Yescarta: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Yescarta

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Yescarta: ultimo aggiornamento pagina: 21/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Yescarta 0,4 – 2 × 10⁸ cellule dispersione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Descrizione generale

Yescarta (axicabtagene ciloleucel) è un medicinale a base di cellule autologhe geneticamente modificate contenente cellule T trasdotte ex vivo mediante un vettore retrovirale che esprimono un recettore chimerico per l’antigene, detto CAR (chimeric antigen receptor), anti-CD19 contenente un frammento variabile a catena singola (single chain variable fragment, ScFv) dell’anticorpo anti-CD19 di origine murina, legato al dominio costimolatorio di CD28 e al dominio di segnalazione di CD3-zeta.

Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni sacca per infusione di Yescarta, specifica per il paziente, contiene axicabtagene ciloleucel a una concentrazione lotto-dipendente di cellule T autologhe geneticamente modificate in modo che esprimano un recettore chimerico per l’antigene anti-CD19 (cellule T vitali CAR-positive). Il medicinale viene fornito in una sacca per infusione contenente complessivamente una dispersione di cellule per infusione di una dose target di 2 × 10⁶ cellule T CAR-positive anti-CD19 vitali per kg di peso corporeo (intervallo: 1 × 10⁶ – 2 × 10⁶ cellule/kg), con un massimo di 2 × 10⁸ cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 sospese in una soluzione crioconservante.

Ogni sacca per infusione contiene circa 68 mL di dispersione per infusione. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni sacca di Yescarta contiene 300 mg di sodio e 3,4 mL di dimetilsulfossido (DMSO). Yescarta può contenere quantità residue di gentamicina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Dispersione per infusione.

Dispersione da limpida a opaca, di colore da bianco a rosso.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Yescarta è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) e linfoma a cellule B ad alto grado (high-grade B cell lymphoma, HGBL) refrattario alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidivante entro 12 mesi dal completamento della chemioimmunoterapia di prima linea.

Yescarta è indicato per il trattamento di pazienti adulti con DLBCL e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) refrattari o recidivanti (r/r), dopo due o più linee di terapia sistemica.

Yescarta è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare (LF) r/r dopo tre o più linee di terapia sistemica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Yescarta deve essere somministrato in un centro clinico qualificato da un medico esperto nel trattamento dei tumori maligni ematologici ed istruito nella somministrazione e nella gestione di pazienti trattati con questo medicinale.

In caso di sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS), prima dell’infusione devono essere disponibili dispositivi di emergenza e almeno una dose di tocilizumab. Il centro clinico deve avere accesso ad una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.

Posologia

Yescarta è destinato all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento consiste in una singola dose per infusione contenente una dispersione per infusione di cellule T vitali CAR-positive in una sacca per infusione. La dose target è di 2 × 10⁶ cellule T CAR-positive vive per kg di peso corporeo (entro un intervallo di 1 × 10⁶–2 × 10⁶ cellule/kg), con un massimo di 2 × 10⁸ cellule T CAR-positive vive per i pazienti con peso ≥ 100 kg.

La disponibilità di Yescarta deve essere confermata prima dell’inizio del regime di deplezione linfocitaria.

Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva)

Prima dell’infusione di Yescarta, il paziente dovrà sottoporsi a un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevede l’infusione endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina. La tempistica raccomandata è il 5°, il 4° e il 3° giorno precedenti l’infusione di Yescarta, Pre-medicazione

Si raccomanda di somministrare la premedicazione con 500-1 000 mg di paracetamolo per via orale e 12,5-25 mg di difenidramina per via endovenosa oppure orale, oppure medicinali equivalenti, circa un’ora prima dell’infusione di Yescarta per ridurre la possibilità di una reazione infusionale.

L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici non è raccomandato in quanto potrebbe interferire con l’attività di Yescarta.

Monitoraggio

Nei primi 10 giorni dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici devono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 10 giorni successivi all’infusione o alla comparsa dei primi segni o sintomi di CRS e/o eventi neurologici.

Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.

I pazienti devono essere istruiti a rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione.

Popolazioni speciali

Pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) e virus dell’epatite C (HCV) L’esperienza clinica in pazienti con infezione attiva da HIV, HBV o HCV è limitata.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Yescarta nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Yescarta deve essere somministrato mediante infusione endovenosa.

Yescarta non deve essere irradiato. Non utilizzare un filtro per leucodeplezione.

Prima della somministrazione, occorre verificare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni univoche del paziente sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico di Yescarta.

Somministrazione

Non utilizzare un filtro per leucodeplezione.

Prima dell’infusione e durante tutto il periodo di monitoraggio del paziente devono essere disponibili dosi di tocilizumab e dispositivi di emergenza. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.

Yescarta è destinato esclusivamente all’uso autologo. È necessario confermare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori sulla sacca di Yescarta.

Dopo aver lavato le linee infusionali, l’intero contenuto della sacca di Yescarta deve essere infuso entro 30 minuti per gravità o mediante una pompa peristaltica.

Per le istruzioni dettagliate sulla preparazione, sulla somministrazione, sulle misure da adottare in caso di esposizione accidentale e sullo smaltimento di Yescarta, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o alla gentamicina (un possibile residuo in tracce).

Devono essere tenute in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Devono essere applicati i requisiti per la tracciabilità dei medicinali di terapia avanzata cellulare. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome e il numero di lotto del medicinale e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni successivo alla data di scadenza del medicinale.

Uso autologo

Yescarta è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve essere somministrato in nessun caso ad altri pazienti. Prima dell’infusione, occorre verificare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori del paziente riportati sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico di Yescarta. Yescarta non deve essere somministrato se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico non corrispondono all’identità del paziente.

Motivi per posticipare il trattamento

A causa dei rischi associati al trattamento con Yescarta, l’infusione deve essere ritardata se il paziente presenta le seguenti condizioni: Reazioni avverse gravi non risolte (specialmente reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione), incluse quelle derivanti da chemioterapie precedenti.

Infezione attiva non controllata.

Malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease, GVHD) in fase attiva.

Monitoraggio dopo l’infusione

I pazienti devono essere monitorati quotidianamente per i primi 10 giorni dopo l’infusione per identificare segni e sintomi di una potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici devono prendere in considerazione il ricovero ospedaliero per i primi 10 giorni dopo l’infusione o alla comparsa dei primi segni/sintomi di CRS e/o eventi neurologici. Dopo i primi 10 giorni dall’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.

Ai pazienti deve essere raccomandato di rimanere nei pressi di un centro clinico qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS o reazioni avverse neurologiche. I parametri vitali e la funzionalità degli organi devono essere monitorati a seconda della gravità della reazione.

 Trasmissione di un agente infettivo

Sebbene Yescarta sia stato testato per la sterilità e la presenza di micoplasmi, esiste il rischio di trasmissione di agenti infettivi. Pertanto, gli operatori sanitari che somministrano Yescarta devono monitorare i pazienti per identificare segni e sintomi di infezione dopo il trattamento e instaurare il trattamento appropriato, secondo necessità.

Test sierologico

Deve essere eseguito il test di screening per i virus dell’epatite B (HBV), C (HCV) e dell’immunodeficienza umana (HIV) prima di prelevare le cellule per la produzione di Yescarta (vedere paragrafo 4.2).

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con Yescarta non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per il trapianto. Malattie concomitanti I pazienti con patologie attive del sistema nervoso centrale (SNC) o con funzione renale, epatica, polmonare o cardiaca inadeguata, sono maggiormente esposti alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e necessitano di particolare attenzione.

Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (SNC)

Non vi è esperienza sull’uso di Yescarta in pazienti con linfoma primitivo del SNC. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio di Yescarta in questa popolazione non è stato stabilito.

Sindrome da rilascio di citochine

Circa la totalità dei pazienti sviluppa una CRS, di grado variabile. Casi di CRS severa, incluse reazioni potenzialmente letali e morte, sono stati osservati molto comunemente con Yescarta, con un periodo di insorgenza da 1 a 12 giorni negli studi ZUMA-1 e ZUMA-7 e da 1 a 11 giorni nello studio ZUMA-5 (vedere paragrafo 4.8). La CRS deve essere gestita a discrezione del medico, in base alla presentazione clinica del paziente e all’algoritmo per la gestione della CRS fornito nella Tabella 1. Per la CRS moderata o severa associata a Yescarta è stata somministrata una terapia a base di un inibitore del recettore dell’interleuchina-6 (IL-6) come tocilizumab.

Prima dell’infusione di Yescarta, deve essere presente presso il centro e disponibile per la somministrazione almeno 1 dose di tocilizumab per ciascun paziente. Il centro di trattamento deve avere accesso ad una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.

Dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di CRS per almeno 10 giorni presso la struttura clinica qualificata. Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente dovrà essere monitorato a discrezione del medico.

Occorre raccomandare ai pazienti di rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcuni dei sintomi di CRS sperimentati dai pazienti trattati con Yescarta. Questi includono l’uso di tocilizumab oppure di tocilizumab e corticosteroidi in caso di CRS moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 1. I pazienti che sperimentano la CRS di Grado 2 o superiore (ad esempio, ipotensione non responsiva all’infusione di liquidi o ipossia che necessita di ossigenazione supplementare) devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca continua e pulsossimetria. Per i pazienti che manifestano la CRS severa, si raccomanda di eseguire un ecocardiogramma per valutare la funzionalità cardiaca. In caso di CRS severa o potenzialmente letale, occorre tenere in considerazione una terapia di supporto in unità di terapia intensiva.

Yescarta non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive o malattie infiammatorie fino a che queste patologie non siano state risolte.

È noto che la CRS può essere associata a disfunzione d’organo (es. disfunzione epatica, renale, cardiaca e polmonare). Inoltre, la CRS può determinare un peggioramento delle malattie d’organo preesistenti. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di cura per le situazioni critiche come ad esempio l’esecuzione di un’ecocardiografia.

La diagnosi di CRS richiede l’esclusione di altre possibili cause della risposta infiammatoria sistemica, incluse le infezioni. In caso di neutropenia febbrile, l’infezione deve essere considerata e trattata con antibiotici ad ampio spettro, fluidi e altre misure di supporto come clinicamente indicato.

Nei pazienti con CRS severa o non responsiva, deve essere considerata una valutazione per linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS).

Yescarta continua a diffondersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della CRS associata a Yescarta.

Tabella 1: Valutazione della gravità della CRS e indicazioni di trattamento

Gravità della CRS^a	Tocilizumab	Corticosteroidi
Grado 1 I sintomi richiedono solo un trattamento sintomatico (es. febbre, nausea, affaticamento, cefalea, mialgia, malessere).	Trattare secondo quanto indicato per la CRS di Grado 2 se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore.	N/A
Grado 2 I sintomi richiedono e rispondono a un intervento moderato. Quantità di ossigeno richiesta inferiore al 40% di FiO₂, oppure ipotensione responsiva ai fluidi o a un vasopressore a basso dosaggio, oppure tossicità d’organo di Grado 2^b.	Somministrare tocilizumab^c alla dose di ⁸ mg/kg per via endovenosa nel corso di un’ora (non superare gli 800 mg). Ripetere la somministrazione di tocilizumab ogni 8 ore secondo necessità se il paziente non risponde alla terapia con liquidi per via endovenosa o all’aumento dell’apporto supplementare di ossigeno. Somministrare fino a un massimo di 3 dosi in un periodo di 24 ore. Non superare il totale massimo di 4 dosi se non si verificano miglioramenti clinici dei segni e sintomi di CRS oppure, in assenza di risposta alla seconda dose o alle dosi successive di tocilizumab, considerare misure alternative per il trattamento della CRS.	Trattare secondo quanto indicato per la CRS di Grado 3 se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore dall’inizio della somministrazione di tocilizumab.
Grado 3 I sintomi richiedono e rispondono a un intervento aggressivo. Quantità di ossigeno richiesta pari o superiore al 40% di FiO₂, oppure ipotensione che richiede un vasopressore ad alto dosaggio o più vasopressori, oppure tossicità d’organo di Grado 3, oppure transaminite di Grado 4.	Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2.	Somministrare metilprednisolone alla dose di 1 mg/kg per via endovenosa 2 volte al giorno, oppure una dose equivalente di desametasone (es. 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore). Continuare con la somministrazione di corticosteroidi fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose. In assenza di miglioramento, seguire le indicazioni per la CRS di Grado 4 (vedere sotto).
Grado 4 Sintomi potenzialmente letali. Esigenza di supporto ventilatorio o emodialisi veno-venosa continua, oppure tossicità d’organo di Grado 4 (transaminite esclusa).	Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2.	Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno per 3 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra. Prendere in considerazione l’uso alternativo di altri immunosoppressori se le condizioni del paziente non migliorano oppure peggiorano.

N/A = non disponibile/applicabile.

Lee et al 2014

Consultare la Tabella 2 per informazioni sulla gestione delle reazioni avverse neurologiche Consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tocilizumab per ulteriori dettagli Reazioni avverse neurologiche

Nei pazienti trattati con Yescarta, sono state osservate molto frequentemente reazioni avverse neurologiche severe, note anche come sindrome da neuro-tossicità associata a cellule effettrici immunitarie (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) potenzialmente letali o mortali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale, quali crisi convulsive o ischemia cerebrovascolare, potrebbero essere esposti a un rischio maggiore. Nei pazienti trattati con Yescarta sono stati osservati casi di edema cerebrale grave o letale. I pazienti devono essere monitorati per identificare eventuali segni e sintomi di reazioni avverse neurologiche (Tabella 2). I pazienti devono essere monitorati almeno quotidianamente per 10 giorni dopo l’infusione presso la struttura clinica qualificata per identificare segni e sintomi di tossicità neurologica/ICANS. Dopo i primi 10 giorni dall’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. Occorre raccomandare ai pazienti di rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di tossicità neurologica/ICANS. I parametri vitali e la funzionalità degli organi devono essere monitorati a seconda della gravità della reazione.

I pazienti che manifestano tossicità neurologiche/ICANS di Grado 2 o superiore devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca costante e pulsossimetria. Occorre fornire una terapia intensiva di supporto in caso di tossicità neurologiche severe o potenzialmente letali. Si deve considerare la somministrazione di medicinali anticonvulsivanti e non sedativi per la prevenzione delle crisi convulsive secondo le indicazioni cliniche in caso di reazioni avverse di Grado 2 o superiore.

Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento delle reazioni avverse neurologiche sperimentate dai pazienti trattati con Yescarta. Questi includono l’uso di tocilizumab (in presenza di CRS concomitante) e/o corticosteroidi in caso di reazioni avverse neurologiche di entità moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 2.

Tabella 2: Valutazione della gravità delle reazioni avverse neurologiche/ICANS e indicazioni di trattamento

Valutazione della gravità	CRS concomitante	Assenza di CRS concomitante
Grado 2	Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2. Se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore dall’inizio della somministrazione di tocilizumab, somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore se il paziente non sta già assumendo altri corticosteroidi. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose.	Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose.
	Prendere in considerazione la somministrazione di medicinali non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.
Grado 3	Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2. In aggiunta somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa insieme alla prima dose di tocilizumab e ripetere la somministrazione della dose ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose.	Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose.
	Prendere in considerazione la somministrazione di medicinali non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.

Valutazione della gravità	CRS concomitante	Assenza di CRS concomitante
Grado 4	Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2. Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa insieme alla prima dose di tocilizumab e continuare con 1.000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa per altri 2 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra. Se non si riscontra alcun miglioramento, prendere in considerazione la somministrazione di 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa 3 volte al giorno o una terapia alternativa.^a	Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa per 3 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra. Se non si riscontra alcun miglioramento, prendere in considerazione la somministrazione di 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa 3 volte al giorno o una terapia alternativa.^a
Grado 4	Prendere in considerazione la somministrazione di medicinali non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.

a. La terapia alternativa include, tra gli altri: anakinra, siltuximab, ruxolitinib, ciclofosfamide, IVIG e ATG Infezioni e neutropenia febbrile

La comparsa di infezioni gravi nei pazienti trattati con Yescarta sono state osservate molto comunemente (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima, durante e dopo l’infusione di Yescarta e devono ricevere un trattamento adeguato. Una terapia antimicrobica di profilassi deve essere somministrata secondo le linee guida locali.

Dopo l’infusione di Yescarta in alcuni pazienti è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8), talvolta in concomitanza con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, l’infezione deve essere considerata e trattata con antibiotici ad ampio spettro d’azione, infusione di liquidi ed altre terapie di supporto in base alle necessità mediche.

Riattivazione dell’HBV

I pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B possono andare incontro a riattivazione dell’HBV, che talvolta può causare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Deve essere eseguito il test di screening per HBV, HCV e HIV prima di prelevare le cellule per la produzione del medicinale Yescarta.

Citopenie prolungate

I pazienti possono sviluppare citopenie per diverse settimane in seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all’infusione di Yescarta. Dopo l’infusione di Yescarta sono stati molto comuni casi di citopenie (incluse trombocitopenia, neutropenia e anemia) prolungate di Grado 3 o superiore. La conta delle cellule ematiche deve essere monitorata dopo il trattamento con Yescarta.

Ipogammaglobulinemia

I pazienti trattati con Yescarta possono andare incontro ad aplasia delle cellule B con conseguente ipogammaglobulinemia. L’ipogammaglobulinemia è stata osservata molto comunemente nei pazienti trattati con Yescarta. I livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con Yescarta devono essere monitorati e gestiti con misure di prevenzione delle infezioni, profilassi antibiotica e terapia sostitutiva con immunoglobuline.

Reazioni di ipersensibilità

Con l’infusione di Yescarta possono verificarsi reazioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa anafilassi, possono essere dovute alla presenza di DMSO o di gentamicina residua in Yescarta.

Tumori secondari

I pazienti trattati con Yescarta possono sviluppare tumori secondari. I pazienti devono essere monitorati per tutta la vita per rilevare l’eventuale presenza di tumori secondari. In caso di tumori secondari originati da linfociti T, contattare il titolare dell’AIC per ricevere istruzioni in merito ai campioni del paziente da raccogliere per i test.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Occasionalmente è stata osservata SLT, che può essere severa. Per ridurre al minimo il rischio di SLT, prima dell’infusione di Yescarta, i pazienti con livelli elevati di acido urico o carica tumorale elevata devono essere trattati con allopurinolo o una terapia profilattica alternativa. I segni e i sintomi di SLT devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida locali.

Malattia CD19-negativa

Vi è una limitata esperienza con Yescarta in pazienti esposti a precedente terapia con anti-CD19. Yescarta non è raccomandato in pazienti con malattia CD19-negativa recidivante dopo una precedente terapia con anti-CD19.

I dati disponibili relativi ai pazienti con malattia CD19-negativa trattati con Yescarta sono limitati ed è possibile che tali pazienti possano avere un minor beneficio rispetto ai pazienti con malattia CD19-positiva. I pazienti con stato CD19-negativo diagnosticato mediante immunoistochimica possono ancora esprimere CD19 ed è stato dimostrato che traggono beneficio dal trattamento con Yescarta. Occorre considerare i potenziali rischi e i benefici associati al trattamento con Yescarta dei pazienti CD19-negativi.

Follow-up a lungo termine

È previsto che i pazienti saranno iscritti in un registro al fine di comprendere meglio la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Yescarta.

Eccipienti (sodio)

Questo medicinale contiene 300 mg di sodio per sacca per infusione, equivalenti al 15% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione con Yescarta. Vaccini vivi La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Yescarta non è stata studiata. A scopo precauzionale, la vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Yescarta e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile

Prima di iniziare il trattamento con Yescarta, occorre verificare l’eventuale stato di gravidanza delle pazienti in età fertile.

Vedere le informazioni per la prescrizione per la chemioterapia linfodepletiva per avere informazioni sulla necessità di usare misure contraccettive efficaci per i pazienti che si sottopongono alla chemioterapia linfodepletiva.

Non ci sono dati di esposizione sufficienti per fornire una raccomandazione relativa alla durata della contraccezione dopo il trattamento con Yescarta.

Gravidanza

Non ci sono dati disponibili sull’uso di Yescarta in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi su animali con Yescarta sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se Yescarta possa raggiungere il feto. In base al meccanismo d’azione del medicinale, non è possibile escludere che, in caso di attraversamento della placenta, le cellule trasdotte possono causare tossicità fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B. Pertanto, l’uso di Yescarta non è raccomandato nelle donne in gravidanza o in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne in gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Si raccomanda di discutere con il medico della possibilità di affrontare una gravidanza dopo la terapia con Yescarta.

Si deve prendere in considerazione la valutazione dei livelli di immunoglobuline e cellule B nei neonati nati da madri trattate con Yescarta.

Allattamento

Non è noto se Yescarta sia escreto nel latte materno o trasferito al lattante. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Le donne che allattano al seno devono essere informate del rischio potenziale per il lattante. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Yescarta tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi all’effetto di Yescarta sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Yescarta compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa della possibilità di eventi neurologici, tra cui stato mentale alterato o crisi convulsive, i pazienti devono evitare di guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi prima che siano trascorse almeno 8 settimane dall’infusione di Yescarta o fino alla risoluzione delle reazioni avverse neurologiche.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

I dati di sicurezza descritti in questa sezione provengono da un totale di 397 pazienti adulti trattati con Yescarta in tre studi clinici cardine multicentrici (ZUMA-1, ZUMA-5 e ZUMA-7) e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio. Le reazioni avverse sono eventi avversi di studi clinici cardine e dell’esperienza successiva all’immissione in commercio ritenuti plausibilmente attribuibili ad axicabtagene ciloleucel in base a una valutazione medica.

DLBCL, PMBCL e DLBCL derivante da linfoma follicolare refrattari o recidivanti dopo due o più linee di terapia sistemica I dati di sicurezza dello studio ZUMA-1 riflettono l’esposizione a Yescarta in uno studio di fase 1/2 in cui 108 pazienti hanno ricevuto cellule T CAR-positive sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. I dati descritti provengono da un’analisi di follow-up a 54 mesi nella quale la durata mediana effettiva del follow-up era di 23,5 mesi (intervallo: 0,3-68,2 mesi).

Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (93%), encefalopatia (60%) e infezioni (40%).

Il 51% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 5%) includevano encefalopatia (22%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (15%), infezione batterica (6%), infezione virale (6%), neutropenia febbrile (5%) e febbre (5%).

Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni (≥ 5%) includevano encefalopatia (31%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (19%), CRS (11%), infezione batterica (9%), delirium (6%), ipertensione (6%), ipotensione (6%), aumento delle transaminasi (6%) e infezione virale (6%). Le reazioni avverse ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano linfopenia (99%), leucopenia (96%), neutropenia (94%), anemia (65%) e trombocitopenia (56%).

DLBCL e HGBL refrattari alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidivanti entro 12 mesi dal completamento della chemioimmunoterapia di prima linea I dati di sicurezza dello studio ZUMA-7 riflettono l’esposizione a Yescarta in uno studio di fase 3 in cui 170 pazienti hanno ricevuto cellule T CAR-positive sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. I dati descritti provengono da un’analisi nella quale la durata mediana effettiva del follow-up era di 23,2 mesi (intervallo: 1,5-41,3 mesi).

Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (92%), encefalopatia (49%) e infezioni (45%).

Il 54% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 5%) includevano CRS (17%), encefalopatia (16%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (8%), febbre (6%) e infezione virale (5%).

Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni (≥ 5%) includevano encefalopatia (19%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (8%), CRS (6%) e infezione batterica (5%). Le reazioni avverse ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano linfopenia (99%), leucopenia (95%), neutropenia (94%), anemia (41%) e trombocitopenia (26%).

Linfoma follicolare dopo tre o più linee di terapia sistemica

I dati di sicurezza dello studio ZUMA-5 riflettono l’esposizione a Yescarta in uno studio di fase 2 in cui 119 pazienti con LF refrattario/recidivante hanno ricevuto cellule T CAR-positive sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. I dati descritti provengono da un’analisi di follow-up a 24 mesi nella quale la durata mediana effettiva del follow-up era di 25,9 mesi (intervallo: 0,3- 44,3 mesi).

Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (77%), infezioni (59%) ed encefalopatia (47%).

Il 45% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 5%) includevano encefalopatia (16%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (12%), CRS (12%) e infezione batterica (5%).

Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni (≥ 5%) includevano encefalopatia (14%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (11%), CRS (6%) e infezione batterica (5%). Le reazioni avverse ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano linfopenia (99%), leucopenia (94%), neutropenia (92%), trombocitopenia (34%) e anemia (33%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse descritte in questa sezione sono state identificate in pazienti esposti a Yescarta negli studi ZUMA-1 (n = 108), ZUMA-5 (n = 119) e ZUMA-7 (n = 170) e nelle segnalazioni successive all’immissione in commercio. Tali reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3: Reazioni avverse al medicinale identificate con Yescarta*

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni
	Molto comune	Infezioni causate da agente patogeno non specificato Infezione virale Infezione batterica
	Comune	Infezione fungina
Patologie del sistema emolinfopoietico
	Molto comune	Neutropenia febbrile⁴ Neutropenia⁴ Linfopenia⁴ Leucopenia⁴ Anemia⁴ Trombocitopenia⁴
	Comune	Coagulopatia^a
Disturbi del sistema immunitario
	Molto comune	CSR Immunoglobuline ridotte^b
	Comune	Ipersensibilità
	Non comune	Linfoistiocitosi emofagocitica^**
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
	Molto comune	Iponatremia⁴
		Ipofosfatemia⁴
		Iperuricemia^#***
		Iperglicemia⁴
		Appetito ridotto^c
	Comune	Ipokaliemia⁴
		Ipocalcemia⁴
		Ipoalbuminemia⁴
		Disidratazione^d
		Calo ponderale
Disturbi psichiatrici
	Molto comune	Delirium^e Insonnia
	Comune	Ansia Disturbo affettivo^f
Patologie del sistema nervoso
	Molto comune	Encefalopatia^g
		Tremore^h
		Cefaleaⁱ
		Capogiroⁱ
	Comune	Atassia^k Crisi convulsive, incluso stato epilettico Emiparesi Paralisi facciale^l Neuropatia periferica^m Mioclono

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
	Non comune	Quadriplegia Edema del midollo spinale Mielite Discalculia
Patologie dell’occhio
	Comune	Compromissione della visioneⁿ
Patologie cardiache
	Molto comune	Tachicardia^o Aritmia^p
	Comune	Arresto cardiaco Insufficienza cardiaca^q
Patologie vascolari
	Molto comune	Ipotensione^r Ipertensione
	Comune	Trombosi^s
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
	Molto comune	Tosse^t
	Comune	Insufficienza respiratoria^u Ipossia^v Versamento pleurico Edema polmonare Dispnea^w Infiammazione nasale^x
Patologie gastrointestinali
	Molto comune	Vomito Diarrea^y Stipsi Dolore addominale^z Nausea
	Comune	Disfagia**** Bocca secca^aa
Patologie epatobiliari
	Molto comune	Transaminasi aumentate^bb
	Comune	Iperbilirubinemia^cc
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
	Molto comune	Eruzione cutanea^dd
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
	Molto comune	Disfunzione motoria^ee Dolore muscoloscheletrico^ff
	Non comune	Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
	Comune	Compromissione renale^gg
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
	Molto comune	Febbre^hh Edemaⁱⁱ Stanchezza^jj Brividi
	Comune	Dolore
	Non comune	Sindrome da disfunzione multiorgano

* Le reazioni avverse sono state identificate in un’analisi aggregata su 397 pazienti adulti trattati con Yescarta negli studi ZUMA-1, ZUMA-5 e ZUMA-7 e nell’esperienza successiva all’immissione in commercio.

** La linfoistiocitosi emofagocitica è stata segnalata nel contesto della CRS.

*** L’iperuricemia è stata identificata in un’analisi aggregata su 227 pazienti adulti trattati con Yescarta negli studi ZUMA-1 e ZUMA-5.

**** La disfagia è stata segnalata nel contesto di tossicità neurologica ed encefalopatia.

# Frequenza basata sul parametro di laboratorio di Grado 3 o superiore.

La coagulopatia include coagulopatia, fibrinogeno ematico diminuito, fibrinogeno ematico aumentato, coagulazione intravascolare disseminata, ipofibrinogemia, rapporto internazionale normalizzato aumentato, livello di protrombina diminuito, tempo di protrombina prolungato.

Le immunoglobuline ridotte includono immunoglobuline G ematiche ridotte, ipogammaglobulinemia.

L’appetito ridotto include appetito ridotto, ipofagia.

La disidratazione include disidratazione, ipovolemia.

Il delirium include delirium, agitazione, delirio, disorientamento, allucinazione, irrequietezza.

Il disturbo affettivo include comportamento impulsivo, umore alterato, depressione, attacco di panico.

L’encefalopatia include encefalopatia, agrafia, stato di coscienza alterato, amnesia, afasia, afonia, aprassia, disturbo cognitivo, stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, alterazione dell’attenzione, disartria, disgrafia, discinesia, disprassia, ipersonnia, sindrome di tossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), letargia, leucoencefalopatia, perdita di coscienza, compromissione della memoria, deterioramento mentale, alterazione dello stato mentale, encefalopatia metabolica, neurotossicità, linguaggio lento, sonnolenza, disturbo dell’eloquio, stupore, encefalopatia tossica.

Il tremore include tremore, titubazione della testa.

La cefalea include cefalea, fastidio al capo, cefalea muscolotensiva.

Il capogiro include capogiro, capogiro posturale, presincope, sincope, vertigine.

L’atassia include atassia, disturbo dell’equilibrio, alterazione dell’andatura.

La paralisi facciale include paralisi facciale, paresi facciale.

La neuropatia periferica include neuropatia periferica, allodinia, radicolopatia cervicale, iperestesia, ipoestesia, radicolopatia lombare, parestesia, neuropatia sensitiva periferica, paralisi del nervo peroneale.

La compromissione della visione include compromissione della visione, emianopia, visione offuscata, acuità visiva ridotta.

La tachicardia include tachicardia, sindrome da tachicardia ortostatica posturale, tachicardia sinusale.

L’aritmia include aritmia, fibrillazione atriale, flutter atriale, blocco atrio-ventricolare, bradicardia, blocco di branca destra, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, extrasistoli, frequenza cardiaca aumentata, frequenza cardiaca irregolare, bradicardia sinusale, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia sopraventricolare, aritmia ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare.

L’insufficienza cardiaca include insufficienza cardiaca, insufficienza acuta del ventricolo sinistro, frazione di eiezione ridotta, cardiomiopatia da stress.

r L’ipotensione include ipotensione, sindrome da perdita capillare, ipotensione diastolica, ipoperfusione, ipotensione ortostatica.

La trombosi include trombosi, trombosi della vena ascellare, trombosi della vena brachioencefalica, trombosi venosa profonda, occlusione di dispositivo, embolia, trombosi della vena giugulare, embolia periferica, ischemia periferica, embolia polmonare, trombosi della vena splenica, trombosi nel dispositivo.

La tosse include tosse, tosse produttiva, sindrome delle vie aeree superiori con tosse.

L’insufficienza respiratoria include insufficienza respiratoria, insufficienza respiratoria acuta.

L’ipossia include ipossia, saturazione di ossigeno diminuita.

La dispnea include dispnea, dispnea da sforzo.

L’infiammazione nasale include rinite allergica, rinorrea.

La diarrea include diarrea, colite, enterite.

Il dolore addominale include dolore addominale, fastidio addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale, dispepsia, fastidio epigastrico.

aa. La bocca secca include bocca secca, labbro secco.

bb. Le transaminasi aumentate includono transaminasi aumentate, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, ipertransaminasemia.

cc. L’iperbilirubinemia include iperbilirubinemia, bilirubina ematica aumentata.

dd. L’eruzione cutanea include eruzione cutanea, eruzione cutanea in sede di applicazione, dermatite, dermatite allergica, dermatite bollosa, eritema, prurito, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustolare, orticaria.

ee. La disfunzione motoria include disfunzione motoria, contrazioni muscolari involontarie, rigidità muscolare, spasmi muscolari, spasticità muscolare, strappo muscolare, tensione muscolare, contrazione muscolare, debolezza muscolare.

ff. Il dolore muscoloscheletrico include dolore muscoloscheletrico, artralgia, artrite, dolore dorsale, dolore osseo, dolore al fianco, dolore all’inguine, dolore toracico muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, osteoartrite, dolore a un arto.

gg. La compromissione renale include danno renale acuto, creatinina ematica aumentata, insufficienza renale. hh. La febbre include ipertermia, piressia.

ii L’edema include edema, edema della faccia, edema generalizzato, edema localizzato, edema genitale, edema periferico, tumefazione periferica, tumefazione.

jj. La stanchezza include stanchezza, astenia, attività diminuita, malessere.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

Negli studi ZUMA-1 e ZUMA-7, la CRS si è verificata nel 92% dei pazienti. L’otto percento (8%) dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (severa, potenzialmente letale e mortale). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 3 giorni (intervallo: 1-12 giorni) e la durata mediana è stata di 7 giorni (intervallo: 2-58 giorni). Il 99% dei pazienti è guarito dalla CRS. Non è stata riferita CRS da parte dei pazienti trattati con lo standard di cura (standard of care therapy, SOCT) nello studio ZUMA-7.

Nello studio ZUMA-5, la CRS si è verificata nel 77% dei pazienti. Il 6% dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (severa, potenzialmente letale e mortale). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 4 giorni (intervallo: 1-11 giorni) e la durata mediana è stata di 6 giorni (intervallo: 1-27 giorni). Il 99% dei pazienti è guarito dalla CRS.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) che possono essere associate alla CRS includevano piressia (89%), ipotensione (50%), tachicardia (47%), brividi (30%) e ipossia (24%). Le reazioni avverse gravi che possono essere associate alla CRS includevano febbre (12%), ipotensione (5%), ipossia (3%), aritmia (3%), insufficienza cardiaca (2%), affaticamento (2%), cefalea (2%), tachicardia (2%), arresto cardiaco (1%), dispnea (1%) e tachipnea (1%). Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Reazioni avverse neurologiche

Negli studi ZUMA-1 e ZUMA-7, le reazioni avverse neurologiche si sono verificate nel 63% dei pazienti. Il venticinque percento (25%) dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore (severe o potenzialmente letali). Tossicità neurologiche si sono verificate nei primi 7 giorni di infusione nel 75% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 6 giorni (intervallo: 1-133 giorni). La durata mediana è stata di 10 giorni e la risoluzione si è verificata entro 3 settimane dopo l’infusione nel 66% dei pazienti.

Nello studio ZUMA-5, le reazioni avverse neurologiche si sono verificate nel 57% dei pazienti. Il 16% dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore (severe o potenzialmente letali).

Tossicità neurologiche si sono verificate nei primi 7 giorni di infusione nel 65% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 7 giorni (intervallo: 1-177 giorni). La durata mediana è stata di 14 giorni e la risoluzione si è verificata entro 3 settimane dopo l’infusione nel 60% dei pazienti.

Le reazioni avverse neurologiche più comuni (≥ 5%) includevano encefalopatia (51%), tremore (28%) e delirium (14%). Le reazioni avverse neurologiche gravi osservate nei pazienti includevano encefalopatia (18%), tremore (2%), delirium (2%), emiparesi (1%) e crisi convulsiva (1%). Nello studio ZUMA-7, encefalopatia e tremore sono stati riportati rispettivamente nel 49% e nel 25% dei pazienti trattati con Yescarta, rispetto all’8% e all’1% di quelli trattati con la SOCT.

Altre reazioni avverse neurologiche sono state segnalate meno frequentemente in sperimentazioni cliniche e comprendevano disfagia (3%), mielite (0,2%) e quadriplegia (0,1%).

Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Neutropenia febbrile e infezioni

Dopo l’infusione di Yescarta è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile nel 10% dei pazienti. Il 48% dei pazienti ha sviluppato infezioni. Le infezioni di Grado 3 o superiore (severe, potenzialmente letali o mortali) hanno interessato il 19% dei pazienti. Infezioni di Grado 3 o superiore da parte di agenti patogeni non specificati, batteri e virus sono state riportate rispettivamente nel 12%, 6% e 5% dei pazienti. Le infezioni di agenti patogeni non specificati più comuni sono state a carico del tratto respiratorio. Nello studio ZUMA-7, neutropenia febbrile e infezione virale sono state riportate rispettivamente nel 2% e nel 16% dei pazienti trattati con Yescarta, rispetto al 27% e al 5% di quelli trattati con la SOCT. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Citopenie prolungate

Il 68%, il 31% e il 23% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia (inclusa neutropenia febbrile), anemia e trombocitopenia di Grado 3 o superiore. Il 26%, il 12% e il 6% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia, trombocitopenia e anemia prolungate di Grado 3 o superiore (presenti ancora al giorno 30 o con insorgenza al giorno 30 o successivi). Nello studio ZUMA-1, al momento dell’analisi di follow-up a 24 mesi, neutropenia, trombocitopenia e anemia di Grado 3 o superiore presenti successivamente al giorno 93 si sono verificate rispettivamente nell’11%, nel 7% e nel 3% dei pazienti. Nello Studio ZUMA-7, neutropenia di Grado 3 o superiore e trombocitopenia sono state riportate rispettivamente nel 94% e nel 26% dei pazienti trattati con Yescarta, rispetto al 51% e al 63% di quelli trattati con la SOCT. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento.

Ipogammaglobulinemia

L’ipogammaglobulinemia è stata osservata nel 15% dei pazienti trattati con Yescarta. Nello studio ZUMA-1, cumulativamente, 36 pazienti (33%) su 108 avevano ricevuto terapia con immunoglobuline per via endovenosa al momento dell’analisi a 54 mesi; nello studio ZUMA-7, 28 pazienti (16%) su 170 avevano ricevuto terapia con immunoglobuline per via endovenosa al momento dell’analisi a 23,2 mesi e 33 soggetti (28%) su 119 nello studio ZUMA-5 hanno ricevuto terapia con immunoglobuline per via endovenosa al momento dell’analisi di follow-up a 24 mesi. Nello studio ZUMA-7, immunoglobuline ridotte sono state riportate nell’11% dei pazienti trattati con Yescarta, rispetto all’1% dei pazienti trattati con la SOCT. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento. Immunogenicità L’immunogenicità di Yescarta è stata valutata utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) per la rilevazione degli anticorpi che legano FMC63, ossia l’anticorpo originario del CAR anti-CD19. Undici pazienti su 278 (4%) erano risultati positivi per gli anticorpi anti-FMC63 prima di essere trattati con Yescarta negli studi ZUMA-1 e ZUMA-7 e 1 paziente (1%) nello studio ZUMA-7 negativo prima del trattamento era diventato positivo al test ELISA di screening dopo il trattamento. I risultati di un test di conferma basato sulle cellule, condotto su una porzione extracellulare delle CAR correttamente ripiegata ed espressa (ScFv, cerniera e linker), hanno dimostrato che tutti i pazienti trattati con Yescarta e positivi al test ELISA di screening erano negativi per gli anticorpi in tutti i test effettuati. In questi pazienti non vi erano evidenze che dimostrassero un’alterazione della cinetica dell’ espansione iniziale e della persistenza di Yescarta oppure della sua sicurezza o efficacia. Nello studio ZUMA-5, 13 pazienti su 116 (11%) erano risultati positivi per gli anticorpi con il test ELISA di screening prima di essere trattati con Yescarta e 2 soggetti negativi prima del trattamento erano diventati positivi dopo il trattamento. I risultati di un test di conferma basato sulle cellule hanno dimostrato che tutti i pazienti trattati con Yescarta positivi al test ELISA erano negativi per gli anticorpi prima, durante e dopo il trattamento.

Popolazioni speciali

Vi è un’esperienza limitata con Yescarta in pazienti di età ≥ 75 anni. Generalmente, la sicurezza e l’efficacia sono risultate simili tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti con < 65 anni trattati con Yescarta. I risultati erano consistenti tra i pazienti con ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 e 1 e per il sesso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono disponibili dati di studi clinici sul sovradosaggio di Yescarta.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XL03.

Meccanismo d’azione

Yescarta è un medicinale immunoterapico contenente cellule T autologhe ingegnerizzate, le quali si legano alle cellule tumorali che esprimono l’antigene CD19 e alle normali cellule B. A seguito del legame alle cellule target che esprimono l’antigene CD19 da parte delle cellule T CAR anti-CD19, i domini costimolatori CD28 e CD3-zeta attivano le cascate di segnalazione a valle, che inducono l’attivazione delle cellule T, la proliferazione, l’acquisizione di funzioni effettrici e la secrezione di chemochine e citochine infiammatorie. Questa serie di eventi induce apoptosi e necrosi delle cellule target che esprimono l’antigene CD19.

Effetti farmacodinamici

Terminata l’infusione di Yescarta, le risposte farmacodinamiche sono state valutate misurando l’aumento transitorio nel sangue di citochine, chemochine e altre molecole in un periodo di 4 settimane. Sono stati analizzati i livelli di citochine e chemochine, tra cui IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ e IL2Rα. Il picco nell’aumento di tali valori è stato registrato nei primi 14 giorni successivi all’infusione; i livelli esaminati sono tornati al valore basale nel giro di 28 giorni.

Negli studi ZUMA-1, ZUMA-7 e ZUMA-5, le analisi eseguite al fine di identificare le associazioni tra i livelli di citochine e l’incidenza di CRS o reazioni avverse neurologiche hanno mostrato che livelli più elevati dopo l’infusione (picco e AUC a un mese) di vari analiti immuno-modulatori e pro- infiammatori erano associati a CRS e reazioni avverse neurologiche di Grado 3 o superiore.

A causa dell’effetto “on-target /off-tumor” di Yescarta, è atteso un periodo di aplasia delle cellule B a seguito del trattamento. Tra 73 pazienti nello studio ZUMA-1 con campioni valutabili al basale, il 40% presentava cellule B rilevabili; l’aplasia delle cellule B osservata nella maggior parte dei pazienti al basale è stata attribuita a terapie precedenti. Dopo il trattamento con Yescarta, la percentuale di pazienti con cellule B rilevabili è diminuita: il 20% presentava cellule B rilevabili al mese 3 e il 22% presentava cellule B rilevabili al mese 6. L’inizio del recupero delle cellule B è stato osservato per la prima volta al mese 9, quando il 56% dei pazienti presentava cellule B rilevabili. Questa tendenza del recupero di cellule B è proseguita nel tempo, poiché il 64% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 18 e il 77% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 24. Tra 141 pazienti nello studio ZUMA-7 con campioni valutabili al basale, il 57% presentava cellule B rilevabili. Dopo il trattamento con Yescarta, la percentuale di pazienti con cellule B rilevabili è diminuita: il 38% presentava cellule B rilevabili al mese 3 e il 41% presentava cellule B rilevabili al mese 6. L’inizio del recupero delle cellule B è stato osservato per la prima volta al mese 9, quando il 58% dei pazienti presentava cellule B rilevabili. Questa tendenza del recupero di cellule B è proseguita nel tempo, poiché il 64% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 18 e l’84% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 24. Tra 113 pazienti affetti da LF con campioni valutabili al basale nello studio ZUMA-5, il 75% presentava cellule B rilevabili. Dopo il trattamento con Yescarta, la percentuale di pazienti con cellule B rilevabili è diminuita: il 40% presentava cellule B rilevabili al mese 3. Con il trascorrere del tempo è stato osservato un recupero delle cellule B, con il 61% dei pazienti con cellule B rilevabili al mese 24. I pazienti non erano tenuti ad essere seguiti successivamente alla progressione; pertanto, la maggior parte dei pazienti con campioni valutabili era costituita da pazienti rispondenti.

Efficacia e sicurezza clinica

DLBCL, PMBCL e DLBCL derivante da linfoma follicolare refrattari o recidivanti dopo due o più linee di terapia sistemica (ZUMA-1) Un totale di 108 pazienti è stato trattato con Yescarta nel corso di uno studio multicentrico di fase 1/2 in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti affetti da NHL r/r aggressivo a cellule B. L’efficacia era valutata su 101 pazienti nella fase 2, tra cui pazienti con DLBCL istologicamente confermato (N = 77), linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCLN = 8) o DLBCL derivante da linfoma follicolare (N = 16), in base alla classificazione dell’OMS del 2008. I pazienti con DLBCL nello studio ZUMA-1 includevano pazienti con DLBCL non altrimenti specificato (NAS), altri sottotipi di DLBCL e HGBL, in base alla classificazione dell’OMS del 2016. Per 47 pazienti è stato possibile valutare lo stato MYC, BCL-2 e BCL-6. In 30 pazienti è stato riscontrato un DLBCL doppio espressore (sovraespressione di entrambe le proteine MYC e BCL-2); 5 presentavano HGBL con riarrangiamenti dei geni MYC, BCL-2 o BCL-6 (double/triple-hit) e 2 presentavano HGBL non altrimenti specificato (NAS). In 66 pazienti è stato possibile effettuare una classificazione in base alla cellula di origine (con cellule B del centro germinativo [GCB] o con cellule B attivate [ABC]). Di questi, 49 pazienti avevano un tipo GCB e 17 un tipo ABC.

I pazienti eleggibili avevano una età ≥ 18 anni, con una malattia refrattaria definita come malattia progressiva (PD) o stabile (SD) come risposta migliore all’ultima linea di terapia oppure progressione della malattia entro i 12 mesi successivi al trapianto autologo di cellule staminali (autologous stem cell transplant, ASCT). Generalmente, i pazienti refrattari alla chemioterapia o con malattia recidivante dopo due o più linee di terapia sistemica non erano idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I pazienti dovevano aver ricevuto almeno una terapia precedente con anti-CD20 e un regime a base di antraciclina. Sono stati esclusi i pazienti con linfoma del SNC, storia di trapianto di cellule staminali (stem cell transplant, SCT) allogenico o terapia precedente a base di cellule T CAR anti-CD19 o altri tipi di cellule T geneticamente modificate. Non sono stati considerati eleggibili i pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale (quali crisi convulsive o ischemia cerebrovascolare), frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50%, saturazione dell’ossigeno in aria ambiente inferiore al 92% o patologia autoimmune in trattamento con agenti immunosoppressori sistemici. La durata mediana del follow-up è stata di 63,1 mesi (ancora in corso). Un riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti è riportato nella Tabella 4.

Tabella 4: Riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti per la fase 2 di ZUMA-1 (analisi a 12 mesi)

Categoria	Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (ITT) Coorte 1 + 2 (N = 111)	Tutti i pazienti trattati (mITT) Coorte 1 + 2 (N = 101)
Età (anni)
Mediana (min, max)	⁵⁸ (23; 76)	⁵⁸ (23; 76)
≥ 65	23%	24%
Uomini	69%	67%
Razza
Bianca	85%	86%
Asiatica	4%	3%
Nera	4%	4%
ECOG status
ECOG 0	41%	42%
ECOG 1	59%	58%
Numero mediano di terapie precedenti (min, max)	³ (1; 10)	³ (1; 10)
Pazienti con patologia refrattaria alla seconda o più linee di terapia	77%	76%
Pazienti con ricaduta entro 1 anno dall’ASCT	20%	21%
Pazienti con Indice Prognostico Internazionale pari a 3/4	46%	46%
Pazienti con malattia di stadio III/IV	85%	85%

Yescarta è stato somministrato come infusione singola a una dose target di 2 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg dopo un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevedeva la somministrazione per via endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina il 5°, il 4° e il 3° giorno prima dell’infusione di Yescarta. Non era consentita la chemioterapia ponte tra la leucaferesi e la chemioterapia linfodepletiva. Tutti i pazienti sono stati ricoverati per essere tenuti sotto osservazione per un minimo di 7 giorni dall’infusione di Yescarta.

Dei 111 pazienti che si sono sottoposti alla leucaferesi, 101 hanno ricevuto Yescarta. Nove pazienti non sono stati trattati, principalmente a causa della progressione della malattia o della comparsa di eventi avversi gravi dopo l’arruolamento e prima dell’infusione. A 1 dei 111 pazienti non è stato possibile somministrare il prodotto a causa di insuccesso nel processo di produzione. Il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e la consegna del prodotto è stato di 17 giorni (intervallo: 14-51 giorni), mentre il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e l’infusione è stato di 24 giorni (intervallo: 16-73 giorni). La dose mediana è stata di 2,0 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg. La popolazione ITT è stata definita come tutti i pazienti che sono stati sottoposti alla leucaferesi; la popolazione mITT comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto Yescarta.

La misura di esito primaria dello studio era il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR). Le misure di esito secondarie includevano la durata della risposta (duration of response, DOR), la sopravvivenza globale (overall survival, OS) e la gravità degli eventi avversi. L’ORR era prespecificato per essere testato nei primi 92 pazienti trattati ed era significativamente più alto del tasso prespecificato del 20% (P < 0,0001).

Nell’analisi primaria, basata sulla popolazione mITT (periodo di follow-up minimo di 6 mesi), l’ORR è stato pari al 72%, mentre il tasso di risposta completa (complete response, CR) è stato del 51%, come determinato da un comitato di revisione indipendente. Nell’analisi di follow-up a 12 mesi (Tabella 5), l’ORR è stato del 72%, il tasso di CR del 51%. Il tempo alla risposta mediano è stato di 1,0 mese (intervallo: da 0,8 a 6,3 mesi). La DOR è risultata maggiore nei pazienti che avevano ottenuto una CR rispetto ai pazienti che avevano ottenuto come migliore risposta una risposta parziale (partial response, PR). Dei 52 pazienti che avevano ottenuto una CR, 7 avevano precedentemente ottenuto una SD e 9 una PR alla prima valutazione della malattia ed avevano successivamente ottenuto una CR nell’arco di 6,5 mesi. L’ORR nei PMBCL e DLBCL derivante da linfoma follicolare è stato in entrambi i casi dell’88%. I tassi di CR sono stati rispettivamente del 75% e 56%. Nei 111 pazienti della popolazione ITT, l’ORR era pari al 66% e la CR al 47%. Gli altri outcome erano coerenti con quelli della popolazione mITT.

Nell’analisi di follow-up a 24 mesi, basata sulla popolazione mITT (risultati derivanti da un comitato di revisione indipendente), il tasso di ORR e CR era rispettivamente pari al 74% e al 54%. Il tempo alla risposta mediano è stato di 1,0 mesi (intervallo: da 0,8 a 12,2 mesi). La DOR è risultata maggiore nei pazienti che avevano ottenuto una CR rispetto ai pazienti che avevano ottenuto come migliore risposta una PR (Tabella 5). Dei 55 pazienti che avevano ottenuto una CR, 7 avevano precedentemente ottenuto una SD e 10 una PR alla prima valutazione della malattia ed avevano successivamente ottenuto una CR 12 mesi dopo l’infusione di Yescarta. La durata mediana della risposta e la OS mediana non erano state raggiunte (Tabella 5). In un’analisi a 36 mesi (follow-up mediano dello studio di 39,1 mesi), la OS mediana è stata di 25,8 mesi con 47 pazienti (47%*) ancora vivi. In un’analisi a 48 mesi (follow-up mediano dello studio di 51,1 mesi), la OS mediana è stata di 25,8 mesi con 43 pazienti (44%*) ancora vivi. In un’analisi a 60 mesi (follow-up mediano dello studio di 63,1 mesi), la sopravvivenza globale mediana è stata di 25,8 mesi con 42 pazienti (43%*) ancora vivi.

*La stima della sopravvivenza globale a 3, 4 e 5 anni con il metodo Kaplan-Meier è stata, rispettivamente, del 47%,del 44% e del 43%.

Nella fase 1 dello studio ZUMA-1, sono stati trattati 7 pazienti. Cinque pazienti avevano risposto, di cui 4 in modo completo (CR). All’analisi di follow-up a 12 mesi, 3 pazienti hanno mantenuto la CR a 24 mesi dall’infusione di Yescarta. All’analisi di follow-up a 24 mesi, questi 3 pazienti hanno mantenuto la CR a 30-35 mesi dall’infusione di Yescarta.

Tabella 5: Riepilogo dei risultati di efficacia per la fase 2 di ZUMA-1

Categoria	Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (ITT) Coorte 1 + 2 (N = 111)		Tutti i pazienti trattati (mITT) Coorte 1 + 2 (N = 101)
	Analisi a 12 mesi	Analisi a 24 mesi	Analisi a 12 mesi	Analisi a 24 mesi
ORR (%) [95% CI]	⁶⁶ (56; 75)	⁶⁸ (58; 76)	⁷² (62; 81)	⁷⁴ (65; 82)
CR (%)	⁴⁷	⁵⁰	⁵¹	⁵⁴

Categoria	Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (ITT) Coorte 1 + 2 (N = 111)		Tutti i pazienti trattati (mITT) Coorte 1 + 2 (N = 101)
	Analisi a 12 mesi	Analisi a 24 mesi	Analisi a 12 mesi	Analisi a 24 mesi
Durata mediana della risposta^a (intervallo) espressa in mesi	14,0 (0,0; 17,3)	NV (0,0; 29,5)	14,0 (0,0; 17,3)	NV (0,0; 29,5)
Durata mediana della risposta^a, CR (intervallo) espressa in mesi	NV (0,4; 17,3)	NV (0,4; 29,5)	NV (0,4; 17,3)	NV (0,4; 29,5)
Sopravvivenza globale, mediana (in mesi) [IC al 95%]	17,4 (11,6; NV)	17,4 (11,6; NV)	NV (12,8; NV)	NV (12,8; NV)
OS a 6 mesi (%) [IC 95%]	81,1 (72,5; 87,2)	81,1 (72,5; 87,2)	79,2 (69,9; 85,9)	79,2 (69,9; 85,9)
OS a 9 mesi (%) [IC 95%]	69,4 (59,9; 77,0)	69,4 (59,9; 77,0)	69,3 (59,3; 77,3)	69,3 (59,3; 77,3)
OS a 12 mesi (%) [IC 95%]	59,3 (49,6; 67,8)	59,5 (49,7; 67,9)	60,4 (50,2; 69,2)	60,4 (50,2; 69,2)
OS a 24 mesi (%) [IC 95%]	Non applicabile	47,7 (38,2; 56,7)	Non applicabile	50,5 (40,4; 59,7)

NV= Non valutabile (non raggiunto)

a. La durata della risposta è stata censurata al momento dell’SCT per i pazienti che hanno ricevuto un SCT durante la risposta Note: L’analisi a 12 mesi ha avuto un follow-up mediano di 15,1 mesi. L’analisi a 24 mesi ha avuto un follow-up mediano di 27,1 mesi. La sopravvivenza globale si riferisce al tempo tra la data della leucaferesi (ITT) o dell’infusione di Yescarta (mITT) al decesso per qualsiasi causa.

SCHOLAR-1

È stata condotta un’analisi combinata retrospettiva, a livello del singolo paziente, degli esiti nel NHL aggressivo refrattario (N=636) (Crump et al., 2017) per fornire conferma del tasso di risposta di controllo prespecificato del 20% e del contesto storico per l’interpretazione dei risultati dello studio ZUMA-1. L’analisi ha incluso pazienti che non avevano risposto (SD o PD) all’ultima linea di terapia oppure che erano recidivati entro i 12 mesi successivi all’ASCT. Sono state valutate la risposta e la sopravvivenza dopo il trattamento con terapia standard disponibile. L’ORR è stato del 26% [95% IC (21, 31)], il tasso di CR del 7% [95% IC (3, 15)], con una OS mediana di 6,3 mesi.

DLBCL e HGBL refrattari alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidivanti entro 12 mesi dal completamento della chemioimmunoterapia di prima linea (ZUMA-7) L’efficacia e la sicurezza di Yescarta in pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B (large B-cell lymphoma, LBCL) r/r sono state dimostrate in uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto (ZUMA-7). I pazienti arruolati avevano prevaletemente una diagnosi di sottotipi di DLBCL e HGBL in base alla classificazione dell’OMS del 2016 e tutti i pazienti avevano ricevuto la chemioterapia di prima linea a base di rituximab e antraciclina. Un totale di 359 pazienti è stato randomizzato con un rapporto 1:1 a ricevere un’infusione singola di Yescarta oppure la SOCT (definita come 2-3 cicli di chemioimmunoterapia standard [R-ICE, R-DHAP o R-DHAX, R-ESHAP o R-GDP] seguiti da terapia ad alte dosi [HDT] e ASCT nei pazienti con risposta della malattia). La randomizzazione è stata stratificata in base alla risposta alla terapia di prima linea (malattia refrattaria primaria, recidiva ≤ 6 mesi dalla terapia di prima linea, recidiva > 6 e ≤ 12 mesi dalla terapia di prima linea) e Indice Prognostico Internazionale (IPI) aggiustato per età alla terapia di seconda linea (0-1 rispetto a 2-3) valutati al momento dello screening. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con HSCT precedente, metastasi cerebrali o cellule maligne nel liquido cerebrospinale rilevabili, performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 2 o maggiore e storia di linfoma del sistema nervoso centrale. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con infezioni attive o gravi, ma sono stati ammessi i pazienti con infezione delle vie urinarie semplice e faringite batterica non complicata che rispondevano al trattamento attivo.

Dopo la chemioterapia linfodepletiva, Yescarta è stato somministrato come infusione endovenosa singola a una dose target di 2 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg (dose massima: 2 × 10⁸ cellule). Il regime linfodepletivo prevedeva la somministrazione endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina, entrambe somministrate il 5°, 4° e 3° giorno precedenti l’infusione di Yescarta. Nei pazienti con carico di malattia elevato allo screening era consentita la terapia ponte non modificante la malattia limitata ai corticosteroidi tra la leucaferesi e la chemioterapia linfodepletiva.

La popolazione generale dello studio aveva un’età media di 59 anni (intervallo: 21-81 anni); il 66% era di sesso maschile e l’83% era costituito da bianchi. Il 74% dei pazienti presentava LBCL primitivo refrattario e il 26% aveva avuto una recidiva entro 12 mesi dalla terapia di prima linea. I pazienti avevano un punteggio IPI aggiustato per età alla terapia di seconda linea di 0-1 (55%) o 2-3 (45%) e un performance status ECOG di 0 (54%) o 1 (46%). La durata mediana dello studio è stata di 24,9 mesi.

I pazienti nei bracci Yescarta e SOCT sono stati categorizzati come DLBCL NAS/senza ulteriore classificazione possibile (rispettivamente 126 e 120 pazienti); DLBCL derivante da linfoma follicolare (rispettivamente 19 e 27 pazienti); HGBL con riarrangiamenti dei geni MYC, BCL2, e/o BCL6 (double/triple-hit) (rispettivamente 31 e 25 pazienti) o HGBL non definito (1 paziente nel braccio SOCT); i restanti soggetti sono stati categorizzati come non confermato, mancante o altro.

Dei 180 pazienti randomizzati a ricevere Yescarta, 178 sono stati sottoposti a leucaferesi e 170 sono stati trattati con Yescarta. Dei pazienti trattati, 60 (33%) hanno ricevuto la terapia ponte a base di corticosteroidi. Non si è verificato alcun insuccesso nel processo di produzione. Otto pazienti (4%) non erano stati trattati dopo la leucaferesi, principalmente a causa di malattia progressiva, eventi avversi gravi o morte. Il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e il rilascio del prodotto è stato di 13 giorni (intervallo: 10-24 giorni), quello intercorso tra la leucaferesi e l’infusione di Yescarta è stato di 26 giorni (intervallo: 16-52 giorni). La dose mediana è stata di 2,0 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg. Tutti i 170 pazienti che hanno ricevuto Yescarta sono stati ricoverati per essere tenuti sotto osservazione per un minimo di 7 giorni. Dei 179 pazienti randomizzati a ricevere la SOCT, il 36% ha ricevuto HDT-ASCT e il 56% ha ricevuto immunoterapia cellulare in assenza di risposta o in presenza di recidiva dopo la randomizzazione alla SOCT.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) determinata da una revisione centrale in cieco. Un riepilogo dei risultati di efficacia nella popolazione generale è riportato nella Tabella 6 e i risultati della curva di Kaplan-Meier per la EFS sono riportati nella Figura 1. La EFS a 24 mesi è stata del 40,5% [IC al 95%: 33,2; 47,7] nel braccio Yescarta e del 16,3% [IC al 95%: 11,1; 22,2] nel braccio SOCT. La sopravvivenza mediana libera da progressione (progression free survival, PFS) nel braccio Yescarta è stata di 14,7 mesi (IC al 95%: 5,4; NV) rispetto a 3,7 mesi (IC al 95%: 2,9; 5,3) nel braccio SOCT (HR: 0,490 [IC al 95%: 0,368; 0,652]). L’efficacia è risultata in linea tra i sottogruppi selezionati in base a risposta alla terapia di prima linea, punteggio IPI aggiustato per età alla terapia di seconda linea, performance status ECOG, età, stato del linfoma doppio espressore e sottotipo di HGBL. All’analisi ad interim prespecificata al momento dell’analisi primaria della EFS, i dati relativi alla sopravvivenza globale non erano maturi. Tra i pazienti con HGBL diagnosticato dal laboratorio centrale, Yescarta ha dimostrato un miglioramento della EFS rispetto alla SOCT (HR: 0,285 [IC al 95%: 0,137; 0,594]). L’ORR è stato dell’81% (IC al 95%: 62,5%; 92,5%) e il tasso di CR è stato rispettivamente del 68% (IC al 95%: 48,6%; 83,3%) nei pazienti trattati con Yescarta e del 42% (IC al 95%: 23,4%; 63,1%) e 23% (IC al 95%: 9,0%; 43,6%) nel braccio SOCT.

Tabella 6. Riepilogo dei risultati di efficacia per lo studio ZUMA-7 (analisi primaria)

	Yescarta N = 180	Terapia standard N = 179
Sopravvivenza libera da eventi
Numero di eventi (%)	108 (60)	144 (80)
Mediana, mesi [IC al 95%]^a	8,3 [4,5; 15,8]	2,0 [1,6; 2,8]
Hazard ratio stratificato [IC al 95%]	0,398 [0,308; 0,514]

Valore p del log-rank test stratificato	< 0,0001
Tasso di risposta obiettiva (%) [IC al 95%]	⁸³ [77,1; 88,5]	⁵⁰ [42,7; 57,8]
Odds ratio [IC al 95%]	5,31 [3,08; 8,90]
Valore p del test CMH stratificato	< 0,0001
Tasso di risposta completa (%)	⁶⁵ [57,6; 71,9]	³² [25,6; 39,8]
Tasso di risposta parziale (%)	¹⁸ [13,0; 24,8]	¹⁸ [12,6; 24,3]

IC, intervallo di confidenza; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel

a. Metodo di Kaplan-Meier.

Figura 1. Diagramma di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da eventi nello studio ZUMA-7 Mediana [IC al 95%] Axi-Cel (N = 180): 8,3 (4,5; 15,8)

SOCT (N = 179): 2,0 (1,6; 2,8)

HR stratificato [IC al 95%] Valore p stratificato

0,398 (0,308; 0,514)

< ,0001

Censurato ○ Axi-Cel + SOCT

<.. image removed ..> Probabilità di assenza di eventi (%)

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

—————— Axi-Cel SOCT

Soggetti a rischio

Axi-Cel 180 174 163 145 106 98 92 92 91 89 87 85 85 83 82 77 74 74 67 57 52 46 40 36 26 14 12 12 12 10 6 0 SOCT 179 151 86 70 54 50 45 42 38 32 32 30 29 27 27 25 25 25 24 21 20 18 12 10 9 7 7 6 6 6 3 1 1 1 0 Figura 2. Forest plot della sopravvivenza libera da eventi nei sottogruppi selezionati dello studio ZUMA-7 Eventi/N (%) con Axicabtagene

<.. image removed ..><.. image removed ..> <.. image removed ..><.. image removed ..> Eventi/N (%) con terapia

	Sottogruppo	Ciloleucel	standard	HR (IC al 95%)

Globale		108/180 (60)	144/179 (80)	0,398 (0,308; 0,514) <.. image removed ..>
Età
< 65		81/129 (63)	96/121 (79)	0,490 (0,361; 0,666)
≥ 65		27/51 (53)	48/58 (83)	0,276 (0,164; 0,465)
Performance status ECOG
⁰	59/95 (62)		76/100 (76)	0,504 (0,356; 0,713)
¹	49/85 (58)		68/79 (86)	0,292 (0,195; 0,436)
Punteggio IPI aggiustato per età alla terapia di 2a linea per IXRS
0–1	54/98 (55)		73/100 (73)	0,407 (0,285; 0,582)
2–3	54/82 (66)		71/79 (90)	0,388 (0,269; 0,561)
Risposta alla terapia di prima linea per IXRS
Refrattaria primaria		85/133 (64)	106/131 (81)	0,426 (0,319; 0,570)
Recidiva ≤ 12 mesi dalla terapia di prima linea		23/47 (49)	38/48 (79)	0,342 (0,202; 0,579)
Stato doppio espressore, laboratorio centrale
Linfoma doppio espressore		35/57 (61)	50/62 (81)	0,424 (0,268; 0,671) <.. image removed ..>
Tipo di malattia, laboratorio centrale DLBCL NAS/ senza ulteriore classificazione possibile 79/126 (63) 95/120 (79) 0,443 (0,325; 0,603) HGBL con o senza riarrangiamenti dei geni MYC e BCL² e/o BLCL⁶ 15/31 (48) 21/26 (81) 0,285 (0,137; 0,594) Axicabtagene Ciloleucel migliore SOCT migliore

<.. image removed ..> <.. image removed ..><.. image removed ..> <.. image removed ..><.. image removed ..> <.. image removed ..><.. image removed ..> 0,01 0,1 0,2 0,5 1 2 5

IC, intervallo di confidenza; IxRS, sistema di risposta web/vocale interattiva.

Il tipo di malattia diagnosticato dal laboratorio centrale è stato confermato in 303 pazienti su 359, i restanti pazienti sono stati categorizzati dal laboratorio centrale come non confermato, mancante o altro.

Linfoma follicolare (LF) refrattario o recidivante dopo tre o più linee di terapia sistemica (ZUMA-5) L’efficacia e la sicurezza di Yescarta nei pazienti adulti con LF sono state valutate in uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti con LF r/r in base alla classificazione dell’OMS del 2016.

I pazienti eleggibili avevano un’età ≥ 18 anni e una malattia refrattaria dopo 2 o più linee di terapia precedenti. La terapia precedente doveva includere la combinazione di un anticorpo monoclonale anti- CD20 e un agente alchilante (il solo anticorpo anti-CD20 non costituiva una linea di terapia per l’eleggibilità). Non sono stati considerati eleggibili i pazienti con malattia stabile (SD) (senza recidiva) da > 1 anno dal termine dell’ultima terapia. Sono stati esclusi i pazienti con linfoma del SNC, storia di trapianto di cellule staminali (stem cell transplant, SCT) allogenico o terapia precedente a base di cellule T CAR anti-CD19 o altri tipi di cellule T geneticamente modificate. Non sono stati considerati eleggibili i pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale (quali crisi convulsive o ischemia cerebrovascolare), frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50%, saturazione dell’ossigeno in aria ambiente inferiore al 92% o patologia autoimmune in trattamento con agenti immunosoppressori sistemici. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con infezioni attive o gravi e i pazienti con LF di Grado 3b. La durata effettiva del follow-up è stata di 25,9 mesi (intervallo: 0,3-44,3 mesi, ancora in corso). Un riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti è riportato nella Tabella 7.

Al momento dell’analisi primaria, era stato arruolato un totale di 122 pazienti con LF (ossia, sottoposti a leucaferesi), tra cui 75 pazienti che avevano ricevuto 3 o più linee di terapia precedenti. Nessun altro paziente con LF è stato arruolato o trattato con Yescarta tra la data di cut-off dei dati dell’analisi primaria e la data di cut-off dei dati dell’analisi di follow-up a 24 mesi.

Tabella 7: Riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti con LF dello studio ZUMA- 5 (analisi a 24 mesi)

Categoria	Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (N = 122)	Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi con ≥ 3 linee di terapia (N = 75*)
Età (anni)
Mediana (min, max)	⁶⁰ (34; 79)	⁶⁰ (34; 79)
≥ 65	30%	31%
Uomini	60%	63%
Razza
Bianca	93%	93%
Asiatica	2%	4%
Nera	2%	1%
ECOG status
⁰	63%	59%
¹	37%	41%
Massa tumorale elevata definita in base ai criteri GELF	52%	57%
Numero mediano di terapie precedenti (min, max)	³ (1; 10)	⁴ (3; 10)
Pazienti con patologia refrattaria a ≥ 2 linee di terapia precedenti	30%	24%
Pazienti con malattia di stadio III/IV	86%	86%
Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali autologo	25%	29%
Precedente terapia con un inibitore di PI3K	26%	40%
Tempo alla recidiva dalla prima terapia di combinazione con chemioterapia anti-CD²⁰ < 24 mesi	54%	51%

* Tutti i pazienti con diagnosi confermata a livello locale, di cui 60 con diagnosi confermata a livello centrale. Numero di pazienti sottoposti a leucaferesi (n = 75) e di pazienti trattati (n = 73).

Yescarta è stato somministrato come infusione singola a una dose target di 2 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg dopo un regime chemioterapico di linfodeplezione che prevedeva la somministrazione per via endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina il 5°, il 4° e il 3° giorno prima dell’infusione di Yescarta. Tutti i pazienti sono stati ricoverati per essere tenuti sotto osservazione per un minimo di 7 giorni dall’infusione di Yescarta. La somministrazione e il monitoraggio sono stati coerenti tra gli studi ZUMA-5 e ZUMA-1.

L’analisi primaria è stata eseguita quando almeno 80 pazienti con linfoma follicolare arruolati consecutivamente avevano raggiunto un periodo minimo di follow-up di 12 mesi dalla prima valutazione della risposta. L’endpoint primario era l’ORR. Gli endopoint secondari includevano il tasso di CR, l’ORR e la CR dei pazienti che avevano ricevuto 3 o più linee di terapia precedenti, la DOR, l’OS, la PFS e l’incidenza degli eventi avversi. Tre pazienti su 122 affetti con LF arruolati al momento dell’analisi primaria non erano stati trattati, soprattutto per non eleggibilità, in quanto avevano avuto una CR precedente o erano deceduti prima del trattamento.

Un’analisi di follow-up a 24 mesi è stata eseguita quando almeno 80 pazienti con LF avevano raggiungo un periodo minimo di follow-up di 24 mesi dopo l’infusione.

Al momento dell’analisi di follow-up a 24 mesi, nessun altro paziente era stato sottoposto a leucaferesi o trattato con Yescarta. Non si è verificato alcun insuccesso nel processo di produzione. Il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e il rilascio del prodotto è stato di 12 giorni (intervallo: 10-37 giorni), quello intercorso tra la leucaferesi e la consegna del prodotto è stato di 17 giorni (intervallo: 13-72 giorni) e tra la leucaferesi e l’infusione di Yescarta è stato di 27 giorni (intervallo: 19-330 giorni). La dose mediana è stata di 2,0 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg.

Al momento del cut-off dei dati dell’analisi primaria erano stati arruolati 122 pazienti con LF. Tra i 75 pazienti con LF arruolati che erano stati sottoposti a 3 o più linee di terapia precedenti, l’ORR è stato del 91% e il tasso di CR del 77%.

L’analisi di follow-up a 24 mesi è stata eseguita sui 122 pazienti con LF arruolati, 119 dei quali erano stati trattati con Yescarta. Tra i 122 pazienti con FL arruolati, i 75 che erano stati sottoposti a 3 o più linee di terapia precedenti hanno fatto registrare un ORR del 91% e un tasso di CR del 77%. Il tempo alla risposta mediano è stato di 1 mese (intervallo: da 0,8 a 3,1 mesi), la DOR mediana è stata di 38,6 mesi e la percentuale di pazienti rispondenti che avevano mantenuto la risposta al mese 24 è stata del 62%. Ventinove dei 75 pazienti con LF sottoposti a 3 o più linee di terapia precedenti inizialmente hanno ottenuto una PR e 19 di questi hanno raggiunto successivamente una CR. L’analisi di sottogruppo ha incluso l’ORR dei pazienti refrattari (88%), un punteggio FLIPI ≥ 3 (94%), carica tumorale elevata (91%), progressione della malattia entro 24 mesi dalla prima immunoterapia (89%) e trattamento precedente con un ibibitore di PI3K (90%). Un riepilogo dei risultati di efficacia chiave dei pazienti con LF e 3 o più linee di terapia precedenti è riportato nella Tabella 8.

Tabella 8. Riepilogo dei risultati di efficacia di tutti i pazienti con LF arruolati nello studio ZUMA-5 sottoposti a 3 o più linee di terapia precedenti (analisi a 24 mesi)

Categoria	Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (ITT) N = 75*
ORR^a (%)	91%
[95% CI]	(82; 96)
CR (%)	77%
PR (%)	13%
Durata mediana della risposta^b, espressa in mesi [95% CI]	38,6
(intervallo)	(24,7; NV)
	(0,0; 38,6)
Risposta in corso (n)	⁴²
Tasso di remissione prolungata^b % [95% CI]
¹² mesi	79,5(67,2; 87,6)
¹⁸ mesi	75,5 (62,5; 84,6)
²⁴ mesi	67,6 (52,7; 78,7)

CI, intervallo di confidenza; NV, non valutabile; ORR, tasso di risposta obiettiva; CR, risposta completa; PR, risposta parziale In base alla Classificazione di Lugano (Cheson 2014), valutato da un Comitato di revisione di radiologia indipendente.

Misurato dalla data della prima risposta obiettiva alla data della progressione o della morte.

*Tutti i pazienti con diagnosi confermata a livello locale, tra cui 60 con diagnosi confermata a livello centrale. Numero di pazienti sottoposti a leucaferesi (n = 75) e di pazienti trattati (n = 73).

CENSURATO LF

Mediana [95% CI]

LF (N= 68): 38,6 [24,7, NV]

Tempo (Mesi)

LF Soggetti a rischio

LF <.. image removed ..> Probabilità di assenza di eventi

Figura 3 DOR con il metodo Kaplan Meier di tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi, dei pazienti con risposta obiettiva (pazienti con LF con 3 o più linee di terapia precedenti, analisi a 24 mesi, comitato di revisione indipendente) Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Yescarta in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle neoplasie a cellule B mature (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Yescarta contiene cellule T autologhe umane. I prodotti residui previsti sono tipici prodotti di degradazione cellulare derivanti da normali meccanismi di clearance cellulare. Pertanto, si prevede che le cellule T CAR infuse siano eliminate nel tempo.

Cinetica cellulare

Dopo l’infusione di Yescarta, le cellule T CAR anti-CD19 hanno mostrato una rapida diffusione iniziale seguita da un declino a livelli prossimi a quelli basali entro 3 mesi. Il picco di concentrazione delle cellule T CAR anti-CD19 si è avuto nei primi 7-14 giorni dal giorno dell’infusione di Yescarta. L’età (fascia: 21-80 anni) ) e il sesso non hanno avuto un impatto significativo sull’AUC e i livelli di picco di Yescarta.

Tra i pazienti dello studio ZUMA-1, il picco mediano delle cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è risultato pari a 38,3 cellule/µL (intervallo: 0,8-1513,7 cellule/μL), in seguito sceso a un valore mediano di 2,1 cellule/µL dopo un mese (intervallo: 0-167,4 cellule/μL) e a un valore mediano di 0,4 cellule/µL trascorsi 3 mesi (intervallo 0-28,4 cellule/μL) dall’infusione di Yescarta. Tra i pazienti dello studio ZUMA-7, il picco mediano delle cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è risultato pari a 25,84 cellule/µL (intervallo: 0,04-1173,25 cellule/μL), in seguito sceso a valori prossimi a quelli basali nei pazienti valutabili entro 3 mesi (0,35 cellule/μL; intervallo: 0,00-28,44 cellule/μL), ma le cellule erano ancora rilevabili in 12 dei 30 pazienti valutabili fino a 24 mesi dopo il trattamento.

Tra i pazienti dello studio ZUMA-5 con LF, il picco mediano delle cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è risultato pari a 37,6 cellule/µL (intervallo: 0,5-1.415,4 cellule/μL).Il tempo mediano al raggiungimento del picco delle cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato di 8 giorni dopo l’infusione (intervallo: 8-371 giorni). Entro 3 mesi, le cellule T CAR anti-CD19 si sono ridotte a livelli prossimi a quelli basali, con una mediana di 0,3 cellule/µL (intervallo: 0-15,8 cellule/μL).

Nei pazienti dello studio ZUMA-1, il numero di cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato associato positivamente alla risposta obiettiva (CR o PR). Il picco mediano delle cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti rispondenti (N=71) era superiore del 216% rispetto al livello corrispondente rilevato nei pazienti non rispondenti (N=25) (43,6 cellule/μL versus 20,2 cellule/μL). L’AUC0-28 osservata nei pazienti rispondenti (N=71) è stata superiore del 253% rispetto al livello corrispondente nei pazienti non rispondenti (N=25) (562 giorni × cellule/μL versus 222 giorni × cellule/μL).

Tra i pazienti dello studio ZUMA-7, il numero di cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato associato positivamente alla risposta obiettiva (CR o PR). Il picco mediano delle cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti rispondenti (n = 142) era superiore del 275% circa rispetto al livello corrispondente rilevato nei pazienti non rispondenti (n = 20) (28,9 cellule/μL versus 10,5 cellule/μL). L’AUC0-28 mediana osservata nei pazienti rispondenti (n = 142) è stata superiore del 417% circa rispetto al livello corrispondente nei pazienti non rispondenti (n = 20) (292,9 giorni × cellule/μL versus 70,1 giorni × cellule/μL).

Tra i pazienti con LF dello studio ZUMA-5, il picco mediano di cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti rispondenti (n = 112) rispetto ai non rispondenti (n = 5) è stato, rispettivamente, di 38,0 cellule/µL e di 31,3 cellule/µL. La AUC0-28 mediana dei pazienti rispondenti rispetto ai non rispondenti è stata, rispettivamente, di 454,8 cellule/μL giorno e di 247,14 cellule/μL giorno.

Non sono stati condotti studi con Yescarta in pazienti con compromissione epatica e renale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Yescarta contiene cellule T umane ingegnerizzate, pertanto non esistono saggi in vitro né modelli ex vivo o in vivo che possano valutare accuratamente le caratteristiche tossicologiche del prodotto umano. Di conseguenza, non sono stati effettuati i tradizionali studi tossicologici utilizzati nello sviluppo dei medicinali.

Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità o sulla genotossicità di Yescarta.

Non è stato condotto alcuno studio per la valutazione degli effetti di Yescarta su fertilità, riproduzione e sviluppo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Cryostor CS10 (contiene DMSO) Cloruro di sodio Albumina umana

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

Indice

1 anno.

La stabilità di Yescarta, una volta completato lo scongelamento, è pari a un massimo di 3 ore a temperatura ambiente (tra 20 °C e 25 °C). Tuttavia, è necessario che l’infusione di Yescarta abbia inizio entro 30 minuti dal termine dello scongelamento e che il tempo totale di infusione non superi i 30 minuti.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Yescarta deve essere conservato in azoto liquido in fase gassosa a temperatura ≤ -150 °C e deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente sarà pronto per il trattamento, al fine di garantire che siano disponibili cellule autologhe vive e vitali per la somministrazione. Il medicinale scongelato non deve essere ricongelato.

Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Sacca per crioconservazione in etilene vinil acetato con aggiunta di un tubo sigillato e due sistemi di infusione port spike contenente di circa 68 mL di dispersione cellulare.

Ciascuna sacca per crioconservazione è confezionata singolarmente in un contenitore metallico predisposto per la spedizione.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

L’irradiazione può causare l’inattivazione del prodotto.

Devono essere adottate precauzioni prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale.

Yescarta deve essere trasportato all’interno della struttura in contenitori chiusi, infrangibili ed ermetici.

Questo medicinale contiene cellule ematiche umane. Gli operatori sanitari che manipolano Yescarta devono adottare precauzioni adeguate (indossare guanti e una protezione per gli occhi) al fine di evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.

Preparazione prima della somministrazione

Controllare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori del paziente riportati sul contenitore metallico di Yescarta.

La sacca di Yescarta non deve essere rimossa dal contenitore metallico se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente a cui è destinata.

Una volta verificata l’identità del paziente, rimuovere la sacca di Yescarta dal contenitore metallico.

Controllare che le informazioni del paziente sull’etichetta del contenitore metallico corrispondano alle informazioni riportate sull’etichetta della sacca.

Ispezionare la sacca del prodotto visivamente per rilevare eventuali danni all’integrità del contenitore prima dello scongelamento. Se la sacca risulta danneggiata, seguire le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana (oppure contattare immediatamente il titolare dell’AIC Kite).

Scongelamento

Posizionare la sacca per infusione in una seconda sacca.

Scongelare Yescarta a circa 37 °C mediante un bagno ad acqua o un metodo di scongelamento a secco, fino a far scomparire qualsiasi traccia visibile di ghiaccio nella sacca per infusione. Miscelare delicatamente il contenuto della sacca per rimuovere eventuali aggregati di materiale cellulare. Se nella sacca sono ancora visibili aggregati di cellule, continuare a miscelarne delicatamente il contenuto. I piccoli aggregati di materiale cellulare dovrebbero disperdersi se il contenuto della sacca viene agitato manualmente con delicatezza. Yescarta non deve essere sottoposto a lavaggio, centrifugazione e/o risospensione in un altro liquido prima dell’infusione. Lo scongelamento richiede circa 3-5 minuti.

Una volta scongelato, Yescarta è stabile a temperatura ambiente (tra 20 °C e 25 °C) per un massimo di 3 ore.

In ogni caso, l’infusione di Yescarta deve iniziare entro 30 minuti dal termine dello scongelamento.

Somministrazione

Non utilizzare un filtro per leucodeplezione.

Yescarta è solo per uso autologo.

L’identità del paziente deve corrispondere agli identificatori sulla sacca di Yescarta.

Si raccomanda di somministrare Yescarta mediante accesso venoso centrale.

Lavare le linee infusionali con una soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) (0,154 mmol di sodio per mL) prima dell’infusione.

Infondere l’intero contenuto della sacca di Yescarta entro 30 minuti per gravità o mediante una pompa peristaltica.

Agitare delicatamente la sacca durante l’infusione di Yescarta per evitare la formazione di aggregati di cellule.

Terminata l’infusione dell’intero contenuto della sacca, lavare la sacca per infusione e le linee infusionali con 10-30 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) alla stessa velocità di infusione utilizzando la tecnica del “back priming”, per accertarsi che sia somministrata l’intera dose di Yescarta.

Misure da adottare in caso di esposizione accidentale

In caso di esposizione accidentale occorre seguire le linee guida locali relative alla gestione dei materiali di origine umana. Le superfici di lavoro e i materiali che sono entrati potenzialmente in contatto con Yescarta devono essere decontaminati utilizzando un disinfettante appropriato.

Precauzioni che devono essere prese per lo smaltimento del medicinale

Il medicinale non utilizzato e tutti i materiali che sono entrati in contatto con Yescarta (rifiuti solidi e liquidi) devono essere maneggiati e smaltiti come rifiuti potenzialmente infettivi secondo le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Kite Pharma EU B.V. Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/18/1299/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 23 agosto 2018 Data del rinnovo più recente:

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/08/2023

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/01/2024
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Yescarta – ev 1 sacca (Axicabtagene Ciloleucel)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, FBT, UE ATC: L01XL03 AIC: 046995015 Prezzo: 0,0000 Ditta: Gilead Sciences Srl

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Yescarta – ev 1 sacca