Yescarta
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Yescarta: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Yescarta 0,4 – 2 x 108 cellule dispersione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Descrizione generale
Yescarta (axicabtagene ciloleucel) è un trattamento immunoterapico a base di cellule T autologhe geneticamente modificate in modo da riconoscere l’antigene CD19. Per preparare Yescarta, le cellule T del paziente vengono prelevate e modificate geneticamente ex vivo mediante trasduzione retrovirale in modo che esprimano un recettore chimerico per l’antigene, detto CAR (chimeric antigen receptor), contenente un frammento variabile a catena singola dell’anticorpo anti-CD19 di origine murina, legato al dominio costimolatorio di CD28 e al dominio di segnalazione di CD3-zeta. Le cellule T CAR-positive anti-CD19 vitali vengono moltiplicate e reinfuse nel paziente, dove saranno in grado di riconoscere ed eliminare le cellule che esprimono l’antigene CD19.
Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni singola sacca per infusione di Yescarta, specifica per il paziente, contiene una dispersione di cellule T CAR anti-CD19 in circa 68 mL, per una dose target di 2 x 106 cellule T CAR-positive anti-CD19 vitali per kg di peso corporeo (intervallo: 1 x 106 – 2 x 106 cellule/kg), con un massimo di 2 x 108 cellule T CAR anti-CD19.
Eccipiente(i) con effetti noti
Ogni sacca di Yescarta contiene 300 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Dispersione per infusione.
Dispersione da limpida a opaca, di colore da bianco a rosso.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Yescarta è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) refrattari o recidivanti, dopo due o più linee di terapia sistemica.
Yescarta è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare (LF) refrattario o recidivante dopo tre o più linee di terapia sistemica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Yescarta deve essere somministrato in un centro clinico qualificato da un medico esperto nel trattamento dei tumori maligni ematologici ed istruito nella somministrazione e nella gestione di pazienti trattati con Yescarta. Prima dell’infusione devono essere disponibili dispositivi di emergenza e almeno una dose di tocilizumab, da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS). Il centro clinico deve avere accesso ad una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.
Posologia
Yescarta è destinato esclusivamente all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4).
Una singola dose di Yescarta contiene 2 x 106 cellule T CAR-positive vive per kg di peso corporeo (o un massimo di 2 x 108 cellule T CAR-positive vive per i pazienti con peso ≥ 100 kg) in circa 68 mL di dispersione in una sacca per infusione.
La disponibilità di Yescarta deve essere confermata prima dell’inizio del regime di deplezione linfocitaria.
Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva)
Prima dell’infusione di Yescarta, il paziente dovrà sottoporsi a un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevede l’infusione endovenosa di 500 mg/m2 di ciclofosfamide e 30 mg/m2 di fludarabina. La tempistica raccomandata è il 5°, il 4° e il 3° giorno precedenti l’infusione di Yescarta, Pre-medicazione
Si raccomanda di somministrare 500-1 000 mg di paracetamolo per via orale e da 12,5 a 25 mg di difenidramina per via endovenosa oppure orale (o equivalente) circa un’ora prima dell’infusione di Yescarta.
L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici non è raccomandato in quanto potrebbe interferire con l’attività di Yescarta.
Monitoraggio
Nei primi 10 giorni dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici devono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 10 giorni successivi all’infusione o alla comparsa dei primi segni o sintomi di CRS e/o eventi neurologici.
Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.
I pazienti devono essere istruiti a rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione.
Popolazioni speciali
Pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) e virus dell’epatite C (HCV) Non esiste alcuna esperienza clinica in pazienti con infezione attiva da HIV, HBV o HCV.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Yescarta nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni. L’efficacia è risultata in linea con quella della popolazione generale dei pazienti trattati.
Modo di somministrazione
Yescarta deve essere somministrato mediante infusione endovenosa.
Yescarta non deve essere irradiato. NON utilizzare un filtro per leucodeplezione.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione e della somministrazione del medicinale Questo medicinale contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate. Gli operatori sanitari che manipolano Yescarta devono adottare precauzioni appropriate (indossare guanti e occhiali) al fine di evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.
Preparazione per l’infusione
Verificare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori del paziente riportati sul contenitore metallico di Yescarta.
La sacca contenente Yescarta non deve essere rimossa dal contenitore metallico se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente desiderato.
Una volta confermata l’identità del paziente, rimuovere la sacca di Yescarta dal contenitore metallico.
Controllare che le informazioni del paziente sull’etichetta del contenitore metallico corrispondano alle informazioni riportate sull’etichetta della sacca.
Ispezionare la sacca del prodotto visivamente per rilevare eventuali danni all’integrità del contenitore prima dello scongelamento. Se la sacca risulta danneggiata, seguire le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana (oppure contattare immediatamente il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) Kite).
Posizionare la sacca per infusione in una seconda sacca.
Scongelare Yescarta a circa 37 °C mediante un bagno ad acqua o un metodo di scongelamento a secco, fino a far scomparire qualsiasi traccia visibile di ghiaccio nella sacca per infusione. Miscelare delicatamente il contenuto della sacca per rimuovere eventuali aggregati di materiale cellulare. Se nella sacca sono ancora visibili aggregati di cellule, continuare a miscelarne delicatamente il contenuto. I piccoli aggregati di materiale cellulare dovrebbero disperdersi se il contenuto della sacca viene agitato manualmente con delicatezza. Yescarta non deve essere sottoposto a lavaggio, centrifugazione e/o risospensione in un altro liquido prima dell’infusione. Lo scongelamento richiede circa 3-5 minuti.
Una volta scongelato, Yescarta è stabile a temperatura ambiente (20 °C – 25 °C) per un massimo di 3 ore.
In ogni caso, l’infusione di Yescarta deve iniziare entro 30 minuti dal termine dello scongelamento.
Somministrazione
Solo per uso autologo.
Prima dell’infusione e durante tutto il periodo di monitoraggio del paziente devono essere disponibili dosi di tocilizumab e dispositivi di emergenza. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.
Non utilizzare un filtro per leucodeplezione.
Si raccomanda di somministrare Yescarta mediante accesso venoso centrale.
Verificare nuovamente che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori sulla sacca di Yescarta.
Lavare le linee infusionali con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% (0,154 mmol di sodio per mL) prima dell’infusione.
Infondere l’intero contenuto della sacca di Yescarta entro 30 minuti per gravità o mediante una pompa peristaltica.
Agitare delicatamente la sacca durante l’infusione di Yescarta per evitare la formazione di aggregati di cellule.
Terminata l’infusione dell’intero contenuto della sacca, lavare le linee infusionali con 0,9% soluzione di sodio cloruro (0,154 mmol di sodio per mL) alla stessa velocità di infusione, completando la somministrazione dell’intera dose di Yescarta.
Per le istruzioni sulla manipolazione, l’esposizione accidentale e lo smaltimento del medicinale, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Devono essere tenute in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Devono essere applicati i requisiti per la tracciabilità dei medicinali di terapia avanzata cellulare. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome e il numero di lotto del medicinale e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni successivo alla data di scadenza del medicinale.
Informazioni generali
Yescarta è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve essere somministrato ad altri pazienti. Prima dell’infusione, occorre verificare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori del paziente riportati sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico di Yescarta. Non procedere all’infusione di Yescarta se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente desiderato.
I pazienti devono essere monitorati quotidianamente per i primi 10 giorni dopo l’infusione per identificare segni e sintomi di una potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici devono prendere in considerazione il ricovero ospedaliero per i primi 10 giorni dopo l’infusione o alla comparsa dei primi segni/sintomi di CRS e/o eventi neurologici. Dopo i primi 10 giorni dall’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rimanere nei pressi di un centro clinico qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS o reazioni avverse neurologiche. Deve esserepreso in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali e della funzionalità degli organi a seconda della gravità della reazione.
Motivi per posticipare il trattamento
A causa dei rischi associati al trattamento con Yescarta, l’infusione deve essere ritardata se il paziente presenta le seguenti condizioni: Reazioni avverse gravi non risolte (specialmente reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione), incluse quelle derivanti da chemioterapie precedenti.
Infezione attiva non controllata.
Malattia del trapianto contro l’ospite (rigetto, graft-versus-host disease, GVHD) in fase attiva.
Test sierologico
Deve essere eseguito il test di screening per i virus dell’epatite B (HBV), C (HCV) e dell’immunodeficienza umana (HIV) prima di prelevare le cellule per la produzione di Yescarta (vedere paragrafo 4.2).
Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule
I pazienti trattati con Yescarta non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per il trapianto. Malattie concomitanti I pazienti con patologie attive del sistema nervoso centrale (SNC) o con funzione renale, epatica, polmonare o cardiaca inadeguata, sono maggiormente esposti alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e necessitano di particolare attenzione.
Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (SNC)
Non vi è esperienza sull’uso di Yescarta in pazienti con linfoma primitivo del SNC. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio di Yescarta in questa popolazione non è stato stabilito.
Sindrome da rilascio di citochine
Circa la totalità dei pazienti sviluppa una CRS, di grado variabile. Casi di CRS severa, incluse reazioni potenzialmente letali e morte, sono stati osservati molto comunemente con Yescarta, con un periodo di insorgenza da 1 a 12 giorni nello studio ZUMA-1 e da 1 a 11 giorni nello studio ZUMA-5 (vedere paragrafo 4.8). La CRS deve essere gestita a discrezione del medico, in base alla presentazione clinica del paziente e all’algoritmo per la gestione della CRS fornito nella Tabella 1. Per la CRS moderata o severa associata a Yescarta è stata somministrata una terapia a base di un inibitore del recettore dell’interleuchina-6 (IL-6) come tocilizumab.
Prima dell’infusione di Yescarta, deve essere presente presso il centro e disponibile per la somministrazione almeno 1 dose di tocilizumab per ciascun paziente . Il centro di trattamento deve avere accesso ad una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.
Dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di CRS per almeno 10 giorni presso la struttura clinica qualificata. Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente dovrà essere monitorato a discrezione del medico.
Occorre raccomandare ai pazienti di rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcuni dei sintomi di CRS sperimentati dai pazienti trattati con Yescarta. Questi includono l’uso di tocilizumab oppure di tocilizumab e corticosteroidi in caso di CRS moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 1. I pazienti che sperimentano la CRS di Grado 2 o superiore (ad esempio, ipotensione non responsiva all’infusione di liquidi o ipossia che necessita di ossigenazione supplementare) devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca continua e pulsossimetria. Per i pazienti che manifestano la CRS severa, si raccomanda di eseguire un ecocardiogramma per valutare la funzionalità cardiaca. In caso di CRS severa o potenzialmente letale, occorre tenere in considerazione una terapia di supporto in unità di terapia intensiva.
Yescarta non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive o malattie infiammatorie fino a che queste patologie non siano state risolte.
È noto che la CRS può essere associata a disfunzione d’organo (es. disfunzione epatica, renale, cardiaca e polmonare). Inoltre, la CRS può determinare un peggioramento delle malattie d’organo preesistenti. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di cura per le situazioni critiche come ad esempio l’esecuzione di un’ecocardiografia.
La diagnosi di CRS richiede l’esclusione di altre possibili cause della risposta infiammatoria sistemica, incluse le infezioni. In caso di neutropenia febbrile, valutare la presenza di infezioni e trattare con antibiotici ad ampio spettro, fluidi e altre misure di supporto come clinicamente indicato.
Nei pazienti con CRS severa o non responsiva, deve essere considerata una valutazione per linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS).
Yescarta continua a diffondersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della CRS associata a Yescarta.
Tabella 1: Valutazione della gravità della CRS e indicazioni di trattamento
| Gravità della CRSa | Tocilizumab | Corticosteroidi |
|---|---|---|
|
Grado 1 I sintomi richiedono solo un trattamento sintomatico (es. febbre, nausea, affaticamento, cefalea, mialgia, malessere). |
Trattare secondo quanto indicato per la CRS di Grado 2 se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore. | N/A |
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Grado 2 I sintomi richiedono e rispondono a un intervento moderato. Quantità di ossigeno richiesta inferiore al 40% di FiO2 , oppure ipotensione responsiva ai fluidi o a un vasopressore a basso dosaggio, oppure tossicità d’organo di Grado 2b. |
Somministrare tocilizumabc alla dose di 8 mg/kg per via endovenosa nel corso di un’ora (non superare gli 800 mg). Ripetere la somministrazione di tocilizumab ogni 8 ore secondo necessità se il paziente non risponde alla terapia con liquidi per via endovenosa o all’aumento dell’apporto supplementare di ossigeno. Somministrare fino a un massimo di 3 dosi in un periodo di 24 ore. Non superare il totale massimo di 4 dosi se non si verificano miglioramenti clinici dei segni e sintomi di CRS oppure, in assenza di risposta alla seconda dose o alle dosi successive di tocilizumab, considerare misure alternative per il trattamento della CRS. |
Trattare secondo quanto indicato per la CRS di Grado 3 se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore dall’inizio della somministrazione di tocilizumab. |
|
Grado 3 I sintomi richiedono e rispondono a un intervento aggressivo. Quantità di ossigeno richiesta pari o superiore al 40% di FiO2, oppure ipotensione che richiede un vasopressore ad alto dosaggio o più vasopressori, oppure tossicità d’organo di Grado 3, oppure transaminite di Grado 4. |
Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2. |
Somministrare metilprednisolone alla dose di 1 mg/kg per via endovenosa 2 volte al giorno, oppure una dose equivalente di desametasone (es. 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore). Continuare con la somministrazione di corticosteroidi fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose. In assenza di miglioramento, seguire le indicazioni per la CRS di Grado 4 (vedere sotto). |
| Gravità della CRSa | Tocilizumab | Corticosteroidi |
|---|---|---|
|
Grado 4 Sintomi potenzialmente letali. Esigenza di supporto ventilatorio o emodialisi veno-venosa continua, oppure tossicità d’organo di Grado 4 (transaminite esclusa). |
Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2. |
Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno per 3 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra. Prendere in considerazione l’uso alternativo di altri immunosoppressori se le condizioni del paziente non migliorano oppure peggiorano. |
N/A = non disponibile/applicabile.
Lee et al 2014.
Consultare la Tabella 2 per informazioni sulla gestione delle reazioni avverse neurologiche.
Consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tocilizumab per ulteriori dettagli.
Reazioni avverse neurologiche
Nei pazienti trattati con Yescarta, sono state osservate molto frequentemente reazioni avverse neurologiche severe, note anche come sindrome da neuro-tossicità associata a cellule effettrici immunitarie (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) potenzialmente letali o mortali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale, quali crisi convulsive o ischemia cerebrovascolare, potrebbero essere esposti a un rischio maggiore. Nei pazienti trattati con Yescarta sono stati osservati casi di edema cerebrale grave o letale. I pazienti devono essere monitorati per identificare eventuali segni e sintomi di reazioni avverse neurologiche (Tabella 2). I pazienti devono essere monitorati almeno quotidianamente per 10 giorni dopo l’infusione presso la struttura clinica qualificata per identificare segni e sintomi di tossicità neurologica/ICANS. Dopo i primi 10 giorni dall’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. Occorre raccomandare ai pazienti di rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di tossicità neurologica/ICANS. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali e della funzionalità degli organi a seconda della gravità della reazione.
I pazienti che manifestano tossicità neurologiche/ICANS di Grado 2 o superiore devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca costante e pulsossimetria. Fornire terapia intensiva di supporto in caso di tossicità neurologiche severe o potenzialmente letali. Si deve considerare la somministrazione di medicinali anticonvulsivanti e non sedativi per la prevenzione delle crisi convulsive secondo le indicazioni cliniche in caso di reazioni avverse di Grado 2 o superiore. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento delle reazioni avverse neurologiche sperimentate dai pazienti trattati con Yescarta. Questi includono l’uso di tocilizumab (in presenza di CRS concomitante) e/o corticosteroidi in caso di reazioni avverse neurologiche di entità moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 2.
Tabella 2: Valutazione della gravità delle reazioni avverse neurologiche/ICANS e indicazioni di trattamento
| Valutazione della gravità | CRS concomitante | Assenza di CRS concomitante |
|---|---|---|
| Grado 2 |
Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2. Se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore dall’inizio della somministrazione di tocilizumab, somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore se il paziente non sta già assumendo altri corticosteroidi. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose. |
Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose. |
| Valutazione della gravità | CRS concomitante | Assenza di CRS concomitante |
|---|---|---|
| Prendere in considerazione la somministrazione di medicinali non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive. | ||
| Grado 3 |
Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2. In aggiunta somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa insieme alla prima dose di tocilizumab e ripetere la somministrazione della dose ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose. |
Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose. |
| Prendere in considerazione la somministrazione di medicinali non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive. | ||
| Grado 4 |
Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2. Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa insieme alla prima dose di tocilizumab e continuare con 1.000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa per altri 2 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra. Se non si riscontra alcun miglioramento, prendere in considerazione la somministrazione di 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa 3 volte al giorno o una terapia alternativa.a |
Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa per 3 giorni; se si nota un miglioramento, procedere come indicato sopra. Se non si riscontra alcun miglioramento, prendere in considerazione la somministrazione di 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa 3 volte al giorno o una terapia alternativa.a |
| Prendere in considerazione la somministrazione di medicinali non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive. | ||
a. La terapia alternativa include, tra gli altri: anakinra, siltuximab, ruxolitinib, ciclofosfamide, IVIG e ATG.
Infezioni e neutropenia febbrile
La comparsa di infezioni gravi nei pazienti trattati con Yescarta sono state osservate molto comunemente (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima, durante e dopo l’infusione di Yescarta e devono ricevere un trattamento adeguato. Una terapia antimicrobica di profilassi deve essere somministrata secondo le linee guida locali.
Dopo l’infusione di Yescarta in alcuni pazienti è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8), talvolta in concomitanza con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, si raccomanda di accertare la presenza di infezione e trattarla con antibiotici ad ampio spettro d’azione, infusione di liquidi ed altre terapie di supporto in base alle necessità mediche.
Riattivazione dell’HBV
I pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B possono andare incontro a riattivazione dell’HBV, che talvolta può causare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Deve essere eseguito il test di screening per HBV, HCV e HIV prima di prelevare le cellule per la produzione del medicinale Yescarta.
Citopenie prolungate
I pazienti possono sviluppare citopenie per diverse settimane in seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all’infusione di Yescarta. Dopo l’infusione di Yescarta sono stati molto comuni casi di citopenie (incluse trombocitopenia, neutropenia e anemia) prolungate di Grado 3 o superiore.
Monitorare la conta delle cellule ematiche dopo l’infusione di Yescarta.
Ipogammaglobulinemia
I pazienti trattati con Yescarta possono andare incontro ad aplasia delle cellule B con conseguente ipogammaglobulinemia. L’ipogammaglobulinemia è stata osservata molto comunemente nei pazienti trattati con Yescarta. I livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con Yescarta devono essere monitorati e gestiti con misure di prevenzione delle infezioni, profilassi antibiotica e terapia sostitutiva con immunoglobuline.
Reazioni di ipersensibilità
Con l’infusione di Yescarta possono verificarsi reazioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa anafilassi, possono essere dovute alla presenza di dimetilsolfossido (DMSO) o di gentamicina residua in Yescarta.
Tumori secondari
I pazienti trattati con Yescarta possono sviluppare tumori secondari. È necessario un monitoraggio per tutta la vita del paziente per rilevare l’eventuale presenza di tumori secondari. In caso di tumori secondari, contattare il titolare dell’AIC per ricevere istruzioni in merito ai campioni del paziente da raccogliere per i test.
Sindrome da lisi tumorale (SLT)
Occasionalmente è stata osservata SLT, che può essere severa. Per ridurre al minimo il rischio di SLT, prima dell’infusione di Yescarta, i pazienti con livelli elevati di acido urico o carica tumorale elevata devono essere trattati con allopurinolo o una terapia profilattica alternativa. I segni e i sintomi di SLT devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida locali.
Precedente trattamento con terapia anti-CD19
Vi è una limitata esperienza con Yescarta in pazienti esposti a precedente terapia con anti-CD19. Yescarta non è raccomandato in pazienti con malattia CD19-negativa recidivante dopo una precedente terapia con anti-CD19.
Eccipienti
Questo medicinale contiene 300 mg di sodio per sacca per infusione, equivalenti al 15% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
E’ previsto che i pazienti saranno iscritti in un registro e seguiti al fine di comprendere meglio la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Yescarta.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con Yescarta. Vaccini vivi La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Yescarta non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Yescarta e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento con Yescarta.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione
Prima di iniziare il trattamento con Yescarta, occorre verificare l’eventuale stato di gravidanza delle pazienti in età fertile.
Vedere le informazioni per la prescrizione per la chemioterapia linfodepletiva per avere informazioni sulla necessità di usare misure contraccettive efficaci per i pazienti che si sottopongono alla chemioterapia linfodepletiva.
Non ci sono dati di esposizione sufficienti per fornire una raccomandazione relativa alla durata della contraccezione dopo il trattamento con Yescarta.
Non ci sono dati disponibili sull’uso di Yescarta in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi su animali con Yescarta sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto se Yescarta possa raggiungere il feto. In base al meccanismo d’azione del medicinale, non è possibile escludere che, in caso di attraversamento della placenta, le cellule trasdotte possono causare tossicità fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B. Pertanto, l’uso di Yescarta non è raccomandato nelle donne in gravidanza o in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne in gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Si raccomanda di discutere con il medico della possibilità di affrontare una gravidanza dopo la terapia con Yescarta.
Si deve prendere in considerazione la valutazione dei livelli di immunoglobuline e cellule B nei neonati nati da madri trattate con Yescarta.
Allattamento
Non è noto se Yescarta sia escreto nel latte materno o trasferito al lattante. Le donne che allattano al seno devono essere informate del rischio potenziale per il lattante.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici relativi all’effetto di Yescarta sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Yescarta compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa della possibilità di eventi neurologici, tra cui stato mentale alterato o crisi convulsive, i pazienti devono evitare di guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi prima che siano trascorse almeno 8 settimane dall’infusione di Yescarta o fino alla risoluzione delle reazioni avverse neurologiche.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I dati di sicurezza descritti in questa sezione provengono da un totale di 227 pazienti adulti trattati con Yescarta in due studi clinici cardine multicentrici (ZUMA-1 e ZUMA-5, in cui sono stati trattati 108 pazienti con DLBCL o PMBCL e 119 pazienti con LF).
Linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B
I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l’esposizione a Yescarta nello studio ZUMA-1, uno studio di fase 1/2 in cui 108 pazienti con linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B recidivante/refrattario hanno ricevuto cellule T CAR-positive anti-CD19 sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. I dati descritti provengono da un’analisi di follow-up a 54 mesi nella quale la durata mediana effettiva del follow-up era di 23,5 mesi (intervallo: 0,3- 67,8 mesi).
Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (93%), encefalopatia (60%) e infezioni (40%).
Il 51% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni includevano encefalopatia (22%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (15%), infezioni batteriche (6%), infezioni virali (6%), neutropenia febbrile (5%) e febbre (5%).
Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni (≥ 5%) includevano encefalopatia (31%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (19%), CRS (11%), infezioni batteriche (9%), infezioni virali (6%), delirium (6%), ipotensione (6%), aumento delle transaminasi (6%) e ipertensione (6%).
Linfoma follicolare
I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l’esposizione a Yescarta nello studio ZUMA-5, uno studio di fase 2 in cui 119 pazienti con LF refrattario/recidivante hanno ricevuto cellule T CAR-positive sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. I dati descritti provengono da un’analisi di follow-up a 24 mesi nella quale la durata mediana effettiva del follow-up era di 25,9 mesi (intervallo: 0,3-44,3 mesi).
Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (77%), infezioni (59%) ed encefalopatia (47%).
Il 45% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni includevano encefalopatia (16%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (12%), CRS (12%), infezioni batteriche (5%), febbre (4%), infezioni virali (4%) e trombosi (3%).
Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni (≥5%) includevano encefalopatia (14%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (11%) e CRS (6%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse descritte in questa sezione sono state identificate in pazienti esposti a Yescarta negli studi ZUMA-1 (n = 108) e ZUMA-5 (n = 119) e nelle segnalazioni successive all’immissione in commercio. Tali reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3: Reazioni avverse al medicinale identificate con Yescarta
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | ||
| Molto comune |
Infezioni causate da agente patogeno non specificato Infezioni virali Infezioni batteriche |
|
| Comune | Infezioni fungine | |
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Molto comune |
Neutropenia febbrile4 Neutropenia4 Linfopenia4 Leucopenia4 Anemia4 Trombocitopenia4 |
|
| Comune | Coagulopatiaa | |
| Disturbi del sistema immunitario | ||
| Molto comune |
CSR Ipogammaglobulinemian |
|
| Comune | Ipersensibilità | |
| Non comune | Linfoistiocitosi emofagocitica | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Molto comune |
Iponatremia4 Ipofosfatemia4 Iperuricemia4 Appetito ridottoo Calo ponderale |
|
| Comune |
Ipokaliemia4 Ipocalcemia4 Ipoalbuminemia4 Disidratazionep |
|
| Disturbi psichiatrici | ||
| Molto comune | Deliriumy Insonnia | |
| Comune | Disturbo affettivoz | |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Molto comune |
Encefalopatias Tremoreu Cefaleat Capogirov |
|
| Comune |
Crisi convulsiva Emiparesi Atassiax Neuropatia perifericaw |
|
| Non comune |
Quadriplegia Edema del midollo spinale Mielite Discalculia Mioclono |
|
| Patologie cardiache | ||
| Molto comune | Tachicardiab Aritmiac | |
| Comune | Arresto cardiaco Insufficienza cardiacad | |
| Patologie vascolari | ||
| Molto comune | Ipotensionehh Ipertensione | |
| Comune | Trombosiii | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Molto comune | Dispneacc Tossebb | |
| Comune |
Ipossiadd Versamento pleurico Infiammazione nasaleee |
|
| Non comune | Insufficienza respiratoriaff | |
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali | ||
| Molto comune |
Vomito Diarreaf Stipsi Dolore addominaleg Nausea |
|
| Comune | Disfagia* Bocca seccah | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Molto comune | Eruzione cutaneagg | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| Molto comune | Disfunzione motoriar Dolore muscoloscheletricoq | |
| Non comune | Rabdomiolisi | |
| Patologie renali e urinarie | ||
| Comune | Compromissione renaleaa | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Molto comune | Febbrej Edemak Affaticamentoi Brividi | |
| Comune | Dolore | |
| Non comune | Sindrome da disfunzione multiorgano | |
| Patologie dell’occhio | ||
| Comune | Compromissione della visionee | |
| Esami diagnostici | ||
| Molto comune | Transaminasi aumentate#l | |
| Comune | Iperbilirubinemia#m | |
* La disfagia è stata segnalata nel contesto di tossicità neurologica ed encefalopatia.4 Frequenza basata sul parametro di laboratorio di Grado 3 o superiore.
La coagulapatia include coagulopatia, fibrinogeno ematico diminuito, coagulazione intravascolare disseminata, rapporto internazionale normalizzato aumentato, tempo di protrombina prolungato.
La tachicardia include tachicardia, tachicardia sinusale.
L’aritmia include aritmia, fibrillazione atriale, flutter atriale, blocco atrio-ventricolare, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia, blocco di branca destra, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, inversione dell’onda T dell’elettrocardiogramma, extrasistoli, frequenza cardiaca irregolare, bradicardia sinusale, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia sopraventricolare, aritmia ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare.
L’insufficienza cardiaca include insufficienza cardiaca, insufficienza acuta del ventricolo sinistro, frazione di eiezione ridotta, cardiomiopatia da stress.
La compromissione della visione include visione offuscata, acuità visiva ridotta.
La diarrea include diarrea, colite, enterite.
Il dolore addominale include dolore addominale, fastidio addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale, dispepsia, fastidio epigastrico.
La bocca secca include bocca secca, labbro secco.
L’ affaticamento include affaticamento, astenia, attività diminuita, malessere.
La febbre include ipertermia, piressia.
L’edema include edema, edema congiuntivale, edema della faccia, edema generalizzato, edema localizzato, edema genitale, edema periferico, edema periorbitale, tumefazione periferica, edema dello scroto, tumefazione, tumefazione del viso.
Le transaminasi aumentate includono transaminasi aumentate, enzimi epatici aumentati, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata.
L’iperbilirubinemia include iperbilirubinemia, bilirubina ematica aumentata.
Le immunoglobuline ridotte includono ipogammaglobulinemia, immunoglobuline G ematiche ridotte.
L’appetito ridotto include appetito ridotto, ipofagia.
La disidratazione include disidratazione, ipovolemia.
Il dolore muscoloscheletrico include artralgia, dolore dorsale, dolore osseo, dolore al fianco, dolore all’inguine, dolore toracico muscolo-scheletrico, mialgia, dolore al collo, osteoartrite, dolore a un arto.
La disfunzione motoria include disfunzione motoria, rigidità muscolare, spasmi muscolari, spasticità muscolare, strappo muscolare, debolezza muscolare.
L’encefalopatia include encefalopatia, agrafia, amnesia, afasia, afonia, aprassia, disturbo cognitivo, stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, alterazione dell’attenzione, disartria, disgrafia, discinesia, ipersonnia, sindrome di tossicità associata a cellule effettrici immunitarie, letargia, leucoencefalopatia, perdita di coscenza, compromissione della memoria, alterazioni dello stato mentale, neurotossicità, sonnolenza, disturbo dell’eloquio, stupore.
La cefalea include cefalea, fastidio al capo.
Il tremore include tremore, titubazione della testa.
Il capogiro include capogiro, presincope, sincope, vertigine.
La neuropatia periferica include neuropatia periferica, allodinia, radicolopatia cervicale, iperestesia, ipoestesia, parestesia, parosmia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitiva periferica.
L’atassia include atassia, disturbo dell’equilibrio, alterazione dell’andatura, disturbo vestibolare.
Il delirium include delirium, agitazione, delirio, disorientamento, allucinazione, irrequietezza.
Il disturbo affettivo include comportamento impulsivo, mania, umore alterato, attacco di panico.
aa. La compromissione renale include danno renale acuto, creatinina ematica aumentata, insufficienza renale. bb. La tosse include tosse, tosse produttiva,sindrome delle vie aeree superiori con tosse.
cc. La dispnea include dispnea, dispnea da sforzo.
dd. L’ipossia include ipossia, saturazione di ossigeno diminuita. ee. L’infiammazione nasale include rinite allergica, rinorrea.
ff. L’insufficienza respiratoria include insufficienza respiratoria, insufficienza respiratoria acuta.
gg. L’eruzione cutanea include eruzione cutanea, dermatite bollosa, eritema, prurito, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, esantema pustoloso, sindrome di Stevens Johnson, orticaria.
hh. L’ipotensione include ipotensione, sindrome da aumentata permeabilità capillare, ipotensione diastolica, ipoperfusione, ipotensione ortostatica.
ii. La trombosi include trombosi, trombosi venosa profonda, occlusione di dispositivo, embolia, trombosi della vena giugulare, embolia periferica, ischemia periferica, embolia polmonare, trombosi della vena splenica, trombosi della vena succlavia, trombosi nel dispositivo, occlusione vascolare.
Descrizione di alcune reazioni avverse degli studi ZUMA-1 e ZUMA-5
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
La CRS si è verificata nel 93% dei pazienti dello studio ZUMA-1 e nel 77% dei pazienti dello studio ZUMA-5. L’undici percento (11%) dei pazienti dello studio ZUMA-1 e il 6% dei pazienti dello studio ZUMA-5 ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (severa, potenzialmente letale e mortale). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 2 giorni (intervallo: 1-12 giorni) per i pazienti dello studio ZUMA-1 e di 4 giorni (intervallo: 1-11 giorni) per i pazienti dello studio ZUMA-5, e la durata mediana è stata di 7,5 giorni (intervallo: 2-29 giorni, ad eccezione di un’osservazione anomala di 58 giorni) per i pazienti dello studio ZUMA-1 e di 6 giorni (intervallo: 1-27 giorni) per i pazienti dello studio ZUMA-5. Il 98% dei pazienti dello studio ZUMA-1 e il 99% dei pazienti dello studio ZUMA-5 è guarito dalla CRS.
I segni e sintomi più comuni associati alla CRS includevano piressia (90%), ipotensione (42%), ipossia (23%), brividi (23%), tachicardia (17%) e tachicardia sinusale (17%). Le reazioni avverse gravi che possono essere associate alla CRS includevano febbre (5%), ipossia (3%), ipotensione (1%), danno renale acuto (1%), fibrillazione atriale (1%), flutter atriale (1%) e frazione di eiezione ridotta (1%). Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.
Reazioni avverse neurologiche
Le reazioni avverse neurologiche si sono verificate nel 66% dei pazienti dello studio ZUMA-1 e nel 57% dei pazienti dello studio ZUMA-5. Il trentuno percento (31%) dei pazienti dello studio ZUMA-1 e il 16% dei pazienti dello studio ZUMA-5 ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore (severe o potenzialmente letali). Tossicità neurologiche si sono verificate nei primi 7 giorni di infusione nel 93% dei pazienti dello studio ZUMA-1 e nel 65% dei pazienti dello studio ZUMA-5. Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 5 giorni (intervallo: 1-17 giorni) per i pazienti dello studio ZUMA-1 e di 7 giorni (intervallo: 1-177 giorni) per i pazienti dello studio ZUMA-5. La durata mediana è stata di 13 giorni per i pazienti dello studio ZUMA-1 e di 14 giorni per i pazienti dello studio ZUMA-5, e la risoluzione si è verificata entro 3 settimane dopo l’infusione rispettivamente nel 61% e 60% dei pazienti.
I segni e sintomi più comuni associati alle reazioni avverse neurologiche includevano tremori (30%), encefalopatia (28%), stato confusionale (25%), afasia (15%) e sonnolenza (12%). Le reazioni avverse neurologiche gravi osservate nei pazienti cui è stato somministrato Yescarta includevano encefalopatia (12%), stato confusionale (5%), afasia (3%), agitazione (2%), sonnolenza (2%) e delirium (1%).
Altre reazioni avverse neurologiche sono state segnalate meno frequentemente in sperimentazioni cliniche e comprendevano disfagia (5%), mielite (0,2%) e quadriplegia (0,2%).
Nel contesto di tossicità neurologica, dopo l’immissione in commercio, sono stati riportati edema del midollo spinale e ICANS.
Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.
Neutropenia febbrile e infezioni
Dopo l’infusione di Yescarta è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile nel 16% dei pazienti. Il 50% dei pazienti ha sviluppato infezioni. Le infezioni di Grado 3 o superiore (severe, potenzialmente letali o mortali) hanno interessato il 22% dei pazienti. Infezioni di Grado 3 o superiore da parte di agenti patogeni non specificati, batteri e virus sono state riportate rispettivamente nel 15%, 7% e 5% dei pazienti. Le infezioni più comuni sono state a carico del tratto respiratorio. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.
Citopenie prolungate
Il 60%, il 32% e il 29% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia, anemia e trombocitopenia di Grado 3 o superiore. Il 26%, il 16% e l’8% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia, trombocitopenia e anemia prolungate di Grado 3 o superiore (presenti ancora al giorno 30 o con insorgenza al giorno 30 o successivi). Nello studio ZUMA-1, neutropenia, trombocitopenia e anemia di Grado 3 o superiore presenti successivamente al giorno 93 si sono verificate rispettivamente nell’11%, nel 7% e nel 3% dei pazienti. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento.
Ipogammaglobulinemia
L’ipogammaglobulinemia è stata osservata nel 16% dei pazienti trattati con Yescarta. Nello studio ZUMA-1, cumulativamente, 36 soggetti (33%) su 108 hanno ricevuto terapia con immunoglobuline per via endovenosa al momento dell’analisi a 54 mesi e 32 soggetti (27%) su 119 hanno ricevuto terapia con immunoglobuline per via endovenosa al momento dell’analisi di follow-up a 24 mesi.
Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento. Immunogenicità L’immunogenicità di Yescarta è stata valutata utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) per la rilevazione degli anticorpi che legano FMC63, ossia l’anticorpo originario del CAR anti-CD19. Nello studio ZUMA-1, tre pazienti su 106 erano risultati preliminarmente positivi per gli anticorpi anti-FMC63 con il test ELISA prima di essere trattati con Yescarta. Nello studio ZUMA-5, 13 pazienti su 116 erano risultati preliminarmente positivi per gli anticorpi con il test ELISA prima di essere trattati con Yescarta e 2 soggetti negativi prima del trattamento erano diventati positivi dopo il trattamento. I risultati di un test di conferma basato sulle cellule hanno dimostrato che tutti i pazienti trattati con Yescarta e positivi al test ELISA erano negativi per gli anticorpi in base all’analisi di conferma, prima, durante e dopo il trattamento. L’impatto di questi anticorpi sull’efficacia o sulla sicurezza è stato irrilevante.
Popolazioni speciali
Vi è un’esperienza limitata con Yescarta in pazienti di età ≥ 75 anni. Generalmente, la sicurezza e l’efficacia sono risultate simili tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti con < 65 anni trattati con Yescarta. I risultati erano consistenti tra i pazienti con ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 e 1 e per il sesso.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non esistono dati in merito a segni di sovradosaggio con Yescarta.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX70. Meccanismo d’azione Yescarta è un medicinale immunoterapico contenente cellule T autologhe ingegnerizzate, le quali si legano alle cellule tumorali che esprimono l’antigene CD19 e alle normali cellule B. A seguito del legame alle cellule target che esprimono l’antigene CD19 da parte delle cellule T CAR anti-CD19, i domini costimolatori CD28 e CD3-zeta attivano le cascate di segnalazione a valle, che inducono l’attivazione delle cellule T, la proliferazione, l’acquisizione di funzioni effettrici e la secrezione di chemochine e citochine infiammatorie. Questa serie di eventi induce apoptosi e necrosi delle cellule target che esprimono l’antigene CD19.
Effetti farmacodinamici
Nella fase 2 degli studi ZUMA-1 e ZUMA-5, terminata l’infusione di Yescarta, le risposte farmacodinamiche sono state valutate in un periodo di 4 settimane, misurando l’aumento transitorio nel sangue di citochine, chemochine e altre molecole. Sono stati analizzati i livelli di citochine e chemochine, tra cui IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ e IL2Rα. Il picco nell’aumento di tali valori è stato registrato nei primi 14 giorni successivi all’infusione; i livelli esaminati sono tornati al valore basale nel giro di 28 giorni.
A causa dell’effetto “on-target /off-tumor” di Yescarta, è atteso un periodo di aplasia delle cellule B a seguito del trattamento. Tra 73 pazienti affetti da DLBCL e PMBCL con campioni valutabili al basale, il 40% presentava cellule B rilevabili; l’aplasia delle cellule B osservata nella maggior parte dei pazienti al basale è stata attribuita a terapie precedenti. Dopo il trattamento con Yescarta, la percentuale di pazienti con cellule B rilevabili è diminuita: il 20% presentava cellule B rilevabili al mese 3 e il 22% presentava cellule B rilevabili al mese 6. L’inizio del recupero delle cellule B è stato osservato per la prima volta al mese 9, quando il 56% dei pazienti presentava cellule B rilevabili.
Questa tendenza del recupero di cellule B è proseguita nel tempo, poiché il 64% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 18 e il 77% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 24. I pazienti non erano tenuti ad essere seguiti successivamente alla progressione; pertanto, la maggior parte dei pazienti con campioni valutabili era costituita da pazienti rispondenti. Tra 113 pazienti affetti da LF con campioni valutabili al basale, il 75% presentava cellule B rilevabili. Dopo il trattamento con Yescarta, la percentuale di pazienti con cellule B rilevabili è diminuita: il 40% presentava cellule B rilevabili al mese 3. Con il trascorrere del tempo è stato osservato un recupero delle cellule B, con il 61% dei pazienti con cellule B rilevabili al mese 24.
Le analisi eseguite al fine di identificare le associazioni tra i livelli di citochine e l’incidenza di CRS e reazioni avverse neurologiche hanno mostrato che livelli più elevati (picco e AUC a un mese) di analiti sierici infiammatori, tra cui IL-6, sono correlati a CRS o eventi neurologici di Grado 3 o superiore. Livelli più elevati di vari analiti sierici, tra cui IL-15, erano associati a CRS ed eventi neurologici di Grado 3 o superiore nello studio ZUMA-1 e a CRS di Grado 3 o superiore nello studio ZUMA-5.
Efficacia e sicurezza clinica
DLBCL, PMBCL e DLBCL derivante da linfoma follicolare (ZUMA-1)
Un totale di 108 pazienti è stato trattato con Yescarta nel corso di uno studio multicentrico di fase 1/2 in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti affetti da NHL refrattario o recidivante aggressivo a cellule B. L’efficacia era valutata su 101 pazienti nella fase 2, tra cui pazienti con DLBCL istologicamente confermato (N = 77), linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCLN = 8) o DLBCL derivante da linfoma follicolare (N = 16), in base alla classificazione dell’OMS del 2008. I pazienti con DLBCL nello studio ZUMA-1 includevano pazienti con DLBCL non altrimenti specificato (NAS), altri sottotipi di DLBCL e linfoma a cellule B ad alto grado di malignità (HGBCL), in base alla classificazione dell’OMS del 2016. Per 47 pazienti è stato possibile valutare lo stato MYC, BCL-2 e BCL-6. In 30 pazienti è stato riscontrato un DLBCL doppio espressore (sovraespressione di entrambe le proteine MYC e BCL-2); 5 presentavano HGBCL con riarrangiamenti dei geni MYC, BCL-2 o BCL-6 (double/triple-hit) e 2 presentavano HGBCL non altrimenti specificato (NAS). In 66 pazienti è stato possibile effettuare una classificazione in base alla cellula di origine (con cellule B del centro germinativo [GCB] o con cellule B attivate [ABC]). Di questi, 49 pazienti avevano un tipo GCB e 17 un tipo ABC.
I pazienti eleggibili avevano una età ≥ 18 anni, con una malattia refrattaria definita come malattia progressiva (PD) o stabile (SD) come risposta migliore all’ultima linea di terapia oppure progressione della malattia entro i 12 mesi successivi al trapianto autologo di cellule staminali (autologous stem cell transplant, ASCT). Generalmente, i pazienti refrattari alla chemioterapia o con malattia recidivante dopo due o più linee di terapia sistemica non erano idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I pazienti dovevano aver ricevuto almeno una terapia precedente con anti-CD20 e un regime a base di antraciclina. Sono stati esclusi i pazienti con linfoma del SNC, storia di trapianto di cellule staminali (stem cell transplant, SCT) allogenico o terapia precedente a base di cellule T CAR anti-CD19 o altri tipi di cellule T geneticamente modificate. Non sono stati considerati eleggibili i pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale (quali crisi convulsive o ischemia cerebrovascolare), frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50%, saturazione dell’ossigeno in aria ambiente inferiore al 92% o patologia autoimmune in trattamento con agenti immunosoppressori sistemici. La durata mediana del follow-up è stata di 63,1 mesi (ancora in corso). Un riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti è riportato nella Tabella 4.
Tabella 4: Riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti per la fase 2 di ZUMA-1 (analisi a 12 mesi)
| Categoria |
Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (ITT) Coorte 1 + 2 (N = 111) |
Tutti i pazienti trattati (mITT) Coorte 1 + 2 (N = 101) |
|---|---|---|
| Età (anni) | ||
| Mediana (min, max) | 58 (23; 76) | 58 (23; 76) |
| ≥ 65 | 23% | 24% |
| Uomini | 69% | 67% |
| Razza | ||
| Bianca | 85% | 86% |
| Asiatica | 4% | 3% |
| Nera | 4% | 4% |
| ECOG status | ||
| ECOG 0 | 41% | 42% |
| ECOG 1 | 59% | 58% |
| Numero mediano di terapie precedenti (min, max) | 3 (1; 10) | 3 (1; 10) |
| Pazienti con patologia refrattaria alla seconda o più linee di terapia | 77% | 76% |
| Pazienti con ricaduta entro 1 anno dall’ASCT | 20% | 21% |
| Pazienti con Indice Prognostico Internazionale pari a 3/4 | 46% | 46% |
| Pazienti con malattia di stadio III/IV | 85% | 85% |
Yescarta è stato somministrato come infusione singola a una dose target di 2 x 106 cellule T CAR anti-CD19/kg dopo un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevedeva la somministrazione per via endovenosa di 500 mg/m2 di ciclofosfamide e 30 mg/m2 di fludarabina il 5°, il 4° e il 3° giorno prima dell’infusione di Yescarta. Non era consentita la chemioterapia ponte tra la leucaferesi e la chemioterapia linfodepletiva. Tutti i pazienti sono stati ricoverati per essere tenuti sotto osservazione per un minimo di 7 giorni dall’infusione di Yescarta.
Dei 111 pazienti che si sono sottoposti alla leucaferesi, 101 hanno ricevuto Yescarta. Nove pazienti non sono stati trattati, principalmente a causa della progressione della malattia o della comparsa di eventi avversi gravi dopo l’arruolamento e prima dell’infusione. A 1 dei 111 pazienti non è stato possibile somministrare il prodotto a causa di insuccesso nel processo di produzione. Il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e la consegna del prodotto è stato di 17 giorni (intervallo: 14-51 giorni), mentre il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e l’infusione è stato di 24 giorni (intervallo: 16-73 giorni). La dose mediana è stata di 2,0 x 106 cellule T CAR anti-CD19/kg. La popolazione ITT è stata definita come tutti i pazienti che sono stati sottoposti alla leucaferesi; la popolazione mITT comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto Yescarta.
La misura di esito primaria dello studio era il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR). Le misure di esito secondarie includevano la durata della risposta (duration of response, DOR), la sopravvivenza globale (overall survival, OS) e la gravità degli eventi avversi. L’ORR era prespecificato per essere testato nei primi 92 pazienti trattati ed era significativamente più alto del tasso prespecificato del 20% (P < 0,0001).
Nell’analisi primaria, basata sulla popolazione mITT (periodo di follow-up minimo di 6 mesi), l’ORR è stato pari al 72%, mentre il tasso di risposta completa (complete response, CR) è stato del 51%, come determinato da un comitato di revisione indipendente. Nell’analisi di follow-up a 12 mesi (Tabella 5), l’ORR è stato del 72%, il tasso di CR del 51%. Il tempo alla risposta mediano è stato di 1,0 mese (intervallo: da 0,8 a 6,3 mesi). La DOR è risultata maggiore nei pazienti che avevano ottenuto una CR rispetto ai pazienti che avevano ottenuto come migliore risposta una risposta parziale (partial response, PR). Dei 52 pazienti che avevano ottenuto una CR, 7 avevano precedentemente ottenuto una SD e 9 una PR alla prima valutazione della malattia ed avevano successivamente ottenuto una CR nell’arco di 6,5 mesi. L’ORR nei PMBCL e DLBCL derivante da linfoma follicolare è stato in entrambi i casi dell’88%. I tassi di CR sono stati rispettivamente del 75% e 56%. Nei 111 pazienti della popolazione ITT, l’ORR era pari al 66% e la CR al 47%. Gli altri outcome erano coerenti con quelli della popolazione mITT.
Nell’analisi di follow-up a 24 mesi, basata sulla popolazione mITT (risultati derivanti da un comitato di revisione indipendente), il tasso di ORR e CR era rispettivamente pari al 74% e al 54%. Il tempo alla risposta mediano è stato di 1,0 mesi (intervallo: da 0,8 a 12,2 mesi). La DOR è risultata maggiore nei pazienti che avevano ottenuto una CR rispetto ai pazienti che avevano ottenuto come migliore risposta una PR (Tabella 5). Dei 55 pazienti che avevano ottenuto una CR, 7 avevano precedentemente ottenuto una SD e 10 una PR alla prima valutazione della malattia ed avevano successivamente ottenuto una CR 12 mesi dopo l’infusione di Yescarta. La durata mediana della risposta e la sopravvivenza globale mediana non erano state raggiunte (Tabella 5). In un’analisi a 36 mesi (follow-up mediano dello studio di 39,1 mesi), la sopravvivenza globale mediana è stata di 25,8 mesi con 47 pazienti (47%*) ancora vivi. In un’analisi a 48 mesi (follow-up mediano dello studio di 51,1 mesi), la sopravvivenza globale mediana è stata di 25,8 mesi con 43 pazienti (44%*) ancora vivi. In un’analisi a 60 mesi (follow-up mediano dello studio di 63,1 mesi), la sopravvivenza globale mediana è stata di 25,8 mesi con 42 pazienti (43%*) ancora vivi.
*La stima della sopravvivenza globale a 3, 4 e 5 anni con il metodo Kaplan-Meier è stata, rispettivamente, del 47%,del 44% e del 43%.
Nella fase 1 dello studio ZUMA-1, sono stati trattati 7 pazienti. Cinque pazienti avevano risposto, di cui 4 in modo completo (CR). All’analisi di follow-up a 12 mesi, 3 pazienti hanno mantenuto la CR a 24 mesi dall’infusione di Yescarta. All’analisi di follow-up a 24 mesi, questi 3 pazienti hanno mantenuto la CR a 30-35 mesi dall’infusione di Yescarta.
Tabella 5: Riepilogo dei risultati di efficacia per la fase 2 di ZUMA-1
| Categoria |
Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (ITT) Coorte 1 + 2 (N = 111) |
Tutti i pazienti trattati (mITT) Coorte 1 + 2 (N = 101) |
||
|---|---|---|---|---|
|
Analisi a 12 mesi |
Analisi a 24 mesi |
Analisi a 12 mesi |
Analisi a 24 mesi |
|
| ORR (%) [95% CI] | 66 (56; 75) | 68 (58; 76) | 72 (62; 81) | 74 (65; 82) |
| CR (%) | 47 | 50 | 51 | 54 |
|
Durata mediana della rispostaa (intervallo) espressa in mesi |
14,0 (0,0; 17,3) | NV (0,0; 29,5) | 14,0 (0,0; 17,3) | NV (0,0; 29,5) |
|
Durata mediana della rispostaa, CR (intervallo) espressa in mesi |
NV (0,4; 17,3) | NV (0,4; 29,5) | NV (0,4; 17,3) | NV (0,4; 29,5) |
|
Sopravvivenza globale, mediana (in mesi) [IC al 95%] |
17,4 (11,6; NV) | 17,4 (11,6; NV) | NV (12,8; NV) | NV (12,8; NV) |
| OS a 6 mesi (%) [IC 95%] | 81,1 (72,5; 87,2) | 81,1 (72,5; 87,2) | 79,2 (69,9; 85,9) | 79,2 (69,9; 85,9) |
| OS a 9 mesi (%) [IC 95%] | 69,4 (59,9; 77,0) | 69,4 (59,9; 77,0) | 69,3 (59,3; 77,3) | 69,3 (59,3; 77,3) |
| OS a 12 mesi (%) [IC 95%] | 59,3 (49,6; 67,8) | 59,5 (49,7; 67,9) | 60,4 (50,2; 69,2) | 60,4 (50,2; 69,2) |
| OS a 24 mesi (%) [IC 95%] | Non applicabile | 47,7 (38,2; 56,7) | Non applicabile | 50,5 (40,4; 59,7) |
NV= Non valutabile (non raggiunto)
a La durata della risposta è stata censurata al momento dell’SCT per i soggetti che hanno ricevuto un SCT durante la risposta.
Note: L’analisi a 12 mesi ha avuto un follow-up mediano di 15,1 mesi. L’analisi a 24 mesi ha avuto un follow-up mediano di 27,1 mesi. L’OS si riferisce al tempo tra la data della leucaferesi (ITT) o dell’infusione di Yescarta (mITT) al decesso per qualsiasi causa.
SCHOLAR-1
È stata condotta un’analisi combinata retrospettiva, a livello del singolo paziente, degli esiti nel NHL aggressivo refrattario (N=636) (Crump et al., 2017) per fornire conferma del tasso di risposta di controllo prespecificato del 20% e del contesto storico per l’interpretazione dei risultati dello studio ZUMA-1. L’analisi ha incluso pazienti che non avevano risposto (SD o PD) all’ultima linea di terapia oppure che erano recidivati entro i 12 mesi successivi all’ASCT. Sono state valutate la risposta e la sopravvivenza dopo il trattamento con terapia standard disponibile. L’ORR è stato del 26% [95% IC (21, 31)], il tasso di CR del 7% [95% IC (3, 15)], con una OS mediana di 6,3 mesi.
Linfoma follicolare (LF) refrattario o recidivante (ZUMA-5)
L’efficacia e la sicurezza di Yescarta nei pazienti adulti con LF che erano stati trattati con Yescarta sono state valutate in uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti con LF refrattario o recidivante in base alla classificazione dell’OMS del 2016.
I pazienti eleggibili avevano un’età ≥ 18 anni e una malattia refrattaria dopo 2 o più linee di terapia precedenti. La terapia precedente doveva includere la combinazione di un anticorpo monoclonale anti- CD20 e un agente alchilante (il solo anticorpo anti-CD20 non costituiva una linea di terapia per l’eleggibilità). Non sono stati considerati eleggibili i pazienti con malattia stabile (SD) (senza recidiva) da > 1 anno dal termine dell’ultima terapia. Sono stati esclusi i pazienti con linfoma del SNC, storia di trapianto di cellule staminali (stem cell transplant, SCT) allogenico o terapia precedente a base di cellule T CAR anti-CD19 o altri tipi di cellule T geneticamente modificate. Non sono stati considerati eleggibili i pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale (quali crisi convulsive o ischemia cerebrovascolare), frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50%, saturazione dell’ossigeno in aria ambiente inferiore al 92% o patologia autoimmune in trattamento con agenti immunosoppressori sistemici. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con infezioni attive o gravi e i pazienti con LF di Grado 3b. La durata effettiva del follow-up è stata di 25,9 mesi (intervallo: 0,3-44,3 mesi, ancora in corso). Un riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti è riportato nella Tabella 6.
Al momento dell’analisi primaria, era stato arruolato un totale di 122 pazienti con LF (ossia, sottoposti a leucaferesi), tra cui 75 pazienti che avevano ricevuto 3 o più linee di terapia precedenti. Nessun altro soggetto con LF è stato arruolato o trattato con Yescarta tra la data di cut-off dei dati dell’analisi primaria e la data di cut-off dei dati dell’analisi di follow-up a 24 mesi.
Tabella 6: Riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti con LF dello studio ZUMA- 5 (analisi a 24 mesi)
| Categoria |
Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (N = 122) |
Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi con ≥ 3 linee di terapia (N = 75*) |
|---|---|---|
| Età (anni) | ||
| Mediana (min, max) | 60 (34; 79) | 60 (34; 79) |
| ≥ 65 | 30% | 31% |
| Uomini | 60% | 63% |
| Razza | ||
| Bianca | 93% | 93% |
| Asiatica | 2% | 4% |
| Nera | 2% | 1% |
| ECOG status | ||
| 0 | 63% | 59% |
| 1 | 37% | 41% |
| Massa tumorale elevata definita in base ai criteri GELF | 52% | 57% |
| Numero mediano di terapie precedenti (min, max) | 3 (1; 10) | 4 (3; 10) |
|
Pazienti con patologia refrattaria a ≥ 2 linee di terapia precedenti |
30% | 24% |
| Pazienti con malattia di stadio III/IV | 86% | 86% |
| Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali autologo | 25% | 29% |
| Precedente terapia con un inibitore di PI3K | 26% | 40% |
| Tempo alla recidiva dalla prima terapia di combinazione con chemioterapia anti-CD20 < 24 mesi | 54% | 51% |
Tutti i soggetti con diagnosi confermata a livello locale, di cui 60 con diagnosi confermata a livello centrale. Numero di pazienti sottoposti a leucaferesi (n = 75) e di soggetti trattati (n = 73).
Yescarta è stato somministrato come infusione singola a una dose target di 2 x 106 cellule T CAR anti-CD19/kg dopo un regime chemioterapico di linfodeplezione che prevedeva la somministrazione per via endovenosa di 500 mg/m2 di ciclofosfamide e 30 mg/m2 di fludarabina il 5°, il 4° e il 3° giorno prima dell’infusione di Yescarta. Tutti i pazienti sono stati ricoverati per essere tenuti sotto osservazione per un minimo di 7 giorni dall’infusione di Yescarta. La somministrazione e il monitoraggio sono stati coerenti tra gli studi ZUMA-5 e ZUMA-1.
L’analisi primaria è stata eseguita quando almeno 80 pazienti con linfoma follicolare arruolati consecutivamente avevano raggiunto un periodo minimo di follow-up di 12 mesi dalla prima valutazione della risposta. L’endpoint primario era l’ORR. Gli endopoint secondari includevano il tasso di CR, l’ORR e la CR dei soggetti che avevano ricevuto 3 o più linee di terapia precedenti, la DOR, l’OS, la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) e l’incidenza degli eventi avversi. Tre pazienti su 122 affetti con LF arruolati al momento dell’analisi primaria non erano stati trattati, soprattutto per non eleggibilità, in quanto avevano avuto una CR precedente o erano deceduti prima del trattamento.
Un’analisi di follow-up a 24 mesi è stata eseguita quando almeno 80 pazienti con LF avevano raggiungo un periodo minimo di follow-up di 24 mesi dopo l’infusione.
Al momento dell’analisi di follow-up a 24 mesi, nessun altro paziente era stato sottoposto a leucaferesi o trattato con Yescarta. Non si è verificato alcun insuccesso nel processo di produzione. Il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e il rilascio del prodotto è stato di 12 giorni (intervallo: 10-37 giorni), quello intercorso tra la leucaferesi e la consegna del prodotto è stato di 17 giorni (intervallo: 13-72 giorni) e tra la leucaferesi e l’infusione di Yescarta è stato di 27 giorni (intervallo: 19-330 giorni). La dose mediana è stata di 2,0 x 106 cellule T CAR anti-CD19/kg.
Al momento del cut-off dei dati dell’analisi primaria erano stati arruolati 122 pazienti con LF. Tra i 75 pazienti con LF arruolati che erano stati sottoposti a 3 o più linee di terapia precedenti, l’ORR è stato del 91% e il tasso di CR del 77%.
L’analisi di follow-up a 24 mesi è stata eseguita sui 122 pazienti con LF arruolati, 119 dei quali erano stati trattati con Yescarta. Tra i 122 pazienti con FL arruolati, i 75 che erano stati sottoposti a 3 o più linee di terapia precedenti hanno fatto registrare un ORR del 91% e un tasso di CR del 77%. Il tempo alla risposta mediano è stato di 1 mese (intervallo: da 0,8 a 3,1 mesi), la DOR mediana è stata di 38,6 mesi e la percentuale di pazienti rispondenti che avevano mantenuto la risposta al mese 24 è stata del 56%. Ventinove dei 75 pazienti con LF sottoposti a 3 o più linee di terapia precedenti inizialmente hanno ottenuto una PR e 19 di questi hanno raggiunto successivamente una CR. L’analisi di sottogruppo ha incluso l’ORR dei pazienti refrattari (88%), un punteggio FLIPI ≥ 3 (94%), carica tumorale elevata (91%), progressione della malattia entro 24 mesi dalla prima immunoterapia (89%) e trattamento precedente con un ibibitore di PI3K (90%). Un riepilogo dei risultati di efficacia chiave dei pazienti con LF e 3 o più linee di terapia precedenti è riportato nella Tabella 7.
Tabella 7. Riepilogo dei risultati di efficacia di tutti i pazienti con LF arruolati nello studio ZUMA-5 sottoposti a 3 o più linee di terapia precedenti (analisi a 24 mesi)
| Categoria | Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (ITT) N = 75* |
|---|---|
| ORRa (%) | 91% |
| [95% CI] | (82; 96) |
| CR (%) | 77% |
| PR (%) | 13% |
| Durata mediana della rispostab, espressa in mesi | 38,6 |
| [95% CI] | |
| (intervallo) | (24,7; NV) |
| (0,0; 38,6) | |
| Risposta in corso (n) | 42 |
| Tasso di remissione prolungatab % [95% CI] | |
| 12 mesi | 79,5(67,2; 87,6) |
| 18 mesi | 75,5 (62,5; 84,6) |
| 24 mesi | 67,6 (52,7; 78,7) |
CI, intervallo di confidenza; NV, non valutabile; ORR, tasso di risposta obiettiva; CR, risposta completa; PR, risposta parziale.
In base alla Classificazione di Lugano (Cheson 2014), valutato da un Comitato di revisione di radiologia indipendente.
Misurato dalla data della prima risposta obiettiva alla data della progressione o della morte.
Tutti i soggetti con diagnosi confermata a livello locale, tra cui 60 con diagnosi confermata a livello centrale. Numero di pazienti sottoposti a leucaferesi (n = 75) e di soggetti trattati (n = 73).
CENSURATO LF
Mediana [95% CI]
LF (N= 68): 38.6 [24.7, NV] Tempo (Mesi)
LF Soggetti a rischio
LF <.. image removed ..> Probabilità di assenza di eventi
Figura 1 DOR con il metodo Kaplan Meier di tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi, dei soggetti con risposta obiettiva (pazienti con LF con 3 o più linee di terapia precedenti, analisi a 24 mesi, comitato di revisione indipendente)
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Il picco di concentrazione delle cellule T CAR anti-CD19 si è avuto nei primi 8-15 giorni dall’infusione di Yescarta. Tra i pazienti con DLBCL, il picco mediano delle cellule T CAR anti-CD19 nel sangue (Cmax) è risultato pari a 38,3 cellule/µL (intervallo: 0,8-1513,7 cellule/μL), in seguito sceso a un valore mediano di 2,1 cellule/µL dopo un mese (intervallo: 0-167,4 cellule/μL) e a un valore mediano di 0,4 cellule/µL trascorsi 3 mesi (intervallo 0-28,4 cellule/μL) dall’infusione di Yescarta. Tra i pazienti con LF, il picco mediano delle cellule T CAR anti-CD19 nel sangue (Cmax) è risultato pari a 37,6 cellule/µL (intervallo: 0,5-1.415,4 cellule/μL).Il tempo mediano al raggiungimento del picco delle cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato di 8 giorni dopo l’infusione (intervallo: 8-371 giorni). Entro 3 mesi, le cellule T CAR anti-CD19 si sono ridotte a livelli prossimi a quelli basali, con una mediana di 0,3 cellule/µL (intervallo: 0-15,8 cellule/μL).
L’età (fascia: 23-76 anni) e il sesso non hanno avuto un impatto significativo sull’AUC e la Cmax di Yescarta.
Nei pazienti con DLBCL e PMBCL, il numero di cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato associato positivamente alla risposta obiettiva (CR o PR). Il livello mediano di Cmax delle cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti rispondenti (N=71) era superiore del 216% rispetto al livello corrispondente rilevato nei pazienti non rispondenti (N=25) (43,6 cellule/μL versus
20,2 cellule/μL). L’AUCGiorno 0-28 osservata nei pazienti rispondenti (N=71) è stata superiore del 253% rispetto al livello corrispondente nei pazienti non rispondenti (N=25) (562,0 giorni x cellule/μL versus
222,0 giorni x cellule/μL).
Tra i pazienti con LF, il picco mediano di cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti rispondenti (n = 112) rispetto ai non rispondenti (n = 5) è stato, rispettivamente, di 38,0 cellule/µL e di 31,3 cellule/µL. La AUC0-28 mediana dei pazienti rispondenti rispetto ai non rispondenti è stata, rispettivamente, di 454,8 cellule/μL giorno e di 247,14 cellule/μL giorno.
Yescarta comprende cellule T autologhe umane. I prodotti metabolici previsti sono tipici prodotti di degradazione cellulare derivanti da normali meccanismi di clearance cellulare. Pertanto, si prevede che le cellule T CAR infuse siano eliminate nel tempo.
Non sono stati condotti studi con Yescarta in pazienti con compromissione epatica e renale.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Yescarta contiene cellule T umane ingegnerizzate, pertanto non esistono saggi in vitro né modelli ex vivo o in vivo che possano valutare accuratamente le caratteristiche tossicologiche del prodotto umano. Di conseguenza, non sono stati effettuati i tradizionali studi tossicologici utilizzati nello sviluppo dei medicinali.
Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità o sulla genotossicità di Yescarta.
Non è stato condotto alcuno studio per la valutazione degli effetti di Yescarta su fertilità, riproduzione e sviluppo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Cryostor CS10 Cloruro di sodio Albumina umana
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Yescarta è stabile per 1 anno se conservato congelato in azoto liquido in fase gassosa a temperatura ≤ -150 °C.
La stabilità di Yescarta, una volta completato lo scongelamento, è pari a un massimo di 3 ore a temperatura ambiente (tra 20 °C e 25 °C). Tuttavia, è necessario che l’infusione di Yescarta abbia inizio entro 30 minuti dal termine dello scongelamento e che il tempo totale di infusione non superi i 30 minuti. Una volta scongelato, il prodotto non deve essere ricongelato.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
La sacca di Yescarta deve essere conservata in azoto liquido in fase gassosa a temperatura ≤ -150 °C e Yescarta deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente sarà pronto per il trattamento, al fine di garantire che egli riceva cellule autologhe vive e vitali.
Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Sacca per crioconservazione in etilene vinil acetato con aggiunta di un tubo sigillato e due sistemi di infusione port spike contenente di circa 68 mL di dispersione cellulare.
Ciascuna sacca per crioconservazione è confezionata singolarmente in un contenitore metallico predisposto per la spedizione.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
L’irradiazione può causare l’inattivazione del prodotto.
Devono essere adottate precauzioni per il trasporto e lo smaltimento del medicinale.
Yescarta deve essere trasportato all’interno della struttura in contenitori chiusi, infrangibili ed ermetici.
Yescarta contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate. È necessario seguire le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana per il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale. Tutti i materiali che sono entrati in contatto con Yescarta (rifiuti solidi e liquidi) devono essere manipolati e smaltiti secondo le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana.
L’esposizione accidentale a Yescarta deve essere evitata. In caso di esposizione accidentale occorre seguire le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana, che possono includere il lavaggio della cute contaminata e la rimozione degli indumenti contaminati. Le superfici di lavoro e i materiali che sono entrati potenzialmente in contatto con Yescarta devono essere decontaminati utilizzando un disinfettante appropriato.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Kite Pharma EU B.V.
Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/18/1299/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 23 agosto 2018
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/07/2022