sono mostrate le varianti emergenti dal trattamento e la loro prevalenza in queste popolazioni con fallimento virologico. Nei 67 soggetti con infezione da HCV di genotipo la, varianti di NS3 sono state osservate in 50 soggetti, varianti di NS5A in 46 soggetti, varianti di NS5b in 37 soggetti e varianti emergenti dal trattamento di tutti e 3 i bersagli farmacologici in 30 soggetti. Nei 7 soggetti con infezione da HCV di genotipo lb, varianti emergenti dal trattamento sono state osservate in NS3 in 4 soggetti, in NS5A in 2 soggetti e sia in NS3 che in NS5A in 1 soggetto. Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo lb ha mostrato varianti emergenti dal trattamento in tutti e 3 i bersagli farmacologici.
Tabella 5. Sostituzioni amminoacidiche emergenti dal trattamento nell’analisi dei dati aggregati di Viekirax e dasabuvir, in regimi con e senza RBV, negli studi clinici di fase 2b e 3 (N =2510)
Bersaglio | Sostituzioni amminoacidiche emergentia |
Genotipo la N=67b % (n) |
Genotipo lb N=7 % (n) |
---|---|---|---|
NS3 | V55Ic | 6 (4) | — |
Y56Hc | 9 (6) | 42,9 (3)d | |
I132Vc | 6 (4) | — | |
R155K | 13,4 (9) | — | |
D168A | 6 (4) | — | |
D168V | 50,7 (34) | 42,9 (3)d | |
D168Y | 7,5 (5) | — | |
V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc | < 5% | — | |
NS5A | M28T | 20,9 (14) | — |
M28Ve | 9 (6) | — | |
Q30Re | 40,3 (27) | — | |
Y93H | 28,6 (2) | ||
H58D, H58P, Y93N | < 5% | — | |
NS5B | A553T | 6,1 (4) | — |
S556G | 33,3 (22) | — | |
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H |
< 5% | — |
Osservata in almeno 2 soggetti dello stesso sottotipo.
N = 66 per il bersaglio NS5B.
Sono state osservate sostituzioni in combinazione con altre sostituzioni emergenti nella posizione R155 o D168 di NS3.
Osservata in combinazione in soggetti con infezione di genotipo lb.
Osservat a in combinazione nel 6% (4/67) dei soggetti.
Nota: Le seguenti varianti sono state selezionate in coltura cellulare, ma non sono state varianti emergenti dal trattamento: NS3, varianti A156T nel genotipo la e R155Q e D168H nel genotipo lb; NS5A, varianti Y93C/H nel genotipo la e L31F/V o Y93H in combinazione con L28M, L31F/V o P58S nel genotipo lb; e NS5B, varianti Y448H nel genotipo la e M414T e Y448H nel genotipo lb.
Persistenza delle sostituzioni associate a resistenza
La persistenza delle sostituzioni amminoacidiche in NS3, NS5A, e NS5B, rispettivamente, associate a resistenza a paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir è stata valutata in studi di fase 2b in soggetti con infezione da HCV di genotipo la. Le varianti di NS3 emergenti dal trattamento con paritaprevir V36A/M, R155K o D168V sono state osservate in 47 soggetti. Le varianti di NS5A emergenti dal trattamento con ombitasvir M28T, M28V o Q30R sono state osservate in 32 soggetti. Le varianti di NS5B emergenti dal trattamento con dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R o D559G/N sono state osservate in 34 soggetti.
Le varianti V36A/ M e R155K di NS3e le varianti M414T e S556G di NS5B sono risultate rilevabili alla settimana 48 post-trattamento, mentre la variante D168V di NS3 e tutte le altre varianti di NS5B non sono state osservate alla settimana 48 post- trattamento. Tutte le varianti di NS5A emergenti dal trattamento sono rimaste rilevabili alla settimana 48 post-trattamento. Dati gli alti tassi di SVR nel genotipo lb, non è stato possibile stabilire l’andamento della persistenza delle varianti emergenti dal trattamento in questo genotipo.
La mancata rilevazione del virus contenente una sostituzione associata a resistenza non indica che il virus resistente non è più presente a livelli clinicamente significativi. Non è noto l’impatto clinico a lungo termine della comparsa o della persistenza del virus con sostituzioni associate a resistenza a Viekirax e dasabuvir sulle terapie successive.
Resistenza crociata
Una resistenza crociata è attesa tra le classi degli inibitori di NS5A, degli inibitori della proteasi NS3/4A e degli inibitori non nucleosidici di NS5B. Non è stato studiato l’impatto di un pregresso trattamento con ombitasvir, paritaprevir o dasabuvir sull’efficacia di altri inibitori di NS5A, della proteasi NS3/4A o di NS5B.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi clinici in soggetti con infezione da virus dell’epatite C di genotipo 1
L’efficacia e la sicurezza di Viekirax in combinazione con dasabuvir con o senza ribavirina sono state valutate in otto studi clinici di fase 3, tra cui due studi condotti esclusivamente su soggetti con cirrosi (Classe A secondo Child-Pugh), su oltre 2360 soggetti con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1, come riassunto nella Tabella 6.
Tabella 6. Studi multicentrici globali, di fase 3, condotti con Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina (RBV).
Studio |
Numero di soggetti trattati |
Genotipo (GT) dell’HCV |
Riassunto del disegno sperimentale |
---|---|---|---|
Soggetti naïve al trattamento, senza cirrosi | |||
SAPPHIRE I | 631 | GT1 | Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV Braccio B: Placebo |
PEARL III | 419 | GT1b |
Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV Braccio B: Viekirax e dasabuvir |
PEARL IV | 305 | GT1a | Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV Braccio B: Viekirax e dasabuvir |
GARNET (in aperto) |
166 | GT1b | Viekirax e dasabuvir (8 settimane) |
Soggetti già trattati in precedenza con peginterferone + ribavirina, senza cirrosi | |||
SAPPHIRE II | 394 | GT1 |
Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV Braccio B: Placebo |
PEARL II (in aperto) |
179 | GT1b | Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV Braccio B: Viekirax e dasabuvir |
Soggetti naïve al trattamento e soggetti già trattati in precedenza con peginterferone + ribavirina, con cirrosi compensata |
|||
TURQUOISE II (in aperto) |
380 | GT1 |
Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV (12 settimane) Braccio B: Viekirax e dasabuvir + RBV (24 settimane) |
TURQUOISE III (in aperto) |
60 | GT1b | Viekirax e dasabuvir (12 settimane) |
In tutti e otto gli studi, la dose di Viekirax era di 25 mg/150 mg/100 mg una volta al giorno e la dose di dasabuvir era di 250 mg due volte al giorno. Nei soggetti che hanno ricevuto ribavirina, la dose di ribavirina è stata di 1000 mg al giorno per i soggetti di peso inferiore a 75 kg o di 1200 mg al giorno per i soggetti di peso eguale o superiore a 75 kg.
La risposta virologica sostenuta (SVR) è stata l’endpoint primario per la determinazione del tasso di guarigione dell’infezione da HCV negli studi di fase 3; essa è stata definita come HCV RNA non quantificabile o non rilevabile alla settimana 12 dopo la fine del trattamento (SVR12). La durata del trattamento era prefissata in ognuno degli studi e non è stata guidata dai livelli di HCV RNA dei soggetti (nessun algoritmo basato sulla risposta). I valori plasmatici di HCV RNA sono stati misurati negli studi clinici mediante il test COBAS TaqMan HCV (versione 2.0), utilizzato con il sistema High Pure (ad eccezione dello studio GARNET che ha utilizzato il test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV v2.0). Il saggio del sistema High Pure aveva un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 25 IU per ml ed il saggio AmpliPrep aveva un LLOQ di 15 IU per ml.
Studi clinici in adulti naïve al trattamento
SAPPHIRE-I – genotipo 1, naïve al trattamento, senza cirrosi
Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, controllato con placebo Trattamento: Viekirax e dasabuvir con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane I soggetti trattati (N = 631) avevano un’età mediana di 52 anni (intervallo: 18-70); il 54,5% era di sesso maschile; il 5,4% era di etnia nera; il 15,2% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 79,1% presentava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 15,4% mostrava fibrosi portale (F2) e l’8,7% fibrosi a ponte (F3); il 67,7% aveva un’infezione da HCV di genotipo la, il 32,3% da HCV di genotipo lb.
Tabella 7. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1 dello studio SAPPHIRE-I Viekirax e dasabuvir con RBV per 12
Esito del trattamento | settiman | e | |
---|---|---|---|
n/N | 95% IC | ||
SVR12 complessiva | 456/473 | 96,4 | 94,7; 98,1 |
HCV di genotipo la | 308/322 | 95,7 | 93,4; 97,9 |
HCV di genotipo lb | 148/151 | 98,0 | 95,8; 100,0 |
Esito per i soggetti senza SVR12 | |||
VF in trattamento | 1/473 | 0,2 | |
Recidiva | 7/463 | 1,5 | |
Altrob | 9/473 | 1,9 |
Valore confermato di HCV ≥ 25 UI/ml dopo HCV RNA < 25 UI/ml durante il trattamento, aumento confermato di HCV RNA rispetto al nadir pari a 1 log10 UI/ml, o HCV RNA persistentemente ≥ 25 UI/ml con almeno 6 settimane di trattamento.
Altro include l’interruzione precoce del trattamento con il medicinale non dovuta a fallimento virologico evalori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12).
Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo lb ha sperimentato un fallimento virologico in corso di trattamento e un soggetto con infezione da HCV di genotipo lb ha avuto una recidiva.
PEARL-III – genotipo lb, naïve al trattamento, senza cirrosi
Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, regime controllato Trattamento: Viekirax e dasabuvir senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane
I soggetti trattati (N = 419) avevano un’età mediana di 50 anni (intervallo: 19-70); il 45,8% era di sesso maschile; il 4,8% era di etnia nera; il 9,3% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 73,3% presentava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 20,3% mostrava fibrosi portale (F2) e il 10,0% fibrosi a ponte (F3).
Tabella 8. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo lb dello studio PEARL III Esito del trattamento
Viekirax e dasabuvir per 12 settimane con RBV senza RBV
n/N | 95% IC | n/N | 95% IC | |||
---|---|---|---|---|---|---|
SVR12 complessiva | 209/210 | 99,5 | 98,6; 100,0 | 209/209 | 100 | 98,2; 100,0 |
Esito per i soggetti senza SVR12 |
||||||
VF in trattamento | 1/210 | 0,5 | 0/209 | 0 | ||
Recidiva | 0/210 | 0 | 0/209 | 0 | ||
Altro | 0/210 | 0 | 0/209 | 0 |
PEARL-IV– genotipo la, naïve al trattamento, senza cirrosi
Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, regime controllato Trattamento: Viekirax e dasabuvir senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane
I soggetti trattati (N = 305) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: 19-70); il 65,2% era di sesso maschile; l’11,8% era di etnia nera; il 20,7% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’86,6% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 IU/ml; il 18,4% presentava fibrosi portale (F2), il 17,7% fibrosi a ponte (F3).
Tabella 9. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo la dello studio PEARL IV Esito del trattamento
Viekirax e dasabuvir per 12 settimane
con RBV senza RBV
n/N % 95% CI n/N % 95% CI
SVR12 complessiva 97/100 97,0 93,7; 100,0 185/205 90,2 86,2; 94,3
Esito per i soggetti senza SVR12
VF in trattamento | 1/100 | 1,0 | 6/205 | 2,9 |
---|---|---|---|---|
Recidiva | 1/98 | 1,0 | 10/194 | 5,2 |
Altro | 1/100 | 1,0 | 4/205 | 2,0 |
GARNET – genotipo lb, naïve al trattamento e senza cirrosi.
Disegno dello studio: in aperto, a braccio singolo, multicentrico globale Trattamento: Viekirax e dasabuvir per 8 settimane I soggetti trattati (N=166) avevano un’età mediana di 53 anni (intervallo: da 22 a 82); il 56,6% era di sesso femminile; il 3,0% erano asiatici; lo 0,6% era di etnia nera; il 7,2% aveva livelli basali di HCV RNA pari almeno a 6.000.000 UI per ml; il 9% aveva una fibrosi avanzata (F3) e il 98,2% aveva infezione da HCV di genotipo lb (tre pazienti restanti avevano infezione rispettivamente da genotipo la, genotipo ld e genotipo 6).
Tabella 10. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo lb senza cirrosi
Viekirax e dasabuvir per 8 settimane n/N (%) | |
---|---|
SVR12 | 160/163 (98,2) |
95% CIa | 96,1, 100,0 |
F0-F1 | 138/139 (99,3)b |
F2 | 9/9 (100) |
F3 | 13/15 (86,7)c |
Calcolato utilizzando la normale approssimazione della distribuzione binomiale
Trattamento interrotto in 1 paziente a causa di mancata aderenza
Recidiva in 2 pazienti su 15 (confermato HCV RNA ≥ 15 UI/ml post trattamento prima o durante il periodo SVR12 tra i soggetti con HCV RNA < 15 UI/ml nell’ultima osservazione con almeno 51 giorni di trattamento).
Studi clinici in adulti già precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina
SAPPHIRE-II – genotipo 1, soggetti precedentemente trattati con pegIFN + RBV, senza cirrosi Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, controllato con placebo Trattamento: Viekirax e dasabuvir con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane I soggetti trattati (N = 394) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: 19-71); il 49,0% era null responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 21,8 % era partial responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV e il 29,2% era relapser al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 57,6% era di sesso maschile; l’8,1% era di etnia nera; il 20,6% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’87,1% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml; il 17,8% presentava fibrosi portale (F2), il 14,5% fibrosi a ponte (F3); il 58,4% aveva un’infezione da HCV di genotipo la, il 41,4% da HCV di genotipo lb.
Tabella 11. SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina dello studio SAPPHIRE-II Esito del trattamento
Viekirax e dasabuvir con RBV per 12 settimane n/N % 95% IC
SVR12 complessiva 286/297 96,3 94,1; 98,4
HCV di genotipo la 166/173 96,0 93,0; 98,9
Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV
Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV
Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV
83/87 95,4 91,0; 99,8
36/36 100 100,0; 100,0
47/50 94,0 87,4; 100,0
HCV di genotipo lb 119/123 96,7 93,6; 99,9
Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV
Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV
Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV
Esito per i soggetti senza SVR12
56/59 94,9 89,3; 100,0
28/28 100 100,0; 100,0
35/36 97,2 91,9; 100,0
VF in trattamento | 0/297 | 0 |
---|---|---|
Recidiva | 7/293 | 2,4 |
Altro | 4/297 | 1,3 |
Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo lb ha avuto un fallimento virologico durante il trattamento e 2 soggetti con infezione da HCV di genotipo lb hanno mostrato una recidiva.
PEARL-II – genotipo lb, soggetti precedentemente trattati con pegIFN+ RBV, senza cirrosi
Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto
Trattamento: Viekirax e dasabuvir senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane I soggetti trattati (N = 179) avevano un’età mediana di 57 anni (intervallo: 26-70); il 35,2% era null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 28,5% era partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; e il 36,3% era relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 54,2% era di sesso maschile; il 3,9% era di etnia nera; il 12,8% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’87,7% mostrava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 17,9% presentava fibrosi portale (F2), il 14,0% fibrosi a ponte (F3).
Tabella 12. SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo lb precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina nello studio PEARL II Viekirax e dasabuvir per 12 settimane
Esito del trattamento | con RBV | senza RBV | ||||
---|---|---|---|---|---|---|
n/N | 95% IC | n/N | 95% IC | |||
SVR12 complessiva | 86/88 | 97,7 | 94,6, 100,0 | 91/91 | 100 | 95,9; 100,0 |
Null responder a precedente | 30/31 | 96,8 | 90,6; 100,0 | 32/32 | 100 | 89,3; 100,0 |
trattamento con pegIFN/RBV Partial responder a precedente |
24/25 | 96,0 | 88,3; 100,0 | 26/26 | 100 | 87,1; 100,0 |
trattamento con pegIFN/RBV Relapser a precedente trattamento | 32/32 | 100 | 89,3; 100,0 | 33/33 | 100 | 89,6; 100,0 |
con pegIFN/RBV Esito per soggetti senza SVR12 |
||||||
VF in trattamento | 0/88 | 0 | 0/91 | 0 | ||
Recidiva | 0/88 | 0 | 0/91 | 0 | ||
Altro | 2/88 | 2,3 | 0/91 | 0 |
Studi clinici in soggetti con cirrosi compensata
TURQUOISE-II– soggetti naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto
Trattamento: Viekirax e dasabuvir con ribavirina in base al peso corporeo per 12 o 24 settimane I soggetti trattati (N = 380) avevano un’età mediana di 58 anni (intervallo: 21-71); il 42,1% era naïve al trattamento, il 36,1% era null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; l’8,2% era partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 13,7% era relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 70,3% era di sesso maschile; il 3,2% era di etnia nera; il 14,7% aveva una conta piastrinica inferiore a 90×109/l; il 49,7% aveva valori di albumina inferiori a 40 g/l; l’86,1% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml; il 24,7% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 68,7% aveva un’infezione da HCV di genotipo la, il 31,3% da HCV di genotipo lb.
Tabella 13. SVR12 per soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 con cirrosi compensata e che erano naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN/RBV
Esito del trattamento | 12 |
Viekirax e d settimane |
asabuvir con RBV 24 settiman |
e | ||
---|---|---|---|---|---|---|
n/N | ICa | n/N | ICa | |||
SVR12 complessiva | 191/208 | 91,8 | 87,6; 96,1 | 166/172 | 96,5 | 93,4; 99,6 |
HCV di genotipo la | 124/140 | 88,6 | 83,3; 93,8 | 115/121 | 95,0 | 91,2; 98,9 |
Naïve al trattamento | 59/64 | 92,2 | 53/56 | 94,6 | ||
Null responder a precedente | 40/50 | 80,0 | 39/42 | 92,9 | ||
trattamento con pegIFN/RBV Partial responder a |
11/11 | 100 | 10/10 | 100 | ||
precedente trattamento con pegIFN/RBV | ||||||
Relapser a precedente | 14/15 | 93,3 | 13/13 | 100 | ||
trattamento con pegIFN/RBV | ||||||
HCV di genotipo lb | 67/68 | 98,5 | 95,7; 100 | 51/51 | 100 | 93,0; 100 |
Naïve al trattamento | 22/22 | 100 | 18/18 | 100 | ||
Null responder a precedente | 25/25 | 100 | 20/20 | 100 | ||
trattamento con pegIFN/RBV Partial responder a |
6/7 | 85,7 | 3/3 | 100 | ||
precedente trattamento con pegIFN/RBV | ||||||
Relapser a precedente | 14/14 | 100 | 10/10 | 100 |
trattamento con pegIFN/RBV Esito per i soggetti senza SVR12
VF in trattamento | 1/208 | 0,5 | 3/172 | 1,7 | |
---|---|---|---|---|---|
Recidiva | 12/203 | 5,9 | 1/164 | 0,6 | |
Altro | 4/208 | 1,9 | 2/172 | 1,21 |
a. Intervalli di confidenza al 97,5% sono utilizzati per gli endpoint primari di efficacia (tasso complessivo di SVR12); intervalli di confidenza al 95% sono utilizzati per gli endpoint di efficacia aggiuntivi (tassi SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo la e lb).
I tassi di recidiva in funzione dei valori di laboratorio al basale nei soggetti cirrotici con infezione da genotipo GT1a sono presentati nella Tabella 14.
Tabella 14. TURQUOISE-II: Tassi di recidiva in funzione dei valori di laboratorio al basale dopo 12 e 24 settimane di trattamento nei soggetti con infezione da genotipo la e cirrosi compensata
Viekirax e dasabuvir con RBV braccio con durata di trattamento di 12 settimane |
Viekirax e dasabuvir con RBV braccio con durata di trattamento di 24 settimane |
|
---|---|---|
Numero di responder alla fine del trattamento | 135 | 113 |
AFP* < 20 ng/ml, piastrine ≥ 90 x 109/l E albumina ≥ 35 g/l prima del trattamento |
||
Si (per tutti i parametri di cui sopra) | 1/87 (1%) | 0/68 (0%) |
No (per qualsiasi dei parametri di cui sopra) | 10/48 (21%) | 1/45 (2%) |
*AFP= alfafetoproteina sierica |
Nei soggetti con valori basali favorevoli per tutti e tre i parametri di laboratorio (AFP < 20 ng/ml, piastrine ≥ 90 x 109/l e albumina ≥ 35 g/l), i tassi di recidiva sono stati simili con una durata di trattamento di 12 o 24 settimane.
TURQUOISE-III: soggetti naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto Trattamento: Viekirax e dasabuvir senza ribavirina per 12 settimane 60 pazienti sono stati randomizzati e trattati, e 60 pazienti su 60 (100%) hanno ottenuto una SVR12.
Tabella 15. Caratteristiche demografiche principali dello studio TURQUOISE-III
Caratteristiche | N = 60 |
---|---|
Età, mediana degli anni (intervallo) | 60,5 (26-78) |
Genere maschile, n (%) | 37 (61) |
Precedente trattamento per infezione da HCV: | |
naïve, n (%) | 27 (45) |
Peg-IFN + RBV, n (%) | 33 (55) |
Valore basale di albumina, mediana g/L | 40,0 |
< 35, n (%) | 10 (17) |
≥ 35, n (%) | 50 (83) |
Valore basale della conta piastrinica, mediana | 132,0 |
< 90, n (%) | 13 (22) |
90, n (%) | 47 (78) |
Analisi dei dati aggregati degli studi clinici
Durata della risposta
Complessivamente, sono disponibili i risultati dell’HCV RNA per entrambi i time point, SVR12 e SVR24, di 660 soggetti arruolati in studi clinici di fase 2 e 3. In questi soggetti, il valore predittivo positivo di SVR12 su SVR24 è stato del 99,8%.
Analisi dei dati aggregati di efficacia
Negli studi clinici di fase 3, 1075 soggetti (inclusi 181 soggetti con cirrosi compensata) con infezione da HCV di genotipo 1 hanno ricevuto i dosaggi raccomandati (vedere paragrafo 4.2). La Tabella 16 mostra i tassi di SVR in questi soggetti.
Nei soggetti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati, complessivamente il 97% ha ottenuto una SVR (dei 181 soggetti con cirrosi compensata il 97% ha ottenuto l’SVR), mentre lo 0,5% ha sperimentato un breakthrough virologico e l’1,2% una recidiva post-trattamento.
Tabella 16. Tassi di SVR12 per i regimi di trattamento raccomandati in base alla popolazione di pazienti
Durata del trattamento | HCV di genotipo lb Viekirax e dasabuvir | HCV di genotipo la Viekirax e dasabuvir con RBV | ||
---|---|---|---|---|
Senza cirrosi | Con cirrosi compensata | Senza cirrosi | Con cirrosi compensata | |
12 settimane | 12 settimane | 12 settimane | 24settimane | |
Naïve al trattamento | 100% (210/210) | 100% (27/27) | 96% (403/420) | 95% (53/56) |
Precedentemente trattati con pegINF + RBV | 100% (91/91) | 100% (33/33) | 96% (166/173) | 95% (62/65) |
Precedente recidiva | 100% (33/33) | 100% (3/3) | 94% (47/50) | 100% (13/13) |
Precedente partial response | 100% (26/26) | 100% (5/5) | 100% (36/36) | 100% (10/10) |
Precedente null response | 100% (32/32) | 100% (7/7) | 95% (83/87) | 93% (39/42) |
Altri fallimenti di pegIFN/RBV |
0 | 100% (18/18) | 0 | 0 |
TOTALE | 100% (301/301) | 100% (60/60) | 96% (569/593) | 95% (115/121) |
+Altri tipi di fallimento di pegIFN/RBV includono mancata risposta non altrettanto bene documentata, recidiva/breakthrough o altri fallimenti di pegIFN.
Inoltre, Viekirax senza ribavirina e senza dasabuvir è stato valutato in soggetti con infezione da genotipo lb negli studi clinici di fase 2 M13-393 (PEARL-I) e M12-536. PEARL I è stato condotto negli Stati Uniti e in Europa, M12-536 in Giappone. I soggetti precedentemente trattati erano prevalentemente null responder a pegIFN/RBV. Le dosi di ombitasvir, paritaprevir, ritonavir sono state di 25 mg, 150 mg, 100 mg una volta al giorno nello studio PEARL-I, mentre la dose di paritaprevir è stata di 100 mg o 150 mg nello studio M12-536. La durata di trattamento è stata di 12 settimane per i soggetti naïve alla terapia, di 12-24 settimane per i soggetti già precedentemente trattati e di 24 settimane per i soggetti con cirrosi. Complessivamente, 107 dei 113 soggetti senza cirrosi e 147 dei 155 soggetti con cirrosi hanno ottenuto una SVR12 dopo 12-24 settimane di trattamento.
Viekirax con ribavirina e senza dasabuvir è stato valutato per 12 settimane in soggetti non cirrotici di genotipo 1 naïve al trattamento e precedentemente trattati in uno studio di fase 2 M11-652 (AVIATOR). Le dosi di paritaprevir erano 100 mg e 200 mg e di 25 mg per ombitasvir. Ribavirina è stata dosata in base al peso (1000 – 1200 mg al giorno). Nel complesso, 72 soggetti naive al trattamento su 79 (45 su 52 GT1a e 27 su 27 GT1b) e 40 soggetti precedentemente trattati su 45 (21 su 26 GT1a e 19 su 19 GT1b) hanno ottenuto una SVR12 dopo 12 settimane di trattamento.
Impatto dell’aggiustamento della dose di ribavirina sulla probabilità di SVR
Negli studi clinici di fase 3, il 91,5% dei soggetti non ha richiesto aggiustamenti del dosaggio di ribavirina durante la terapia. Nell’8,5% dei soggetti che hanno ricevuto aggiustamenti della dose di ribavirina durante la terapia, il tasso di SVR (98,5%) è stato paragonabile a quello dei soggetti che hanno mantenuto la dose iniziale di ribavirina nel corso di tutto il trattamento.
TURQUOISE-I: soggetti con co-infezione da HCV GT1 o GT4/HIV-1 naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV, senza cirrosi o con cirrosi compensata Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto
Trattamento: Viekirax con o senza dasabuvir co-somministrato con osenza ribavirina in base al peso corporeo per 12 o 24 settimane Vedere il paragrafo 4.2 per le raccomandazioni posologiche nei pazienti con co-infezione da HCV/HIV-1. I soggetti HCV GT1 o GT4 con co-infezione HIV-1 seguivano un regime stabile di terapia antiretrovirale (ART) anti-HIV-1, comprendente atazanavir potenziato con ritonavir, raltegravir, dolutegravir (Parte 2), o darunavir (solo Parte lb e Parte 2 solo GT4), co-somministrati con un backbone di tenofovir più emtricitabina o lamivudina.
La Parte 1 dello studio era una coorte pilota di Fase 2 che consisteva in 2 parti, la Parte la (63 soggetti) e la Parte lb (22 soggetti). La Parte 2 era una coorte di Fase 3 che consisteva di 233 soggetti.
Nella Parte la tutti i soggetti hanno ricevuto Viekirax e dasabuvir con ribavirina per 12 o 24 settimane.I soggetti trattati (N = 63) avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 31-69); il 24% era di etnia nera; il 19% aveva una cirrosi compensata; il 67% era naïve al trattamento per infezione da HCV; il 33% aveva fallito un precedente trattamento con pegIFN/RBV; l’89% presentava un’infezione da HCV di genotipo la.
Nella Parte lb, tutti i soggetti hanno ricevuto Viekirax e dasabuvir con ribavirina per 12 settimane. I soggetti trattati (N=22) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: da 34 a 68); il 41% era di etnia nera, il 14% aveva cirrosi compensata; l’86% era naïve al trattamento per HCV; il 14% aveva fallito un precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 68% aveva infezione da genotipo la.
Nella parte 2, soggetti con HCV GT1 hanno ricevuto Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina per 12 o 24 settimane. I soggetti con HCV GT4 hanno ricevuto Viekirax con ribavirina per 12 o 24 settimane. I soggetti trattati (N=233) avevano un’età mediana di 49 anni (intervallo: da 26 a 69); il 10% era di etnia nera, il 12% aveva cirrosi compensata; il 66% era naïve al trattamento; il 32% aveva avuto un fallimento al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 2% aveva avuto un fallimento al precedente trattamento con sofosbuvir.
Nella Tabella 17 è riportata l’analisi di efficacia primaria di SVR12 condotta su soggetti con HCV GT1/co-infezione GT4/HIV-1 che hanno ricevuto il trattamento raccomandato nella Parte 2 dello studio TURQUOISE-I.
Tabella 17. Valutazione primaria della SVR12 della parte 2, soggetti con co-infezione HCV GT1/HIV-1 nello studio TURQUOISE-I Endpoint
Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina per 12 o 24 Settimane
N = 200a
SVR12, n/N (%) [95% CI] 194/200 (97,0) [93,6 – 98,6]
Esito per soggetti senza SVR12
Fallimento virologico in trattamento 1
Recidiva post-trattamento 1
Altrob
4 Include tutti i soggetti con HCV GT1 nella Parte 2 ad esclusione dei soggetti del Braccio G che non hanno ricevuto il trattamento raccomandato.
Include i soggetti che hanno interrotto a causa di eventi avversi, persi al follow-up o soggetti che hanno abbandonato, e soggetti con reinfezione Le analisi di efficacia condotte su altre parti dello studio hanno dimostrato tassi di SVR12 altrettanto elevati. Nella Parte la, SVR12 è stata raggiunta da 29/31 (93,5%) soggetti nel braccio a 12 settimane (95% CI: 79,3% – 98,2%) e da 29/32 (90,6%) soggetti nel braccio a 24 settimane (95% CI: 75,8% – 96,8%). Si è verificata una recidiva nel braccio a 12 settimane e un fallimento virologico in trattamento nel braccio a 24 settimane. Nella Parte lb, SVR12 è stata raggiunta da 22/22 (100%) soggetti (95% CI: 85,1%, 100%). Nella Parte 2, SVR12 è stata raggiunta da 27/28 (96,4%) soggetti con HCV GT4/ co- infezione HIV-1 (95% CI: 82,3%, 99,4%) senza fallimenti virologici.
I tassi di SVR12 nei soggetti con co-infezione da HCV/HIV-1 sono stati quindi coerenti con i tassi di SVR12 osservati negli studi di fase 3 in soggetti con sola infezione da HCV.
CORAL-I: naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV, almeno 3 mesi dopo il trapianto di fegato o 12 mesi dopo il trapianto di rene Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto
Trattamento: Viekirax e dasabuvir per 12 o 24 settimane con o senza ribavirina (dose a discrezione dello sperimentatore) per infezione GT1 e GT4 In soggetti trapiantati di fegato, senza cirrosi e con infezione da GT1, ai pazienti è stato somministrato un dosaggio di Viekirax e dasabuvir per 12-24 settimane, con o senza RBV. Ai soggetti con trapianto di fegato con cirrosi è stato somministrato Viekirax e dasabuvir con RBV (GT1a per 24 settimane [n=4], GT1b per 12 settimane [n=2]). A soggetti con trapianto di reni e senza cirrosi è stato somministrato per 12 settimane (con RBV per GT1a [n=9], senza RBV per GT1b [n=3]). A soggetti con trapianto di fegato e infezione da GT4 è stato somministrato Viekirax con RBV (ai non cirrotici per 12 settimane [n=2] e ai cirrotici per 24 settimane [n=1]). Il dosaggio di ribavirina è stato personalizzato a discrezione dello sperimentatore, con la maggior parte dei pazienti che ha ricevuto da 600 a 800 mg come dosaggio iniziale, e la maggior parte dei soggetti ha ricevuto da 600 a 800 mg al giorno alla fine del trattamento.
In totale sono stati trattati 129 soggetti, 84 con infezione da GT1a, 41 da GT1b, 1 da un altro tipo di GT1, 3 da GT4. Complessivamente, il 61% aveva fibrosi di stadio F0-F1, il 26% F2, il 9% F3, e 4% F4. Il 61% era stato sottoposto a precedente trattamento per l’HCV prima del trapianto. Come terapia immunosoppressiva, la maggior parte dei pazienti stava assumendo tacrolimus (81%), mentre il resto assumeva ciclosporina.
Di tutti i soggetti GT1 sottoposti a trapianto di fegato, 111/114 (97,4%) hanno raggiunto SVR12; due hanno avuto una recidiva post trattamento e 1 un fallimento virologico in trattamento. Tra i soggetti GT1 che avevano subito un trapianto di rene, 9/12 (75%) hanno raggiunto SVR12; comunque non si sono verificati fallimenti virologici. Tutti e 3 i soggetti (100%) con infezione da GT4 sottoposti a trapianto di fegato hanno raggiunto una SVR12.
Studio clinico in pazienti in corso di terapia sostitutiva degli oppiacei
In uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, a braccio singolo, 38 soggetti con infezione da genotipo 1, non cirrotici, naïve al trattamento o già precedentemente trattati con pegIFN/RBV, in terapia con dosi stabili di metadone (N=19) o buprenorfina +/- naloxone (N=19) hanno ricevuto 12 settimane di Viekirax e dasabuvir con ribavirina. I soggetti trattati avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 26-64); il 65,8% era di sesso maschile e il 5,3% di etnia nera. Una maggioranza (86,8%) presentava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml e una maggioranza (84,2%) aveva un’infezione da genotipo la; il 15,8% mostrava fibrosi portale (F2) e il 5,3% fibrosi a ponte (F3); il 94,7% era naïve a precedente trattamento per infezione da HCV.
Complessivamente, 37 (97,4%) su 38 soggetti hanno ottenuto una SVR12. Nessun soggetto ha avuto un fallimento virologico in trattamento o una recidiva.
RUBY-I; naïve al trattamento o trattati in precedenza con pegINF + RBV con o senza cirrosi che hanno insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) Disegno dello studio: in aperto, multicentrico
Trattamento: Viekirax e dasabuvir con o senza RBV per 12 o 24 settimane
L’insufficienza renale grave o ERSD include la malattia renale cronica di stadio 4 definita come stima della velocità di filtrazione glomerulare compresa tra 30 e 15 mL/min/1.73 m2 (eGFR <30-15 mL/min/1.73 m2) e la malattia renale cronica di stadio 5 definita come eGFR<15 mL/min/1.73 m2 o che richiede emodialisi. I soggetti trattati (n=68) avevano un’età mediana di 58 anni (intervallo: 32-77 anni); l’83,8% erano di sesso maschile; il 58,8% erano di etnia nera; il 73,5% dei soggetti aveva infezione da HCV di genotipo la; il 75,0% aveva malattia renale cronica di stadio 5 e il 69,1% era in emodialisi.
Sessanta quattro dei 68 (94,1%) soggetti hanno raggiunto SVR12. Un soggetto ha avuto una recidiva alla settimana 4 dopo la fine del trattamento, 2 soggetti hanno interrotto precocemente lo studio del medicinale e per 1 soggetto mancano i dati di SVR12.
Vedere anche il paragrafo 4.8 per la discussione sulle informazioni di sicurezza per lo studio RUBY-I.
In un altro studio in aperto di fase 3b che valutava 12 settimane di Viekirax con o senza dasabuvir e senza RBV in pazienti con genotipo la e genotipo 4 non cirrotici naïve al trattamento con insufficienza renale cronica di stadio 4 o 5, i tassi di SVR12 erano di 94,4% (17/18), e nessun soggetto ha avuto un fallimento virologico in trattamento o una recidiva.
Studi clinici in soggetti con epatite C cronica di genotipo 4
PEARL-I-genotipo 4, soggetti naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV senza cirrosi Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto
Trattamento: naïve al trattamento: Viekirax senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane precedentemente trattati con peg-IFN + RBV: Viekirax con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane I soggetti (N = 135) avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 19-70); il 63,7% era naïve al trattamento, il 17,0% era null responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 6,7% era partial responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 12,6% era relapser al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 65,2% era di sesso maschile; l’8,9% era di etnia nera, il 69,6% presentava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI /ml; il 6,7% mostrava fibrosi a ponte (F3).
Tabella 18. SVR12 per i soggetti con infezione da HCV di genotipo 4 naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegINF/RBV dello studio PEARL I Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir* per 12 settimane
Esito del trattamento
Naïve al trattamento
con RBV
Naïve al trattamento
senza RBV
Precedentemente trattati con pegINF/ RBV
con RBV
n/N | n/N | n/N | ||||
---|---|---|---|---|---|---|
SVR12 complessiva | 42/42 | 100% | 40/44 | 90,9% | 49/49 | 100% |
Esito per i soggetti senza SVR12 |
||||||
VF in trattamento | 0/42 | 0 | 1/44 | 2,3% | 0/49 | 0 |
Recidiva | 0/42 | 0 | 2/44 | 4,5% | 0/49 | 0 |
Altro | 0/42 | 0 | 1/44 | 2,3% | 0/49 | 0 |
* Compresse di ombitasvir, compresse di paritaprevir e capsule di ritonavir somministrate separatamente.
AGATE-I – pazienti naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto
Trattamento: Viekirax con ribavirina in base al peso corporeo per 12 o 16 settimane
I soggetti avevano un’età mediana di 56 anni (intervallo: 32-81); il 50% era naïve al trattamento, il 28% era null responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 10% era partial responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 13% era relapser al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 70% era di sesso maschile; il 17% era di etnia nera; il 73% presentava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI /ml; il 17% aveva una conta piastrinica minore di 90 x 109/L; e il 4% aveva un’albumina inferiore a 3.5 mg/dl.
Tabella 19. SVR12 per i soggetti con infezione da HCV di genotipo 4 con cirrosi compensata
Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir con RBV | ||
---|---|---|
12 Settimane | 16 Settimane | |
SVR12 % (n/N) | 97% (57/59) | 98% (60/61) |
Esito per i soggetti senza SVR12 | ||
Fallimento virologico in trattamento | 2 (1/59) | 0 (0/61) |
Recidiva post-trattamento | 0 (0/57) | 0 (0/59) |
Altro | 2 (1/59) | 2 (1/61) |
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Viekirax in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite cronica C (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le proprietà farmacocinetiche dell’associazione di Viekirax con dasabuvir sono state valutate in soggetti adulti sani e in soggetti con epatite C cronica. La Tabella 20 mostra la media dei valori di Cmax e AUC di Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg una volta al giorno con dasabuvir 250 mg due volte al giorno dopo somministrazioni multiple con il cibo in volontari sani.
Tabella 20 Medie geometriche di Cmax e AUC per Viekirax 150 mg/100 mg /25 mg una volta al giorno con dasabuvir 250 mg due volte al giorno dopo somministrazione multiple con il cibo in volontari sani
Cmax (ng/ml) (CV%) | AUC (ng*h/ml) (CV%) | |
---|---|---|
Ombitasvir | 127 (31) | 1420 (36) |
Paritaprevir | 1470 (87) | 6990 (96) |
Ritonavir | 1600 (40) | 9470 (41) |
Assorbimento
Ombitasvir, paritaprevir e ritonavir sono stati assorbiti dopo somministrazione orale con un Tmax medio di circa 4-5 ore. Mentre l’esposizione a ombitasvir è aumentata in maniera proporzionale alla dose, l’esposizione a paritaprevir e ritonavir è aumentata in misura più che proporzionale rispetto alla dose.
L’accumulo è minimo per ombitasvir e di circa 1,5-2 volte per ritonavir e paritaprevir. Lo stato stazionario farmacocinetico per l’associazione è raggiunto dopo circa 12 giorni di somministrazione.
La biodisponibilità assoluta di ombitasvir e paritaprevir è stata del 50% circa quando somministrati con il cibo come Viekirax.
Effetti di paritaprevir/ritonavir su ombitasvir e dasabuvir
In presenza di paritaprevir/ritonavir, l’esposizione a dasabuvir si è ridotta di circa il 50%-60%, mentre l’esposizione a ombitasvir è aumentata del 31-47%.
Effetti di ombitasvir su paritaprevir/ritonavir e dasabuvir
In presenza di ombitasvir, l’esposizione a paritaprevir è stata influenzata in misura minima (variazione tra il 5% e il 27%), mentre l’esposizione a dasabuvir è aumentata di circa il 30%.
Effetti di dasabuvir su paritaprevir/ritonavir e ombitasvir
In presenza di dasabuvir, l’esposizione a paritaprevir è aumentata del 50%-65%, mentre non vi è stata alcuna variazione nell’esposizione a ombitasvir.
Effetti dovuti all’assunzione di cibo
Ombitasvir, paritaprevir e ritonavir devono essere somministrati con il cibo. Tutti gli studi clinici con ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir sono stati condotti dopo somministrazione con il cibo.
Rispetto all’assunzione a digiuno, l’assunzione con il cibo ha aumentato l’esposizione (AUC) a ombitasvir, paritaprevir e ritonavir fino all’82%, 211% e 49%, rispettivamente. L’aumento nell’esposizione è stato simile indipendentemente dal tipo di pasto (ad es., alto contenuto di grassi rispetto a moderato contenuto di grassi) o dal contenuto calorico (circa 600 Kcal rispetto a circa 1000 Kcal). Per massimizzarne l’assorbimento, Viekirax deve essere assunto con il cibo, indipendentemente dal contenuto di grassi o calorie.
Distribuzione
Ombitasvir, paritaprevir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine plasmatiche non è significativamente alterato nei soggetti con compromissione della funzione renale o epatica. Nell’uomo, i rapporti tra concentrazione ematica e plasmatica sono apparsi variabili da 0,6 a 0,8, a indicare che ombitasvir e paritaprevir si distribuivano preferenzialmente nel compartimento plasmatico del sangue intero. Ombitasvir è risultato legato per circa il 99,9% alle proteine plasmatiche umane. Paritaprevir è risultato legato per circa il 97-98,6% alle proteine plasmatiche umane. Ritonavir è risultato legato per oltre il 99% alle proteine plasmatiche umane.
Dati in vitro indicano che paritaprevir è un substrato per i trasportatori umani di captazione epatica OATP1B1 e OATP1B3.
Biotrasformazione
Ombitasvir
Ombitasvir è metabolizzato tramite idrolisi ammidica seguita da metabolismo ossidativo. A seguito di una singola dose da 25 mg di 14C-ombitasvir somministrato da solo, la quantità di farmaco parentale immodificato ha rappresentato l’8,9% della radioattività totale nel plasma umano; in quest’ultimo sono stati identificati in tutto 13 metaboliti. Questi metaboliti non dovrebbero avere attività antivirale o attività farmacologica off-target.
Paritaprevir
Paritaprevir è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP3A5. Dopo la somministrazione di una singola dose orale da 200 mg/100 mg di 14C-paritaprevir/ritonavir nell’uomo, il farmaco parentale è stato il principale componente presente in circolo, rappresentando circa il 90% della radioattività plasmatica. Almeno 5 metaboliti minori di paritaprevir, responsabili di circa il 10% della radioattività plasmatica, sono stati individuati in circolo. Questi metaboliti non dovrebbero avere attività antivirale.
Ritonavir
Ritonavir è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A e, in misura minore, dal CYP2D6. Nell’uomo, quasi tutta la radioattività plasmatica dopo una singola dose di soluzione orale da 600 mg di 14C-ritonavir è stata attribuita al farmaco immodificato.
Eliminazione
Ombitasvir
Dopo somministrazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, l’emivita plasmatica media di ombitasvir è stata di circa 21-25 ore. Dopo una singola dose da 25 mg di 14C- ombitasvir, circa il 90% della radioattività è stata rilevata nelle feci e il 2% nelle urine. Il farmaco parentale immodificato ha determinato l’88% della radioattività totale rilevata nelle feci, a indicare che l’escrezione biliare è la principale via di eliminazione di ombitasvir.
Paritaprevir
Dopo somministrazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, l’emivita plasmatica media di paritaprevir è stata di circa 5,5 ore. A seguito di una dose da 200 mg di 14C-paritaprevir con 100 mg di ritonavir, circa l’88% della radioattività è stata rilevata nelle feci, con una radioattività limitata (8,8%) rilevata nelle urine. La trasformazione metabolica cosi come l’escrezione biliare del farmaco parentale contribuisce all’eliminazione di paritaprevir.
Ritonavir
Dopo somministrazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, l’emivita plasmatica media di ritonavir è stata di circa 4 ore. A seguito di una dose di soluzione orale da 600 mg di 14C -ritonavir, l’86,4% della radioattività è stata rilevata nelle feci, mentre l’11,3% della dose è stata escreta nelle urine.
Dati di interazione in vitro
Ombitasvir e paritaprevir non inibiscono il trasportatore degli anioni organici (OAT1) in vivo e non si prevede che inibiscano i trasportatori dei cationi organici (OCT1 e OCT2), i trasportatori degli anioni organici (OAT3) o le proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti. Ritonavir non inibisce OAT1 e non dovrebbe inibire OCT2, OAT3, MATE1 e MATE2K a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Popolazioni speciali
Anziani
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, un aumento o un decremento di 10 anni rispetto all’età di 54 anni (mediana dell’età negli studi di fase 3) produrrebbe una variazione di circa il 10% nell’esposizione a dasabuvir e una variazione di ≤20% nell‘esposizione a paritaprevir. Non vi sono informazioni di farmacocinetica per i pazienti di età >75 anni.
Sesso o peso corporeo
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, i soggetti di sesso femminile avrebbero esposizioni a ombitasvir, paritaprevir and ritonavir di circa il 55% più elevate, il 100% più elevate e il 15% più elevate rispetto ai soggetti di sesso maschile. Tuttavia, un aggiustamento della dose in base al sesso non è giustificata. Una variazione di 10 kg rispetto a un peso corporeo di 76 kg (mediana del peso negli studi di fase 3) produrrebbe una variazione <10% nell’esposizione a ombitasvir e nessuna variazione nell’esposizione a paritaprevir. Il peso corporeo non costituisce un fattore predittivo significativo dell’esposizione a ritonavir.
Razza o etnia
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, i soggetti asiatici hanno mostrato esposizione a ombitasvir del 18-21% più elevata e esposizione a paritaprevir del 37-39% più elevata rispetto ai soggetti non asiatici. L‘esposizione a ritonavir era comparabile tra asiatici e non asiatici.
Compromissione renale
Le variazioni nell’esposizione a ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave non sono considerate clinicamente significative. Dati limitati nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale non indicano un cambiamento clinicamente significativo nell’esposizione anche in questo gruppo di pazienti. Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave, o malattia renale allo stadio terminale in dialisi non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Viekirax con e senza dasabuvir (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg e ritonavir 100 mg, con o senza dasabuvir 400 mg è stata valutata in soggetti con insufficienza renale lieve (CrCl: 60-89 ml/min), moderata (CrCl: 30-59 ml/min) e grave (CrCl: 15-29 ml/min).
Dopo somministrazione di Viekirax e dasabuvir
Rispetto ai soggetti con funzione renale normale, l’esposizione a ombitasvir è stata confrontabile in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. Rispetto ai soggetti con funzione renale normale, i valori medi di Cmax di paritaprevir sono stati confrontabili, ma i valori di AUC sono stati del 19%, 33% e 45% più alti in caso di insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche di ritonavir sono aumentate in presenza di una funzione renale ridotta: i valori medi di Cmax e AUC sono stati del 26%-42%
,
48%-80% e 66%-114% più elevati in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispettivamente.
Dopo somministrazione di Viekirax
Le variazioni nell’esposizione a ombitasvir, paritaprevir e ritonavir dopo somministrazione di Viekirax in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave sono state simili a quelle osservate quando Viekirax è stato somministrato con dasabuvir e non sono considerate clinicamente significative.
Compromissione epatica
Dopo somministrazione di Viekirax e dasabuvir
La farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg con dasabuvir 400 mg è stata valutata in soggetti senza infezione da HCV con insufficienza epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh), moderata (Classe B secondo Child-Pugh) e grave (Classe C secondo Child-Pugh).
In soggetti con insufficienza epatica lieve, i valori medi di Cmax e AUC di paritaprevir, ritonavir e ombitasvir sono rispettivamente diminuiti in percentuale tra il 29% e il 48%, tra il 34% e il 38% e fino all’8%, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale.
In soggetti con insufficienza epatica moderata, i valori medi di Cmax e AUC di ombitasvir e ritonavir sono diminuiti in percentuale tra il 29% e il 30% e tra il 30% e il 33%, rispettivamente, mentre i valori medi di Cmax e AUC di paritaprevir sono aumentati dal 26% al 62% rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
In soggetti con insufficienza epatica grave, i valori medi di Cmax e AUC di paritaprevir sono aumentati di 3,2-9,5 volte; i valori medi di Cmax di ritonavir sono stati più bassi del 35% e i valori di AUC sono stati più alti del 13%, mentre i valori medi di Cmax e AUC di ombitasvir sono diminuiti, rispettivamente, del 68% e del 54%, , rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale; pertanto, Viekirax non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
In soggetti con infezione da HCV, rispetto a quelli senza cirrosi, i valori di AUC di paritaprevir sono aumentati di 2,2-2,4 volte per quelli con cirrosi compensata (Child-Pugh A) e da 3 a 4 volte per quelli con cirrosi Child-Pugh B.
Dopo somministrazione di Viekirax
Non è stata valutata la farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg in soggetti con insufficienza epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh), moderata (Classe B secondo Child-Pugh) e grave (Classe C secondo Child-Pugh). I risultati ottenuti dalla valutazione farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg con dasabuvir 400 mg possono essere estrapolati per l’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di Viekirax nei pazienti pediatrici non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Ombitasvir
Ombitasvir e i suoi principali metaboliti umani attivi (M29, M36) non sono risultati genotossici in una batteria di saggi in vitro o in vivo, inclusi saggi di mutagenicità batterica, saggi di aberrazione cromosomica con impiego di linfociti umani da sangue periferico e test del micronucleo nel topo in vivo.
In uno studio di 6 mesi su topi transgenici, ombitasvir non è risultato carcinogeno fino al più alto dosaggio testato (150 mg/kg/die), risultante in esposizioni AUC ad ombitasvir di circa 26 volte superiori a quelle nell’uomo alla dose clinica raccomandata di 25 mg.
In maniera analoga, in uno studio di 2 anni su ratti, ombitasvir non è risultato carcinogeno fino al più alto dosaggio testato (30 mg/kg/die), risultante in esposizioni ad ombitasvir di circa 16 volte superiori a quelle nell’uomo alla dose di 25 mg.
Ombitasvir ha mostratomalformazioni nei conigli per esposizioni massimali possibili 4 volte superiori rispetto all’esposizione AUC alla dose clinica raccomandata. Malformazioni con bassa incidenza sono state osservate prevalentemente a carico degli occhi (microftalmia) e dei denti (assenza degli incisivi). Nei topi, un aumento dell’incidenza di malformazioni palpebrali è stato riscontrato in feti di madri che avevano ricevuto ombitasvir; tuttavia, la relazione con la somministrazione di ombitasvir è incerta. I principali metaboliti umani inattivi di ombitasvir non sono risultati teratogeni nel topo a dosi circa 26 volte più alte rispetto alla dose clinica raccomandata nell’uomo. Ombitasvir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità valutatanei topi.
Ombitasvir immodificato è stato il principale componente osservato nel latte di femmine di ratto in allattamento, senza effetti sui cuccioli allattati. I derivati di ombitasvir hanno attraversato in minima parte la placenta in femmine di ratto gravide.
Paritaprevir/ritonavir
Paritaprevir ha dato risultati positivi in un test di aberrazione cromosomica condotto in vitro su cellule umane. Paritaprevir è risultato negativo in un saggio di mutazione batterica e in due saggi di tossicologia genetica in vivo (micronucleo del midollo osseo di ratto e test della cometa nel fegato di ratto).
In uno studio di 6 mesi su topi transgenici, paritaprevir/ritonavir non è risultato cancerogeno fino al dosaggio più alto testato (300 mg/30 mg/kg/die), risultante in un valore di esposizioni AUC a paritaprevir di circa 38 volte più alto rispetto a quello osservato nell’uomo alla dose raccomandata di 150 mg. Allo stesso modo, paritaprevir/ritonavir non è risultato cancerogeno in uno studio di 2 anni sui ratti fino al dosaggio più alto testato (300 mg/30 mg/kg /die), risultante in un valore di esposizioni AUC a paritaprevir di circa 8 volte più alto rispetto a quello osservato nell’uomo alla dose di 150 mg.
Nei topi, paritaprevir/ritonavir si è associato a malformazioni (palpebre aperte) con bassa incidenza per esposizioni 32 volte superiori per paritaprevir e 8 volte superiori per ritonavir rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Paritaprevir/ritonavir non ha avuto alcun effetto sulla vitalità embriofetale o sulla fertilità quando valutato nei ratti a esposizioni da 2 a 8 volte superiori rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata.
Paritaprevir e il suo prodotto di idrolisi M13 sono stati i principali componenti osservati nel latte di femmine di ratto in allattamento, senza effetti sui cuccioli allattati. I derivati di paritaprevir hanno attraversato in minima parte la placenta in femmine di ratto gravide.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Copovidone Tocofersolan Glicole propilenico monolaurato Sorbitan monolaurato Silice colloidale anidra (E551) Sodio stearil fumarato Film di rivestimento: Alcool polivinilico (E1203) Macrogol(3350) Talco (E553b) Biossido di titanio (E171) Ossido di ferro rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PE/PCTFE, rivestiti con foglio di alluminio.
Confezione contenente 56 compresse (confezione multipla contenente 4 astucci interni da 14 compresse ognuno).
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/14/982/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 15 gennaio 2015 Data del rinnovo più recente: 19 settembre 2019
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 06/07/2022