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Zostavax polvere e solvente sospensione iniettabile

Zostavax polvere e solvente sospensione iniettabile

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Zostavax polvere e solvente sospensione iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Zostavax polvere e solvente sospensione iniettabile: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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ZOSTAVAX polvere e solvente per sospensione iniettabile in siringa pre-riempita Vaccino (vivo) dell’herpes zoster

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Dopo la ricostituzione, 1 dose (0,65 ml) contiene:

Virus della Varicella-zoster 1, ceppo Oka/Merck, (vivo, attenuato) non meno di 19.400 PFU2

1

prodotto su cellule diploidi umane (MRC-5)

2PFU = Unità formanti-placca

Questo vaccino può contenere tracce di neomicina. Vedere paragrafi 4.3 e 4.4. Eccipienti con effetto noto:

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere e solvente per sospensione iniettabile in siringa pre-riempita.

La polvere è una massa cristallina compatta di colore variabile da bianco a bianco-sporco. Il solvente è un liquido limpido ed incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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ZOSTAVAX è indicato per la prevenzione dell’herpes zoster (“zoster” o fuoco di S. Antonio) e della nevralgia posterpetica (PHN, post-herpes neuralgia) associata all’herpes zoster.

ZOSTAVAX è indicato per l’immunizzazione di soggetti di età pari o superiore ai 50 anni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Somministrare una singola dose (0,65 ml) per via sottocutanea.

La necessità di una seconda dose non è attualmente nota. Vedere paragrafo 5.1.

Popolazione pediatrica

Zostavax non è indicato per la prevenzione dell’infezione primaria da varicella (chickenpox) e non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti.

Modo di somministrazione

Il vaccino deve essere somministrato per VIA SOTTOCUTANEA, preferibilmente nella regione deltoidea.

Non iniettare per via intravascolare.

Per le precauzioni da prendere prima della manipolazione o somministrazione del vaccino, vedere paragrafo 6.6.

Per le istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Storia di ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti oppure a tracce di residui (quali per esempio neomicina) (vedere paragrafì 4.4 e 6.1).

Stati di immunodeficienza primaria ed acquisita dovuti a condizioni quali: leucemia acuta e cronica; linfoma; altre patologie che coinvolgono il midollo osseo o il sistema linfatico; immunosoppressione dovuta ad HIV/AIDS (vedere paragrafì 4.8 e 5.1); immunodeficienza cellulare.

Terapia immunosoppressiva (inclusi corticosteroidi ad alto dosaggio); tuttavia, l’uso di ZOSTAVAX non è controindicato negli individui che sono in trattamento con corticosteroidi per uso topico/inalatorio o corticosteroidi sistemici a basso dosaggio o in pazienti che stiano ricevendo corticosteroidi come terapia sostitutiva, per esempio per insufficienza surrenale (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Tubercolosi attiva non trattata.

Gravidanza. Inoltre, la gravidanza deve essere evitata nel primo mese successivo alla vaccinazione (paragrafo vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Un adeguato trattamento e supervisione medica devono essere sempre prontamente disponibili in caso di una rara reazione anafilattica/anafilattoide successiva alla somministrazione del vaccino, poiché vi è la possibilità di reazioni di ipersensibilità, non solo ai principi attivi, ma anche agli eccipienti ed alle tracce di residui (per esempio la neomicina) presenti nel vaccino (vedere paragrafì 4.3, 4.8 e 6.1).

L’allergia alla neomicina generalmente si manifesta come dermatite da contatto. Tuttavia, un’anamnesi di dermatite da contatto dovuta alla neomicina non è una controindicazione alla vaccinazione con vaccini a virus vivo.

ZOSTAVAX non è indicato per il trattamento dello zoster o della nevralgia post-erpetica (PHN). In presenza di febbre valutare la possibilità di posticipare la vaccinazione.

Come per tutti i vaccini, la vaccinazione con ZOSTAVAX potrebbe non proteggere completamente tutti coloro che ricevono il vaccino. Vedere paragrafo 5.1.

La sicurezza e l’efficacia di ZOSTAVAX non sono state determinate negli adulti infettati da HIV con

o senza evidenza di immunosoppressione (vedere paragrafo 4.3), tuttavia è stato completato uno studio di fase II di sicurezza ed immunogenicità in soggetti con infezione da HIV con funzione immunitaria conservata (conta delle cellule T CD4+ ≥ 200 cellule/L) (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Trasmissione

Negli studi clinici con ZOSTAVAX, non è stata riportata trasmissione del virus vaccinico. Tuttavia, l’esperienza post-marketing con i vaccini della varicella suggerisce che la trasmissione del virus vaccinico può avvenire raramente tra soggetti vaccinati che sviluppano un rash varicella-simile ed i soggetti suscettibili (per esempio, al nipote lattante suscettibile all’infezione da varicella). E’ stata inoltre riportata la trasmissione del virus vaccinico da parte di coloro che hanno ricevuto il vaccino della varicella senza aver sviluppato un rash varicella-simile. Ciò costituisce un rischio teorico nella vaccinazione con ZOSTAVAX. Il rischio di trasmettere il virus vaccinico attenuato da un soggetto vaccinato ad un individuo suscettibile deve essere valutato rispetto al rischio di sviluppare l’herpes

zoster naturale e di trasmettere potenzialmente il ceppo selvaggio di Varicella Zoster Virus (VZV) ad un individuo suscettibile.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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ZOSTAVAX può essere co-somministrato con il vaccino influenzale inattivato, con iniezioni separate ed in siti diversi di iniezione (vedere paragrafo 5.1).

ZOSTAVAX non deve essere co-somministrato con il vaccino pneumococcico polisaccaridico 23- valente in quanto uno studio clinico sull’uso concomitante ha mostrato la riduzione dell’immunogenicità di ZOSTAVAX (vedere paragrafo 5.1).

Non sono attualmente disponibili dati relativi alla somministrazione concomitante con altri vaccini.

La co-somministrazione di ZOSTAVAX e di trattamenti anti-virali di nota efficacia nei confronti di Varicella Zoster Virus, non è stata valutata.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non vi sono studi nelle donne in stato di gravidanza. Non è inoltre noto se ZOSTAVAX possa provocare danno fetale quando somministrato ad una donna in stato gravidanza o se possa influenzare la capacità riproduttiva. Tuttavia è noto che l’infezione naturale da Varicella Zoster Virus può causare talvolta danno fetale. ZOSTAVAX non è destinato ad essere somministrato a donne in stato di gravidanza in quanto il prodotto non è indicato in soggetti di età inferiore ai 50 anni. In ogni caso, la gravidanza deve essere evitata nel primo mese successivo alla vaccinazione (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se il Varicella Zoster Virus venga secreto nel latte umano. Pertanto, poichè alcuni virus vengono secreti nel latte umano, bisogna valutare con attenzione l’opportunità di somministrare ZOSTAVAX ad una donna in allattamento.

Fertilità

ZOSTAVAX non è stato valutato in studi di fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sull’effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, è atteso che ZOSTAVAX non abbia alcuna influenza o abbia un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici, la sicurezza generale è stata valutata in più di 57.000 adulti vaccinati con ZOSTAVAX.

Shingles prevention study (SPS) in soggetti di età pari o superiore a 60 anni

Nel più grande di questi studi, lo Shingles Prevention Study (SPS), 38.546 soggetti hanno ricevuto una singola dose della formulazione congelata di ZOSTAVAX (n=19.270) o altrimenti di placebo (n=19.276) e sono stati monitorati per la sicurezza, per tutta la durata dello studio. Nel corso dello studio, sono stati riportati effetti indesiderati gravi correlati all’uso del vaccino in 2 soggetti vaccinati con ZOSTAVAX (esacerbazione dell’asma e polimialgia reumatica) ed in 3 soggetti che avevano ricevuto il placebo (sindrome di Goodpasture, reazione anafilattica e polimialgia reumatica).

Nel substudio di Monitoraggio degli Eventi Avversi, ad un sottogruppo di individui facenti parte dello studio SPS (n= 3.345 riceventi ZOSTAVAX e n= 3.271 riceventi il placebo) è stato consegnato un libretto di vaccinazione per registrare gli eventi avversi che si possono manifestare tra il giorno 0 ed il giorno 42 successivi alla vaccinazione, in aggiunta al monitoraggio di routine per la sicurezza che è stato effettuato per tutta la durata dello studio.

Le reazioni avverse sistemiche ed al sito di iniezione correlate all’uso del vaccino, riportate con una frequenza significativamente maggiore in coloro che avevano ricevuto il vaccino rispetto a coloro che avevano ricevuto il placebo nel substudio di Monitoraggio degli Eventi Avversi, sono elencate nella Tabella 1. La maggior parte di queste reazioni avverse sono state riportate come lievi per intensità. La Tabella 1 include eventi avversi ulteriori che sono stati segnalati spontaneamente mediante la sorveglianza post-marketing.

L’incidenza complessiva di reazioni avverse al sito di iniezione correlate al vaccino, è stata significativamente superiore nei soggetti vaccinati con ZOSTAVAX rispetto ai soggetti che hanno ricevuto il placebo (48% per ZOSTAVAX e 17% per il placebo).

La restante parte dei soggetti dello studio SPS è stata sottoposta al monitoraggio di routine per la sicurezza, ma non ha ricevuto il libretto di vaccinazione. La tipologia degli effetti indesiderati riportata in questi pazienti è stata generalmente simile a quella del sottogruppo di pazienti del substudio di Monitoraggio degli Eventi Avversi.

Nei 42 giorni post-vaccinazione del periodo di monitoraggio nello studio SPS, il numero di casi di

rash herpes zoster-simile riportato tra tutti i soggetti è risultato essere piccolo (17 per ZOSTAVAX, 36 per il placebo; p=0,009). Di questi 53 casi di rash herpes zoster-simile, 41 hanno avuto campioni che sono risultati essere disponibili e adeguati per poter effettuare il test della PCR. Il ceppo selvaggio di Varicella Zoster Virus è stato rilevato in 25 di questi campioni (5 per ZOSTAVAX, 20 per il

placebo). Il ceppo di Varicella Zoster Virus Oka/Merck non è stato trovato in alcuno di questi campioni.

Negli stessi 42 giorni post-vaccinazione del periodo di monitoraggio nello studio SPS, il numero (n=59) di casi di rash varicella-simile riportati, è stato ugualmente esiguo. Di questi casi di rash varicella-simile, 10 campioni sono risultati disponibili ed adeguati per poter effettuare il test di PCR. Il VZV non è stato trovato in nessuno di questi campioni.

Studio ZEST (ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial) in soggetti di età compresa tra 50 e 59 anni Nello studio ZEST, i soggetti hanno ricevuto una singola dose di ZOSTAVAX (n=11.184) o di placebo (n=11.212) e sono stati monitorati rispetto al profilo di sicurezza per la durata dello studio. Durante lo studio è stata riportata una reazione avversa seria correlata al vaccino in 1 soggetto vaccinato con ZOSTAVAX (reazione anafilattica).

Tutti i soggetti vaccinati hanno ricevuto una vaccination report card (VRC) su cui registrare gli eventi avversi verificatisi dal giorno 1 al giorno 42 in seguito alla vaccinazione, oltre ad essere sottoposti ad un monitoraggio di routine rispetto al profilo di sicurezza del vaccino durante lo studio.

Le reazioni avverse al sito di iniezione e sistemiche correlate al vaccino riportate durante lo studio ZEST sono presentate in Tabella 1. La Tabella 1 include anche eventi avversi aggiuntivi che sono stati riportati spontaneamente durante la sorveglianza post-marketing.

L’incidenza complessiva di eventi avversi al sito d’iniezione correlati al vaccino è stata significativamente maggiore per i soggetti vaccinati con ZOSTAVAX rispetto ai soggetti che hanno ricevuto il placebo (63,9% per ZOSTAVAX e 14,4% per il placebo). La maggior parte di questi eventi avversi è stata riportata come di lieve entità.

Nello studio ZEST, entro il periodo di 42 giorni successivi alla vaccinazione, 34 soggetti (19 per ZOSTAVAX e 15 per il placebo) hanno riportato l’insorgenza di rash herpes zoster-simile non al sito d’iniezione. Su 24 campioni, adeguati per essere testati con la Reazione a Catena della Polimerasi

(PCR), il virus Varicella Zoster Virus di tipo selvaggio è stato rinvenuto in 10 campioni (3 nel gruppo ZOSTAVAX, 7 nel gruppo placebo). Il ceppo di Varicella Zoster Virus Oka/Merck non è stato rinvenuto in alcuno di questi campioni.

Nello studio ZEST, entro il periodo di 42 giorni successivi alla vaccinazione, rash varicella-simili sono stati riportati da 124 soggetti (69 per ZOSTAVAX e 55 per il placebo). Di 23 campioni disponibili e adeguati per il test PCR, il Varicella Zoster Virus è stato rinvenuto in un campione, proveniente dal gruppo di soggetti che aveva ricevuto ZOSTAVAX; tuttavia, il ceppo virale (tipo selvaggio o ceppo Oka/Merck) non si è potuto determinare.

Altri studi Adulti sani

In altri studi clinici effettuati a supporto dell’autorizzazione all’immissione in commercio iniziale riferita alla formulazione congelata di ZOSTAVAX, la frequenza riportata di rash herpes zoster-simile e varicella-simile non al sito di iniezione nei 42 giorni post-vaccinazione è stata anche bassa sia tra coloro che avevano ricevuto il vaccino contro lo zoster che tra coloro che avevano ricevuto il placebo. Dei 17 casi riportati di rash herpes zoster-simile e varicella-simile, non al sito di iniezione, 10 campioni sono risultati disponibili ed adeguati per effettuare il test della PCR. Il ceppo Oka/Merck è stato identificato attraverso l’analisi in PCR di campioni ottenuti dalle lesioni di soli due soggetti che hanno manifestato rash varicella-simile (insorgenza al giorno 8 e 17).

In altri studi clinici che hanno valutato ZOSTAVAX in soggetti di età pari o superiore ai 50 anni, incluso uno studio relativo alla somministrazione concomitante con il vaccino influenzale inattivato, il profilo di sicurezza è stato generalmente simile a quello osservato nel Substudio di Monitoraggio degli Eventi Avversi dello studio SPS. Tuttavia, in questi studi è stata riportata una frequenza maggiore di eventi avversi al sito di iniezione di intensità lieve-moderata nei soggetti di 50-59 anni di età rispetto

ai soggetti di età pari o superiore ai 60 anni (vedere paragrafo 5.1).

I risultati di uno studio clinico (n=368) hanno dimostrato che l’attuale formulazione refrigerata è generalmente ben tollerata con un profilo di sicurezza comparabile a quello della formulazione congelata.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, in cui ZOSTAVAX è stato somministrato a 100 soggetti di età pari o superiore a 50 anni, con un’anamnesi di herpes zoster (HZ) prima della vaccinazione, il profilo di sicurezza è stato essenzialmente simile a quello osservato nel substudio di Monitoraggio degli Eventi Avversi dello studio SPS.

Sulla base dei dati limitati ottenuti in 2 studi clinici che hanno coinvolto soggetti VZV-sieronegativi o debolmente sieropositivi (27 soggetti di età pari o superiore a 30 anni che hanno ricevuto il vaccino dello zoster vivo attenuato), le reazioni avverse sistemiche ed al sito di iniezione sono risultate generalmente simili a quelle riportate da altri soggetti che hanno ricevuto ZOSTAVAX nel corso degli studi clinici, con 2 soggetti su 27 che hanno manifestato la febbre. Nessun soggetto ha riportato rash varicella-simile o herpes zoster-simile. Non sono stati riportati effetti indesiderati gravi correlati all’uso del vaccino.

Adulti sotto terapia corticosteroidea cronica/di mantenimento

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, ZOSTAVAX è stato somministrato a 206 soggetti di età pari o superiore a 60 anni che stavano assumendo una terapia corticosteroidea cronica/di mantenimento per via sistemica ad una dose equivalente giornaliera di 5-20 mg di prednisone per almeno 2 settimane prima dell’arruolamento, ed a 6 settimane o più dopo la vaccinazione, per valutare l’immunogenicità ed il profilo di sicurezza di ZOSTAVAX. Gli eventi avversi sono stati monitorati fino al Giorno 42 dopo la vaccinazione e gli eventi avversi gravi sono stati monitorati nel corso dell’intero periodo dello studio (ossia sino al Giorno 180). In questo studio clinico il profilo di sicurezza è stato generalmente paragonabile a quello osservato nel substudio di Monitoraggio degli Eventi Avversi dello studio SPS (vedere paragrafo 4.3 Controìndìcazìonì relatìve aì cortìcosteroìdì).

Adulti con infezione da HIV con funzione immunitaria conservata

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, ZOSTAVAX è stato somministrato ad adulti con infezione da HIV (di età pari o superiore a 18 anni) (vedere paragrafo 5.1). 286 soggetti hanno ricevuto due dosi e 9 soggetti hanno ricevuto solamente una dose. Gli eventi avversi sono stati monitorati fino al Giorno 42 dopo la vaccinazione e gli eventi avversi gravi sono stati monitorati nel corso dell’intero periodo dello studio (ossia sino al Giorno 180). Un caso grave di rash maculo-papulare correlato al vaccino è stato riportato al Giorno 4 successivo alla Dose 1 di ZOSTAVAX. Il profilo di sicurezza è stato in generale simile a quello osservato nel substudio di Monitoraggio degli Eventi Avversi dello studio SPS (vedere paragrafo 4.3 ìn merìto all’ìmmunosoppressìone dovuta a HIV/AIDS).

Tabella riassuntiva degli eventi avversi

La Tabella 1 presenta le reazioni avverse sistemiche ed al sito di iniezione correlate all’uso del vaccino che sono state riportate con una frequenza significativamente maggiore nel Substudio di Monitoraggio degli Eventi Avversi.

Le reazioni sono state raggruppate per frequenza in accordo alla seguente convenzione: [Molto comune (≥1/10);

Comune (≥1/100, <1/10);

Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000);

Molto raro (<1/10.000)]

La Tabella 1 include anche eventi avversi ulteriori che sono stati segnalati spontaneamente mediante la sorveglianza post-marketing. Poichè questi eventi sono stati segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione non certa, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’uso del vaccino. Di conseguenza, la frequenza di questi eventi avversi è indicata come “non nota”.

Tabella 1

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRAReazioni avverseFrequenza
Infezioni ed infestazioniVaricellaMolto raro
Herpes zoster (ceppo vaccinico)Molto raro¹
Patologie del sistema emolinfopoieticoLinfoadenopatia (cervicale, ascellare)Non nota**
Disturbi del sistema immunitarioReazioni di ipersensibilità che comprendono reazioni anafilatticheNon nota**
Patologie del sistema nervosoCefaleaComune
Patologie gastrointestinaliNauseaNon nota**
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoRashNon nota**
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivoArtralgia, MialgiaNon Nota**
Dolore alle estremitàComune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneEritema†*, Dolore/dolorabilità †*, Gonfiore†*, Prurito†Molto comune
Ecchimosi†, Calore†, Indurimento†Comune
Rash †, Orticaria †, PiressiaNon nota**

* Molte reazioni avverse sono state sollecitate ( entro 5 giorni dalla vaccinazione).

** Eventi avversi post-marketing (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

† Reazioni avverse al sito di iniezione

1

Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata durante il programma di sviluppo clinico. La categoria di frequenza è stata stimata da un

calcolo statistico basato su zero casi osservati sul numero totale di pazienti che hanno ricevuto Zostavax nel programma di sviluppo clinico (n > 57.000).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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La somministrazione di una dose di ZOSTAVAX maggiore di quella raccomandata è stata segnalata raramente e il profilo di eventi avversi era comparabile a quello osservato con la dose raccomandata di ZOSTAVAX.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Vaccini, Vaccino virale, codice ATC: J07BK02 Meccanismo d’azione

Coloro che sono stati infettati dal Varicella Zoster Virus, compresi quelli senza una anamnesi clinica

di varicella, sono a rischio di sviluppo di zoster. Il rischio si ritiene sia causalmente correlato ad una riduzione dell’immunità specifica nei confronti del VZV. ZOSTAVAX ha dimostrato di potenziare l’immunità VZV-specifica e si ritiene sia questo il meccanismo attraverso il quale il vaccino protegge nei confronti dello zoster e delle sue complicanze (vedere Immunogenìcìtà).

Valutazione dell’Efficacia Clinica ottenuta con ZOSTAVAX

Shingles prevention study (SPS) in soggetti di età pari o superiore a 60 anni:

ZOSTAVAX ha ridotto significativamente il rischio di sviluppo di zoster e PHN rispetto al placebo. Inoltre, ZOSTAVAX ha ridotto significativamente il dolore associato allo zoster così come misurato attraverso il punteggio calcolato sull’impatto della malattia (Burden of Illness – BOI) per quanto riguarda il dolore da zoster (vedere rìsultatì e defìnìzìone ìn Tabella 2).

Tabella 2

Efficacia di ZOSTAVAX rispetto al Placebo nello Shingles Prevention Study

Punto finale (endpoint) Efficacia del Vaccino* 95% IC
Incidenza di Zoster51%Da 44 a 58%
Incidenza di PHN**67%Da 48 a 79%
Impatto sulla malattia per quanto riguarda il dolore da zoster ***61%Da 51 a 69%
*Efficacia del vaccino = riduzione relativa nella misura dell’endpoint, nel gruppo dei vaccinati rispetto al gruppo placebo
**dolore associato allo zoster clinicamente significativo persistente o comparso almeno 90 giorni dopo la manifestazione del rash.
***Il punteggio impatto sulla malattia per quanto riguarda il dolore da zoster è un punteggio composito che comprende l’incidenza, la gravità e la durata del dolore zoster-associato acuto e cronico per un periodo di follow-up di 6 mesi.

*Efficacia del vaccino = riduzione relativa nella misura dell’endpoint, nel gruppo dei vaccinati rispetto al gruppo placebo

**dolore associato allo zoster clinicamente significativo persistente o comparso almeno 90 giorni dopo la manifestazione del rash.

***Il punteggio impatto sulla malattia per quanto riguarda il dolore da zoster è un punteggio composito che comprende l’incidenza, la gravità e la durata del dolore zoster-associato acuto e cronico per un periodo di follow-up di 6 mesi.

Nello studio Shingles Prevention Study (SPS), uno studio clinico controllato con placebo, in doppio cieco, 38.546 soggetti di età pari o superiore a 60 anni sono stati randomizzati al fine di ricevere una singola dose di ZOSTAVAX (n=19.270) o di placebo (n=19.276).

ZOSTAVAX ha significativamente diminuito l’incidenza di zoster rispetto al placebo (315 [5,4/1.000 persone per anno] contro 642 casi[11,1/1.000 persone per anno], rispettivamente; p<0,001).

L’efficacia protettiva di ZOSTAVAX contro lo zoster è stata del 51% (95% IC: [da 44 a 58%]). ZOSTAVAX ha ridotto l’incidenza di zoster del 64% (95% IC: [da 56 a 71%]) negli individui di 60- 69 anni di età e del 38% (95% IC: [da 25 a 48%]) nei soggetti di età pari o superiore ai 70 anni.

Nello studio SPS, la riduzione di zoster è stata evidenziata in quasi tutti i dermatomeri. Lo zoster oftalmico si è manifestato in 35 soggetti vaccinati con ZOSTAVAX contro 69 soggetti che avevano ricevuto il placebo. Si è verificata compromissione della vista in 2 soggetti vaccinati con ZOSTAVAX rispetto a 9 soggetti che avevano ricevuto il placebo.

ZOSTAVAX ha determinato una riduzione dell’incidenza di PHN rispetto al placebo [(27 casi [0,5/1.000 persone per anno] contro 80 casi [1,4/1.000 persone per anno], rispettivamente; p<0,001). In questo studio la nevralgia posterpetica (PHN) è stata definita come dolore zoster associato clinicamente significativo persistente o manifestatosi almeno 90 giorni dopo la comparsa del rash.

L’efficacia protettiva di ZOSTAVAX contro la PHN è stata del 67% (95% IC: [da 48 a 79%]).

Con riferimento ai soli soggetti che avevano sviluppato zoster, si è osservata una riduzione nel rischio di sviluppare successivamente la PHN. Nel gruppo dei soggetti vaccinati, il rischio di sviluppare il PHN dopo lo zoster è stato del 9% (27/315), mentre nel gruppo dei soggetti che avevano ricevuto il placebo tale rischio è stato del 13% (80/642). Tale effetto è risultato più evidente nel gruppo dei soggetti più anziani (≥70 anni di età), nei quali il rischio di sviluppare la PHN dopo lo zoster si è ridotto al 10% nel gruppo dei soggetti vaccinati rispetto al 19% nel gruppo dei soggetti che avevano ricevuto il placebo.

ZOSTAVAX ha ridotto il punteggio dell’impatto della malattia (BOI) per quanto riguarda il dolore post-erpetico di circa il 61% (95% IC: [da 51 a 69%]), rispetto al placebo. L’effetto è risultato più evidente nel gruppo dei soggetti più giovani (da 60 a 69 anni) dove l’efficacia di ZOSTAVAX per quanto riguarda l’impatto del dolore da HZ è stata del 66% contro il 55% nei pazienti con età pari o superiore a 70 anni; tuttavia, questa differenza non è stata statisticamente significativa (p=0,266).

Prevenzione dei casi di HZ con dolore grave sull’intera popolazione facente parte dello studio ZOSTAVAX ha ridotto l’incidenza di zoster con dolore grave e di lunga durata (punteggio di gravità- per-durata >600) del 73% (95% IC: [da 46 a 87%]) rispetto al placebo (11 rispetto a 40 casi rispettivamente).

Riduzione della gravità-per-durata del dolore zoster-associato negli individui vaccinati che hanno sviluppato lo zoster

Per quanto riguarda il dolore acuto (dolore nel periodo compreso tra 0-30 giorni), non c’è stata differenza statisticamente significativa tra il gruppo dei soggetti vaccinati ed il gruppo dei soggetti che avevano ricevuto il placebo. Il punteggio della gravità-per-durata del dolore causato da HZ è stato 89 (95% IC: [da 82 a 97%] per il gruppo dei soggetti vaccinati contro 92 (95% IC: [da 87 a 97%] per il gruppo dei soggetti che avevano ricevuto il placebo. L’utilizzo di farmaci analgesici è risultato complessivamente simile in entrambi i gruppi di studio.

Tra gli individui vaccinati che hanno sviluppato PHN, ZOSTAVAX ha significativamente ridotto il dolore (cronico) PHN-associato rispetto al placebo. Nel periodo compreso tra i 90 giorni successivi alla comparsa del rash ed il termine del periodo di follow-up, è stata osservata una riduzione del 57% nel punteggio gravità-per-durata (punteggio medio di 347 per ZOSTAVAX e 805 per il placebo; p=0,016).

Tra gli individui vaccinati che hanno sviluppato zoster, ZOSTAVAX ha significativamente ridotto complessivamente il dolore acuto e cronico zoster- associato rispetto al placebo. Durante il periodo di follow-up di 6 mesi (acuto e cronico), è stata osservata una riduzione del 22% (p =0,008) nel

punteggio gravità-per-durata ed una riduzione del 52% (95% IC [da 7 a 74%]) (da 6,2% a 3,5%) nel rischio di contrarre HZ con dolore grave e di lunga durata (punteggio di gravità-per-durata >600).

Substudio di persistenza a breve termine (Short-term Persistence Substudy, STPS):

Il substudio di persistenza a breve termine (STPS) è stato avviato al fine di raccogliere maggiori informazioni sulla persistenza dell’efficacia del vaccino e di preservare un sottogruppo di soggetti facenti parte del Shingles Prevention Study (SPS) per il substudio di persistenza a lungo termine (LTPS). Il substudio STPS includeva 7.320 soggetti precedentemente vaccinati con ZOSTAVAX e 6.950 soggetti che avevano precedentemente ricevuto il placebo nell’ambito dello studio SPS. L’età media al momento dell’arruolamento nel substudio STPS è stata di 73,3 anni. Nel corso del STPS, ai soggetti che avevano ricevuto il placebo è stato somministrato il vaccino ZOSTAVAX, e a questo punto quindi è stato considerato che questi soggetti avessero completato il substudio STPS.

Nel substudio STPS, l’analisi di efficacia del vaccino si è basata su dati raccolti principalmente nel periodo compreso tra il 4° e il 7° anno successivo alla vaccinazione nell’ambito dello studio SPS. Il follow-up mediano nel corso del substudio STPS è stato di circa 1,2 anni (range da un giorno a 2,2 anni). I casi di HZ riportati nel substudio STPS sono stati 84 [8,4/1.000 persone-anno] nel gruppo dei soggetti vaccinati con ZOSTAVAX e 95 [14,0/1.000 persone-anno] nel gruppo dei soggetti che avevano ricevuto il placebo. Durante il periodo di follow-up del substudio STPS l’efficacia stimata del vaccino per quanto riguarda l’incidenza dell’HZ è stata del 40% (95% IC: [ da 18% a 56%]), del 60% (95% IC: [da -10 a 87%]) per l’incidenza di PHN e del 50 % (95% IC: [da 14 a 71%]) per l’HZ BOI.

Substudio di persistenza a lungo termine (Long-term Persistence Substudy, LTPS):

A seguito del completamento del substudio STPS, lo studio LTPS ha valutato la durata della protezione contro HZ, PHN e HZ BOI per un totale di 6.867 soggetti precedentemente vaccinati con ZOSTAVAX nello studio SPS. L’età media al momento dell’arruolamento nel LTPS è stata 74,5 anni. Un controllo placebo parallelo non è stato disponibile nel LTPS; pertanto, i dati raccolti tra i soggetti che avevano precedentemente ricevuto il placebo nell’ambito dello studio SPS sono stati utilizzati come riferimento per valutare l’efficacia del vaccino nel substudio LTPS.

L’analisi di efficacia del vaccino nel substudio LTPS si è basata su dati raccolti principalmente nel periodo compreso tra il 7° e il 10° anno successivo alla vaccinazione nell’ambito dello studio SPS. Il follow-up mediano nel corso del substudio LTPS è stato di circa 3,9 anni (range da una settimana a 4,75 anni). Nel corso del substudio LTPS sono stati riportati 263 casi di HZ tra i 261 pazienti [10,3/1.000 persone-anno]. Durante il periodo di follow-up del substudio LTPS l’efficacia stimata del vaccino per quanto riguarda l’incidenza dell’HZ è stata del 21% (95% IC: [11%, 30%]), del 35% (95%

IC: [9%, 56%)] per l’incidenza di PHN e del 37 % (95% IC: [27%, 46%)] per l’HZ BOI.

Studio ZEST (ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial) in soggetti di età compresa tra 50 e 59 anni:

Lo studio di Efficacia e Sicurezza ZEST (ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial) è uno studio clinico placebo-controllato, in doppio cieco, nel quale 22.439 soggetti di età compresa tra i 50 ed i 59 anni sono stati randomizzati a ricevere una singola dose di ZOSTAVAX (n=11.211) o placebo (n=11.228)

e sono stati monitorati per lo sviluppo di zoster per una mediana di 1,3 anni (range da 0 a 2 anni). Tutti i casi sospetti di zoster sono stati aggiudicati da una commissione clinica di valutazione. La diagnosi finale di zoster è stata effettuata tramite la Reazione a Catena della Polimerasi (PCR) [86%], o, in assenza di rinvenimento del virus, come stabilito dalla commissione clinica di valutazione [14%].

ZOSTAVAX ha ridotto significativamente l’incidenza di zoster in confronto con il placebo (30 casi [2,0/1.000 persone-anno] vs 99 casi [6,6/1.000 persone-anno], rispettivamente; p<0,001). L’efficacia protettiva di ZOSTAVAX contro lo zoster è stata del 70% (95% IC: [54 – 81%]).

Immunogenicità di ZOSTAVAX

Le risposte immunitarie alla vaccinazione sono state valutate in un sottogruppo di soggetti arruolati (N=1.395) all’interno dello Shingles Prevention Study (SPS). ZOSTAVAX ha determinato, 6 settimane dopo la vaccinazione, una risposta immunitaria VZV-specifica maggiore rispetto al placebo. Sono stati dimostrati incrementi nei livelli anticorpali VZV, misurati tramite glycoprotein enzyme- linked immunosorbent assay (gpELISA) (differenza di 1,7 volte, media geometrica dei titoli

anticorpali [GMT] di 479 contro 288 gpELISA unità/ml, p <0,001), e nell’attività T-cellulare, misurata attraverso il VZV interferongamma enzyme-linked immunospot (IFN- ELISPOT) assay (differenza

di 2,2 volte, conta media geometrica [GMC] di 70 contro 32 cellule formanti-placca per milione periferico di cellule mononucleari del sangue [SFC/106 PBMCs], p<0,001). L’immunogenicità dell’attuale formulazione refrigerata, valutata a distanza di 4 settimane dalla vaccinazione, si è dimostrata simile all’immunogenicità della precedente formulazione congelata di ZOSTAVAX.

Nell’ambito dello studio ZEST (ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial) le risposte immuni alla vaccinazione sono state valutate in una sotto-coorte composta dal 10% dei soggetti arruolati nello studio ZEST, scelti in maniera random (n=1.136 per ZOSTAVAX e n=1.133 per il placebo).

ZOSTAVAX ha indotto una maggiore risposta immune VZV specifica a 6 settimane dalla vaccinazione, rispetto al placebo. Sono stati dimostrati aumenti nel livello di anticorpi anti VZV (aumenti di 2,3 volte (95% IC [2,2 – 2,4], titoli medi geometrici [GMT] di 664 vs 288 unità gpELISA/ml, p<0,001) misurati con il test gpELISA (glycoprotein enzime- linked immunosorbent assay).

Immunogenicità a seguito della co-somministrazione

In uno studio clinico controllato, in doppio cieco, 726 adulti di età pari o superiore ai 50 anni sono stati randomizzati a ricevere una singola dose di ZOSTAVAX somministrata contemporaneamente (N=382) o non contemporaneamente (N=380) al vaccino influenzale split inattivato. La risposta anticorpale ad entrambi i vaccini, valutata a distanza di 4 settimane dalla vaccinazione, si è dimostrata simile sia in caso di co-somministrazione che in caso di somministrazione non concomitante.

In uno studio clinico controllato, in doppio cieco, 473 adulti di età pari o superiore ai 60 anni, sono stati randomizzati a ricevere una singola dose di ZOSTAVAX somministrata contemporaneamente (N=237), o non contemporaneamente (N=236) al vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente. La risposta anticorpale VZV, valutata a distanza di 4 settimane dalla vaccinazione, a seguito di co- somministrazione, non si è dimostrata simile alla risposta anticorpale VZV a seguito di somministrazione non concomitante (GMT di 338 vs. 484 gpELISA unità/ml, rispettivamente; rapporto GMT = 0,70 (95% IC: [0,61, 0,80])). La risposta anticorpale VZV, valutata a distanza di 4 settimane dalla vaccinazione, è aumentata di 1,9 volte (95% IC: [1,7 – 2,1] raggiungendo i criteri di accettabilità predefiniti) nel gruppo che aveva ricevuto la co-somministrazione, rispetto a 3,1 volte (95% IC: [2,8 – 3,5]) nel gruppo che non aveva ricevuto la co-somministrazione. I livelli di GMT per gli antigeni del vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente sono risultati simili in entrambi i gruppi. Non sono emerse differenze significative nel profilo di sicurezza a seguito di co- somministrazione e non concomitante di ZOSTAVAX con il vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente, ad eccezione di cefalea ed eritema e gonfiore al sito di iniezione del vaccino pneumococcico, che si sono dimostrati più comuni nel gruppo che aveva ricevuto la co- somministrazione.

Immunogenicità in soggetti con un’anamnesi di herpes zoster (HZ) prima della vaccinazione In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, ZOSTAVAX è stato

somministrato a 100 soggetti di età pari o superiore a 50 anni, con un’anamnesi di HZ prima della vaccinazione, per valutare l’immunogenicità e la sicurezza (vedere paragrafo 4.8) di ZOSTAVAX. ZOSTAVAX ha indotto una risposta immunitaria VZV-specifica, misurata con gpELISA a 4 settimane dalla vaccinazione, significativamente più alta rispetto al placebo (differenza di 2,1 volte (95% IC: [da 1,5 a 2,9]), p < 0,001, GMT di 812 vs. 393 gpELISA unità/ml). I livelli di risposta anticorpale VZV sono risultati essere in generale simili in soggetti dai 50 ai 59 anni rispetto a soggetti di età pari o superiore a 60 anni.

Immunogenicità in soggetti trattati con terapia corticosteroidea per via sistemica, cronica/di mantenimento

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, ZOSTAVAX è stato somministrato a 206 soggetti di età pari o superiore a 60 anni che stavano assumendo una terapia corticosteroidea cronica/di mantenimento per via sistemica ad una dose equivalente giornaliera di 5-20 mg di prednisone per almeno 2 settimane prima dell’arruolamento, ed a 6 settimane o più dopo la vaccinazione, per valutare l’immunogenicità ed il profilo di sicurezza di ZOSTAVAX. Rispetto al

placebo, ZOSTAVAX ha indotto un più alto livello di GMT per anticorpo VZV-specifico gpELISA a 6 settimane dalla vaccinazione (GMT di 531,1 vs 224,3 gpELISA unità/ml, rispettivamente). La media geometrica dell’aumento della risposta immunitaria dopo la vaccinazione, come misurata con gpELISA, è stata di 2,3 volte (95% IC: [2,0-2,7]) rispetto a 1,1 volte (95% IC: [1,0-1,2]) nel gruppo placebo.

Immunogenicità in adulti con infezione da HIV con funzione immunitaria conservata

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, ZOSTAVAX è stato somministrato ad adulti con infezione da HIV (di età pari o superiore a 18 anni; età media 49 anni) con funzione immunitaria conservata (conta delle cellule T CD4+ > 200 cellule/L), sottoposti ad appropriata terapia antiretrovirale. Sebbene ZOSTAVAX sia indicato come regime a singola dose, è stato usato un regime a due dosi (vedere paragrafo 4.2). 286 soggetti hanno ricevuto due dosi e 9 soggetti solamente una dose. La risposta anticorpale a seguito delle Dosi 1 e 2 è risultata essere simile (GMT di 534,4 e 530,3 gpELISA unità/ml, rispettivamente). L’incremento della media geometrica degli anticorpi VZV, misurata mediante gpELISA, dal livello di base sino alle Settimane 6 e 12 è stato di 1,78 volte (95% IC: [1,64-1,92]) e 1,80 volte (95% IC: [1,66-1,95]), rispettivamente, nei soggetti che hanno ricevuto il vaccino (vedere paragrafo 4.3 ìn merìto all’ìmmunosoppressìone dovuta a HIV/AIDS).

Rivaccinazione

La necessità o la tempistica per una rivaccinazione con ZOSTAVAX non è ancora stata determinata.

In uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, 98 adulti di età pari o superiore a 60 anni hanno ricevuto una seconda dose di ZOSTAVAX 42 giorni dopo la prima dose; il vaccino è stato generalmente ben tollerato. La frequenza degli eventi avversi correlati al vaccino dopo la seconda dose di ZOSTAVAX è stata generalmente simile a quella osservata dopo la prima dose.

Soggetti immunocompromessi

Il vaccino non è stato studiato nei soggetti immunocompromessi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Non applicabile.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi pre-clinici tradizionali non sono stati effettuati, ma non vi sono aspetti non-clinici che possano essere considerati rilevanti nei confronti della sicurezza clinica, oltre i dati inclusi in altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Polvere: Saccarosio

Gelatina idrolizzata Sodio cloruro

Potassio diidrogeno fosfato Potassio cloruro Monosodio L-glutammato Disodio fosfato anidro

Sodio idrossido (per aggiustare il pH) Urea

Solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali nella stessa siringa.

06.3 Periodo di validità

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18 mesi.

Dopo la ricostituzione, il vaccino deve essere utilizzato immediatamente. Tuttavia, la stabilità durante l’impiego è stata dimostrata per 30 minuti quando il prodotto viene conservato tra 20oC e 25 oC.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare e trasportare refrigerato (2°C – 8C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Polvere in flaconcino (vetro) con tappo (gomma butilica) e cappuccio di protezione (alluminio) e solvente in siringa preriempita (vetro), con guarnizione del pistone (gomma clorobutilica) e cappuccio (gomma in stirene-butadiene), con uno o due aghi separati, in confezioni da 1, 10 o 20.

Polvere in flaconcino (vetro) con tappo (gomma butilica) e cappuccio di protezione (alluminio) e solvente in siringa preriempita (vetro) senza ago con guarnizione del pistone (gomma clorobutilica) e cappuccio (gomma in stirene-butadiene), in confezioni da 1, 10 o 20.

Polvere in flaconcino (vetro) con tappo (gomma butilica) e cappuccio di protezione (alluminio) e solvente in siringa preriempita (vetro) con guarnizione del pistone (gomma clorobutilica) e cappuccio (gomma naturale) in confezioni da 1 o 10.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Evitare il contatto con disinfettanti.

Per la ricostituzione del vaccino impiegare il solvente fornito. ZOSTAVAX, una volta ricostituito, si presenta come un liquido da semi-opalescente a traslucido, da bianco-sporco a giallo pallido.

E’ importante utilizzare una siringa sterile ed un ago separati per ciascun soggetto, in modo da prevenire la trasmissione di agenti infettivi da un individuo all’altro.

Istruzioni per la ricostituzione

Nel caso in cui sono forniti due aghi, devono essere impiegati aghi separati per la ricostituzione e somministrazione del vaccino.

Per ricostituire il vaccino, iniettare l’intero solvente contenuto nella siringa preriempita nel flaconcino contenente il vaccino liofilizzato e agitare delicatamente fino a completa dissoluzione.

Aspirare l’intero contenuto di vaccino ricostituito usando la stessa siringa. Iniettare il vaccino.

Uno o 2 aghi separati possono essere disponibili nel confezionamento secondario della presentazione contenente la siringa preriempita senza ago presaldato.

L’ago deve essere inserito all’estremità della siringa e ruotato di un quarto di giro (90°) per assicurare la connessione.

Si raccomanda di somministrare il vaccino immediatamente dopo la ricostituzione per minimizzare la perdita di attività. Eliminare il vaccino ricostituito se non utilizzato entro 30 minuti.

Non usare il vaccino ricostituito se si nota la presenza di particelle estranee o se l’aspetto del solvente o del vaccino ricostituito differisce da quanto sopra descritto.

Qualsiasi medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in accordo alle direttive locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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SANOFI PASTEUR MSD SNC

162 avenue Jean Jaurès 69007 Lione

Francia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/06/341/003 EU/1/06/341/004 EU/1/06/341/005 EU/1/06/341/006 EU/1/06/341/007 EU/1/06/341/008 EU/1/06/341/009 EU/1/06/341/010 EU/1/06/341/011 EU/1/06/341/012 EU/1/06/341/013

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 23 Maggio 2006 Data del rinnovo più recente: 23 Maggio 2011

10.0 Data di revisione del testo

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1948

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Zostavax – 1 fl Polv+Sir 0,65 ml (Vaccino Herpes Zoster Vivo Attenuato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003) ATC: J07BK02 AIC: 037313119 Prezzo: 192,4 Ditta: Msd Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983