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Vokanamet 50/850 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Vokanamet 50/850 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Vokanamet 50/850 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Vokanamet

INDICE DELLA SCHEDA

Vokanamet 50/850 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Vokanamet 50 mg/850 mg compresse rivestite con film Vokanamet 50 mg/1000 mg compresse rivestite con film Vokanamet 150 mg/850 mg compresse rivestite con film Vokanamet 150 mg/1000 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Vokanamet 50 mg/850 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene canagliflozin emiidrato, equivalente a 50 mg di canagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato.

Vokanamet 50 mg/1000 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene canagliflozin emiidrato, equivalente a 50 mg di canagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato.

Vokanamet 150 mg/850 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene canagliflozin emiidrato, equivalente a 150 mg di canagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato.

Vokanamet 150 mg/1000 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene canagliflozin emiidrato, equivalente a 150 mg di canagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Vokanamet 50 mg/850 mg compresse rivestite con film

Compressa rosa, a forma di capsula, lunga 20 mm, a rilascio immediato e rivestita con film, contrassegnata con “CM” su un lato e “358” sull’altro.

Vokanamet 50 mg/1000 mg compresse rivestite con film

Compressa beige, a forma di capsula, lunga 21 mm, a rilascio immediato e rivestita con film, contrassegnata con “CM” su un lato e “551” sull’altro.

Vokanamet 150 mg/850 mg compresse rivestite con film

Compressa giallo chiaro, a forma di capsula, lunga 21 mm, a rilascio immediato e rivestita con film, contrassegnata con “CM” su un lato e “418” sull’altro.

Vokanamet 150 mg/1000 mg compresse rivestite con film

Compressa viola, a forma di capsula, lunga 22 mm, a rilascio immediato e rivestita con film, contrassegnata con “CM” su un lato e “611” sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Vokanamet è indicato nei pazienti adulti a partire da 18 anni di età con diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta ed all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico:

nei pazienti non adeguatamente controllati con la dose massima tollerata di metformina in monoterapia

nei pazienti in trattamento con la loro dose massima tollerata di metformina e con altri medicinali ipoglicemizzanti, incluso l’insulina, quando questi non forniscono un adeguato controllo glicemico (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.1 per ì datì dìsponìbìlì sulle dìverse terapìe aggìuntìve)

nei pazienti già trattati in precedenza con l’associazione canagliflozin e metformina in compresse separate.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Adulti con normale funzione renale (GFR ≥ 90 mL/min)

La dose della terapia ipoglicemizzante con Vokanamet deve essere individuata sulla base del regime di trattamento attuale del paziente, dell’efficacia e della tollerabilità usando la dose giornaliera raccomandata di 100 mg o 300 mg di canagliflozin e senza superare la dose massima giornaliera raccomandata di metformina per via orale.

Per i pazienti non adeguatamente controllati con la dose massima tollerata di metformina

Per i pazienti non adeguatamente controllati con metformina, la dose iniziale raccomandata di Vokanamet deve fornire canagliflozin alla dose di 50 mg due volte al giorno più la dose di metformina già assunta o la dose più vicina a quella terapeuticamente appropriata. Per i pazienti che tollerano una dose di Vokanamet contenente 50 mg di canagliflozin che necessitano di un controllo glicemico più stretto, la dose può essere aumentata a Vokanamet contenente 150 mg di canagliflozin due volte al giorno (vedere di seguito e paragrafo 4.4).

Per i pazienti che passano dalle compresse separate di canagliflozin e metformina

Per i pazienti che passano dalle compresse separate di canagliflozin e metformina, Vokanamet deve essere iniziato alla stessa dose giornaliera totale di canagliflozin e metformina già assunti in precedenza o alla dose di metformina più vicina alla dose terapeuticamente appropriata.

L’aumento graduale della dose con canagliflozin (aggiunta alla dose ottimale di metformina) deve essere preso in considerazione prima che il paziente passi a Vokanamet.

Nei pazienti che tollerano Vokanamet contenente 50 mg di canagliflozin e che necessitano di un controllo glicemico più attento, si può considerare l’aumento della dose a Vokanamet contenente 150 mg di canagliflozin.

Deve essere prestata attenzione quando si aumenta la dose di Vokanamet contenente da 50 mg a 150 mg di canagliflozin nei pazienti di età ≥ 75 anni, nei pazienti con nota patologia cardiovascolare o negli altri pazienti per i quali la diuresi iniziale indotta da canagliflozin rappresenta un rischio (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con evidenza di deplezione di volume intravascolare si raccomanda di correggere questa condizione prima di iniziare Vokanamet (vedere paragrafo 4.4).

Quando Vokanamet è impiegato come terapia aggiuntiva ad insulina o ad un secretagogo dell’insulina (ad es. sulfonilurea), può essere considerata una dose inferiore di insulina o del secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Poichè metformina viene eliminata in parte dai reni ed i pazienti anziani hanno maggiore probabilità di avere una ridotta funzionalità renale, Vokanamet deve essere usato con cautela con l’aumentare dell’età. È necessaria una regolare valutazione della funzionalità renale come supporto alla prevenzione dell’acidosi lattica associata alla metformina, in particolare nei pazienti anziani. Si deve considerare il rischio di deplezione di volume associato a canagliflozin (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Compromissione renale

La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi.

La dose massima giornaliera di metformina deve essere preferibilmente suddivisa in 2-3 dosi giornaliere. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina in pazienti con GFR < 60 mL/min.

Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Vokanamet, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa.

GFR mL/minMetforminaCanagliflozin
60-89La massima dose giornaliera è 3.000 mg. Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale.Dose massima giornaliera totale di 300 mg.
45-59La massima dose giornaliera è 2.000 mg. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.Canagliflozin non deve essere iniziato. I pazienti che tollerano canagliflozin possono continuare ad usare una dose massima giornaliera totale di 100 mg.
30-44La massima dose giornaliera è 1.000 mg. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.Canagliflozin non deve essere utilizzato.
< 30Metformina è controindicata.Canagliflozin non è stato studiato in caso di grave compromissione renale.

Compromissione epatica

Vokanamet non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica a causa della presenza del principio attivo metformina (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Non vi è esperienza clinica con Vokanamet nei pazienti con compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Vokanamet nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso orale

Vokanamet deve essere assunto per via orale due volte al giorno con un pasto per ridurre gli effetti indesiderati gastrointestinali associati alla metformina. Le compresse devono essere deglutite intere.

Se viene dimenticata una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda a meno che non sia quasi l’ora di prendere la dose successiva, in questo caso il paziente deve saltare la dose dimenticata e prendere la dose successiva del medicinale come regolarmente programmato.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica).

Pre-coma diabetico.

Insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Condizioni acute con potenziale alterazione della funzionalità renale come: disidratazione, grave infezione, shock (vedere paragrafo 4.4).

Patologia acuta o cronica che può causare ipossia tissutale come: insufficienza cardiaca o respiratoria, recente infarto del miocardio, shock.

Compromissione epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generale

Vokanamet non è stato studiato nei pazienti con diabete di tipo 1 e quindi non è raccomandato per l’uso in questi pazienti.

Acidosi lattica

L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi.

L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario.

Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.

Deve essere considerato il rischio di acidosi lattica nel caso di segni non specifici come crampi muscolari con disturbi digestivi come dolore addominale e grave astenia.

Funzione renale

La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale (vedere paragrafo 4.3).

La riduzione della funzionalità renale nei pazienti anziani è un fenomeno frequente ed asintomatico. Deve essere prestata particolare cautela quando la funzionalità renale può essere compromessa; ad

esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o una terapia con durietici e quando si inizia il trattamento con un medicinale anti-infiammatorio non steroideo (FANS).

L’efficacia di canagliflozin dipende dalla funzionalità renale e la sua efficacia è ridotta nei pazienti che hanno una compromissione renale moderata e praticamente assente nei pazienti con una compromissione renale grave (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con GFR < 60 mL/min è stata riportata una maggiore incidenza di reazioni avverse associate a deplezione del volume (per es capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione), in particolare con la dose di 300 mg. In aggiunta, in tali pazienti sono stati riportati più episodi di livelli di potassio elevato e maggiore incremento di creatinina nel siero e di azotemia (Blood UreA Nitrogen, BUN, Blood Urea Nitrogen) (vedere paragrafo 4.8).

Conseguentemente, la dose di canagliflozin deve essere limitata a 100 mg al giorno nei pazienti con GFR < 60 mL/min e canagliflozin non deve essere usato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (GFR persistentemente < 45 mL/min , vedere paragrafo 4.2). Canagliflozin non é stato studiato nei casi di grave compromissione renale (GFR < 30 mL/min ) o malattia renale alultimo stadio.

Somministrazione di mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Chirurgia

Metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.

Uso nei pazienti a rischio di reazioni avverse correlate a deplezione di volume

A causa del suo meccanismo d’azione, canagliflozin, aumentando l’escrezione urinaria di glucosio (UGE) induce una diuresi osmotica che può ridurre il volume intravascolare e diminuire la pressione arteriosa (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici controllati di canagliflozin, sono stati osservati aumenti delle reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica o ipotensione) più comunemente con la dose giornaliera di 300 mg di canagliflozin e si sono verificati più frequentemente nei primi tre mesi (vedere paragrafo 4.8).

Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali una diminuzione della pressione sanguigna indotta da canagliflozin potrebbe rappresentare un rischio, come pazienti con malattie cardiovascolari note, pazienti in terapia anti-ipertensiva con una storia di ipotensione, pazienti in terapia con diuretici o pazienti anziani (≥ 65 anni di età) (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

A causa della deplezione di volume, generalmente si osservano piccole diminuzioni medie di GFR entro le prime 6 settimane dall’inizio del trattamento con canagliflozin. Nei pazienti sensibili a maggiori riduzioni del volume intravascolare, come descritto sopra, a volte si osservano diminuzioni di GFR maggiori (> 30%), che successivamente migliorano, ed è infrequente che richiedano interruzione del trattamento con canagliflozin (vedere paragrafo 4.8).

Si deve consigliare ai pazienti di riferire i sintomi della deplezione di volume. L’uso di canagliflozin non è raccomandato nei pazienti che ricevono diuretici dell’ansa (vedere paragrafo 4.5) o con deplezione di volume, ad esempio, per una malattia acuta (come patologie gastrointestinali).

Per i pazienti che ricevono Vokanamet, in caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume (come le malattie gastrointestinali), è raccomandato un attento monitoraggio

dello stato del volume (ad es. esame fisico, misurazioni della pressione arteriosa, test di laboratorio compresi i test di funzionalità renale), e degli elettroliti nel siero. L’interruzione temporanea del trattamento con Vokanamet può essere considerata per i pazienti che sviluppano deplezione di volume mentre sono in terapia con Vokanamet, fino a quando la condizione risulti ristabilita. In caso di interruzione, deve essere considerato un monitoraggio più frequente della glicemia.

Chetoacidosi diabetica

Sono stati riportati rari casi di chetoacidosi diabetica (DKA), compresi casi potenzialmente pericolosi per la vita e fatali, in pazienti trattati con inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2, Sodium-glucose co-transporter 2), tra cui cagliflozin. In diversi casi, la condizione clinica si è presentata in maniera atipica, con valori di glucosio nel sangue solo moderatamente aumentati, inferiori a 14 mmol / L (250 mg / dl). Non è noto se la DKA ha più probabilità di verificarsi con dosi più elevate di canagliflozin.

Il rischio di DKA deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolori addominali, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza. I pazienti devono essere immediatamente valutati per DKA se si verificano questi sintomi, indipendentemente dal livello di glucosio nel sangue.

Nei pazienti in cui la DKA si sospetta o viene diagnosticata, il trattamento con Vokanamet deve essere interrotto immediatamente.

Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sono ricoverati in ospedale per interventi di chirurgia maggiore o gravi malattie acute. In entrambi i casi, il trattamento con Vokanamet può essere ripreso una volta che le condizioni del paziente si sono nuovamente stabilizzate.

Prima di iniziare il trattamento con Vokanamet devono essere considerati quei fattori nella storia del paziente che possono predisporre a DKA.

I pazienti che possono essere ad alto rischio di DKA sono pazienti con una bassa funzionalità della riserva delle cellule beta (ad esempio diabetici di tipo 2 con basso C-peptide o diabete autoimmune latente negli adulti (LADA, Latent Autoimmune Diabetes in Adults), o pazienti con una storia di pancreatite), pazienti con condizioni che portano a una limitata assunzione di cibo o grave disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti con incremento del fabbisogno insulinico a causa di malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcool. Gli inibitori SGLT-2 devono essere usati con cautela in questi pazienti.

Non è raccomandato iniziare nuovamente il trattamento con gli inibitori SGLT-2 in pazienti con precedente diagnosi di chetoacidosi diabetica mentre erano in trattamento con inibitori SGLT-2, a meno che un altro chiaro fattore scatenante sia stato identificato e risolto.

La sicurezza e l’efficacia di canagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 1 non sono state accertate e Vokanamet non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 1. Dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che la DKA si verifica con frequenza “comune” quando i pazienti con diabete di tipo 1 vengono trattati con inibitori SGLT-2.

Ematocrito elevato

Con il trattamento con canagliflozin è stato osservato un aumento dell’ematocrito (vedere paragrafo 4.8); pertanto, si raccomanda cautela nei pazienti con livelli di ematocrito già elevati.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

I pazienti anziani possono presentare un rischio maggiore di deplezione di volume, hanno maggiore probabilità di essere in trattamento con diuretici e di avere una funzione renale compromessa. Nei pazienti di età ≥ 75 anni è stata riportata un’incidenza più elevata di reazioni avverse associate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione). Inoltre, in questi pazienti sono state riportate maggiori diminuzioni di GFR (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Infezioni micotiche genitali

Coerentemente con il meccanismo di inibizione del SGLT-2 e con l’aumentata escrezione urinaria di glucosio (UGE, Urinary Glucose Excretion), sono stati riportati negli studi clinici con canagliflozin casi di candidosi vulvovaginale nelle donne e balaniti o balanopostiti negli uomini (vedere paragrafo 4.8). I pazienti di entrambi i sessi con una storia di infezioni micotiche genitali avevano maggiore probabilità di sviluppare un’infezione. Balaniti e balanopostiti si sono verificate soprattutto in pazienti non circoncisi. In rari casi è stata riportata fimosi e talvolta è stata praticata la circoncisione. La maggior parte delle infezioni micotiche genitali sono guarite con trattamenti antifungini topici, prescritti dal medico o di automedicazione, continuando la terapia con Vokanamet.

Amputazioni a carico degli arti inferiori

E’ stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine, attualmente in corso, condotti con canagliflozin in pazienti diabetici di tipo 2 con malattia cardiovascolare, o ad alto rischio di malattia cardiovascolare.

Poiché non è stato stabilito un meccanismo alla base di tali eventi, i fattori di rischio per l’amputazione, oltre ai fattori di rischio generali, sono sconosciuti. Tuttavia, come misure precauzionali, occorre tenere in considerazione un attento monitoraggio dei pazienti con un rischio più elevato di eventi di amputazione, e la raccomandazione ai pazienti circa l’importanza preventiva della cura routinaria del piede e del mantenimento di un’adeguata idratazione. Deve essere tenuta in considerazione anche l’interruzione del trattamento con canaglifozin nei soggetti che sviluppano a livello degli arti inferiori eventi significativi che posso precedere l’amputazione come ulcere cutanee, infezioni, osteomielite o cancrena.

Insufficienza cardiaca

L’esperienza in soggetti con insufficienza cardiaca di classe III New York Heart Association (NYHA) è limitata, e non c’è esperienza di studi clinici con canagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca di classe IV NYHA.

Parametri urinari di laboratorio

Dato il meccanismo d’azione di canagliflozin, i pazienti che assumono Vokanamet risulteranno positivi al test per il glucosio nell’urina.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica con Vokanamet; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi (canagliflozin e metformina). La co-somministrazione di canagliflozin (300 mg una volta al giorno) e metformina (2000 mg una volta al giorno) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin o metformina.

CANAGLIFLOZIN

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

L’effetto di canagliflozin può sommarsi all’effetto dei diuretici e aumentare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Non è raccomandato l’uso di canagliflozin nei pazienti che assumono diuretici dell’ansa.

Insulina e secretagoghi dell’insulina

L’insulina ed i secretagoghi dell’insulina, come le sulfoniluree, possono causare ipoglicemia. Pertanto può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia quando si usano in associazione a Vokanamet (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicinali su canagliflozin

Canagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla uridina 5′-difosfo (UDP) glucuronil-transferasi (UGT) 1A9 e 2B4. Canagliflozin è trasportato dalla glicoproteina-P (P-gp) e dalla proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein).

Gli induttori enzimatici (come l’erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], rifampicina, barbiturici, fenitoina, carbamazepina, ritonavir, efavirenz) possono determinare una riduzione dell’esposizione a canagliflozin. In seguito alla co-somministrazione di canagliflozin e rifampicina (un induttore di vari trasportatori attivi ed enzimi che metabolizzano i farmaci), sono state osservate riduzioni del 51% e 28% rispettivamente dell’esposizione sistemica (area sotto la curva, AUC) e della concentrazione di picco (Cmax) di canagliflozin. Questa riduzione di esposizione a canagliflozin può diminuirne l’efficacia.

Se un induttore combinato di questi enzimi UGT e proteine di trasporto deve essere somministrato insieme a canagliflozin, è appropriato monitorare il controllo glicemico per valutare la risposta a canagliflozin. Se un induttore di questi enzimi UGT deve essere co-somministrato a canagliflozin, deve essere considerato un aumento della dose a 150 mg di Vokanamet due volte al giorno se i pazienti tollerano al momento canagliflozin 50 mg due volte al giorno e richiedono un controllo glicemico addizionale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Colestiramina può potenzialmente ridurre l’esposizione a canagliflozin. La dose di canagliflozin deve essere assunta almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari per minimizzare la possibile interferenza con il loro assorbimento.

Studi di interazione suggeriscono che la farmacocinetica di canagliflozin non è alterata da metformina, idroclorotiazide, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrol), ciclosporina e/o probenecid.

Effetti di canagliflozin su altri medicinali Digossina

L’associazione di canagliflozin 300 mg una volta al giorno per 7 giorni con una singola dose di 0,5 mg di digossina seguita da 0,25 mg/die per 6 giorni ha determinato un incremento del 20% dell’AUC e del 36% della Cmax della digossina, probabilmente dovuti all’inibizione della P-gp. È stata osservata in vitro una inibizione della P-gp da parte di canagliflozin. I pazienti che assumono digossina o altri glicosidi cardiaci (ad es. digitossina) devono essere monitorati in modo appropriato.

Dabigatran

Non è stato studiato l’effetto della co-somministrazione di canagliflozin (un debole inibitore della P- gp) su dabigatran etexilato (un substrato della P-gp). Siccome le concentrazioni di dabigatran possono aumentare in presenza di canagliflozin, deve essere effettuato un monitoraggio (per segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran è associato a canagliflozin.

Simvastatina

L’associazione di canagliflozin 300 mg una volta al giorno per 6 giorni con una singola dose di 40 mg di simvastatina (substrato del CYP3A4) ha determinato un incremento del 12% dell’AUC e del 9% della Cmax della simvastatina, e un incremento del 18% dell’AUC e del 26% della Cmax della simvastatina acida. L’aumentata esposizione a simvastatina e simvastatina acida non è considerata clinicamente rilevante.

Non può essere esclusa l’inibizione di BCRP da parte di canagliflozin ad un livello intestinale e può quindi verificarsi l’aumento dell’esposizione per i medicinali trasportati da BCRP ad esempio alcune statine come rosuvastatina e alcuni medicinali antitumorali.

Negli studi di interazione, canagliflozin allo steady-state non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di metformina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrol), glibenclamide, paracetamolo, idroclorotiazide o warfarina.

Interferenza con farmaco/test di laboratorio

Saggio 1,5- anidro-glucitolo (1,5 AG)

Gli aumenti nell’escrezione urinaria di glucosio con canagliflozin possono erroneamente abbassare i livelli di 1,5 AG e rendere le misurazioni di1,5 AG inaffidabili per la valutazione del controllo glicemico. Pertanto, saggi di 1,5 AG non devono essere usati per la valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono Vokanamet. Per ulteriori dettagli, può essere consigliabile contattare il produttore specifico dei saggi di 1,5 AG.

METFORMINA

Uso concomitante non raccomandato

Alcool

L’intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Deve essere evitato il consumo di alcool o di medicinali contenenti alcool.

Agenti di contrasto iodati

La somministrazione endovenosa di mezzi di contrasto iodati nelle indagini radiologiche può portare ad insufficienza renale che comporta accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

Medicinali cationici

I medicinali cationici eliminati tramite secrezione tubulare renale (es. cimetidina) possono interagire con la metformina perché competono con gli stessi sistemi di trasporto tubulare renale. Uno studio condotto su sette volontari normali sani ha dimostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, aumentava l’AUC della metformina del 50% e il Cmax dell’81%. Pertanto, devono essere considerati un attento monitoraggio del controllo glicemico, un aggiustamento della dose entro la posologia raccomandata e variazioni nel trattamento diabetico in caso di co- somministrazione di medicinali cationici eliminati tramite secrezione tubulare renale (vedere paragrafì 4.4 and 5.1).

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli

ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.

Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), beta-2-agonisti e diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il monitoraggio del glucosio ematico, particolarmente all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose dei medicinali ipoglicemizzanti deve essere aggiustata durante la terapia concomitante e al momento della sua interruzione.

A causa della loro possibilità di diminuire la funzionalità renale, i diuretici (soprattutto i diuretici dell’ansa) possono aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Non vi sono dati sull’uso di canagliflozin da solo o Vokanamet nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Un numero limitato di dati sull’uso di metformina nelle donne in gravidanza non indica un aumento di rischio di malformazioni congenite. Gli studi sugli animali con metformina non indicano effetti

dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Vokanamet non deve essere usato durante la gravidanza. Quando la gravidanza è accertata, il trattamento con Vokanamet deve essere interrotto.

Allattamento

Non sono stati condotti studi sugli animali in allattamento con le sostanze attive combinate di Vokanamet.

Non è noto se canagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di canagliflozin/metaboliti nel latte, nonché effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata e nei ratti giovani esposti a canagliflozin (vedere paragrafo 5.3).

Metformina è escreta nel latte materno umano in piccole quantità. Il rischio per i neonati/bambini non può essere escluso. Vokanamet non deve essere usato durante l’allattamento con latte materno.

Fertilità

Non è stato studiato l’effetto di Vokanamet sulla fertilità nella specie umana. Non si sono osservati effetti di canagliflozin sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Vokanamet non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando Vokanamet è usato in terapia aggiuntiva con insulina o un secretagogo dell’insulina, e del rischio elevato di reazioni avverse correlate alla deplezione di volume intravascolare, come capogiri posturali (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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CANAGLIFLOZIN

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di canagliflozin è stata valutata in 10.285 pazienti con diabete di tipo 2, che comprendevano 5.151 pazienti trattati con canagliflozin in associazione a metformina. In aggiunta, è stato condotto uno studio clinico di fase 2, in doppio cieco di 18-settimane, controllato con placebo con una dose di due volte al giorno (canagliflozin 50 mg o 150 mg come terapia aggiuntiva con metformina 500 mg) in 279 pazienti nei quali 186 pazienti erano trattati con canagliflozin come terapia aggiuntiva con metformina.

La valutazione primaria di sicurezza e tollerabilità è stata condotta in un’analisi aggregata (n = 2.313) di quattro studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo (in monoterapia e in terapia aggiuntiva con metformina, metformina e una sulfonilurea, metformina e pioglitazone). Le reazioni avverse riportate più comunemente durante il trattamento erano ipoglicemia quando associato ad insulina o una sulfonilurea, candidosi vulvovaginale, infezione del tratto urinario e poliuria o pollachiuria (cioè minzione frequente). In questi studi le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento in ≥ 0,5% di tutti i pazienti trattati con canagliflozin sono state candidosi vulvovaginale (0,7% delle pazienti donne) e balanite o balanopostite (0,5% dei pazienti uomini). Altre analisi della sicurezza (compresi i dati a lungo termine) utilizzando i dati dell’intero programma di studi di canagliflozin (studi controllati con placebo e con farmaco attivo) sono state condotte per valutare le reazioni avverse riportate in modo da identificare le reazioni avverse (vedere tabella 1) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

L’elenco delle reazioni avverse nella Tabella 1 si basa sull’analisi di quattro studi condotti per 26 settimane controllati con placebo (n = 2.313) descritti sopra. Nella tabella sono anche riportate le reazioni avverse provenienti dall’esperienza post-marketing Le reazioni avverse elencate sotto sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse (MedDRA) provenienti dagli studi controllati con placeboa e dall’esperienza post-marketing

Classificazione per organi e sistemi Frequenza Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
RaroReazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
molto comuneIpoglicemia in associazione a insulina o sulfonilurea
non comuneDisidratazione*
RaroChetoacidosi diabetica**
Patologie del sistema nervoso
non comuneCapogiri posturali*, Sincope*
Patologie vascolari
non comuneIpotensione*, Ipotensione ortostatica*
Patologie gastrointestinali
ComuneStipsi, Seteb, Nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
non comuneRashc, Orticaria
RaroAngioedemad
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
non comuneFrattura osseae
Patologie renali e urinarie
ComunePoliuria o Pollachiuriaf, Infezione del tratto urinario (pielonefrite e urosepsi sono stati riportati dall’esperienza post-marketing)
non comuneInsufficienza renale (principalmente in un quadro di ipovolemia)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
molto comuneCandidosi vulvovaginale **, g
ComuneBalanite o balanopostite **, h
Esami diagnostici
ComuneDislipidemiai, Ematocrito aumentato**, j
non comuneCreatinina ematica aumentata**, k, Urea ematica aumentata **, l, Potassio ematico aumentato**, m, Fosfato ematico aumentaton

* Correlate alla deplezione di volume; vedere paragrafo 4.4.

** Vedere paragrafo 4.4.

a I profili dei dati di sicurezza dei singoli studi registrativi (inclusi studi nei pazienti con insufficienza renale moderata; pazienti anziani [≥ 55 anni a ≤ 80 anni]; pazienti con aumentato rischio CV) erano generalmente in linea con le reazioni avverse identificate in questa tabella.

b Sete include i termini sete, bocca secca e polidipsia.

c Rash include i termini rash eritematoso, rash generalizzato, rash maculare, rash maculopapulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustolare e rash vescicolare.

d Sulla base dell’esperienza post-marketing con canagliflozin.

e Frattura ossea è stata riportata in 0,7% e 0,6% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 0,3% per il placebo. Per ulteriori informazioni vedere la sezione seguente relativa alla frattura ossea.

f Poliuria o Pollachiuria include i termini poliuria, pollachiuria, minzione imperiosa, nicturia, e diuresi aumentata.

g Candidosi vulvovaginale include i termini candidosi vulvovaginale, infezione micotica vulvovaginale, vulvovaginite, infezione vaginale, vulvite e infezione genitale micotica.

h Balanite o balanopostiti include i termini balanite, balanopostite, balanite da candida e infezione genitale fungina.

i Percentuale media aumenta dal basale per canagliflozin 100 mg e 300 mg versus placebo, rispettivamente, erano colesterolo totale 3,4% e 5,2% versus 0,9%; colesterolo HDL 9,4% e 10,3% versus 4,0%; colesterolo LDL 5,7% e 9,3% versus 1,3%; colesterolo non-HDL 2,2% e 4,4% versus 0,7%; trigliceridi 2,4% e 0,0% versus 7,6%.

j Variazioni medie dal basale in ematocrito erano 2,4% e 2,5% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 0,0% per placebo.

k Variazioni percentuali medie dal basale in creatinina erano 2,8% e 4,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 1,5 % per placebo.

l Variazioni percentuali medie dal basale in azoto ureico nel sangue erano 17,1% e 18,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto al 2,7% per placebo.

m Variazioni percentuali medie dal basale in potassio nel sangue erano 0,5% e 1,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 0,6% per placebo.

n Variazioni percentuali medie dal basale in fosfato nel sangue erano 3,6% e 5,1% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispetto a 1,5% per placebo.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni avverse correlate alla deplezione di volume

Nell’analisi aggregata dei quattro studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo, l’incidenza di tutte le reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione, disidratazione e sincope) era dell’1,2% per canagliflozin 100 mg, 1,3% per canagliflozin 300 mg e 1,1% per placebo. L’incidenza con canagliflozin nei due studi clinici con controllo attivo è stata simile ai farmaci di confronto.

Nello studio cardiovascolare specifico, in cui i pazienti erano generalmente più anziani e con una maggior frequenza di complicazioni del diabete, le incidenze delle reazioni avverse correlate alla deplezione di volume erano 2,8% con canagliflozin 100 mg, 4,6% con canagliflozin 300 mg, e 1,9% con placebo.

Per valutare i fattori di rischio di queste reazioni avverse è stata condotta un’analisi aggregata più ampia (N = 9.439) dei pazienti di otto studi clinici di fase 3 controllati, che includevano entrambe le dosi di canagliflozin. In questa analisi aggregata, i pazienti che assumevano diuretici dell’ansa, i pazienti con GFR al basale da 30 mL/min a < 60 mL/min, e i pazienti di età ≥ 75 anni hanno avuto generalmente incidenze maggiori di queste reazioni avverse. Per i pazienti che assumevano diuretici dell’ansa le incidenze erano 3,2% con canagliflozin 100 mg e 8,8% con canagliflozin 300 mg in confronto a 4,7% nel gruppo di controllo. Per i pazienti con GFR al basale da 30 mL/mina < 60 mL/min o CrCl da30 a < 60 mL/min, le incidenze erano 4,8% con canagliflozin 100 mg e 8,1% con canagliflozin 300 mg in confronto a 2,6% nel gruppo di controllo. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, le incidenze erano 4,9% con canagliflozin 100 mg e 8,7% con canagliflozin 300 mg in confronto a 2,6% nel gruppo di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nello studio cardiovascolare dedicato e nell’analisi aggregata più ampia, le interruzioni del trattamento dovute a reazioni avverse correlate alla deplezione di volume e le reazioni avverse gravi correlate alla deplezione di volume non erano aumentate con canagliflozin.

Ipoglicemia in terapia aggiuntiva con insulina o secretagoghi dell’insulina

La frequenza dell’ipoglicemia è stata bassa (circa 4%) in tutti i gruppi di trattamento, incluso il placebo, con canagliflozin in monoterapia o in aggiunta a metformina. Quando canagliflozin era associato alla terapia insulinica, l’ipoglicemia è stata osservata nel 49,3%, 48,2% e 36,8% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo; ipoglicemia grave si è verificata nell’1,8%, 2,7% e 2,5% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo. Quando canagliflozin era associato ad una sulfonilurea, l’ipoglicemia è stata osservata nel 4,1%, 12,5% e 5,8% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Infezioni micotiche genitali

Candidosi vulvovaginale (termine che comprende vulvovaginite e infezione micotica vulvovaginale) è stata riportata nel 10,4% e 11,4% delle pazienti trattate con canagliflozin 100 mg e canagliflozin 300 mg, rispettivamente, in confronto al 3,2% delle pazienti trattate con placebo. La maggior parte dei casi riportati di candidosi vulvovaginale sono comparsi durante i primi quattro mesi di trattamento con canagliflozin. Il 2,3% delle pazienti di sesso femminile che assumevano canagliflozin ha avuto più di una infezione. Complessivamente lo 0,7% di tutte le pazienti ha interrotto la somministrazione di canagliflozin a causa di candidosi vulvovaginale (vedere paragrafo 4.4).

Balanite o balanopostite da Candida sono state riportate nel 4,2% e 3,7% dei pazienti di sesso maschile trattati rispettivamente con canagliflozin 100 mg e canagliflozin 300 mg in confronto allo 0,6% nei pazienti trattati con placebo. Lo 0,9% dei pazienti maschi trattati con canagliflozin ha avuto più di una infezione. Complessivamente lo 0,5% dei pazienti di sesso maschile ha interrotto la somministrazione di canagliflozin a causa di balanite o balanopostite da Candida. In rare occasioni è stata riportata fimosi e talvolta è stata praticata la circoncisione (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni del tratto urinario

Sono state riportate più frequentemente infezioni del tratto urinario con canagliflozin 100 mg e 300 mg (5,9% versus 4,3%, rispettivamente) rispetto al 4,0% con placebo. La maggior parte delle infezioni era di grado da lieve a moderato, senza un aumento di reazioni avverse gravi. I soggetti hanno risposto ai trattamenti standard, continuando il trattamento con canagliflozin.

Frattura ossea

In uno studio cardiovascolare di 4.327 pazienti con noto o alto rischio di patologia cardiovascolare, le percentuali di incidenza di frattura ossea erano 1,6, 1,6 e 1,1 per 100 anni-paziente di esposizione a canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo, rispettivamente, con uno squilibrio iniziale delle fratture che si sono verificate entro le prime 26 settimane di terapia. In altri studi sul diabete di tipo 2 con canagliflozin, che hanno arruolato una popolazione diabetica in generale di circa 5.800 pazienti, non sono state osservate differenze nel rischio di fratture rispetto al controllo. Dopo 104 settimane di trattamento, canagliflozin non ha influenzato negativamente la densità minerale ossea.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

In una analisi aggregata di otto studi clinici controllati con placebo e controllati con attivo, il profilo di sicurezza nei pazienti anziani era generalmente consistente con quello nei pazienti più giovani. I pazienti di età ≥ 75 anni hanno avuto un’incidenza più elevata di reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (come capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione) con incidenze di 4,9%, 8,7% e 2,6% con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e nel gruppo di controllo, rispettivamente. Diminuzioni di GFR (-3,6% e -5,2%) sono state riportate rispettivamente con canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispetto al gruppo di controllo (-3,0%) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Metformina

La Tabella 2 presenta le reazioni avverse riportate nei pazienti che hanno ricevuto metformina in monoterapia e che non sono state osservate nei pazienti che hanno ricevuto canagliflozin, classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC). Le frequenze si basano sulle informazioni disponibili dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della metformina.

Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse della metformina identificate dagli studi clinici e dai dati post-marketing

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
molto raroAcidosi lattica, Carenza di vitamina B12a
Patologie del sistema nervoso
ComuneDisturbi del gusto
Patologie gastrointestinali
molto comuneSintomi gastrointestinalib
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
molto raroEritema, prurito e orticaria
Patologie epatobiliari
molto raroTest della funzionalità epatica anomali, epatite

p>a Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato con una diminuzione dell’assorbimento della vitamina B12, che molto raramente può risultare in una deficienza di vitamina B12 (ad es., anaemia megaloblastica).

b Sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito si verificano molto frequentemente durante l’inizio delle terapia e si risolvono spontaneamente in molti casi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

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Canagliflozin

Sono generalmente ben tollerate le dosi singole di canagliflozin fino a 1.600 mg in soggetti sani, e canagliflozin 300 mg due volte al giorno per 12 settimane nei pazienti con diabete di tipo 2.

Metformina

Non è stata riscontrata ipoglicemia con dosi di metformina cloridrato fino a 85 g, sebbene in tali circostanze si sia manifestata acidosi lattica. Sovradosaggi elevati di metformina o fattori di rischio concomitanti possono portare ad acidosi lattica. L’acidosi lattica rappresenta un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina cloridrato è l’emodialisi.

Terapia

In caso di sovradosaggio con Vokanamet, è ragionevole impiegare le usuali misure di supporto, ad es. rimuovere il materiale ancora presente nel tratto gastrointestinale, instaurare monitoraggio clinico e, se necessario, istituire misure cliniche sulla base dello stato clinico del paziente. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina è l’emodialisi. Canagliflozin è stato eliminato solo in modo trascurabile durante una sessione di emodialisi di 4 ore. Canagliflozin non è eliminabile con dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, associazione di ipoglicemizzanti orali. Codice ATC: A10BD16.

Meccanismo d’azione

Vokanamet associa due principi attivi ipoglicemizzanti con meccanismi d’azione differenti e complementari per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: canagliflozin, un inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio (sodium-glucose linked transporter-2, SGLT-2) e metformina cloridrato, appartenente alla classe delle biguanidi.

CANAGLIFLOZIN

Il trasportatore SGLT-2, espresso nei tubuli prossimali del rene, è responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio filtrato dal lume tubulare. I pazienti diabetici hanno mostrato di avere un elevato riassorbimento renale di glucosio, che può contribuire alla persistenza di concentrazioni elevate di glucosio ematico. Canagliflozin è un inibitore attivo per via orale del SGLT-2. Inibendo il SGLT-2, canagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio (RTG), aumentandone così l’UGE e abbassando le elevate concentrazioni plasmatiche di glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2 per mezzo di questo meccanismo insulino-indipendente. L’aumento dell’UGE con l’inibizione di SGLT-2 si traduce anche in una diuresi osmotica, con un effetto diuretico che porta alla riduzione della pressione arteriosa sistolica; l’aumento di UGE determina una perdita di calorie e pertanto una riduzione del peso corporeo, come dimostrato negli studi su pazienti con diabete di tipo 2.

L’azione di canagliflozin di aumento dell’UGE mediante la riduzione diretta del glucosio plasmatico è indipendente dall’insulina. Negli studi clinici con canagliflozin è stato osservato il miglioramento nella valutazione del modello omeostatico della funzionalità delle cellule beta (HOMA beta-cell) e della risposta di secrezione insulinica delle cellule beta provocata da un pasto misto.

Negli studi di fase 3, la somministrazione di canagliflozin 300 mg prima del pasto ha determinato una riduzione delle variazioni della glicemia postprandiale maggiore di quella osservata con la dose di 100 mg. Questo effetto di canagliflozin alla dose di 300 mg può, in parte, essere dovuto all’inibizione locale di SGLT-1 intestinale (un importante trasportatore intestinale del glucosio) correlata a concentrazioni elevate transitorie di canagliflozin nel lume intestinale prima dell’assorbimento del farmaco (canagliflozin è un inibitore del trasportatore SGLT-1 a bassa potenza). Gli studi non hanno rilevato malassorbimento di glucosio con canagliflozin.

METFORMINA

Metformina è una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, che riduce i livelli di glucosio plasmatici sia basali sia post-prandiali. Essa non stimola la secrezione di insulina e perciò non produce ipoglicemia.

Metformina cloridrato può agire tramite tre meccanismi:

• riduzione della produzione di glucosio epatico tramite inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi,

• nel muscolo, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando a livello periferico la captazione e l’utilizzazione del glucosio,

• ritardo dell’assorbimento intestinale di glucosio.

Metformina stimola la sintesi di glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto dei trasportatori di membrana del glucosio GLUT-1 e GLUT-4.

Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico. Ciò è stato osservato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati, di medio o lungo termine: la metformina riduce il colesterolo totale, il colesterolo LDL (Low Density Lipoprotein) ed i livelli di trigliceridi.

Effetti farmacodinamici di canagliflozin

Dopo dosi orali singole e multiple di canagliflozin somministrate a pazienti con diabete di tipo 2 sono state osservate diminuzioni dose-dipendenti di RTG e aumenti di UGE. Partendo da un valore iniziale di RTG di circa 13 mmol/L, la soppressione massima della RTG media delle 24 ore è stata osservata,con la dose di 300 mg/die, a circa 4 mmol/L a 5 mmol/L nei pazienti con diabete di tipo 2 negli studi di fase 1, suggerendo un basso rischio di ipoglicemia indotta dal trattamento. Nei soggetti con diabete di tipo 2 trattati con 100 o 300 mg di canagliflozin negli studi di fase 1, le riduzioni di RTG hanno portato ad aumenti di UGE che andavano da 77 g/die a 119 g/die; l’UGE osservata si traduce in una perdita da 308 kcal/die a 476 kcal/die. Le riduzioni di RTG e gli aumenti di UGE si sono mantenuti in un periodo di trattamento di 26 settimane nei pazienti con diabete di tipo 2. Sono stati osservati incrementi moderati (generalmente da < 400 mL a 500 mL) del volume giornaliero di urina che si sono attenuati nel corso di alcuni giorni di somministrazione. L’escrezione urinaria di acido urico è stata aumentata transitoriamente da canagliflozin (del 19% rispetto al basale il giorno 1, e poi attenuandosi al 6% il giorno 2, e all’1% il giorno 13). Ciò è stato accompagnato da una prolungata riduzione della concentrazione sierica di acido urico di circa il 20%.

Efficacia e sicurezza clinica

La co-somministrazione di canagliflozin e metformina è stata studiata in pazienti con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllato con metformina da sola o in associazione ad altri ipoglicemizzanti.

Non ci sono studi clinici di efficacia condotti con Vokanamet; tuttavia, è stata dimostrata la bioequivalenza di Vokanamet a canagliflozin e metformina co-somministrati in compresse separate nei soggetti sani.

CANAGLIFLOZIN

Un totale di 10.285 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a nove studi clinici di efficacia e sicurezza, in doppio cieco, controllati, condotti per valutare gli effetti di canagliflozin sul controllo glicemico, includendo 5.151 pazienti trattati con canagliflozin in associazione a metformina. La distribuzione razziale dei pazienti che hanno ricevuto canagliflozin era: 72% Bianchi, 16% Asiatici, 4% Neri e 8% altri gruppi. Il 16% dei pazienti era ispanico. Circa il 58% dei pazienti era di sesso maschile. I pazienti avevano un’età media complessiva di 59,6 anni (range 21-96 anni); 3.082 pazienti avevano età ≥ 65 anni e 510 pazienti ≥ 75 anni. Il 58% dei pazienti aveva un indice di massa corporea (BMI) ≥ 30 kg/m².

Studi controllati verso placebo

Canagliflozin è stato studiato in duplice terapia con metformina, duplice terapia con una sulfonilurea, triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea, triplice terapia con metformina e pioglitazone, come terapia aggiuntiva con insulina e in monoterapia (tabella 3). In generale, canagliflozin ha fornito risultati di controllo glicemico clinicamente e statisticamente significativi (p < 0,001) rispetto a placebo, che includono emoglobina glicosilata (HbA1c), la percentuale di pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7%, variazione rispetto al basale della glicemia a digiuno (FPG) e 2 ore dopo il pasto (PPG). Inoltre si sono osservate riduzioni del peso corporeo e della pressione sistolica, rispetto a placebo.

Duplice terapia con metformina (26 settimane)
Canagliflozin + metformina Placebo + metformina (N = 183)
100 mg(N = 368) 300 mg(N = 367)
HbA1c (%)
Basale (media)7,947,957,96
Variazione dal basale (media aggiustata)-0,79-0,94-0,17
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)-0,62b (-0,76; -0,48)-0,77b (-0,91; -0,64)N/Ac
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c< 7% 45,5b 57,8b29,8
Peso corporeo
Basale (media) in kg88,785,486,7
Variazione dal basale % (media aggiustata)-3,7-4,2-1,2
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)-2,5b (-3,1; -1,9)-2,9b (-3,5; -2,3)N/Ac
Triplice terapia con metformina e sulfonilurea (26 settimane)
Canagliflozin + metformina e sulfonilurea Placebo + metformina e sulfonilurea (N = 156)
100 mg(N = 157) 300 mg(N = 156)
HbA1c (%)
Basale (media)8,138,138,12
Variazione dal basale (media aggiustata)-0,85-1,06-0,13
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)-0,71b (-0,90; -0,52)-0,92b (-1,11; -0,73)N/Ac
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c< 7% 43,2b 56,6b18,0
Peso corporeo
Basale (media) in kg93,593,590,8
Variazione dal basale % (media aggiustata)-2,1-2,6-0,7
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)-1,4b (-2,1; -0,7)-2,0b (-2,7; -1,3)N/Ac
Terapia aggiuntiva con insulinad (18 settimane)
Canagliflozin + insulina Placebo + insulina(N = 565)
100 mg (N = 566) 300 mg (N = 587)
HbA1c (%)
Basale (media)8,338,278,20
Variazione dal basale (media aggiustata)-0,63-0,720,01
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)-0,65b (-0,73; -0,56)-0,73b (-0,82; -0,65)N/Ac
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c< 7% 19,8b 24,7b7,7
Peso corporeo
Basale (media) in kg96,996,797,7
Variazione dal basale % (media aggiustata)-1,8-2,30,1
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 97,5%)-1,9b (-2,2; -1,5)-2,4b (-2,8; -2,0)N/Ac

a Popolazione intent-to-treat utilizzando l’ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.

b p < 0,001 versus placebo.

c Non pertinente.

d Canagliflozin in aggiunta all’insulina (con o senza altri ipoglicemizzanti).

Oltre agli studi presentati sopra, i risultati di efficacia sulla glicemia osservati in un sotto-studio di 18 settimane in duplice terapia con una sulfonilurea e in uno studio di 26 settimane in triplice terapia con metformina e pioglitazone sono stati generalmente simili a quelli osservati negli altri studi.

Uno studio dedicato ha dimostrato che la co-somministrazione di canagliflozin alla dose di 50 mg e 150 mg due volte al giorno come duplice terapia con metformina ha prodotto risultati clinicamente e statisticamente significativi rispetto al placebo nel controllo glicemico, compreso l’HbA1c, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto valori di HbA1c < 7%, variazioni dal basale del FPG e nelle riduzioni di peso corporeo come mostrato nella tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia nello studio clinico controllato con placebo di canagliflozin due volte al giornoa

Canagliflozin Placebo (N = 93)
50 mg due volte al giorno (N = 93) 150 mg due volte al giorno (N = 93)
HbA1c (%)
Basale (media) 7,63 7,53 7,66
Variazione dal basale (media aggiustata) -0,45 -0,61 -0,01
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)-0,44b (-0,637; -0,251)-0,60b (-0,792; -0,407)N/Ac
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c< 7%47,8d57,1b31,5
Peso corporeo
Basale (media) in kg90,5990,4490,37
Variazione dal basale % (media aggiustata)-2,8-3,2-0,6
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)-2,2b (-3,1; -1,3)-2,6b (-3,5; -1,7)N/Ac

a Popolazione intent-to-treat utilizzando l’ultimo studio osservazionale.

b p < 0,001 rispetto a placebo.

c Non applicabile.

d p = 0,013 rispetto a placebo.

Studi controllati verso farmaco attivo

Canagliflozin è stato posto a confronto con glimepiride in duplice terapia con metformina, e confrontato con sitagliptin in triplice terapia aggiunti a metformina ed una sulfonilurea (tabella 5). Canagliflozin 100 mg una volta al giorno in duplice terapia con metformina ha determinato riduzioni di HbA1c dal basale simili e la dose di 300 mg ha determinato riduzioni di HbA1c superiori (p < 0,05) rispetto a glimepiride, dimostrando così la sua non-inferiorità. Una percentuale minore di pazienti trattati con canagliflozin 100 mg una volta al giorno (5,6%) e canagliflozin 300 mg una volta al giorno (4,9%) ha avuto almeno un evento di ipoglicemia nelle 52 settimane di trattamento, rispetto al gruppo trattato con glimepiride (34,2%). Nello studio che ha confrontato canagliflozin 300 mg una volta al giorno con sitagliptin 100 mg in triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea, canagliflozin ha dimostrato una riduzione di HbA1c non-inferiore (p < 0,05) e superiore (p < 0,05) rispetto a sitagliptin. L’incidenza di episodi/eventi di ipoglicemia con canagliflozin 300 mg una volta al giorno e sitagliptin 100 mg è stata 40,7% e 43,2%, rispettivamente. Sono stati osservati anche significativi miglioramenti del peso corporeo e riduzioni della pressione sistolica sia in confronto a glimepiride che a sitagliptin.

Tabella 5: Risultati di efficacia in studi clinici verso controllo attivoa

Confronto con glimepiride in duplice terapia con metformina (52 settimane)
Canagliflozin + metformina Glimepiride (titolata) + metformina(N = 482)
100 mg(N = 483) 300 mg(N = 485)
HbA1c (%)
Basale (media)7,787,797,83
Variazione dal basale (media aggiustata)-0,82-0,93-0,81
Differenza da glimepiride (media aggiustata) (IC 95%)-0,01b (-0,11; 0,09)-0,12b (-0,22; -0,02)N/Ac
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7%53,660,155,8
Peso corporeo
Basale (media) in kg86,886,686,6
Variazione dal basale % (media aggiustata)-4,2-4,71,0
Differenza da glimepiride (media aggiustata) (IC 95%)-5,2b (-5,7; -4,7)-5,7b (-6,2; -5,1)N/Ac
Confronto con sitagliptin in triplice terapia con metformina e sulfonilurea (52 settimane)
Canagliflozin 300 mg + metformina e sulfonilurea (N = 377) Sitagliptin 100 mg+ metformina e sulfonilurea (N = 378)
HbA1c (%)
Basale (media)8,128,13
Variazione dal basale (media aggiustata)-1,03-0,66
Differenza da sitagliptin (media aggiustata) (IC 95%)-0,37b (-0,50; -0,25)N/Ac
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7%47,635,3
Peso corporeo
Basale (media) in kg87,689,6
Variazione dal basale % (media aggiustata)-2,50,3
Differenza da sitagliptin (media aggiustata) (IC 95%)-2,8d (-3,3; -2,2)N/Ac

a Popolazione intent-to-treat utilizzando l’ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.

b p < 0,05.

c Non pertinente.

d p < 0,001.

Popolazioni speciali

In due studi condotti in popolazioni speciali (pazienti anziani e pazienti con malattia cardiovascolare o ad alto rischio di malattia cardiovascolare), canagliflozin è stato aggiunto agli attuali trattamenti stabilizzati per il diabete (dieta, monoterapia o terapia di associazione).

Pazienti anziani

Un totale di 714 pazienti di età ≥ 55 e ≤ 80 anni (227 pazienti da 65 a < 75 anni e 46 pazienti da 75 a ≤ 80) con inadeguato controllo glicemico del trattamento antidiabetico corrente (medicinali ipoglicemizzanti e/o dieta ed esercizio fisico) hanno partecipato per 26 settimane a uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo. Sono state osservate variazioni dal basale statisticamente significative (p < 0,001) dell’HbA1c rispetto al placebo, di -0,57% e -0,70% rispettivamente per 100 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Pazienti con GFR da 45 mL/min a < 60 mL/min

In una analisi aggregata di pazienti (N = 721) con GFR basale da 45 mL/min a < 60 mL/min, canagliflozin ha determinato una riduzione clinicamente significativa dell’HbA1c rispetto al placebo, con -0,47% per canagliflozin 100 mg e -0,52% per canagliflozin 300 mg.

Pazienti con GFR basale da 45 mL/min a < 60 mL/min trattati con canagliflozin 100 mg e 300 mg hanno mostrato un miglioramento in percentuale del peso corporeo rispetto al placebo, rispettivamente di -1,8% e -2,0%.

La maggior parte dei pazienti con GFR basale da 45 mL/min a < 60 mL/min era in trattamento con insulina e/o sulfonilurea (85% [614/721]). E’ stato notato un incremento degli episodi/eventi di ipoglicemia quando canagliflozin è stato aggiunto a insulina e/o a sulfonilurea, coerentemente con un aumento atteso di ipoglicemia quando un medicinale che non è associato a ipoglicemia è aggiunto a insulina e/o sulfonilurea, (vedere paragrafo 4.8)

Glucosio plasmatico a digiuno

In quattro studi controllati verso placebo, il trattamento con canagliflozin in monoterapia o in terapia aggiuntiva con uno o due ipoglicemizzanti orali ha determinato variazioni medie di FPG dal basale, rispetto al placebo, comprese tra -1,2 mmol/L e -1,9 mmol/L per canagliflozin 100 mg una volta al giorno, e tra -1,9 mmol/L e -2,4 mmol/L per canagliflozin 300 mg una volta al giorno, rispettivamente. Queste riduzioni si sono mantenute per tutto il periodo di trattamento ed erano vicine al valore massimo già dopo il primo giorno di trattamento.

Glucosio postprandiale

Utilizzando un test di valutazione dopo un pasto misto, canagliflozin in monoterapia o in terapia aggiuntiva con uno o due ipoglicemizzanti orali ha ridotto la glicemia postprandiale (PPG) dal basale rispetto a placebo di un valore tra -1,5 mmol/L e -2,7 mmol/L per canagliflozin 100 mg una volta al giorno, e tra -2,1 mmol/L e -3,5 mmol/L per la dose di 300 mg una volta al giorno, in funzione della riduzione della concentrazione di glucosio preprandiale e delle ridotte variazioni di quello postprandiale.

Peso corporeo

Canagliflozin 100 mg e 300 mg una volta al giorno in duplice o triplice terapia aggiuntiva con metformina ha determinato riduzioni percentuali di peso corporeo statisticamente significative rispetto a placebo a 26 settimane. In due studi di 52 settimane controllati verso farmaco attivo che hanno confrontato canagliflozin con glimepiride e sitagliptin, le riduzioni percentuali medie sostenute e statisticamente significative del peso corporeo per canagliflozin in aggiunta a metformina sono state -4,2% per canagliflozin 100 mg una volta al giorno e -4,7% per canagliflozin 300 mg una volta al giorno, rispetto all’associazione glimepiride + metformina (1,0%), e -2,5% per canagliflozin 300 mg una volta al giorno in associazione a metformina ed una sulfonilurea in confronto a sitagliptin in associazione a metformina ed una sulfonilurea (0,3%).

Un sottogruppo di pazienti (N = 208) dello studio controllato in duplice terapia con metformina, sottoposti a densitometria a doppia energia (DXA) ed una tomografia computerizzata addominale (TC) per valutare la composizione corporea, ha dimostrato che circa i due terzi del peso perso con canagliflozin sono dovuti alla perdita di massa grassa, con perdita di quantità simili di grasso viscerale e sottocutaneo addominale.

Duecentoundici (211) pazienti dello studio clinico nei pazienti anziani hanno partecipato ad un sottostudio sulla composizione corporea analizzata con DXA. Questo ha dimostrato che circa i due terzi del peso perso associato a canagliflozin rispetto a placebo sono dovuti alla perdita di massa grassa. Non ci sono state variazioni degne di nota della densità ossea nelle regioni trabecolari e corticali.

Sicurezza cardiovascolare

È stata condotta una metanalisi ad interim prestabilita degli eventi cardiovascolari giudicati come maggiori negli studi clinici di fase 2 e 3 in 9.632 pazienti con diabete di tipo 2, includendo 4.327 pazienti (44,9%) con malattia cardiovascolare o ad alto rischio per malattia cardiovascolare partecipanti ad uno studio cardiovascolare ancora in corso. L’hazard ratio per l’endpoint composito primario (tempo all’evento di morte cardiovascolare, ictus non fatale, infarto miocardico non fatale o angina instabile con necessità di ospedalizzazione) per canagliflozin (entrambe le dosi considerate insieme) versus l’associazione dei confronti attivi e placebo era di 0,91 (IC 95% 0,68-1,22); pertanto non c’è evidenza di un aumento del rischio cardiovascolare con canagliflozin rispetto ai confronti. I valori di hazard ratio erano simili per le dosi giornaliere di 100 mg e 300 mg.

Pressione arteriosa

In un analisi di quattro studi clinici di 26 settimane controllati verso placebo (N = 2.313), il trattamento con canagliflozin 100 mg e 300 mg una volta al giorno ha determinato riduzioni medie della pressione sistolica rispettivamente di -3,9 mmHg e -5,3 mmHg, in confronto a -0,1 mmHg con placebo, ed un effetto minore sulla pressione diastolica, con variazioni medie di -2,1 mmHg e -2,5 mmHg, rispettivamente per canagliflozin 100 mg e 300 mg una volta al giorno, in confronto a -0,3 mmHg con placebo. Non c’è stata variazione degna di nota nella frequenza cardiaca.

Pazienti con HbA1c basale compresa tra > 10% e ≤ 12%

Un sottostudio sui pazienti con HbA1c basale da > 10% a ≤ 12% con canagliflozin in monoterapia ha fatto registrare riduzioni dal basale di HbA1c (non aggiustato con placebo) del -2,13% e -2,56% rispettivamente per canagliflozin 100 mg e 300 mg una volta al giorno.

METFORMINA

Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito i benefici a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati riguardanti i pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta ha mostrato:

• una riduzione significativa del rischio assoluto di ogni complicanza correlata al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1.000 pazienti-anno) rispetto alla sola dieta (43,3 eventi/1.000 pazienti-anno), p = 0,0023, e verso i gruppi trattati con terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia insulinica (40,1 eventi/1.000 pazienti-anno), p = 0,0034,

• una significativa riduzione del rischio assoluto di ogni tipo di mortalità correlata al diabete:

• metformina 7,5 eventi/1.000 pazienti-anno, sola dieta 12,7 eventi/1.000 pazienti-anno, p = 0,017,

• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità globale: metformina 13,5 eventi/1.000 pazienti-anno rispetto alla sola dieta 20,6 eventi/1.000 pazienti-anno, (p = 0,011), e rispetto ai gruppi trattati con terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia insulinica 18,9 eventi/1.000 pazienti-anno (p = 0,021),

• una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1.000 pazienti-anno, sola dieta 18 eventi/1.000 pazienti-anno, (p = 0,01).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Vokanamet in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

VOKANAMET

Studi di bioequivalenza in soggetti sani hanno dimostrato che le compresse combinate di Vokanamet 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg e 150 mg/1000 mg sono bioequivalenti alla co- somministrazione delle singole compresse di canagliflozin e metformina.

La somministrazione di Vokanamet 150 mg/1000 mg con il cibo non ha modificato l’esposizione globale a canagliflozin. Non ci sono state modifiche nell’AUC di metformina; tuttavia, la concentrazione media sierica di picco di metformina era diminuita del 16% quando somministrata con il cibo. Un tempo ritardato nella concentrazione plasmatica di picco era osservata per entrambi i componenti (2 ore per canagliflozin e 1 ora per metformina) a stomaco pieno. Questi cambiamenti non sembrano essere clinicamente rilevanti. Poichè si raccomanda la somministrazione di metformina con il cibo al fine di ridurre l’incidenza di reazioni avverse grastrointestinali, si raccomanda di assumere Vokanamet con il cibo per ridurre l’intollerabilità gastrointestinale associata a metformina.

CANAGLIFLOZIN

La farmacocinetica di canagliflozin è essenzialmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2. Dopo somministrazione orale di una singola dose di 100 mg e 300 mg in soggetti sani, canagliflozin è stato rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica di picco (Tmax mediana) 1-2 ore post-dose. Cmax plasmatica ed AUC di canagliflozin aumentano in maniera proporzionale alla dose nel range da 50 a 300 mg. L’emivita terminale apparente (t1/2) (espressa come media ± deviazione standard) era di 10,6 ± 2,13 ore e di 13,1 ± 3,28 ore per le dosi di 100 e 300 mg, rispettivamente. Lo steady-state è stato raggiunto dopo 4-5 giorni con la mono-somministrazione giornaliera di canagliflozin da 100 a 300 mg. Canagliflozin non mostra una farmacocinetica tempo- dipendente e l’accumulo plasmatico arriva al 36% dopo dosi multiple di 100 mg e 300 mg.

Assorbimento

La biodisponibilità media assoluta di canagliflozin è approssimativamente del 65%. La co- somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi non ha effetto sulla farmacocinetica di canagliflozin; pertanto, canagliflozin può essere assunto con o senza il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione (Vd) di canagliflozin allo steady-state dopo una singola infusione endovenosa in soggetti sani era di 83,5 litri, suggerendo una vasta distribuzione nei tessuti.

Canagliflozin si lega in modo importante alle proteine plasmatiche (99%), principalmente all’albumina. Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di canagliflozin. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in modo significativo nei pazienti con compromissione renale o epatica.

Biotrasformazione

La O-glucuronidazione è la principale via metabolica di eliminazione di canagliflozin, operata principalmente da UGT1A9 e UGT2B4 che producono due metaboliti inattivi O-glucuronidati. Nell’uomo il metabolismo di canagliflozin mediato dal CYP3A4 (ossidativo) è minimo (circa il 7%).

Negli studi in vitro, canagliflozin non ha inibito i citocromi P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, o CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, nè indotto CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6,

CYP3A4 a concentrazioni maggiori di quelle terapeutiche. Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sul CYP3A4 in vivo (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di [14C] canagliflozin nei soggetti sani, il 41,5%, 7,0% e 3,2% della dose radioattiva somministrata è stata ritrovata nelle feci rispettivamente come canagliflozin, un metabolita idrossilato e un metabolita O-glucuronide. La circolazione enteroepatica di canagliflozin è trascurabile.

Circa il 33% della dose radioattiva somministrata è stata escreta nell’urina, principalmente come metaboliti O-glucuronide (30,5%). Meno dell’1% della dose è escreto come canagliflozin immodificato nell’urina. La clearance renale di canagliflozin 100 e 300 mg va da 1,30 mL/min a 1,55 mL/min.

Canagliflozin è una sostanza a lenta eliminazione, con una clearance sistemica media di circa 192 mL/min dopo somministrazione endovenosa nei soggetti sani.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Uno studio in aperto a singola dose ha valutato la farmacocinetica di canagliflozin 200 mg nei soggetti con vari gradi di compromissione renale (classificato in base alla CrCl con l’equazione di

Cockroft-Gault) in confronto a soggetti sani. Lo studio includeva 8 soggetti con funzione renale normale (CrCl ≥ 80 mL/min), 8 soggetti con compromissione renale lieve (CrCl da 50 mL/min a

< 80 mL/min), 8 soggetti con compromissione renale moderata (CrCl da 30 a < 50 mL/min), 8 soggetti con compromissione renale grave (CrCl < 30 mL/min) e anche 8 soggetti con ESRD (End Stage Renal Disease) in emodialisi.

La Cmax di canagliflozin è risultata moderatamente aumentata del 13%, 29% e 29% rispettivamente nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, ma non nei soggetti emodializzati. Rispetto ai soggetti sani, l’AUC plasmatica di canagliflozin era aumentata di circa il 17%, 63% e 50% rispettivamente nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, ma era simile per i soggetti ESRD e i soggetti sani.

La rimozione di canagliflozin con emodialisi è trascurabile.

Compromissione epatica

Rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale, i rapporti delle medie geometriche per Cmax e AUCdi canagliflozin erano del 107% e 110% nei soggetti in classe Child-Pugh A (compromissione epatica lieve) e del 96% e 111% nei soggetti in classe Child-Pugh B (compromissione epatica moderata) dopo somministrazione di una singola dose di 300 mg di canagliflozin.

Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

In base a un’analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

Popolazione pediatrica

Uno studio di fase 1 su popolazione in età pediatrica ha esaminato la farmacocinetica e la farmacodinamica di canagliflozin nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 18 anni con

diabete di tipo 2. Le risposte farmacocinetiche e farmacodinamiche osservate sono risultate in linea con quelle riscontrate nei soggetti adulti.

Altre popolazioni speciali

Farmacogenetica

Sia UGT1A9 e UGT2B4 sono soggetti a polimorfismi genetici. In una analisi aggregata di dati clinici, è stato osservato un aumento dell’AUC di canagliflozin del 26% nei portatori di UGT1A9*1/*3 e del 18% nei portatori di UGT2B4*2/*2. Non ci si aspetta che questi aumenti dell’esposizione di canagliflozin siano clinicamente rilevanti. L’effetto sugli omozigoti (UGT1A9*3/*3, frequenza

< 0,1%) è probabilmente più marcato ma non è stato studiato.

Genere, razza/etnia o indice di massa corporea non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin in un’analisi di farmacocinetica di popolazione.

METFORMINA

Assorbimento

Dopo una dose orale di metformina cloridrato compressa, la Cmax è raggiunta in circa 2,5 ore (Tmax). La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg o 850 mg è circa del

50-60% in soggetti sani. Dopo una dose orale la frazione non assorbita che si ritrova nelle feci risulta del 20-30%.

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile ed incompleto. Si presume che la farmacocinetica di assorbimento di metformina sia non-lineare.

Alle dosi e secondo la posologia raccomandate di metformina, le concentrazioni plasmatiche dello stato stazionario sono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 microgrammo/mL. Negli studi clinici controllati, la Cmax non ha superato i 5 microgrammi/mL, anche alle dosi massime.

Il cibo diminuisce la porzione e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina. A seguito della somministrazione di una compressa da 850 mg, la concentrazione plasmatica al picco è risultata del 40% inferiore, l’AUC si è ridotta del 25% e il tempo al picco della concentrazione plasmatica si è prolungato di 35 minuti. Non è nota la rilevanza clinica di questa diminuzione.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è minore rispetto al picco plasmatico e compare approssimativamente con la stessa tempistica. Gli eritrociti rappresentano con estrema probabilità un compartimento di distribuzione secondario. Il Vd medio è risultato variabile tra 63 e 276 litri.

Biotrasformazione

La metformina viene escreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.

Eliminazione

La clearance renale della metformina è > 400 mL/min ed indica che la metformina cloridrato viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. A seguito di una dose orale, l’emivita apparente terminale di eliminazione è di circa 6,5 ore.

Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale è diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l’emivita di eliminazione è prolungata, con il conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.

Popolazione pediatrica

Studio a dose singola: dopo dosi singole di metformina cloridrato 500 mg, i pazienti pediatrici hanno mostrato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.

Studio a dosi multiple: i dati sono ristretti ad un solo studio. Dopo dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici il picco di Cmax e AUC0-t erano ridotti rispettivamente di circa 33% e 40 %, rispetto ai diabetici adulti che hanno ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Dato che la dose è titolata singolarmente sulla base del controllo glicemico, questo dato è di rilevanza clinica limitata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Canagliflozin

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Canagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità e sullo sviluppo iniziale dell’embrione nei ratti esposti a dosi fino a 19 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD, Maximum Recommend Human Dose).

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, sono stati osservati dei ritardi nell’ossificazione delle ossa del metatarso ad esposizioni sistemiche 73 volte e 19 volte più alte rispetto l’esposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg. Non è noto se i ritardi dell’ossificazione possono essere attribuiti agli effetti di canagliflozin sull’omeostasi del calcio osservati nei ratti adulti.

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale, canagliflozin somministrato in ratti femmina dal giorno 6 di gestazione al giorno 20 di allattamento ha provocato aumenti di peso corporeo nella prole maschile e femminile a dosi tossiche per le madri > 30 mg/kg/die (esposizioni a canagliflozin

≥ 5,9 volte superiori a quella della MHRD). La tossicità materna era limitata a una diminuita crescita del peso corporeo.

Uno studio condotto sui ratti giovani, ai quali è stato somministrato canagliflozin dal giorno 1 al giorno 90 postnatale, non ha mostrato un aumento della sensibilità rispetto agli effetti osservati nei ratti adulti. Tuttavia, è stata osservata la dilatazione delle pelvi renali con un livello senza effetti avversi osservabili (NOEL) ad esposizioni, rispettivamente, 2,4 volte e 0,6 volte l’esposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg, e non vi è stata inversione completa entro il periodo di recupero di circa un mese. Riscontri renali persistenti nei ratti giovani possono essere probabilmente attribuiti alla ridotta capacità del rene in sviluppo del ratto a gestire gli aumentati volumi di urina dovuti a canagliflozin, in quanto la maturazione funzionale del rene del ratto continua fino alle 6 settimane di età.

In uno studio di 2 anni, canagliflozin non ha aumentato l’incidenza di tumori in topi maschi e femmine alle dosi di 10, 30 e 100 mg/kg. La dose più alta di 100 mg/kg, ha causato un’AUC fino a 14 volte quella dopo esposizione alla dose clinica di 300 mg. Canagliflozin ha aumentato l’incidenza di tumori nelle cellule di Leydig testicolari nei ratti maschi a tutte le dosi testate (10, 30 e 100 mg/kg); la dose più bassa, di 10 mg/kg, ha prodotto un’AUC di circa 1,5 volte l’esposizione alla dose clinica di

300 mg. Dosi alte di canagliflozin (100 mg/kg) in ratti maschi e femmine hanno aumentato l’incidenza di feocromocitomi e tumori renali tubulari. La NOEL di 30 mg/kg/die per feocromocitomi e tumori renali tubulari è circa 4,5 volte l’AUC dopo esposizione alla dose clinica giornaliera di 300 mg. Sulla base degli studi preclinici e clinici meccanicistici, i tumori alle cellule di Leydig, quelli renali tubulari e il feocromocitoma sono considerati ratto-specifici. I tumori renali tubulari e i feocromocitomi indotti da canagliflozin nei ratti sembrano essere causati da malassorbimento dei carboidrati in conseguenza dell’attività inibitoria intestinale su SGLT1 da parte di canagliflozin nell’intestino dei ratti; gli studi clinici meccanicistici non hanno dimostrato malassorbimento dei carboidrati nell’uomo a dosi di canagliflozin fino a 2 volte la dose massima clinicamente raccomandata. I tumori alle cellule di Leydig sono associati ad un aumento dell’ormone luteinizzante (LH), che è un meccanismo noto di formazione del tumore a cellule di Leydig nel ratto. In uno studio clinico di 12 settimane non c’è stato incremento di LH non stimolato nei pazienti di sesso maschile trattati con canagliflozin.

Metformina

Dati preclinici relativi a metformina basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva, non rivelano particolari rischi per l’uomo.

Valutazione del rischio ambientale: non è previsto alcun impatto ambientale dall’uso clinico di entrambe le sostanze attive, canagliflozin o metformina, presenti in Vokanamet.

Canagliflozin/Metformina

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, metformina da sola (300 mg/kg/giorno) ha causato ossificazione assente/incompleta, mentre con canagliflozin da solo (60 mg/kg/giorno) non si sono avuti effetti. Quando è stato somministrato canagliflozin/metformina alla dose 60/300 mg/kg/giorno (livelli di esposizione pari a 11 e 13 volte l’esposizione clinica per canagliflozin e metformina, rispettivamente, alle dosi 300/2000 mg), gli effetti sono stati più pronunciati rispetto alla sola metformina.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina Ipromellosa Croscarmellosa sodica Magnesio stearato

Film di rivestimento

Vokanamet 50 mg/850 mg compresse rivestite con film Macrogol (3350)

Alcol polivinilico Talco

Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172)

Vokanamet 50 mg/1000 mg compresse rivestite con film Macrogol (3350)

Alcol polivinilico Talco

Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172)

Vokanamet 150 mg/850 mg compresse rivestite con film Macrogol (3350)

Alcol polivinilico Talco

Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)

Vokanamet 150 mg/1000 mg compresse rivestite con film Macrogol (3350)

Alcol polivinilico Talco

Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30oC.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flacone in HDPE con chiusura a prova di bambino, sigillo ad induzione e dessiccante. I flaconi contengono 20 o 60 compresse rivestite con film.

Confezioni:

1 x 20 compresse rivestite con film 1 x 60 compresse rivestite con film

180 (3 x 60) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgio

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

Vokanamet 50 mg/850 mg compresse rivestite con film

EU/1/14/918/001 (20 compresse)

EU/1/14/918/002 (60 compresse)

EU/1/14/918/003 (180 compresse)

Vokanamet 50 mg/1000 mg compresse rivestite con film

EU/1/14/918/004 (20 compresse)

EU/1/14/918/005 (60 compresse)

EU/1/14/918/006 (180 compresse)

Vokanamet 150 mg/850 mg compresse rivestite con film

EU/1/14/918/007 (20 compresse)

EU/1/14/918/008 (60 compresse)

EU/1/14/918/009 (180 compresse)

Vokanamet 150 mg/1000 mg compresse rivestite con film

EU/1/14/918/010 (20 compresse)

EU/1/14/918/011 (60 compresse)

EU/1/14/918/012 (180 compresse)

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data di prima autorizzazione: 23 Aprile 2014

10.0 Data di revisione del testo

Indice

11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Vokanamet – 60 Cpr Riv 50+850 mg (Canagliflozin Emiidrato+metformina Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico AIFA dedicato (validita 6 mesi), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL ATC: A10BD16 AIC: 043375029 Prezzo: 66,34 Ditta: Mundipharma Pharmaceutic.srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983