Voriconazolo Dr Reddy
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Voriconazolo Dr Reddy: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Voriconazolo Dr. Reddy’s 200 mg polvere per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo.
Dopo ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione è necessaria un’ulteriore diluzione prima della somministrazione.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione per infusione.
Polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:
Trattamento dell’aspergillosi invasiva.
Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici.
Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).
Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.
Voriconazolo Dr. Reddy’s deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.
Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.).
Si raccomanda di somministrare Voriconazolo Dr. Reddy’s ad una velocità massima di infusione di 3 mg/kg/hr nell’arco di 1–3 ore.
Voriconazolo Dr. Reddy’s è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg. Inoltre, con altri marchi, voriconazolo è disponibile come polvere per sospensione orale da 40 mg/ml.
È possibile che non tutti i dosaggi siano commercializzati. Trattamento
Adulti
La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al Giorno 1 concentrazioni plasmatiche prossime allo steady–state.
Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.
| Endovena | Orale | ||
|---|---|---|---|
| Pazienti di peso pari a 40 kg e oltre* | Pazienti di peso inferiore a 40 kg* | ||
| Dose da carico (prime 24 ore) | 6 mg/kg ogni 12 ore | 400 mg ogni 12 ore | 200 mg ogni 12 ore |
|
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) |
4 mg/kg due volte al giorno |
200 mg due volte al giorno |
100 mg due volte al giorno |
Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:
* Si riferisce ai pazienti di età pari o superiore a 15 anni Durata del trattamento
La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un’esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio /rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
I dati clinici necessari per stabilire la sicurezza della somministrazione endovenosa a lungo termine di idrossipropilbetadex sono limitati (vedere paragrafo 5.2).
Aggiustamento della dose (adulti)
Se il paziente non tollera il trattamento per via endovenosa alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose dovrà essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.
Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.
Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata, si dovrà ridurre la dose per via orale di 50 mg alla volta fino alla dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per pazienti di peso inferiore ai 40 kg).
Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.
Bambini (tra 2 e <12 anni di età) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni di età e con peso corporeo <50 kg)
Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini, in quanto essi potrebbero metabolizzarlo in modo più simile ai bambini che agli adulti.
Il regime posologico raccomandato è il seguente:
| Endovena | Orale | |
|---|---|---|
| Dose di carico (prime 24 ore) | 9 mg/kg ogni 12 ore | Non raccomandato |
| Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) | 8 mg/kg due volte al giorno |
9 mg/kg due volte al giorno (dose massima di 350 mg due volte al giorno) |
Nota: secondo un’analisi di farmacocinetica della popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni.
Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa; la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.
Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni di età e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni di età indipendentemente dal peso corporeo)
Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.
Aggiustamento della dose (bambini [tra 2 e <12 anni di età] e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni di età e di peso corporeo <50 kg])
Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose per via endovenosa può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta. Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta.
L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).
Profilassi negli adulti e nei bambini
La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di un’infezione fungina invasiva (IFI), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l’ospite) (vedere paragrafo 5.1).
Dosaggio
Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento dei pazienti nei rispettivi gruppi d’età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.
Durata della profilassi
La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell’ambito di studi clinici.
Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). I dati clinici necessari per stabilire la sicurezza della somministrazione endovenosa a lungo termine di idrossipropilbetadex sono limitati (vedere paragrafo 5.2).
Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi. Aggiustamento della dose
Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l’eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante
La rifabutina o la fenitoina possono essere somministrate insieme al voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa a 5 mg/kg due volte al giorno, vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
Efavirenz può essere somministrato insieme al voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con il voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anziani
Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
In pazienti con disfunzione renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min), si verifica un accumulo dell’eccipiente per la solubilità endovenosa l’idrossipropilbetadex. In questi pazienti si deve somministrare voriconazolo per via orale, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso del voriconazolo per via endovenosa. I livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, qualora si verificasse un aumento di questi livelli, bisognerà valutare la possibilità di passare al trattamento per via orale (vedere paragrafo 5.2). L’uso nei pazienti non sottoposti a emodialisi non è raccomandato.
Il voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di quattro ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.
L’eccipiente per la solubilità endovenosa, idrossipropilbetadex, viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 37,5 ± 24 ml/min.
Compromissione epatica
Nei pazienti con cirrosi epatica di grado da lieve a moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego del voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).
L’impiego del voriconazolo non è stato studiato nei pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C).
Esistono dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).
Voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con grave compromissione epatica devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
I dati clinici necessari per stabilire la sicurezza della somministrazione endovenosa di idrossipropilbetadex nella popolazione pediatrica sono limitati.
Modo di somministrazione
Voriconazolo Dr. Reddy’s deve essere ricostituito e diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione sotto forma di infusione endovenosa. Non deve essere somministrato in bolo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina, perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz in dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).
Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perchè ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).
Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con sirolimus, perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità
Si raccomanda cautela quando il voriconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).
Durata del trattamento
La durata della terapia con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3).
Apparato cardiovascolare
Il voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipokaliemia e assunzione di medicinali concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto.
Il voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni che potrebbero favorire un’aritmia quali:
Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc
Cardiomiopatia, in particolare quando è presente un’insufficienza cardiaca
Bradicardia sinusale
Aritmie sintomatiche esistenti
Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Le alterazioni elettrolitiche quali ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con il voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). E’ stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto del voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec (vedere paragrafo 5.1).
Reazioni correlate all’infusione endovenosa
Le reazioni correlate all’infusione endovenosa, principalmente arrossamento cutaneo e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo. In base alla gravità dei sintomi, dovrà essere presa in considerazione la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Epatotossicità
Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con il voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie maligne ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite e
ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica
Nei pazienti in trattamento con voriconazolo si deve monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con voriconazolo e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica.
Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, voriconazolo deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente non giustifichi l’uso prolungato.
La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. Gravi reazioni avverse dermatologiche
Fototossicità
Inoltre voriconazolo è stato associato a fototossicità comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l’esposizione alla luce solare diretta durante il trattamento con voriconazolo e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione solare (SPF).
Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS)
Il carcinoma a cellule squamose della pelle è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antifungini alternativi devono essere presi in considerazione e il paziente deve essere inviato da un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con voriconazolo, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere voriconazolo qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere sotto la sezione Terapia a lungo termine).
Reazioni cutanee esfoliative
Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali, sono state riportate con l’uso di voriconazolo. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanee (rush) deve essere strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione di voriconazolo deve essere interrotta.
Terapia a lungo termine
Nel caso di un’esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato e i
medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS), è stato segnalato in relazione con la terapia a lungo termine con voriconazolo.
La periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico ed anomalie radiologiche compatibili con la periostite, deve essere presa in considerazione la sospensione di voriconazolo dopo consulto multidisciplinare.
Reazioni avverse a carico della vista
Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni avverse renali
La presenza di insufficienza renale acuta e stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con voriconazolo. E’ probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità renale
I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.
Monitoraggio della funzionalità pancreatica
I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per la pancreatite acuta (ad es., chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con voriconazolo. In questa situazione clinica, può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni di età che presentano malassorbimento e un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.
Gravi reazioni avverse dermatologiche (incluso il CCS)
Le reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un’evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all’interruzione della terapia.
Profilassi
Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione del voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi.
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)
Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)
Quando il voriconazolo viene somministrato insieme a efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e quella di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).
Rifabutina (induttore potente del CYP450)
Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (ad es., uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)
La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso del voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)
La somministrazione concomitante di voriconazolo ed everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus.
Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).
Metadone (substrato del CYP3A4)
Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).
Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4)
La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella dell’alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., sufentanil) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita dell’alfentanil viene prolungata di 4 volte quando l’alfentanil viene somministrato insieme al voriconazolo e, in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo e fentanil è risultato in un aumento dell’AUC0-
∞ media del fentanil, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).
Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4)
La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo. Può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).
Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)
La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell’AUC del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito al fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo ed esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.
Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello stato stazionario. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.
Il voriconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).
Tabella delle interazioni
Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUCt, AUCt and AUC0-∞ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.
Le interazioni elencate nella tabella sono presentate secondo l’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico e infine interazioni che non hanno interazioni significative sulla farmacocinetica ma possono essere di interesse clinico in questo ambito terapeutico.
|
Medicinale [meccanismo di interazione] |
Interazione Variazione della media geometrica (%) |
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante |
|---|---|---|
| Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina [substrati del CYP3A4] |
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. |
Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d’azione (ad es., fenobarbital, metilfenobarbital) [forti induttori del CYP450] |
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga durata d’azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. |
Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|
Efavirenz (un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] |
L’uso di dosi standard di voriconazolo con dosi di efavirenz 400 mg QD o maggiori è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Il voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con il voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). |
|
| Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID* |
Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz AUCτ ↑ 44% Voriconazole Cmax ↓ 61% Voriconazole AUCτ ↓ 77% |
|
| Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID* |
Rispetto a efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17% |
|
|
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑ 23% Voriconazolo AUCτ ↓ 7% |
||
| Alcaloidi della segale cornuta (ad es., ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4] | Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo. | Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|
Medicinale [meccanismo di interazione] |
Interazione Variazione della media geometrica (%) |
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante |
|---|---|---|
|
Rifabutina [induttore potente del CYP450] |
L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (ad es., uveite). |
|
| 300 mg QD | Voriconazolo Cmax ↓ 69% Voriconazolo AUCτ ↓ 78% | |
| 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)* |
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↓ 4% Voriconazolo AUCτ ↓ 32% |
|
| 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* |
Rifabutina Cmax ↑ 195% Rifabutina AUCτ ↑ 331% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑ 104% Voriconazolo AUCτ ↑ 87% |
|
|
Rifampicina (600 mg QD) [induttore potente del CYP450] |
Voriconazolo Cmax ↓ 93% Voriconazolo AUCτ ↓ 96% | Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|
Ritonavir (inibitore della proteasi) [ induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] |
La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo. |
|
| Dose alta (400 mg BID) | Ritonavir Cmax e AUCτ ↔ Voriconazolo Cmax ↓ 66% Voriconazolo AUCτ ↓ 82% | |
| Dose bassa (100 mg BID)* | Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir AUCτ ↓13% Voriconazolo Cmax ↓ 24% Voriconazolo AUCτ ↓ 39% | |
|
Erba di San Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P-gp] 300 mg TID (somministrata in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg) |
In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0−∞ ↓ 59% |
Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Everolimus | Sebbene questa interazione non sia | La somministrazione |
| [substrato del CYP3A4, | stata studiata, il voriconazolo può | concomitante di voriconazolo |
| substrato della P-gp] | determinare un incremento | con everolimus non è |
| significativo delle concentrazioni | raccomandata poiché il | |
| plasmatiche di everolimus. | voriconazolo può aumentare | |
| significativamente le | ||
| concentrazioni di everolimus | ||
| (vedere paragrafo 4.4). |
|
Medicinale [meccanismo di interazione] |
Interazione Variazione della media geometrica (%) |
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante |
|---|---|---|
| Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4] | Voriconazolo Cmax ↑ 57% Voriconazolo AUCτ ↑ 79% Fluconazolo Cmax ND Fluconazolo AUCτ ND |
Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito al fluconazolo. |
|
Fenitoina [substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450] 300 mg QD |
Voriconazolo Cmax ↓ 49% Voriconazolo AUCτ ↓ 69% |
L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. |
| 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* |
Fenitoina Cmax ↑ 67% Fenitoina AUCτ ↑ 81% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑ 34% Voriconazolo AUCτ ↑ 39% |
La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). |
|
Anticoagulanti Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9] Altri cumarinici orali (ad es., fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9, CYP3A4] |
L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina. |
Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza. |
| Benzodiazepine (ad es., | Sebbene tale interazione non sia | Una riduzione della dose di |
| midazolam, triazolam, | stata clinicamente studiata, è | benzodiazepine deve essere |
| alprazolam) | probabile che il voriconazolo | considerata. |
| [substrati del CYP3A4] | aumenti i livelli plasmatici delle | |
| benzodiazepine metabolizzate dal | ||
| CYP3A4 e porti a un effetto sedativo | ||
| prolungato. |
|
Medicinale [meccanismo di interazione] |
Interazione Variazione della media geometrica (%) |
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante |
|---|---|---|
|
Immunosoppressori [substrati del CYP3A4] Sirolimus (2 mg in dose singola) |
In uno studio indipendente pubblicato, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte Sirolimus AUC0−∞ ↑ 11 volte |
La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) | Ciclosporina Cmax ↑ 13% Ciclosporina AUCτ ↑ 70% |
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. |
| Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola) | Tacrolimus Cmax ↑ 117% Tacrolimus AUCt ↑ 221% |
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre la dose di tacrolimus a un terzo rispetto alla dose di partenza e di monitorare attentamente i livelli dello stesso. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. |
|
Oppiacei a lunga durata d’azione [substrati del CYP3A4] Ossicodone (10 mg in dose singola) |
In uno studio indipendente pubblicato, Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte Ossicodone AUC0−∞ ↑ 3,6 volte |
La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., idrocodone) deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei può essere necessario. |
|
Medicinale [meccanismo di interazione] |
Interazione Variazione della media geometrica (%) |
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante |
|---|---|---|
|
Metadone (32-100 mg QD) [substrato del CYP3A4] |
R-metadone (attivo) Cmax ↑ 31% R-metadone (attivo) AUCτ ↑ 47% S-metadone Cmax ↑ 65% S-metadone AUCτ ↑ 103% |
Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone. |
|
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9] Ibuprofene (400 mg in dose singola) |
S-Ibuprofene Cmax ↑ 20% S-Ibuprofene AUC0−∞ ↑ 100% |
Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS. |
|
Diclofenac (50 mg in dose singola) |
Diclofenac Cmax ↑ 114% Diclofenac AUC0−∞ ↑ 78% |
|
| Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4] |
Omeprazolo Cmax ↑ 116% Omeprazolo AUCτ ↑ 280% Voriconazolo Cmax ↑ 15% Voriconazolo AUCτ ↑ 41% Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. |
Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo. |
| Contraccettivi orali* | Etinilestradiolo Cmax ↑ 36% | Si raccomanda il monitoraggio delle |
| [substrato del CYP3A4; | Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61% | reazioni avverse correlate all’uso dei |
| inibitori del CYP2C19] | Noretisterone Cmax ↑ 15% | contraccettivi orali in aggiunta a |
| Noretisterone/etinilestradiolo (1 | Noretisterone AUCτ ↑ 53% | quelli correlati al voriconazolo. |
| mg/0,035 mg QD) | Voriconazolo Cmax ↑ 14% | |
| Voriconazolo AUCτ ↑ 46% | ||
|
Oppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone) Fentanil (5 μg/kg in dose singola) |
In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanil AUC0−∞ ↑ 6 volte In uno studio indipendente pubblicato, Fentanil AUC0−∞ ↑ 1,34 volte |
La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., sufentanil) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei. |
|
Statine (ad es., lovastatina) [substrati del CYP3A4] |
Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata e probabile che il voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e causare rabdomiolisi. |
Si deve considerare una riduzione della dose delle statine. |
|
Medicinale [meccanismo di interazione] |
Interazione Variazione della media geometrica (%) |
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante |
|---|---|---|
|
Sulfaniluree (ad es., tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9] |
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche delle sulfaniluree e causare ipoglicemia. |
Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree |
| Alcaloidi della vinca (ad es., vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4] |
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca e può causare neurotossicità. |
Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca. |
| Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (ad es., saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4] |
Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che il voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo del voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV |
Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose. |
| Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (ad es., delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450] |
Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI. |
Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose. |
|
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico] |
Voriconazolo Cmax ↑ 18% Voriconazolo AUCτ ↑ 23% | Nessun aggiustamento della dose |
|
Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P-gp] |
Digossina Cmax ↔ Digossina AUCτ ↔ |
Nessun aggiustamento della dose |
| Indinavir (800 mg TID) | Indinavir Cmax ↔ | Nessun aggiustamento della |
| [inibitore e substrato del | Indinavir AUCτ ↔ | dose |
| CYP3A4] | Voriconazolo Cmax ↔ | |
| Voriconazolo AUCτ ↔ | ||
| Antibiotici macrolidi |
Nessun aggiustamento della dose |
|
|
Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4] |
Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ | |
| Azitromicina (500 mg QD) | Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ | |
|
L’effetto del voriconazolo sia sull’azitromicina che sull’eritromicina non è noto. |
|
Medicinale [meccanismo di interazione] |
Interazione Variazione della media geometrica (%) |
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante |
|---|---|---|
|
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP-glucuronil transferasi] |
Acido micofenolico Cmax ↔ Acido micofenolico AUCt ↔ | Nessun aggiustamento della dose |
|
Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4] |
Prednisolone Cmax ↑ 11% Prednisolone AUC0−∞ ↑ 34% | Nessun aggiustamento della dose |
|
Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico] |
Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ |
Nessun aggiustamento della dose |
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di voriconazolo nelle donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Voriconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.
Donne in età fertile
Durante il trattamento, le donne in età fertile devono adottare sempre misure contraccettive sicure.
Allattamento
L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con voriconazolo.
Fertilità
In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Voriconazolo altera moderatamente la capacità di guidare i veicoli o di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza del voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (di cui 1603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 pazienti adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie maligne ematologiche, pazienti HIV con
candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.
Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, sofferenza respiratoria e dolore addominale.
Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.
Tabella riepilogativa delle reazioni avverse
Poiché la maggior parte degli studi è stata effettuata in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza osservate in 1873 adulti raccolti da studi terapeutici (1603) e studi di profilassi (270), elencate secondo la classificazione per sistemi e organi.
Le categorie di frequenza sono indicate come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,
<1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro ( ≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:
| Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune ≥1/10 |
Comune ≥1/100, <1/10 |
Non comune ≥1/1000, <1/100 |
Raro ≥1/10.000, <1/1000 |
Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|---|
|
Infezioni e infestazioni |
sinusite |
colite pseudomembranosa |
|||
|
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
carcinoma a cellule squamose* | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia |
insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia | coagulazione intravasale disseminata | ||
|
Disturbi del sistema immunitario |
ipersensibilità |
reazione anafilattoide |
|||
| Patologie endocrine |
insufficienza surrenale, ipotiroidismo |
ipertiroidismo | |||
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
edema periferico |
ipoglicemia, ipokaliemia, iponatremia |
|||
| Disturbi psichiatrici |
depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale |
||||
| Patologie del sistema nervoso | cefalea |
convulsioni, sincope, tremore, ipertonia3, parestesia, sonnolenza, capogiri |
edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia |
encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barre, nistagmo |
| Patologie dell’occhio | compromissione della vista6 | emorragia retinica |
disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite |
atrofia ottica, opacità corneale | |
|---|---|---|---|---|---|
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
ipoacusia, vertigini, tinnito | ||||
| Patologie cardiache | aritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia |
fibrillazione ventricolare, extrasistole ventricolare, tachicardia ventricolare, QT all’elettrocardiogramma prolungato, tachicardia sopraventricolare |
torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale | ||
| Patologie vascolari | ipotensione, flebite | tromboflebite, linfangite | |||
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
distress respiratorio9 |
sindrome da distress respiratorio acuta, edema polmonare |
|||
| Patologie gastrointestinali |
diarrea, vomito, dolore addominale, nausea |
cheilite, dispepsia, costipazione, gengivite |
peritonite, pancreatite, lingua tumefatta, duodenite, gastroenterite, glossite |
||
| Patologie epatobiliari |
test di funzionalità epatica anormale |
ittero, ittero colestatico, epatite10 |
insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi |
||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | rash | dermatite esfoliativa, alopecia, rash maculo-papulare, prurito, eritema | sindrome di Stevens- Johnson, fototossicità, porpora, orticaria, dermatite allergica, rash papulare, rash maculare, eczema |
necrolisi epidermica tossica, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)8, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci |
lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini* |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
dolore alla schiena | artrite | periostite* | ||
| Patologie renali e urinarie |
insufficienza renale acuta, ematuria |
necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite | |||
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
piressia | dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi | reazione in sede di infusione, malattia simil influenzale | ||
| Esami diagnostici | creatinina ematica aumentata |
urea ematica aumentata, colesterolo ematico aumentato |
*Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post-marketing.
1 Include neutropenia febbrile e neutropenia 2 Include porpora trombocitopenica immune 3 Include rigidità nucale e tetania
4 Include encefalopatia ipossica ischemica e encefalopatia metabolica
5 Include acatisia e parkinsonismo
6 Vedere “Compromissione della vista” al paragrafo 4.8
7 E’ stata segnalata neurite optica prolungata durante l’utilizzo post-marketing. Vedere paragrafo 4.4
8 Vedere paragrafo 4.4
9 Include dispnea e dispnea da sforzo
10 Include danno epatico da farmaco, epatite tossica, lesioni epatocellulari ed epatotossicità
11 Include edema periorbitale, edema delle labbra ed edema della bocca.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Compromissione della vista
Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (inclusi visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, patologia dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, corpi mobili vitreali e xantopsia) sono stati molto comuni con il voriconazolo. Queste compromissioni della visione sono state transitorie e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolte spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi. E’ stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. Le compromissioni della visione sono state generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono state associate a sequenze a lungo termine. Le compromissioni della visione possono essere associate a concentrazioni plasmatiche e/o dosi maggiori.
Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto del voriconazolo sulla funzione della retina, il voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando il voriconazolo è stato sospeso.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni dermatologiche
Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con il voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea è stata di intensità da lieve a moderata. I pazienti hanno sviluppato reazioni cutanee avverse gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (non comune), necrolisi epidermica tossica (TEN)(rara), reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea deve essere attentamente monitorato e il trattamento con voriconazolo dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con voriconazolo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).
Test di funzionalità epatica
Nel programma clinico con il voriconazolo, l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 x ULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del
18,0% (319/1768) nei soggetti adulti e 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e per uso profilattico. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate a concentrazioni plasmatiche e/o dosi maggiori. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento. Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati casi di ittero, di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni correlate all’infusione endovenosa
Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state riportate reazioni anafilattoidi incluse rossore, febbre, sudorazione, tachicardia, costrizione toracica, dispnea, malore, nausea, prurito ed eruzione cutanea. I sintomi sono comparsi immediatamente quando è iniziata l’infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4.).
Profilassi
In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica emersi durante la terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.
Popolazione pediatrica
La sicurezza del voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e
<12 anni (169) e tra 12 e <18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo in studi clinici di profilassi (183) e di uso terapeutico (105). La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza del voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi negli studi clinici, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pazienti pediatrici rispetto al 5,3% nei pazienti adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare l’eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con il voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con il voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase post-marketing sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.
Non si conosce l’antidoto per il voriconazolo.
Il voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. L’eccipiente per la solubilità endovenosa, idrossipropilbetadex, viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 37,5±24 ml/min. In caso di sovradosaggio, la dialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo e l’idrossipropilbetadex dall’organismo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02AC03
Meccanismo d’azione
Il voriconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P450 fungino, una fase essenziale della biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo dei 14 alfa-metil- steroli è correlato alla conseguente perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell’attività antifungina del voriconazolo. E’ risultato evidente che il voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.
Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica
In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (range inter-quartile da 1193 a 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (range inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml). Negli studi terapeutici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima di voriconazolo ed efficacia, e questa correlazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi.
Le analisi di farmacocinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista. Aggiustamenti delle dosi non sono stati valutati negli studi sulla profilassi.
Efficacia e sicurezza clinica
Il voriconazolo in vitro mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo e i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate. Inoltre, il voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo
Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.
L’efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi
S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.
Le altre infezioni micotiche trattate (con risposta spesso parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.
L’attività in vitro nei confronti di isolati clinici è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 μg/ml.
E’ stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non se ne conosce la rilevanza clinica: Curvularia spp. e Sporothrix spp.
Breakpoint
I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per poter isolare e identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza.
Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell’uomo comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti del voriconazolo.
Tuttavia, l’attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata, le MIC del voriconazolo dei ceppi resistenti al fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle degli isolati sensibili al fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità in vitro agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoint stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Breakpoint EUCAST
| Specie di Candida | Breakpoint MIC (mg/L) | |
|---|---|---|
| ≤S (Sensibile) | >R (Resistente) | |
| Candida albicans1 | 0,125 | 0,125 |
| Candida tropicalis1 | 0,125 | 0,125 |
| Candida parapsilosis1 | 0,125 | 0,125 |
| Candida glabrata2 | Evidenza insufficiente | |
| Candida krusei3 | Evidenza insufficiente |
|---|---|
| Altre Candida spp.4 | Evidenza insufficiente |
|
1 Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati. I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su questi ceppi fungini di isolamento clinico devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, il ceppo isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento. 2 Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nei pazienti con infezioni da C. glabrata è stata del 21% più bassa rispetto a C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. I dati in vitro hanno mostrato un lieve aumento della resistenza di C. glabrata al voriconazolo. 3 Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nelle infezioni da C. krusei è stata simile a quella nelle infezioni da C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Tuttavia, poiché ci sono stati solo 9 casi disponibili per l’analisi EUCAST, attualmente vi è insufficiente evidenza per stabilire breakpoint clinici per C. krusei. 4 EUCAST non ha determinato breakpoint non correlati ad altre specie per il voriconazolo. |
|
Esperienza clinica
Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.
Infezioni da Aspergillus – efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta
Il voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, effettuato su 277 pazienti immunocompromessi, trattati per 12 settimane. Il voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni). Dopo la terapia con voriconazolo per via endovenosa, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2-232 giorni).
Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi, segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.
Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).
Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie maligne ematologiche, cancro ed AIDS.
Candidemia in pazienti non neutropenici
L’efficacia del voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito dal fluconazolo nel
trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micotica dei tessuti profondi documentata. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento.
Nell’analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.
In un’analisi secondaria, che ha utilizzato la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), all’ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico del voriconazolo rispetto a un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente. La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuna delle visite previste dallo studio è illustrata nella seguente tabella.
| Visita prevista | Voriconazolo (N=248) |
Amfotericina B → fluconazolo (N=122) |
|---|---|---|
| Fine trattamento | 178 (72%) | 88 (72%) |
|
2 settimane dopo la Fine del trattamento |
125 (50%) | 62 (51%) |
|
6 settimane dopo la Fine del trattamento |
104 (42%) | 55 (45%) |
|
12 settimane dopo la Fine del trattamento |
104 (42%) | 51 (42%) |
Infezioni gravi da Candida refrattarie
Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale). Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.
Infezioni da Scedosporium e Fusarium
E’ stato dimostrato che il voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:
Scedosporium spp.: Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.
Fusarium spp.: sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con il voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in due di loro l’esito del trattamento è stato positivo.
La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.
Profilassi primaria di infezioni fungine invasive – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) senza una precedente infezione fungina invasiva (IFI) certa o probabile
Il voriconazolo è stato messo a confronto con l’itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile. Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il farmaco dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni >14 giorni) e la sopravvivenza senza l’insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT). Il gruppo MITT (Modified Intent-To- Treat) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45% con leucemia mieloide acuta (LMA).
Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti e stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT.
I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella.
| Endpoint dello studio | Voriconazolo N=224 | Itraconazolo N=241 |
Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% |
P-value |
|---|---|---|---|---|
| Successo al giorno 180* | 109 (48,7 %) | 80 (33,2 %) | 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** | 0,0002** |
| Successo al giorno 100 | 121 (54,0 %) | 96 (39,8 %) | 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** | 0,0006** |
|
Completati almeno 100 giorni di profilassi con il farmaco in studio |
120 (53,6 %) | 94 (39,0 %) | 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) | 0,0015 |
| Sopravvivenza al giorno 180 | 184 (82,1 %) | 197 (81,7 %) | 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) | 0,9107 |
|
IFI provata o probabile sviluppata prima del giorno 180 |
3 (1,3 %) | 5 (2,1 %) | -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) | 0,5390 |
|
IFI provata o probabile sviluppata prima del giorno 100 |
2 (0,9 %) | 4 (1,7 %) | -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) | 0,4589 |
|
IFI provata o probabile sviluppata durante la somministrazione del farmaco in studio |
0 | 3 (1,2 %) | -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) | 0,0813 |
* Endpoint primario dello studio
** Differenza tra le proporzioni, intervallo di confidenza (IC) del 95% e p-value ottenuti dopo la correzione per randomizzazione
Il tasso di insorgenza di IFI prima del Giorno 180 e l’endpoint primario dello studio, rappresentato dal successo al Giorno 180, per i pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) e sottoposti a regime di condizionamento mieloloablativo, rispettivamente, sono riportati nella seguente tabella:
LMA
| Endpoint dello studio | Voriconazolo (N=98) | Itraconazolo (N=109) |
Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% |
|---|---|---|---|
| Insorgenza IFI – Giorno 180 | 1 (1,0 %) | 2 (1,8 %) | -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) ** |
| Successo al Giorno 180* | 55 (56,1 %) | 45 (41,3 %) | 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** |
* Endpoint primario dello studio
** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%
** Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione
Regimi di condizionamento mieloablativo
| Endpoint dello studio | Voriconazolo (N=125) | Itraconazolo (N=143) |
Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% |
|---|---|---|---|
| Insorgenza IFI – Giorno 180 | 2 (1,6 %) | 3 (2,1 %) | -0,5% (-3,7 %, 2,7 %) ** |
| Successo al Giorno 180* | 70 (56,0 %) | 53 (37,1 %) | 20,1% (8,5 %, 31,7 %)*** |
* Endpoint primario dello studio
** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%
** Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione
Profilassi secondaria di IFI – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente infezione fungina invasiva (IFI) certa o probabile
Il voriconazolo è stato studiato come farmaco di profilassi secondaria in uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente IFI certa o probabile. L’endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT.
Una IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell’80,0% (32/40) al Giorno 180 e del 70,0% (28/40) dopo 1 anno.
Durata del trattamento
Negli studi clinici, 705 pazienti sono stati trattati con il voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.
Popolazione pediatrica
Cinquantatre pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici prospettici, in aperto, non comparativi, multicentrici. Uno
studio ha arruolato 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, comprovata o probabile (AI), 14 dei quali hanno AI comprovata o probabile e sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Il secondo studio ha arruolato 22 pazienti con candidiasi invasiva, comprese candidemia (CCI) e candidiasi esofagea (CE) che richiedono terapia primaria o di salvataggio, 17 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Per i pazienti con AI i tassi complessivi di risposta globale a 6 settimane sono stati del 64,3% (9/14), il tasso di risposta globale è stato del 40% (2/5) per i pazienti di età compresa tra 2 e <12 anni e 77,8% (7/9) per i pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni. Per i pazienti con CCI il tasso di risposta globale all’EOT è stato dell’85,7% (6/7) e per i pazienti con CE il tasso di risposta globale all’EOT è stato del 70% (7/10). Il tasso di risposta complessiva (CCI con CE) è stato dell’88,9% (8/9) per pazienti di età compresa tra 2 e <12 anni e del 62,5% (5/8) per i pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni.
Studi clinici sull’intervallo QTc
E’ stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QTc in volontari sani trattati con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale e con ketoconazolo. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1, 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7,0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc ≥60 msec rispetto al basale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Caratteristiche farmacocinetiche generali
La farmacocinetica del voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in popolazioni speciali e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.
La farmacocinetica del voriconazolo è non-lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Quando si aumentano le dosi si osserva un’esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, ma bensi maggiore. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUCt). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione al voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa.
Quando si somministrano le dosi di carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose di carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady-state di voriconazolo vengono raggiunte entro il giorno 6 nella maggior parte dei soggetti.
La sicurezza a lungo termine dell’idrossipropilbetadex è limitata a 21 giorni (250 mg/kg/giorno).
Assorbimento
Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1-2 ore dalla somministrazione. E’ stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%.
Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUCt si riducono rispettivamente del 34% e del 24%. L’assorbimento del voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del voriconazolo allo steady-state è pari a 4,6 L/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 58%.
I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.
Biotrasformazione
Gli studi in vitro hanno dimostrato che il voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica del voriconazolo è elevata.
Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è significativamente coinvolto nel metabolismo del voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Ad esempio, si prevede che il 15-20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che i metabolizzatori lenti siano il 3-5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che i metabolizzatori lenti presentano, in media, un’esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUCt) rispetto alle controparti omozigoti che sono metabolizzatori rapidi. I soggetti che sono metabolizzatori eterozigoti rapidi presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono metabolizzatori rapidi.
Il principale metabolita è il N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva del voriconazolo.
Eliminazione
Il voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine.
Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (> 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa.
L’emivita terminale del voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica è non-lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione del voriconazolo.
Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti
Sesso
In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCt in donne sane giovani sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUCτ tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età
≥65 anni).
Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso dei pazienti. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso di appartenenza.
Anziani
In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e AUCτ in soggetti sani maschi anziani (età ≥65 anni) sono state del 61% e 86% rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani maschi giovani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUCτ tra donne sane anziane (età ≥65 anni) e donne sane giovani (18-45 anni).
Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. E’ stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza del voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte/die al primo giorno, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte/die e per via orale di 300 mg in compresse due volte/die.
Maggiore variabilità interindividuale è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che l’esposizione totale prevista (AUCt) nei bambini, a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa, era paragonabile a quella riscontrata negli adulti, a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini, a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa, erano paragonabili a quelle riscontrate negli adulti, a seguito della
somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa.
L’esposizione totale prevista nei bambini, a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino ad un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale, e risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti, a seguito della somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.
La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.
Le esposizioni al voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti sono risultate paragonabili a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa al voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. E’ probabile che questi soggetti possano metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adolescenti/adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).
Danno renale
In pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado da moderato a grave (livelli di creatinina sierica > 2,5 mg/dl) si verifica accumulo dell’eccipiente per la solubilità endovenosa, idrossipropilbetadex. Vedere le raccomandazioni sulla posologia e sul monitoraggio riportate nei paragrafi 4.2 e 4.4.
Nei pazienti con normale funzionalità renale, il profilo farmacocinetico dell’idrossipropilbetadex, un eccipiente di Voriconazolo Dr. Reddy’s, ha una breve emivita di 1-2 ore e non si verifica accumulo a seguito di dosi giornaliere successive. Nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave, la dose da 8 g di idrossipropilbetadex viene eliminata in gran parte (>85 %) nell’urina. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l’emivita aumenta rispettivamente di circa due, quattro e sei volte rispetto ai valori normali. In questi pazienti, le infusioni consecutive possono determinare un accumulo di idrossipropilbetadex fino al raggiungimento dello steady-state.
L’idrossipropilbetadex viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 37,5±24 ml/min.
Compromissione epatica
Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. Il legame del voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.
In uno studio in dose multipla per via orale, la AUCt è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno.
Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child- Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con il voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.
Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che il voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e del travaglio, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto compromissione della fertilità in ratti maschi e femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Idrossipropilbetadex Lattosio monoidrato
06.2 Incompatibilità
Il voriconazolo non deve essere somministrato attraverso la stessa linea di infusione o cannula insieme a infusioni endovenose di altri medicinali. La sacca deve essere controllata per assicurarsi che l’infusione sia stata completata. Quando l’infusione di voriconazolo è stata completata, la linea di infusione può essere utilizzata per la somministrazione di altri medicinali per via endovenosa.
Emoderivati e infusione a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti: Disturbi elettrolitici come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere corretti prima di iniziare la terapia con voriconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Voriconazolo Dr. Reddy’s non deve essere somministrato contemporaneamente a emoderivati o infusioni a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le due somministrazioni vengono effettuate in linee di infusione separate.
Nutrizione parenterale totale: Non è necessario che la nutrizione parenterale totale (TPN) venga interrotta quando prescritta insieme a Voriconazolo Dr. Reddy’s, ma deve essere somministrata attraverso una linea diversa.
Se l’infusione viene effettuata attraverso un catetere a più vie, la nutrizione parenterale totale deve essere somministrata impiegando una via d’accesso diversa da quella utilizzata per la somministrazione di Voriconazolo Dr. Reddy’s. Voriconazolo Dr. Reddy’s non deve essere diluito con la soluzione di bicarbonato di sodio 4,2%. La compatibilità del voriconazolo con altre concentrazioni non è nota.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali a eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
Dal punto di vista microbiologico, una volta ricostituito, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, è responsabilità di chi ne fa uso verificare i tempi e le condizioni di conservazione e normalmente il prodotto non deve essere conservato per oltre 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero), a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
La stabilità chimica e fisica del medicinale durante l’uso è stata dimostrata per un periodo di 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione prima della ricostituzione.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Un flaconcino da 30 ml in vetro trasparente di Tipo I con tappo di gomma bromobutilica e capsula di chiusura flip-off.
Scatola contenente 1 flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
La polvere viene ricostituita con 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili oppure con 19 ml di una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), per ottenere un volume estraibile pari a 20 ml di un concentrato trasparente contenente 10 mg/ml di voriconazolo.
Non utilizzare il flaconcino di Voriconazolo Dr. Reddy’s se la pressione negativa di vuoto interna non aspira il diluente dentro il flaconcino stesso.
Si raccomanda di utilizzare una siringa standard da 20 ml (non automatica) in modo da garantire la somministrazione della quantità esatta di acqua per preparazioni iniettabili (19,0 ml) o della soluzione per infusione di cloruro di sodio (9 mg/ml [0,9%]). Questo medicinale è solo per somministrazione singola e la soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Devono essere utilizzate solo le soluzioni trasparenti e prive di particelle.
Il volume del concentrato ricostituito necessario per la somministrazione viene aggiunto ad una delle soluzioni per infusione compatibili (riportate nella tabella di seguito) in modo da ottenere una soluzione finale di voriconazolo contenente 0,5-5 mg/ml.
Volumi necessari di concentrato di Voriconazolo Dr. Reddy’s da 10 mg/ml
| Peso corporeo (kg) |
Volume necessario di concentrato di Voriconazolo Dr. Reddy’s (10 mg/ml) per: |
||||
|---|---|---|---|---|---|
|
Dose da 3 mg/kg (numero di flaconcini) |
Dose da 4 mg/kg (numero di flaconcini) |
Dose da 6 mg/kg (numero di flaconcini) |
Dose da 8 mg/kg (numero di flaconcini) |
Dose da 9 mg/kg (numero di flaconcini) |
|
| 10 | 4,0 ml (1) | 8,0 ml (1) | 9,0 ml (1) | ||
| 15 | 6,0 ml (1) | 12,0 ml (1) | 13,5 ml (1) | ||
| 20 | 8,0 ml (1) | 16,0 ml (1) | 18,0 ml (1) | ||
| 25 | 10,0 ml (1) | 20,0 ml (1) | 22,5 ml (2) | ||
| 30 | 9,0 ml (1) | 12,0 ml (1) | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 27,0 ml (2) |
| 35 | 10,5 ml (1) | 14,0 ml (1) | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 31,5 ml (2) |
| 40 | 12,0 ml (1) | 16,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 36,0 ml (2) |
| 45 | 13,5 ml (1) | 18,0 ml (1) | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 40,5 ml (3) |
| 50 | 15,0 ml (1) | 20,0 ml (1) | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 45,0 ml (3) |
| 55 | 16,5 ml (1) | 22,0 ml (2) | 33,0 ml (2) | 44,0 ml (3) | 49,5 ml (3) |
| 60 | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | 54,0 ml (3) |
| 65 | 19,5 ml (1) | 26,0 ml (2) | 39,0 ml (2) | 52,0 ml (3) | 58,5 ml (3) |
| 70 | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 42,0 ml (3) | ||
| 75 | 22,5 ml (2) | 30,0 ml (2) | 45,0 ml (3) | ||
| 80 | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | ||
| 85 | 25,5 ml (2) | 34,0 ml (2) | 51,0 ml (3) | ||
| 90 | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 54,0 ml (3) | ||
| 95 | 28,5 ml (2) | 38,0 ml (2) | 57,0 ml (3) | ||
| 100 | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 60,0 ml (3) | ||
La soluzione ricostituita può essere diluita con:
Soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) Ringer lattato per infusione endovenosa
Glucosio 5% e Ringer lattato per infusione endovenosa Glucosio 5% e cloruro di sodio 0,45% per infusione endovenosa Glucosio 5% per infusione endovenosa
Glucosio 5% in 20 mEq di cloruro di potassio per infusione endovenosa Cloruro di sodio 0,45% per infusione endovenosa
Glucosio 5% e cloruro di sodio 0,9 % per infusione endovenosa
Non si conosce la compatibilità di voriconazolo con diluenti diversi da quelli sopra descritti o menzionati nel paragrafo 6.2.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
DR. REDDY’S S.R.L.
PIAZZA SANTA MARIA BELTRADE, 1, 20123 – MILANO (MI)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
044642015 – " 200 Mg Polvere Per Soluzione Per Infusione " 1 Flaconcino In Vetro
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: 08.10.2016
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/04/2021