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Voriconazolo Mylan 50 mg: Scheda Tecnica del Farmaco

Voriconazolo Mylan 50 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Voriconazolo Mylan 50 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Voriconazolo Mylan

INDICE DELLA SCHEDA

Voriconazolo Mylan 50 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Voriconazolo Mylan 50 mg compresse rivestite con film Voriconazolo Mylan 200 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa contiene 50 mg di voriconazolo. Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 64,1 mg di lattosio monoidrato (nucleo della compressa e rivestimento in film).

Ogni compressa contiene 200 mg di voriconazolo. Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 256,4 mg di lattosio monoidrato (nucleo della compressa e rivestimento in film).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Voriconazolo Mylan 50 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, ovali, biconvesse con “V26” impresso su di un lato della compressa e lisce sull’altro lato. Dimensioni: 9,5 mm x 4,9 mm.

Voriconazolo Mylan 200 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, a forma di capsula, biconvesse con “M164” impresso su di un lato della compressa e lisce sull’altro lato. Dimensioni: 15,5 mm x 7,5 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:

Trattamento dell’aspergillosi invasiva.

Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici.

Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).

Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e

Fusarium spp.

Voriconazolo Mylan deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del

Esulapdaallazcioemnpetteenzsatdeells’AsIFoA .ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.)

Voriconazolo è disponibile anche in preparazioni per infusione endovenosa.

Trattamento

Adulti

La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o Voriconazolo Mylan compresse in modo da poter raggiungere il primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96 %; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

Endovena Orale
Pazienti di peso pari a 40 kg e oltre*Pazienti di peso inferiore a 40 kg*
Dose da carico (prime 24 ore)6 mg/kg ogni 12 ore400 mg ogni 12 ore200 mg ogni 12 ore
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)4 mg/kg due volte al giorno200 mg due volte al giorno.100 mg due volte al giorno.

* Valido anche per pazienti di età pari o superiore ai 15 anni.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un’esposizione a lungo termine a voriconazolo, superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Aggiustamento della dose (Adulti)

Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se i pazienti non tollerano il trattamento con queste dosi più elevate si deve ridurre la dose orale di 50 mg per volta fino a raggiungere la dose originale di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg).

Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.

Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg).

Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi possono metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

Endovena Orale
Dose da carico(prime 24 ore)9 mg/kg ogni 12 oreNon raccomandata.
Dose di mantenimento(dopo le prime 24 ore)8 mg/kg due volte/die 9 mg/kg due volte/die (la dose massima è di 350 mg due volte/die)

Nota: Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale di voriconazolo. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nei bambini. Poiché si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitato nei pazienti pediatrici, l’assorbimento delle compresse può essere diverso nei bambini rispetto agli adulti. Si raccomanda pertanto l’impiego della sospensione orale nei bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni.

Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo).

Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.

Aggiustamento della dose (Bambini (tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e con peso corporeo < 50 kg))

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg).

L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni con compromissione epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Profilassi negli adulti e nei bambini

La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) (vedere paragrafo 5.1).

Dose

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d’età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.

Durata della profilassi

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell’ambito di studi clinici.

Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi

Aggiustamento della dose

Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l’eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante

La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg due volte al giorno per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

L’associazione di voriconazolo con rifabutina, se possibile, deve essere evitata. Tuttavia, se l’associazione è strettamente necessaria, la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale può essere aumentata da 200 mg a 350 mg due volte al giorno (100 mg-200 mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore ai 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Efavirenz può essere somministrato insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg ogni 12 ore e se la dose di efavirenz viene ridotta del 50%, ovvero a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di una compromissione renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale da lieve a-grave non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.

Pazienti con compromissione epatica

In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

L’impiego di Voriconazolo in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.

Esistono dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (ALP) o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).

L’impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia del voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite . I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Metodo di somministrazione

Le compresse rivestite con film di Voriconazolo Mylan 50 mg e 200 mg devono essere assunte almeno un’ora prima, o un’ora dopo i pasti.

04.3 Controindicazioni

Indice

Posologia

Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.)

Voriconazolo è disponibile anche in preparazioni per infusione endovenosa.

Trattamento

Adulti

La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o Voriconazolo Mylan compresse in modo da poter raggiungere il primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96 %; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

Endovena Orale
Pazienti di peso pari a 40 kg e oltre* Pazienti di peso inferiore a 40 kg*
Dose da carico (prime 24 ore) 6 mg/kg ogni

12 ore

400 mg ogni 12 ore 200 mg ogni

12 ore

Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 4 mg/kg due volte al giorno 200 mg due volte al giorno. 100 mg due volte al giorno.

* Valido anche per pazienti di età pari o superiore ai 15 anni.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un’esposizione a lungo termine a voriconazolo, superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Aggiustamento della dose (Adulti)

Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se i pazienti non tollerano il trattamento con queste dosi più elevate si deve ridurre la dose orale di 50 mg per volta fino a raggiungere la dose originale di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg).

Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.

Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg).

Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi possono metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

Endovena Orale
Dose da carico (prime 24 ore) 9 mg/kg ogni 12 ore Non raccomandata.
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 8 mg/kg due volte/die 9 mg/kg due volte/die (la dose massima è di 350 mg due volte/die)

Nota: Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale di voriconazolo. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nei bambini. Poiché si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitato nei pazienti pediatrici, l’assorbimento delle compresse può essere diverso nei bambini rispetto agli adulti. Si raccomanda pertanto l’impiego della sospensione orale nei bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni.

Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo).

Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.

Aggiustamento della dose (Bambini (tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e con peso corporeo < 50 kg))

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta

(o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg).

L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni con compromissione epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafì 4.8 e 5.2).

Profilassi negli adulti e nei bambini

La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) (vedere paragrafo 5.1).

Dose

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d’età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.

Durata della profilassi

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell’ambito di studi clinici.

Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi

Aggiustamento della dose

Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l’eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante

La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg due volte al giorno per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

L’associazione di voriconazolo con rifabutina, se possibile, deve essere evitata. Tuttavia, se l’associazione è strettamente necessaria, la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale può essere aumentata da 200 mg a 350 mg due volte al giorno (100 mg-200 mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore ai 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Efavirenz può essere somministrato insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg ogni 12 ore e se la dose

di efavirenz viene ridotta del 50%, ovvero a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafì 4.4. e 4.5).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di una compromissione renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale da lieve a-grave non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.

Pazienti con compromissione epatica

In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

L’impiego di Voriconazolo in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.

Esistono dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (ALP) o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).

L’impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia del voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite . I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Metodo di somministrazione

Le compresse rivestite con film di Voriconazolo Mylan 50 mg e 200 mg devono essere assunte almeno un’ora prima, o un’ora dopo i pasti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbitale perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. (vedere paragrafo 4.5, per dosì ìnferìorì vedere paragrafo 4.4.).

La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosì ìnferìorì vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

Uso concomitante dell’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Il voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, sono stati effettuati studi di interazione farmacologica in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e paragrafo 4.3)

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito ("una volta al giorno" è indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUCt AUCt e AUC0-Â� rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.

Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Medicinale [Meccanismo di interazione] Interazione Variazioni della media geometrica (%) Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina and terfenadina (substrati del CYP3A4)Sebbene tale interazione non sia stata studiata l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (per es. fenobarbitale, mefobarbitale) [induttori potenti del CYP450]Sebbene tale interazione non sia stata studiata è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Efavirenz (un inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Efavirenz Cmax↑ 38% L’uso di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg QD è controindicato (vedere paragrafo 4.3) Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.2. e 4.4).
Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID)*Efavirenz AUCt↑ 44%
Voriconazolo Cmax 61%
Voriconazolo AUCtτ 77%
Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID2
Rispetto a efavirenz 600 mg QD,
Efavirenz Cmax
Efavirenz AUCt↑ 17%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax↑ 23%
Voriconazolo AUCt↓ 7%
Alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina e diidroergotamina) (substrati del CYP3A4)Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Rifabutina [potente induttore del CYP450] 300 mg QDVoriconazolo Cmax↓ 69%L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite).
Voriconazolo AUCτ ↓ 78%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)*Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax↓ 4%
Voriconazole AUCt↓ 32%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)2Rifabutina Cmax↑ 195%
Rifabutina AUCt↑ 331%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax↑ 104%
Voriconazolo AUCt↑ 87%
Rifampicina (600 mg QD) [potente induttore del CYP450]Voriconazolo Cmax↓ 93% Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Voriconazolo AUCt↓ 96%
Ritonavir (inibitore della proteasi) [induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Dose alta (400 mg BID) Ritonavir Cmax e AUCt↔ La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio giustifichi l’uso di voriconazolo.
Voriconazolo Cmax↓ 66%
Voriconazolo AUCt↓ 82%
Dose bassa (100 mg BID)2Ritonavir Cmax↓ 25%
Ritonavir AUCt↓ 13%
Voriconazolo Cmax↓ 24%
Voriconazolo AUCt↓ 39%
Erba di San Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P-gp] 300 mg QD (somministrata in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg)In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0-∞↓ 59% Controindicata (vedi paragrafo 4.3)
Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus.La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedi paragrafo 4.4).
Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore di CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4]Voriconazolo Cma↑ 57%Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo.
Voriconazolo AUCt↑ 79%
Fluconazolo Cmax ND
Fluconazolo AUCt ND
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) 300 mg QD Voriconazolo Cmax↓ 49%L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg /kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Voriconazolo AUCt↓ 69%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)2Fenitoina Cmax↑ 67%
Fenitoina AUCt↑ 81%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax↑ 34%
Voriconazolo AUCt↑ 39%
Anticoagulanti Warfarin (30 mg in dose singola somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [Substrato del CYP2C9] Altri anticoagulanti cumarinici orali (per es. femprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9 e CYP3A4]L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Benzodiazepine (ad es midazolam, triazolam, alprazolam) (substrati del CYP3A4)Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato.Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata.
Immunosoppressori (substrati del CYP3A4) Sirolimus (2 mg in dose singola) Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola)In uno studio clinico indipendente pubblicato, Sirolimus Cmax↑ 6.6-volteLa somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus si raccomanda di ridurre la dose di tacrolimus ad un terzo e di monitorare attentamente i livelli di tacrolimus. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
Sirolimus AUC0-∞↑ 11-volte
Ciclosporina Cmax↑ 13%
Ciclosporina AUCt↑ 70% Tacrolimus Cmax↑ 117%
Tacrolimus AUCt↑ 221%
Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4) Ossicodone (10 mg in dose singola)In uno studio clinico indipendente pubblicato,La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone), deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei può essere necessario.
Ossicodone Cmax↑ 1.7-volte
Ossicodone AUC0-∞↑ 3.6-volte
Metadone (32-100 mg QD) [Substrato del CYP3A4]R-metadone (attivo) Cmax ↑ 31%Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
R-metadone (attivo) AUCτ ↑ 47%
S-metadone Cmax ↑ 65%
S-metadone AUCτ ↑ 103%
Farmaci antinfiammatori non steroidali (FANS) (substrati del CYP2C9) Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.
Ibuprofene (400 mg in dose singola) Diclofenac (50 mg in dose singola) S-Ibuprofene Cmax ↑ 20%
S-Ibuprofene AUC0-∞ ↑ 100%
Diclofenac Cmax ↑ 114%
Diclofenac AUC0-∞ ↑ 78%
Omeprazolo (40 mg QD)2 [Inibitore del CYP2C19 substrato del CYP2C19 e del CYP3A4]Omeprazolo Cmax↑ 116%Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con voriconazolo in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
Omeprazolo AUCτ ↑ 280%
Voriconazolo Cmax ↑ 15%
Voriconazolo AUCτ ↑ 41%
Altri inibitori della pompa protonica che sono substrati del CYP2C19 possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Contraccettivi orali* (substrato del CYP3A4, inibitore del CYP2C19) Noretisterone/erinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD)Etinilestradiolo Cmax ↑ 36%Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo.
Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61%
Noretisterone Cmax ↑ 15%
Noretisterone AUCτ ↑ 53%
Voriconazolo Cmax ↑ 14%
Voriconazolo AUCτ ↑ 46%
Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. sufentanile) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Alfentanile (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone)In uno studio clinico indipendente pubblicato,
Alfentanile AUC0-∞ ↑ 6-volte
Fentanile (5 mcg/kg in dose singola) In uno studio clinico indipendente pubblicato,
Fentanile AUC0-∞ ↑ 1.34-volte
Statine (ad es. lovastatina) (substrati del CYP3A4)Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e causare rabdomiolisi.Una riduzione della dose delle statine deve essere considerata.
Sulfaniluree (ad es. Tulbotamide, glipizide, gluburide) (substrati del CYP2C9)Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche delle sulfaniluree e può causare ipoglicemia.Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.
Alcaloidi della Vinca (ad es. vincristina e vimblastina) (substrati del CYP3A4)Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della Vinca e può causare neurotossicità.Una riduzione della dose degli alcaloidi della Vinca deve essere considerata.
Altri inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* (substrati e inibitori del CYP3A4)Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Altri inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) (per es. delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450]Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico]Voriconazolo Cmax ↑ 18%Nessun aggiustamento della dose
Voriconazolo AUCτ ↑ 23%
Digossina (0,25 mg QD) [Substrato della P-gp ]Digossina CmaxNessun aggiustamento della dose
Digossina AUCτ
Indinavir (800 mg TID) [Inibitore e substrato del CYP3A4 ]Indinavir CmaxNessun aggiustamento della dose
Indinavir AUCτ
Voriconazolo Cmax ↔ Voriconazolo AUCτ
Antibiotici macrolidiNessun aggiustamento della dose
Eritromicina (1 g BID) [Inibitore del CYP3A4]Voriconazolo Cmax e AUCτ
Azitromicina (500 mg QD)Voriconazole Cmax e AUCτ
L’effetto di voriconazolo sia sull’azitromicina che sull’eritromicina non è noto.
Acido micofenolico (1 g in dose singola).Acido micofenolico CmaxNessun aggiustamento della dose
[Substrato della UDP-glucoronil transferasi]Acido micofenolico AUCt
Prednisolone (60 mg in dose singola)Prednisolone Cmax ↑ 11%Nessun aggiustamento della dose
[Substrato del CYP3A4]Prednisolone AUC0-∞ ↑ 34%
Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico]Voriconazolo Cmax e AUCτNessun aggiustamento della dose

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Il voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, sono stati effettuati studi di interazione farmacologica in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere dì seguìto e paragrafo 4.3)

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC, AUCt e AUC0-rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.

Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Medicinale
[Meccanismo di interazione]
Interazione
Variazioni della media geometrica (%)
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina and terfenadina
(substrati del CYP3A4)
Sebbene tale interazione non sia stata studiata l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Carbamazepina e barbiturici a lunga azione Sebbene tale interazione non sia stata studiata è Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
(per es.
fenobarbitale, mefobarbitale)
[induttori potenti del CYP450]
probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
Efavirenz (un inibitore L’uso di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg QD è controindicato (vedere paragrafo 4.3)
Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD.
Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafì 4.2.
e 4.4).
non-nucleosidico della
trascrittasi inversa)
[induttore del CYP450;
inibitore e substrato del
CYP3A4] Efavirenz Cmax↑ 38%
Efavirenz AUC↑ 44%
Efavirenz 400 mg QD, Voriconazolo Cmax 61%
somministrato in
concomitanza con
Voriconazolo AUCƮ 77%
voriconazolo 200 mg BID)*
Rispetto a efavirenz 600
Efavirenz 300 mg QD, mg QD,
somministrato in
concomitanza con
Efavirenz Cmax
voriconazolo 400 mg BID* Efavirenz AUC↑ 17%
Rispetto a voriconazolo
200 mg BID,
Voriconazolo Cmax↑ 23%
Voriconazolo AUC 7%
Alcaloidi della segale Sebbene questa Controindicata (vedere
cornuta (ad es. interazione non sia stata paragrafo 4.3)
ergotamina e studiata, il voriconazolo
diidroergotamina) può determinare un
(substrati del CYP3A4) incremento delle
concentrazioni
plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo.
Rifabutina
[potente induttore del
CYP450]
Voriconazolo Cmax 69% L’uso concomitante di
300 mg QD Voriconazolo AUCƮ 78% voriconazolo e rifabutina
deve essere evitato a
meno che i benefici
superino i rischi.
La dose di mantenimento
di voriconazolo può essere
300 mg QD
(somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)*
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax 4%
Voriconazole AUC 32%
aumentata a 5 mg/kg per
via endovenosa BID o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere
paragrafo 4.2).
Rifabutina Cmax↑ 195%
Quando la rifabutina viene
Rifabutina AUC ↑ 331% somministrata insieme al
300 mg QD
(somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax↑ 104% Voriconazolo AUC ↑ 87%
voriconazolo si
raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es.
uveite).
Rifampicina (600 mg QD)
[potente induttore del CYP450]
Voriconazolo Cmax 93%
Voriconazolo AUC 96%
Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Ritonavir (inibitore della proteasi)
[induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]
La somministrazione
Ritonavir Cmax e AUC ↔ concomitante di
Dose alta (400 mg BID) Voriconazolo Cmax
66%
voriconazolo ed elevate
dosi di ritonavir (400 mg e
Voriconazolo AUC 82% oltre BID) è
controindicata (vedere
paragrafo 4.3).
Dose bassa (100 mg BID)* Ritonavir Cmax 25% La somministrazione
Ritonavir AUC 13% concomitante di
voriconazolo e basse dosi
Voriconazolo Cmax 24% di ritonavir (100 mg due
Voriconazolo AUC 39% volte al giorno) deve
essere evitata, a meno
che la valutazione del
rapporto rischio/beneficio
giustifichi l’uso di
voriconazolo.
Erba di San Giovanni
[induttore del CYP450;
induttore della P-gp]
In uno studio clinico Controindicata (vedi
300 mg QD indipendente pubblicato, paragrafo 4.3)
(somministrata in
concomitanza con una
Voriconazolo AUC0-∞ 59%
dose singola di
voriconazolo 400 mg)
Everolimus Sebbene questa La somministrazione
(substrato del CYP3A4, substrato della P-gp) interazione non sia stata
studiata, il voriconazolo può determinare un
concomitante di
voriconazolo con everolimus non è
incremento significativo raccomandata poiché il
delle concentrazioni voriconazolo può
plasmatiche di everolimus. aumentare
significativamente le
concentrazioni di
everolimus (vedi
paragrafo 4.4).
Fluconazolo (200 mg QD) Voriconazolo Cma↑ 57% Non è stata determinata la
[inibitore di CYP2C9, Voriconazolo AUC ↑ 79% riduzione della dose e/o la
CYP2C19 and CYP3A4] Fluconazolo Cmax ND frequenza di
somministrazione del
Fluconazolo AUC ND voriconazolo e del
fluconazolo che possa
eliminare questo effetto.
Si raccomanda il
monitoraggio delle
reazioni avverse associate
al voriconazolo se
somministrato di seguito a
fluconazolo.
Fenitoina L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi.
Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina.
La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg /kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
(substrato del CYP2C9 e
potente induttore del
CYP450)
Voriconazolo Cmax 49%
300 mg QD Voriconazolo AUC 69%
Fenitoina Cmax↑ 67%
300 mg QD
(somministrata in
Fenitoina AUC↑ 81%
concomitanza con
voriconazolo 400 mg BID)*
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax↑ 34%
Voriconazolo AUC↑ 39%
Anticoagulanti
Warfarin (30 mg in dose L’incremento massimo del Si raccomanda un attento
singola somministrato in tempo di protrombina è monitoraggio del tempo di
concomitanza con 300 mg stato circa il doppio. protrombina o di eseguire
BID di voriconazolo) gli ulteriori test idonei
[Substrato del CYP2C9] della coagulazione e la
dose degli anticoagulanti
Sebbene questa deve essere adattata di
Altri anticoagulanti cumarinici orali (per es.
fenprocumone, acenocumarolo)
[substrati del CYP2C9 e CYP3A4]
interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina. conseguenza.
Benzodiazepine ( ad es Sebbene tale interazione Una riduzione della dose
midazolam, triazolam, non sia stata clinicamente di benzodiazepine deve
alprazolam) studiata è probabile che essere considerata.
(substrati del CYP3A4) voriconazolo possa
aumentare le
concentrazioni
plasmatiche delle
benzodiazepine
metabolizzate dal CYP3A4
e causare un effetto
sedativo prolungato.
Immunosoppressori
(substrati del CYP3A4)
In uno studio clinico La somministrazione
Sirolimus (2 mg in dose singola) indipendente pubblicato,
Sirolimus Cmax↑ 6.6-volte Sirolimus AUC0-∞↑ 11-volte
concomitante di
voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Quando il trattamento con
voriconazolo viene avviato
Ciclosporina (in pazienti in pazienti che sono già in
stabili sottoposti a trapianto di rene in corso Ciclosporina Cmax↑ 13% terapia con ciclosporina, si
raccomanda di dimezzare
di terapia cronica con ciclosporina) Ciclosporina AUC↑ 70% la dose di ciclosporina e di
monitorare attentamente i
livelli della stessa.
L’aumento dei livelli di
ciclosporina è stato
associato a nefrotossicità.
Quando la
somministrazione di
voriconazolo viene
sospesa, i livelli di
ciclosporina devono
essere attentamente
monitorati e la dose
aumentata in base alle
necessità del caso.
Tacrolimus Cmax↑ 117%
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola) Tacrolimus AUCt↑ 221% Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato
in pazienti che sono già in
terapia con tacrolimus si
raccomanda di ridurre la
dose di tacrolimus ad un
terzo e di monitorare
attentamente i livelli di
tacrolimus.
L’aumento dei
livelli di tacrolimus è stato
associato a nefrotossicità.
Quando la
somministrazione di
voriconazolo viene
sospesa, i livelli di
tacrolimus devono essere
attentamente monitorati e
la dose aumentata in base
alle necessità del caso.
Oppiacei a lunga azione La riduzione della dose di
(substrati del CYP3A4) ossicodone e di altri
oppiacei a lunga durata di
Ossicodone (10 mg in dose singola) In uno studio clinico indipendente pubblicato,
Ossicodone Cmax↑ 1.7- volte
azione, metabolizzati dal
CYP3A4 (per es.
idrocodone), deve essere presa in considerazione.
Un frequente monitoraggio delle
Ossicodone AUC0-∞↑ 3.6- reazioni avverse associate
volte all’uso degli oppiacei può
essere necessario.
Metadone (32-100 mg QD) R-metadone (attivo) Si raccomanda un
[Substrato del CYP3A4] Cmax ↑ 31%
R-metadone (attivo) AUCƮ ↑ 47%
monitoraggio frequente
delle reazioni avverse e della tossicità correlate al metadone, incluso il
S-metadone Cmax ↑ 65% prolungamento del QTc.
Può essere necessaria una
S-metadone AUCƮ ↑ 103% riduzione della dose di metadone.
Farmaci antinfiammatori non steroidali (FANS)
(substrati del CYP2C9)
Ibuprofene (400 mg in dose singola )
Diclofenac (50 mg in dose singola)
S-Ibuprofene Cmax ↑ 20%
S-Ibuprofene AUC0-∞ ↑ 100%
Diclofenac Cmax ↑ 114% Diclofenac AUC0-∞ ↑ 78%
Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS.
Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.
Omeprazolo (40 mg QD)* Omeprazolo Cmax↑ 116% Non è raccomandato un
[Inibitore del CYP2C19 substrato del CYP2C19 e del CYP3A4] Omeprazolo AUCƮ ↑ 280% Voriconazolo Cmax ↑ 15% aggiustamento della dose
di voriconazolo.
Voriconazolo AUCƮ ↑ 41% Quando viene iniziato il
trattamento con
voriconazolo in pazienti
Altri inibitori della pompa protonica che sono substrati del CYP2C19 possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento che sono già in
trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
delle concentrazioni
plasmatiche di questi
medicinali.
Contraccettivi orali* Etinilestradiolo Cmax ↑ 36% Si raccomanda il
(substrato del CYP3A4, inibitore del CYP2C19 ) Etinilestradiolo AUCƮ ↑ 61% monitoraggio delle
reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi
Noretisterone/erinilestradi olo (1 mg/0,035 mg QD) Noretisterone Cmax ↑ 15%
Noretisterone AUCƮ ↑ 53%
orali in aggiunta a quelli
correlati al voriconazolo.
Voriconazolo Cmax ↑ 14% Voriconazolo AUCƮ ↑ 46%
Oppiacei ad azione breve La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es.
sufentanile) deve essere presa in considerazione.
Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
(substrati del CYP3A4)
Alfentanile (20 μg/kg in In uno studio clinico
dose singola, in indipendente pubblicato,
concomitanza con
naloxone)
Alfentanile AUC0-∞ ↑ 6- volte
In uno studio clinico
Fentanile (5 μg/kg in dose indipendente pubblicato,
singola) Fentanile AUC0-∞ ↑ 1.34-
volte
Statine (ad es.
lovastatina)
(substrati del CYP3A4)
Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e causare rabdomiolisi. Una riduzione della dose delle statine deve essere considerata.
Sulfaniluree (ad es. Sebbene questa Si raccomanda un attento
Tulbotamide, glipizide, interazione non sia stata monitoraggio della
gluburide) studiata, il voriconazolo glicemia.
Si deve
(substrati del CYP2C9) può determinare un
incremento delle
considerare una riduzione
della dose delle
concentrazioni sulfaniluree.
plasmatiche delle
sulfaniluree e può causare
ipoglicemia.
Alcaloidi della Vinca (ad Sebbene questa Una riduzione della dose
es.
vincristina e
interazione non sia stata degli alcaloidi della Vinca
vinblastina) studiata, il voriconazolo deve essere considerata.
(substrati del CYP3A4) può determinare un
incremento delle
concentrazioni
plasmatiche degli alcaloidi della Vinca e può causare neurotossicità.
Altri inibitori della proteasi dell’HIV (ad es.
saquinavir, amprenavir e nelfinavir)*
(substrati e inibitori del CYP3A4)
Interazioni non studiate clinicamente.
Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.
Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Altri inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) (per es.
delavirdina, nevirapina)*
[substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450]
Interazioni non studiate clinicamente.
Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI.
I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.
Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID)
[inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico]
Voriconazolo Cmax ↑ 18% Voriconazolo AUCƮ ↑ 23% Nessun aggiustamento della dose
Digossina (0,25 mg QD)
[Substrato della P-gp ]
Digossina Cmax ↔ Digossina AUCƮ Nessun aggiustamento della dose
Indinavir (800 mg TID)
[Inibitore e substrato del CYP3A4 ]
Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCƮ
Voriconazolo Cmax
Nessun aggiustamento della dose
Antibiotici macrolidi Nessun aggiustamento
della dose
Eritromicina (1 g BID) Voriconazolo
[Inibitore del CYP3A4] Cmax e AUCƮ
Azitromicina (500 mg QD)
Voriconazole Cmax e
AUCƮ
L’effetto di voriconazolo
sia sull’azitromicina che
sull’eritromicina non è
noto.
Acido micofenolico (1 g in dose singola) .
[Substrato della UDP- glucoronil transferasi]
Acido micofenolico Cmax ↔ Acido micofenolico AUCt Nessun aggiustamento della dose
Prednisolone (60 mg in dose singola)
[Substrato del CYP3A4]
Prednisolone Cmax ↑ 11%
Prednisolone AUC0-∞ ↑ 34%
Nessun aggiustamento della dose
Ranitidina (150 mg BID)
[aumenta il pH gastrico]
Voriconazolo Cmax e AUCƮ Nessun aggiustamento della dose

Non sono disponibili informazioni adeguate sull’uso di voriconazolo in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Voriconazolo Mylan non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.

Allattamento al seno

L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con Voriconazolo Mylan.

Fertilità

In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Voriconazolo Mylan altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (di cui 1655 pazienti arruolati in studi terapeutici e 279 in studi sulla profilassi). Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Settecentocinque (705) pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono stati disturbi della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale.

Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.

Tabella delle reazioni avverse

Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e sono suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza.

Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (≥1/10); Comune ≥1/100 – <1/10); Non comune (≥1/1000 – <1/100); Rara (≥1/10 000 – <1/1000); Molto rara (<1/10 000); Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazione sistemica organica Reazioni avverse da farmaco
Infezioni e infestazioni
ComuneGastroenterite, sinusite, gengivite
Non comuneColite pseudomembranosa, linfangite, peritonite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non notaCarcinoma a cellule squamose*
Patologie del sistema emolinfopoietico
ComuneAgranulocitosi, pancitopenia, trombocitopenia, anemia
Non comuneCoagulazione intravasale disseminata, insufficienza midollare, leucopenia, linfoadenopatia, eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
ComuneIpersensibilità
Non comuneReazione anafilattoide
Patologie endocrine
Non comuneInsufficienza surrenalica, ipotiroidismo
RaraIpertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comuneEdema periferico
ComuneIpoglicemia, ipopotassiemia, iposodiemia
Disturbi psichiatrici
ComuneDepressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Molto comuneCefalea
ComuneConvulsioni, tremori, parestesia, ipertonia, sonnolenza, sincope, capogiri
Non comuneEdema cerebrale, encefalopatia, sintomi extrapiramidali, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia, nistagmo
RaraEncefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barre
Patologie dell’occhio
Molto comuneCompromissione della vista (inclusi offuscamento della vista (vedere paragrafo 4.4.), cromatopsia e fotofobia)
ComuneEmorragia retinica
Non comuneCrisi oculogira, disturbo del nervo ottico (inclusa neurite ottica, vedere paragrafo 4.4.), papilloedema (vedere paragrafo 4.4), sclerite, blefarite, diplopia.
RaraAtrofia ottica, opacità della cornea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comuneIpoacusia, vertigini, tinnito
Patologie cardiache
ComuneAritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia
Non comuneFibrillazione ventricolare, extrasistole ventricolare, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare
RaraTorsioni di punta, blocco totale atrioventricolare, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari
ComuneIpotensione, flebite
Non comuneTromboflebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comuneDistress respiratorio
ComuneSindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comuneDolore addominale, nausea, vomito, diarrea
ComuneDispepsia, costipazione, cheilite
Non comunePancreatite, duodenite, glossite, edema della lingua
Patologie epato-biliari
Molto comunetest di funzionalità epatica anormali (compresi AST, ALT, fosfatasi alcalina, gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), lattato deidrogenasi (LDH), bilirubina)
ComuneIttero, ittero colestatico, epatite
Non comuneInsufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuneEruzione cutanea
ComuneDermatite esfoliativa, rash maculopapulare, prurito, alopecia, eritema
Non comuneNecrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema, psoriasi, orticaria, dermatite allergica, fototossicità, rash maculare, rash papulare, purpura, eczema
RaraPseudoporfiria, eruzione fissa da farmaci
Non notaLupus eritematoso cutaneo
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
ComuneDolore alla schiena
Non comuneArtrite
Non notaPeriostiti*
Patologie renali e urinarie
ComuneInsufficienza renale acuta, ematuria
Non comuneNecrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comunePiressia
ComuneDolore toracico, edema della faccia, astenia, malattia simil-influenzale, brividi
Non comuneReazione in sede di iniezione
Esami diagnostici
ComuneAumento della creatininemia
Non comuneAllungamento del QTc all’elettrocardiogramma, aumento dell’azotemia, ipercolesterolemia

* Effetti indesiderati identificati durante l’utilizzo post-marketing

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Disturbi della vista

Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista sono stati molto comuni con voriconazolo. Negli studi terapeutici, i disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni. In questi studi clinici, con un trattamento sia a breve termine sia a lungo termine, circa il 21% dei soggetti ha riportato alterazione/aumento della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione dei colori o fotofobia. Questi disturbi della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. I disturbi della vista sono stati generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequele a lungo termine. I disturbi della vista possono essere associati ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.

Vi sono state segnalazioni nel periodo successivo alla commercializzazione del farmaco di eventi avversi prolungati a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni dermatologiche

Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, epidermolisi necrotica ed eritema multiforme durante il trattamento con voriconazolo.

Se i pazienti sviluppano un rash dovranno essere attentamente monitorati e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di Voriconazolo Mylan dovrà essere interrotta. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con voriconazolo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica

Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di significative alterazioni delle transaminasi è stata del 13,5% (258/1918) nei soggetti trattati con voriconazolo. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.

Il trattamento con voriconazolo è stato raramente associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi

In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 285 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni trattati con voriconazolo in studi di farmacocinetica (127 pazienti pediatrici) ed in programmi per uso compassionevole (158 pazienti pediatrici). Il profilo delle reazioni avverse in questi 285 pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato negli adulti. I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatiti (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papillodema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

sonnolenza, sincope, capogiri

Non comune Edema cerebrale, encefalopatia, sintomi

extrapiramidali, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia, nistagmo

*Effetti indesiderati identificati durante l’utilizzo post-marketing

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Disturbi della vista

Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista sono stati molto comuni con

voriconazolo. Negli studi terapeutici, i disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni. In questi studi clinici, con un trattamento sia a breve termine sia a lungo termine, circa il 21% dei soggetti ha riportato alterazione/aumento della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione dei colori o fotofobia. Questi disturbi della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. E’ stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. I disturbi della vista sono stati generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequele a lungo termine. I disturbi della vista possono essere associati ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.

Vi sono state segnalazioni nel periodo successivo alla commercializzazione del farmaco di eventi avversi prolungati a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni dermatologiche

Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, epidermolisi necrotica ed eritema multiforme durante il trattamento con voriconazolo.

Se i pazienti sviluppano un rash dovranno essere attentamente monitorati e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di Voriconazolo Mylan dovrà essere interrotta. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con voriconazolo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica

Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di significative alterazioni delle transaminasi è stata del 13,5% (258/1918) nei soggetti trattati con voriconazolo. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.

Il trattamento con voriconazolo è stato raramente associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi

In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 285 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni trattati con voriconazolo in studi di farmacocinetica (127 pazienti pediatrici) ed in programmi per uso compassionevole (158 pazienti pediatrici). Il profilo delle reazioni avverse in questi 285 pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato negli adulti. I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatiti (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papillodema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmaco terapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.

Codice ATC: J02A C03.

Meccanismo di azione

Il voriconazolo è un antimicotico triazolico. Il meccanismo d’azione principale del voriconazolo è l’inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e può essere alla base dell’attività antifungina di voriconazolo. È risultato evidente che voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica

In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (range inter-quartile da 1193 a 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (range inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia e questa correlazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi.

Le analisi di farmacocinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, sia alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista. Aggiustamenti delle dosi non sono stati valutati negli studi sulla profilassi.

Efficacia e sicurezza clinica

Il voriconazolo in vitro mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate. Inoltre, il voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.

L’efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; Candida spp., incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis C. inconspicua, e C. guilliermondii, Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.

Le altre infezioni micotiche trattate (con risposta spesso parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigeli.

L’attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 mcg/ml

È stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Breakpoints

I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per potere isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva deve essere modificata di conseguenza.

Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell’uomo comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti del voriconazolo.

Tuttavia, l’attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata, le MIC del voriconazolo dei ceppi resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative dei ceppi sensibili a fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoints stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Breakpoints EUCAST

Specie di Candida Breakpoint delle MIC (mg/L)
≤S (Sensibile) >R (Resistente)
Candida albicans¹0.1250.125
Candida tropicalis¹0.1250.125
Candida parapsilosis¹0.1250.125
Candida glabrata² Evidenza insufficiente
Candida krusei³ Evidenza insufficiente
Altre Candida spp. 4 Evidenza insufficiente
¹ Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati. I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su questi ceppi fungini di isolamento clinico devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, il ceppo isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento.
² Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nei pazienti con infezioni da C. glabrata è stata del 21% più bassa rispetto a C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. I dati in vitro hanno mostrato un lieve aumento della resistenza di C. glabrata al voriconazolo.
³ Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nelle infezioni da C. krusei è stata simile a quella nelle infezioni da C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Tuttavia, poiché ci sono stati solo 9 casi disponibili per l’analisi EUCAST, attualmente vi è insufficiente evidenza per stabilire breakpoints clinici per C. krusei.
4 EUCAST non ha determinato breakpoints non correlati alla specie per il voriconazolo.

Esperienza clinica

Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.

Infezioni da Aspergillus – efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta Voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane.

Il voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose da carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni). Dopo il passaggio dalla terapia per via endovenosa a quella orale, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2-232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi/segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.

Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).

Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.

Candidemia in pazienti non neutropenici

L’efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio trecentosettanta pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micotica sistemica documentata. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

In un’analisi secondaria, la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), che ha tenuto conto delle condizioni cliniche del paziente all’ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico di voriconazolo versus un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente.

La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuna delle visite previste dallo studio è illustrata nella seguente tabella.

Visita Voriconazolo(N=248) Amfotericina B→ fluconazolo(N=122)
Fine trattamento 178 (72 %) 88 (72 %)
2 settimane dopo fine trattamento 125 (50 %) 62 (51 %)
6 settimane dopo fine trattamento 104 (42 %) 55 (45 %)
12 settimane dopo fine trattamento 104 (42 %) 51 (42 %)

Infezioni gravi da Candida refrattarie

Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale). Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.

Infezioni da Scedosporium Fusarium

È stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:

Scedosporium spp.: Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in due di loro l’esito del trattamento è stato positivo.

La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.

Profilassi primaria di infezioni micotiche invasive – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) senza una precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile.

Voriconazolo è stato messo a confronto con itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile.

Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il farmaco dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni >14 giorni) e la sopravvivenza senza l’insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT). Il gruppo MITT (Modified Intent-ToTreat) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45% con leucemia mieloide acuta (LMA). Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo. La durata mediana della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT.

I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella:

Endpoint dello studio VoriconazoloN=224 ItraconazoloN=241 Differenza in proporzione e intervallo di confidenza (IC) del 95% Valore-p
Successo al giorno 180*109 (48,7%)80 (33,2%)16,4% (7,7%, 25,1%)**0,0002**
Successo al giorno 100121 (54,0%)96 (39,8%)15,4% (6,6%, 24,2%)**0,0006**
Completati almeno 100 giorni di profilassi con il farmaco in studio120 (53,6%)94 (39,0%)14,6% (5,6%, 23,5%)0,0015
Sopravvivenza al giorno 180184 (82,1%)197 (81,7%)0,4% (-6,6%, 7,4%)0,9107
IFI certa o probabile sviluppata prima del giorno 1803 (1,3%)5 (2,1%)-0,7% (-3,1%, 1,6%)0,5390
IFI certa o probabile sviluppata prima del giorno 1002 (0,9%)4 (1,7%)-0,8% (-2,8%, 1,3%)0,4589
IFI certa o probabile sviluppata durante la somministrazione del farmaco in studio03 (1,2%)-1,2% (-2,6%, 0,2%)0,0813

* Endpoint primario dello studio

** Differenza tra le proporzioni, IC del 95% e valore-p ottenuti dopo la correzione per randomizzazione

Il tasso di insorgenza di IFI prima del Giomo 180 e l’endpoint primario dello studio, rappresentato dal Successo al Giomo 180, per i pazienti con Leucemia Mieloide Acuta (LMA) e sottoposti a regime di condizionamento mieloloablativo, rispettivamente, sono riportati nella seguente tabella:

LMA

Endpoint dello studio VoriconazoloN=98 ItraconazoloN=109 Differenza in proporzione e intervallo di confidenza (IC) del 95%
Insorgenza IFI – Giomo 1801 (1,0%)2 (1,8%)-0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Successo al Giomo 180*55 (56,1%)45 (41,3%)14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Endpoint primario dello studio

** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

*** Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Regimi di condizionamento mieloablativo

Endpoint dello studio VoriconazoloN=125 ItraconazoloN=143 Differenza in proporzione e intervallo di confidenza (IC) del 95%
Insorgenza IFI – Giomo 1802 (1,6%)3 (2,1%)-0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Successo al Giomo 180*70 (56,0%)53 (37,1%)20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Endpoint primario dello studio

** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

*** Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Profilassi secondaria di IFI – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile

Voriconazolo è stato studiato come farmaco di profilassi secondaria in uno studio in aperto, noncomparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente IFI certa o probabile. L’endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT.

Una IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell’80,0% (32/40) al Giomo 180 e del 70,0% (28/40) dopo 1 anno.

Durata del trattamento

Negli studi clinici, 705 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi hanno assunto voriconazolo per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica

Sessantuno pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 15 anni con infezioni micotiche invasive accertate o probabili sono stati trattati con voriconazolo. Questa popolazione includeva 34 pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 20 pazienti tra 12 e 15 anni.

La maggior parte (57/61) non aveva risposto a precedenti terapie antimicotiche. Gli studi terapeutici hanno incluso 5 pazienti di età 12-15 anni, mentre gli altri pazienti hanno ricevuto voriconazolo nell’ambito dei programmi sull’uso compassionevole. Le malattie di base in questi pazienti includevano neoplasie ematologiche (27 pazienti) e malattia granulomatosa cronica (14 pazienti). L’infezione micotica maggiormente trattata è stata l’aspergillosi (43/61; 70%).

Studi clinici sull’intervallo QTc

è stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QTc in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1, 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7.0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc ≥ 60 msec rispetto al basale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Categoria farmaco terapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02A C03

Meccanismo di azione

Il voriconazolo è un antimicotico triazolico. Il meccanismo d’azione principale del voriconazolo è l’inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e può essere alla base dell’attività antifungina di voriconazolo. E’ risultato evidente che voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica

In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (range inter-quartile da 1193 a 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (range inter- quartile da 2027 a 6302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia e questa correlazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi.

Le analisi di farmacocinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, sia alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista. Aggiustamenti delle dosi non sono stati valutati negli studi sulla profilassi.

Efficacia e sicurezza clinica

Il voriconazolo in vitro mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate. Inoltre, il voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.

L’efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata

per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; Candida spp., incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis C. inconspicua, e C. guilliermondii, Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.

Le altre infezioni micotiche trattate (con risposta spesso parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigeli.

L’attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 μg/ml

È stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Breakpoints

I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per potere isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva deve essere modificata di conseguenza.

Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell’uomo comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti del voriconazolo.

Tuttavia, l’attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata, le MIC del voriconazolo dei ceppi resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative dei ceppi sensibili a fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoints stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Breakpoints EUCAST

Specie di Candida Breakpoint delle MIC (mg/L)
≤S (Sensibile) >R (Resistente)
Candida albicans1 0.125 0.125
Candida tropicalis1 0.125 0.125
Candida parapsilosis1 0.125 0.125
Candida glabrata2 Evidenza insufficiente
Candida krusei3 Evidenza insufficiente
Altre Candida spp.4 Evidenza insufficiente
1 Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati.
I test di
identificazione e sensibilità antimicrobica su questi ceppi fungini di isolamento clinico devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, il ceppo isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento.
2
Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nei pazienti con infezioni da C.
glabrata è stata del 21% più bassa rispetto a C.
albicans, C.
parapsilosis e C.
tropicalis.
I dati in vitro hanno mostrato un lieve aumento della resistenza di C.
glabrata al voriconazolo.
3
Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nelle infezioni da C.
krusei è stata simile a quella nelle infezioni da C.
albicans, C.
parapsilosis e C.
tropicalis.
Tuttavia, poiché ci sono stati solo 9 casi disponibili per l’analisi EUCAST, attualmente vi è insufficiente evidenza per stabilire breakpoints clinici per C.
krusei.

4 EUCAST non ha determinato breakpoints non correlati alla specie per il voriconazolo.

Esperienza clinica

Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.

Infezioni da

Aspergillus

– efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta Voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane.

Il voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose da carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni). Dopo il passaggio dalla terapia per via endovenosa a quella orale, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2- 232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi/segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino

al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.

Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).

Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.

Candidemia in pazienti non neutropenici

L’efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio trecentosettanta pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micotica sistemica documentata. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

In un’analisi secondaria, la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), che ha tenuto conto delle condizioni cliniche del paziente all’ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico di voriconazolo versus un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente.

La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuna delle visite previste dallo studio è illustrata nella seguente tabella.

Visita Voriconazolo (N=248) Amfotericina B
→ fluconazolo (N=122)
Fine trattamento 178 (72 %) 88 (72 %)
2 settimane dopo 125 (50 %) 62 (51 %)
fine trattamento
6 settimane dopo fine trattamento 104 (42 %) 55 (45 %)
12 settimane dopo fine trattamento 104 (42 %) 51 (42 %)

Infezioni gravi da Candida

refrattarie

Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale). Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.

Infezioni da Scedosporium

e Fusarium

E’ stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:

Scedosporium spp.: Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da

S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in due di loro l’esito del trattamento è stato positivo.

La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.

Profilassi primaria di infezioni micotiche invasive – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) senza una precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile.

Voriconazolo è stato messo a confronto con itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a

trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile.

Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il farmaco dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni >14 giorni) e la sopravvivenza senza l’insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT). Il gruppo MITT (Modified Intent- ToTreat) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45% con leucemia mieloide acuta (LMA). Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo. La durata mediana della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT.

I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella:

Endpoint dello studio Voriconazol o
N=224
Itraconazol o
N=241
Differenza in proporzione e intervallo di confidenza (IC) del Valore
-p
Successo al giorno 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 0,0002
Successo al giorno 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 0,0006
Completati almeno 100 giorni di profilassi con il 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015
Sopravvivenza al giorno 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107
IFI certa o probabile sviluppata prima del giorno 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390
IFI certa o probabile sviluppata prima del giorno 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589
IFI certa o probabile sviluppata durante la somministrazione del 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813

* Endpoint primario dello studio

** Differenza tra le proporzioni, IC del 95% e valore-p ottenuti dopo la correzione per randomizzazione

Il tasso di insorgenza di IFI prima del Giorno 180 e l’endpoint primario dello studio, rappresentato dal Successo al Giorno 180, per i pazienti con Leucemia Mieloide Acuta (LMA) e sottoposti a regime di condizionamento mieloloablativo, rispettivamente, sono riportati nella seguente tabella:

LMA

Endpoint dello studio Voriconazolo N=98 Itraconazolo N=109 Differenza in proporzione e intervallo di confidenza (IC) del 95%
Insorgenza IFI – Giorno 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Successo al Giorno 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Endpoint primario dello studio

** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

*** Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Regimi di condizionamento mieloablativo

Endpoint dello studio Voriconazolo N=125 Itraconazolo N=143 Differenza in proporzione e intervallo di confidenza (IC) del 95%
Insorgenza IFI – Giorno 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Successo al Giorno 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Endpoint primario dello studio

** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

*** Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Profilassi secondaria di IFI – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile

Voriconazolo è stato studiato come farmaco di profilassi secondaria in uno studio in aperto, noncomparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente IFI certa o probabile. L’endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT.

Una IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell’80,0% (32/40) al Giorno 180 e del 70,0% (28/40) dopo 1 anno.

Durata del trattamento

Negli studi clinici, 705 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi hanno assunto voriconazolo per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica

Sessantuno pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 15 anni con infezioni micotiche invasive accertate o probabili sono stati trattati con voriconazolo. Questa popolazione includeva 34 pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 20 pazienti tra 12 e 15 anni.

La maggior parte (57/61) non aveva risposto a precedenti terapie antimicotiche. Gli

studi terapeutici hanno incluso 5 pazienti di età 12-15 anni, mentre gli altri pazienti hanno ricevuto voriconazolo nell’ambito dei programmi sull’uso compassionevole. Le malattie di base in questi pazienti includevano neoplasie ematologiche (27 pazienti) e malattia granulomatosa cronica (14 pazienti). L’infezione micotica maggiormente trattata è stata l’aspergillosi (43/61; 70%).

Studi clinici sull’intervallo QTc

È stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QTc in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1, 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7.0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc ≥ 60 msec rispetto al basale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in particolari popolazioni e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg o

300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.

La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Quando si aumentano le dosi si osserva un’esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, bensì maggiore. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUCτ). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione a voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose da carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady-state di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.

Assorbimento

Il voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono

raggiunte 1-2 ore dalla somministrazione. È stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%.

Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUCτ si riducono rispettivamente del 34% e del 24%. L’assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di voriconazolo allo steady-state è pari a 4,6 l/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è del 58%. I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.

Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, si prevede che il 15-20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3-5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUCτ ) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.

I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.

Il principale metabolita di voriconazolo è l’ N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione

Il voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminata immodificata nelle urine.

Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (> 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa.

L’emivita terminale di voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare,

l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti Sesso di appartenenza

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCτ in donne sane giovani sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUCτ tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età ≥ 65 anni).

Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso dei pazienti. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso di appartenenza.

Anziani

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCτ in soggetti sani anziani di sesso maschile (età ≥ 65 anni) sono state del 61% e 86% rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani giovani di sesso maschile (18-45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUCτ tra donne sane anziane (età (≥ 65 anni) e donne sane giovani (18-45 anni).

Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2)

Popolazione pediatrica

Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte/die per via endovenosa, e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte/die per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte/die al 1° giorno, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte/die e per via orale di 300 mg in compresse due volte/die. Maggiore variabilità interindividuale è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che l’esposizione totale prevista (AUCτ) nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa era paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg

due volte al giorno per via endovenosa erano paragonabili a quelle riscontrate negli adulti a seguito della somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione totale prevista nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino ad un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Le esposizioni al voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti è risultata paragonabile a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa al voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possano metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

In uno studio in dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41-60 ml/min) o grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche è simile in soggetti con diversi gradi di compromissione renale. Vedere le raccomandazioni sulla posologia e sul monitoraggio riportati nei paragrafi 4.2 e 4.4.

Compromissione epatica

Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.

In uno studio in dose multipla per via orale, la AUCτ è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh C) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.

Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che il voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto limitazioni della fertilità in ratti maschi o femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.

06.2 Incompatibilità

Indice

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato Sodio croscarmelloso

Amido di mais, pregelatinizzato Povidone

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Lattosio monoidrato Ipromellosio

Titanio diossido (E171)

Triacetina

06.3 Periodo di validità

Indice

Non pertinente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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2 anni

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Confezioni blister con foglio in PVC-Alluminio contenenti 20, 28, 30, 90, 100, 28×1,

30×1, 50×1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1 compresse rivestite con film nel caso di Voriconazolo Mylan 50 mg compresse rivestite con film.

Confezioni blister con foglio in PVC-Alluminio contenenti 14, 20, 28, 30, 90, 100,

14×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1 compresse rivestite con film nel caso di Voriconazolo Mylan 200 mg compresse rivestite con film

E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Nessuna particolare istruzione per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità disposizioni alla normativa locale vigente.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Mylan spa, via Vittor Pisani 20, 20124 Milano – Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n.042626010 – "50 mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626022 – "50 mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626034 – "50 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626046 – "50 mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626059 – "50 mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626061 – "50 mg Compresse Rivestite Con Film" 28×1 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626073 – "50 mg Compresse Rivestite Con Film" 30×1 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626085 – "50 mg Compresse Rivestite Con Film" 50×1 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626097 – "50 mg Compresse Rivestite Con Film" 56×1 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626109 – "50 mg Compresse Rivestite Con Film" 60×1 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626111 – "50 mg Compresse Rivestite Con Film" 100×1 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626123 – "200 mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626135 – "200 mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626147 – "200 mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626150 – "200 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626162 – "200 mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626174 – "200 mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626186 – "200 mg Compresse Rivestite Con Film" 14×1 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626198 – "200 mg Compresse Rivestite Con Film" 28×1 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626200 – "200 mg Compresse Rivestite Con Film" 30×1 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626212 – "200 mg Compresse Rivestite Con Film" 50×1 Compresse In Blister Pvc/Al

AIC n 042626224 – "200 mg Compresse Rivestite Con Film" 56×1 Compresse In Blister Pvc/Al

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AIC n 042626248 – "200 mg Compresse Rivestite Con Film" 100×1 Compresse In Blister Pvc/Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Dicembre 2014

10.0 Data di revisione del testo

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28/03/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Voriconazolo my – 28 Cpr Riv 50 mg (Voriconazolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Medicinale analogo a quelli gia classificati OSP2, Prontuario terapeutico regionale, Verifica della appropriatezza prescrittiva, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Farmaco ex Osp2 ATC: J02AC03 AIC: 042626022 Prezzo: 229,08 Ditta: Mylan Spa


Voriconazolo my – 28 Cprriv 200 mg (Voriconazolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Prontuario terapeutico regionale, Medicinale analogo a quelli gia classificati OSP2, Farmaco ex Osp2, Verifica della appropriatezza prescrittiva, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line) ATC: J02AC03 AIC: 042626147 Prezzo: 916,32 Ditta: Mylan Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983