Acido ibandronico EG cp 50 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Acido ibandronico EG cp 50 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Acido Ibandronico EG 50 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di acido ibandronico (in forma di acido ibandronico, sodio monoidrato).
Eccipiente(i) con effetto noto
Contiene 54 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, di forma oblunga, biconvesse, 9 mm di lunghezza, con inciso “I9BE” su un lato e “50” sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
L’acido ibandronico è indicato negli adulti per la prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono l’uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia con acido ibandronico deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento dei tumori. Posologia
Il dosaggio raccomandato è di una compressa rivestita con film da 50 mg al giorno.
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Danno renale
Nelle pazienti con danno renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Nelle pazienti con danno renale moderato (CLcr ≥30 e <50 ml/min) si raccomanda un aggiustamento del dosaggio a una compressa rivestita con film da 50 mg ogni secondo giorno (vedere paragrafo 5.2).
Nelle pazienti con danno renale grave (CLcr <30 ml/min) la dose raccomandata è di una compressa rivestita con film da 50 mg una volta alla settimana. Vedere le istruzioni per l’assunzione riportate sopra.
Anziani (> 65 anni)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia dell’acido ibandronico nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati (vedere paragrafo 5.1 e 5.2).
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Le compresse di acido ibandronico devono essere assunte dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e prima dell’assunzione di cibi e bevande al mattino. Si devono anche evitare medicinali e integratori (compreso il calcio) prima di assumere le compresse di acido ibandronico. Il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo avere assunto la compressa. L’acqua può essere bevuta in qualsiasi momento durante il trattamento con acido ibandronico (vedere paragrafo 4.5).
Non deve essere usata acqua con alte concentrazioni di calcio. Si consiglia di utilizzare acqua in bottiglia
con un basso contenuto di minerali se c’è un problema associato a livelli potenzialmente elevati di calcio nell’acqua del rubinetto (acqua dura).
Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere di acqua (da 180 a 240 ml) mentre la paziente è in posizione seduta o in piedi.
Le pazienti non devono sdraiarsi per 60 minuti dopo l’assunzione di acido ibandronico.
Le pazienti non devono masticare, succhiare o schiacciare la compressa per il rischio di ulcerazione orofaringea.
L’acqua è l’unica bevanda che deve essere assunta con acido ibandronico.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Ipocalcemia.
Anomalie dell’esofago che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia.
Incapacità di mantenere la posizione eretta in piedi o da seduti per almeno 60 minuti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale
L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con acido ibandronico. È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutte le pazienti. Le pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.
Irritazione gastrointestinale
I bifosfonati somministrati oralmente possono causare irritazione locale del tratto superiore della mucosa gastrointestinale. A causa di questi possibili effetti irritanti e del potenziale peggioramento della patologia di base, occorre usare cautela quando l’acido ibandronico è somministrato a pazienti con problemi del tratto gastrointestinale superiore in corso (per esempio esofago di Barrett, disfagia, altre malattie esofagee, gastrite, duodenite o ulcere noti).
Eventi avversi quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, in alcuni casi gravi e che richiedono l’ospedalizzazione, raramente con sanguinamento o seguite da stenosi esofagee o perforazione, sono stati riportati in pazienti in trattamento con bifosfonati orali. Il rischio di eventi avversi gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non si sono attenuti alle istruzioni per il dosaggio e/o che continuano ad assumere bifosfonati per via orale dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. I pazienti devono prestare particolare attenzione ed essere in grado di attenersi alle istruzioni per il dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
I medici devono essere attenti a qualsiasi segno o sintomo che segnala una possibile reazione esofagea e i pazienti devono essere informati di sospendere l’acido ibandronico e rivolgersi al medico se sviluppano disfagia, odinofagia, dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di pirosi.
Mentre nessun aumento del rischio è stato osservato negli studi clinici controllati, vi sono state segnalazioni post-marketing di ulcere gastriche e duodenali con l’uso orale di bifosfonati, alcune delle quali gravi ed associate a complicanze.
Acido acetilsalicilico e FANS
Dato che l’acido acetilsalicilico, i FANS e i bifosfonati sono associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante l’assunzione contemporanea.
Osteonecrosi della mandibola/mascella
Dopo l’immissione in commercio, l’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata riscontrata molto raramente nei pazienti che assumono acido ibandronico per indicazioni oncologiche (vedere paragrafo 4.8)
L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di terapia deve essere ritardato nei pazienti con lesioni aperte non cicatrizzate dei tessuti molli all’interno del cavo orale.
Si raccomanda una visita odontoiatrica con un’appropriata profilassi dentale e una valutazione del rapporto rischio/beneficio prima del trattamento con acido ibandronico in pazienti con fattori di rischio concomitanti.
Si devono considerare i seguenti fattori di rischio quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare l’osteonecrosi della mandibola/mascella:
Potenza del prodotto medicinale che inibisce il riassorbimento dell’osso (rischio più elevato per i composti più potenti), via di somministrazione (rischio più alto con la somministrazione per via parenterale) e dose cumulativa della terapia per il riassorbimento osseo;
Cancro, condizioni di co-morbidità (es. anemia, coagulopatie, infezione), fumo;
Terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia alla testa e al collo;
Scarsa igiene orale, malattia parodontale, dentiere scarsamente fissate, storia di patologia dentale,
procedure invasive dentali come ad esempio le estrazioni dentarie.
Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi ai controlli odontoiatrici di routine, e a riportare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore, ulcere non guarite o secrezione durante il trattamento con acido ibandronico. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive possono essere effettuate solo dopo attenta considerazione e devono essere evitate in stretta prossimità della somministrazione di acido ibandronico.
Il piano di trattamento dei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola/mascella deve essere definito in stretta collaborazione con medico, dentista e chirurgo orale con esperienza sull’osteonecrosi della mandibola/mascella. Un’interruzione temporanea del trattamento con acido ibandronico deve essere presa in considerazione fino a che la condizione non si risolva e i fattori rischio contribuenti siano mitigati laddove possibile.
Osteonecrosi del canale uditivo esterno
È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l’uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L’eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio.
Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bifosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bifosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bifosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.
Durante il trattamento con bifosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.
Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con acido ibandronico. Nondimeno, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli serici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con acido ibandronico.
Rare forme ereditarie
Le compresse di acido ibandronico contengono lattosio e non devono essere somministrate a pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi di Lapp o da malassorbimento di glucosio-galattosio.
Pazienti con ipersensibilità nota ad altri bifosfonati
Fare attenzione nel caso di pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bifosfonati.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmaco-alimenti
I prodotti contenenti calcio e altri cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro), compresi latte e alimenti, possono interferire con l’assorbimento delle compresse di acido ibandronico. L’assunzione, perciò, di tali prodotti, compresi gli alimenti, deve essere ritardata di almeno 30 minuti dopo l’assunzione orale del farmaco.
La biodisponibilità è approssimativamente ridotta del 75% quando le compresse di acido ibandronico sono assunte 2 ore dopo un pasto normale. Pertanto, si raccomanda di assumere le compresse dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo avere assunto la dose (vedere paragrafo 4.2).
Interazioni con altri medicinali
Dato che l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici umani del P450 ed è stato dimostrato che non induce il sistema dei citocromi epatici P450 nel ratto (vedere paragrafo 5.2), non sono considerate probabili interazioni metaboliche. L’acido ibandronico è eliminato esclusivamente mediante escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione.
Bloccanti dei recettori H2 o altri medicinali che aumentano il pH gastrico
In volontari maschi sani e donne in post-menopausa, la ranitidina per via endovenosa ha determinato un aumento della biodisponibilità dell’acido ibandronico del 20% circa (che è nell’ambito della normale variabilità della biodisponibilità dell’acido ibandronico), probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica. Comunque, non sono ritenuti necessari aggiustamenti della dose quando l’acido ibandronico viene somministrato in concomitanza con H2-antagonisti o medicinali che aumentano il pH gastrico.
Acido acetilsalicilico e FANS
Dato che l’acido acetilsalicilico, i FANS e i bifosfonati sono associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante l’assunzione contemporanea (vedere paragrafo 4.4).
È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue le sostanze possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesiemia.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati sufficienti sull’uso di acido ibandronico nelle donne in gravidanza. Studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Di conseguenza, l’acido ibandronico non deve essere somministrato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. L’acido ibandronico non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico e delle segnalazioni di reazioni avverse, si può prevedere che l’acido ibandronico non ha alcuna influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare e azionare macchinari
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le più gravi reazioni avverse segnalate sono reazione/shock anafilattico, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola/mascella, irritazione gastrointestinale e infiammazione oculare (vedere paragrafo "Descrizione di alcune reazioni avverse" e paragrafo 4.4).
Il trattamento è stato più frequentemente associato con una diminuzione dei livelli sierici di calcio al di sotto
del range di normalità (ipocalcemia), seguito da dispepsia.
Elenco tabulato delle reazioni avverse
La tabella 1 elenca le reazioni avverse che derivano da uno studio principale di fase III (Prevenzione di eventi scheletrici in pazienti con cancro al seno e metastasi ossee: 286 pazienti trattate con acido ibandronico 50 mg somministrato per via orale), e da esperienza post-marketing.
Le reazioni avverse sono elencate secondo categoria di frequenza e classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Le frequenze sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1 Reazioni avverse da farmaco segnalate per la somministrazione orale di acido ibandronico
| Classificazione per sistemi e organi | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Anemia | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità †, broncospasmo †, angioedema †, reazione anafilattica/shock †** | Esacerbazion e dell’asma | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Ipocalcemia* * |
||||
| Patologie del sistema nervoso | Parestesia, disgeusia (alterazione del gusto) | ||||
| Patologie dell’occhio | Infiammazione oculare †** | ||||
| Patologie gastrointestinali | Esofagite, dolore addominale, dispepsia, nausea | Emorragia, ulcera duodenale, gastrite, disfagia, secchezza della bocca | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito |
Sindrome di Stevens- Johnson †, eritema multiforme †, dermatite bollosa † |
|||
|
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo |
Fratture atipiche sottotrocanterich e e diafisarie del femore †. |
Osteonecrosi della mandibola/mascella†* * Osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati) † |
|||
| Patologie renali e urinarie | Azotemia (uremia) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia |
Dolore toracico, sindrome simil- influenzale, malessere, dolore |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| Esami diagnostici | Aumento dei livelli ematici di ormone paratiroideo (PTH) |
** Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate
† Identificato durante l’esperienza successiva alla commercializzazione. Descrizione di alcune reazioni avverse
Ipocalcemia
Una diminuzione dell’escrezione renale di calcio può essere accompagnata da una riduzione dei livelli sierici di fosfato che non richiedono misure terapeutiche. Il livello di calcio sierico può scendere ai valori dell’ipocalcemia.
Osteonecrosi della mandibola/mascella
Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella, prevalentemente in pazienti affetti da cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l’acido ibandronico (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati riportati in seguito all’immissione in commercio di acido ibandronico.
Infiammazione oculare
Con l’utilizzo dell’acido ibandronico sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico.
Reazione anafilattica/shock
Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico per via endovenosa.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con acido ibandronico. Il sovradosaggio per via orale, in ogni caso, può determinare effetti al tratto gastrointestinale superiore, come irritabilità gastrica, bruciori di stomaco, esofagite, gastrite o ulcera. Per legare l’acido ibandronico devono essere somministrati latte o antiacidi. Per il rischio di irritazione esofagea, si deve evitare di indurre il vomito e la paziente deve rimanere in posizione eretta.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle patologie ossee, bifosfonati, codice ATC: M05BA06
L’acido ibandronico appartiene al gruppo dei bifosfonati, una categoria di farmaci che agisce in maniera specifica sulla sostanza ossea. La loro selettività nei confronti del tessuto osseo è dovuta all’elevata affinità
dei bifosfonati nei confronti dei componenti minerali. Il meccanismo d’azione dei bifosfonati si basa sull’inibizione dell’attività osteoclastica, anche se il meccanismo preciso non è ancora stato chiarito.
In vivo, l’acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente attraverso l’interruzione della funzione delle gonadi, retinoidi, tumori o estratti di tumori. L’inibizione dell’assorbimento di sostanza ossea endogena è anche stata documentata attraverso studi cinetici con 45Ca e con la liberazione di tetracicline radioattive precedentemente incorporate nello scheletro.
A dosaggi considerevolmente più elevati rispetto a quelli farmacologicamente efficaci, l’acido ibandronico non ha evidenziato alcun effetto sulla mineralizzazione ossea.
Il riassorbimento osseo dovuto alla malattia maligna è caratterizzato da un eccesso di riassorbimento osseo non bilanciato da un’appropriata deposizione di osso. L’acido ibandronico inibisce selettivamente l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e riducendo perciò le complicazioni scheletriche della malattia maligna.
Studi clinici condotti su pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee hanno dimostrato che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’osteolisi dell’osso, espressa dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.
La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee con acido ibandronico 50 mg compresse è stato valutato in due studi di fase III randomizzati e controllati verso placebo della durata di 96 settimane.
Le pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (277 pazienti) o acido ibandronico 50 mg (287 pazienti). I risultati di questi studi sono riassunti più sotto.
Endpoint principali di efficacia
L’endpoint principale degli studi è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR). Questo è un endpoint composito che ha i seguenti eventi scheletrici correlati (SRE) come sotto-componenti:
radioterapia dell’osso per il trattamento/prevenzione di fratture
chirurgia ossea per il trattamento di fratture
fratture vertebrali
fratture non vertebrali
L’analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati. Ai fini dell’analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola in ciascun periodo di 12 settimane. I dati cumulati ottenuti da questi studi hanno dimostrato un vantaggio significativo per acido ibandronico 50 mg per os rispetto a placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR (p=0,041). Vi è stata anche una riduzione del 38% del rischio di sviluppare un SRE per i pazienti trattati con acido ibandronico rispetto a placebo (rischio relativo 0,62; p=0,003). I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 2.
Tabella 2 Risultati di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)
| Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE) | |||
|---|---|---|---|
| Placebo n=277 | Acido ibandronico 50 mg n=287 | valore di p | |
| SMPR (per paziente-anno) | 1,15 | 0,99 | p=0,041 |
| Rischio relativo SRE | 0,62 | p=0,003 | |
Endpoint secondari di efficacia
È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per acido ibandronico 50 mg nei confronti del placebo. La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’uso di analgesici rispetto al placebo. Il deterioramento della qualità della vita e del performance status secondo
l’OMS è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con acido ibandronico rispetto al placebo. Le concentrazioni urinarie dei marker di riassorbimento osseo CTx (telopeptide C-terminale rilasciato dal collageno di tipo I) sono state significativamente ridotte nel gruppo trattato con acido ibandronico rispetto a placebo. Questa riduzione nei livelli dei CTx urinari è risultata significativamente correlata con l’endpoint primario di efficacia SMPR (Kendall-tau-b; p<0,001). Un riassunto dei risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 3.
Tabella 3 Risultati secondari di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)
| Placebo n=277 | Acido ibandronico n=287 | valore di p | |
|---|---|---|---|
| Dolore osseo* | 0,20 | -0,10 | p=0,001 |
| Utilizzo di analgesici* | 0,85 | 0,60 | p=0,019 |
| Qualità della vita* | -26,8 | -8,3 | p=0,032 |
| Performance status secondo l’OMS* | 0,54 | 0,33 | p=0,008 |
| CTx urinario** | 10,95 | -77,32 | p=0,001 |
* Media della variazione dal basale all’ultima valutazione.
** Mediana della variazione dal basale all’ultima valutazione.
Popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 e 5.2)
La sicurezza e l’efficacia dell’acido ibandronico nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’assorbimento di acido ibandronico nel tratto gastrointestinale superiore è rapido dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime osservate sono state raggiunte tra 0,5 e 2 ore (mediana 1 ora) a digiuno e la biodisponibilità assoluta è stata di circa lo 0,6%. L’entità dell’assorbimento è compromessa quando il farmaco è assunto insieme a cibo o bevande (diverse dall’acqua). La biodisponibilità è ridotta di circa il 90% quando l’acido ibandronico è somministrato con una colazione standard rispetto alla biodisponibilità osservata in soggetti a digiuno. Quando assunto 30 minuti prima di un pasto, la riduzione nella biodisponibilità è di circa il 30%. Non vi sono riduzioni significative della biodisponibilità se l’acido ibandronico è assunto 60 minuti prima di un pasto.
La biodisponibilità è risultata ridotta di circa il 75% quando le compresse di acido ibandronico sono state somministrate 2 ore dopo un pasto standard. Perciò si raccomanda che le compresse siano assunte dopo un digiuno notturno (minimo 6 ore) e il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo l’assunzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni con altri farmaci dovute a fenomeni di spiazzamento.
Biotrasformazione
Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.
Eliminazione
La frazione assorbita di acido ibandronico è rimossa dalla circolazione sanguigna tramite la captazione
ossea (stimata essere il 40-50%) e la quota restante è eliminata immodificata per via renale. La frazione non assorbita di acido ibandronico è eliminata immodificata con le feci.
L’intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’emivita terminale apparente è generalmente nell’intervallo compreso tra 10 e 60 ore. I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente.
La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.
La via secretoria di eliminazione renale non sembra comprendere sistemi di trasporto noti di tipo acido o basico coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive. Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nel ratto.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Sesso
La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili in uomini e donne.
Etnia
Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.
Danno renale
L’esposizione ad acido ibandronico in pazienti affetti da danno renale di vari gradi presenta una relazione con la clearance della creatinina (CLcr). I soggetti con grave danno renale (CLcr <30 ml/min) trattati con una somministrazione orale di 10 mg di acido ibandronico al giorno per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche di 2-3 volte superiori a quelle dei soggetti con funzionalità renale normale (CLcr
≥80 ml/min). La clearance totale di acido ibandronico è ridotta a 44 ml/min nei soggetti con grave danno renale rispetto a 129 ml/min in soggetti con normale funzionalità renale. Nelle pazienti con danno renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nelle pazienti con danno renale moderato (CLcr ≥ 30 e <50 ml/min) o danno renale grave (CLcr <30 ml/min) è raccomandato un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2)
Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da compromissione epatica. Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso. Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti affetti da compromissione epatica. Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ipoproteinemia nella malattia epatica grave porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.
Anziani (vedere paragrafo 4.2)
Mediante un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere paragrafo sul danno renale).
Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.1)
Non vi sono dati sull’utilizzo di acido ibandronico in pazienti di età inferiore ai 18 anni.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi non-clinici sono stati osservati effetti solo con esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione umana, indicando una scarsa rilevanza per la pratica clinica. Come con altri bifosfonati, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità sistemica.
Mutagenicità/Cancerogenicità:
Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno. I test di genotossicità non hanno
evidenziato effetti dell’acido ibandronico sull’attività genetica.
Tossicità riproduttiva:
Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via endovenosa o orale. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in una aumentata perdita di preimpianto alla dose di 1 mg/kg/die o superiore. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha diminuito la conta degli spermatozoi alle dosi di 0,3 e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi alla dose di 1 mg/kg/die e nelle femmine alla dose di 1,2 mg/kg/die. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli attesi per questa classe di farmaci (bifosfonati). Essi comprendono un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale (distocia), un aumento delle modificazioni viscerali (sindrome nefro-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa:
Lattosio monoidrato Crospovidone (E1202) Cellulosa microcristallina (E460) Silice colloidale anidra (E551) Sodio stearil fumarato
Rivestimento della compressa:
Alcol polivinilico Macrogol/PEG 3350 Talco (E553b)
Titanio diossido (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni (Blister OPA/Al/PVC/Al) 3 anni (Blister PVC/PVDC/Al)
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister (OPA/Al/PVC/Al) contenenti 28, 30, 42, 84, 90, 126, 168 o 210 compresse.
Blister (PVC/PVDC/Al) contenenti 28, 30, 42, 84, 90, 126, 168 o 210 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Il rilascio di medicinali nell’ambiente deve essere minimizzato.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., Via Pavia, 6 – 20136 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 042063014 – "50 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042063026 – "50 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042063038 – "50 mg compresse rivestite con film" 42 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042063040 – "50 mg compresse rivestite con film" 84 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042063053 – "50 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042063065 – "50 mg compresse rivestite con film" 126 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042063077 – "50 mg compresse rivestite con film" 168 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042063089 – "50 mg compresse rivestite con film" 210 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 042063091 – "50 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 042063103 – "50 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 042063115 – "50 mg compresse rivestite con film" 42 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 042063127 – "50 mg compresse rivestite con film" 84 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 042063139 – "50 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 042063141 – "50 mg compresse rivestite con film" 126 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 042063154 – "50 mg compresse rivestite con film" 168 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 042063166 – "50 mg compresse rivestite con film" 210 compresse in blister PVC/PVDC
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
8 Gennaio 2013 / 25 Marzo 2015
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-