Aloxi 500
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Aloxi 500: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Aloxi 500 microgrammi capsule molli
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene 500 microgrammi di palonosetron (come cloridrato). Eccipiente(i):
Ogni capsula contiene 14,21 milligrammi di sorbitolo.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula molle.
Capsule di gelatina molli, ovali, opache, di colore beige chiaro, con impresso il logo nero “AlO”, contenenti una soluzione limpida di colore giallastro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Aloxi è indicato negli adulti per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Aloxi deve essere utilizzato esclusivamente prima della somministrazione della chemioterapia. Posologia
Adulti
500 microgrammi di palonosetron somministrati per via orale, circa un’ora prima dell’inizio della chemioterapia.
Anziani
Non è necessario un aggiustamento della dose per gli anziani.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Aloxi nei bambini non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 e nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Compromissione epatica
Non è necessario un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica.
Compromissione renale
Non è necessario un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione renale.
Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi. Modo di somministrazione
Per uso orale.
Aloxi può essere assunto con o senza cibo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Dal momento che palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con anamnesi di costipazione o segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione. Due casi di costipazione con ritenzione fecale che ha reso necessario il ricovero ospedaliero sono stati segnalati in associazione a palonosetron
750 microgrammi.
A tutti i livelli di dosaggio testati, palonosetron non ha indotto un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QT corretto (QTc). Uno studio specifico approfondito del QT/QTc è stato condotto su volontari sani per ottenere dati definitivi a dimostrazione dell’effetto del palonosetron sul QT/QTc (vedere paragrafo 5.1).
Tuttavia, come per gli altri 5-HT3 antagonisti, è necessario essere prudenti nell’uso di palonosetron in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT. Queste condizioni cliniche comprendono pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per prolungamento del QT, anomalie degli elettroliti, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, disturbi della conduzione e pazienti che assumono agenti anti-aritmici o altri medicinali che comportano un prolungamento del QT o anomalie degli elettroliti. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di 5-HT3 antagonisti.
Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina con l’uso di 5-HT3 antagonisti, in monoterapia o in associazione con altri farmaci serotonergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)). Si consiglia un’opportuna osservazione dei pazienti relativamente all’esordio di sintomi simili alla sindrome da serotonina.
Aloxi non deve essere utilizzato per la prevenzione o il trattamento di nausea e vomito nei giorni successivi alla chemioterapia, se non associato alla somministrazione di un’altra chemioterapia.
Aloxi contiene sorbitolo. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale. Aloxi capsule può contenere inoltre tracce di lecitina di soia. Pertanto, i pazienti con ipersensibilità nota alle arachidi o alla soia devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di reazione allergica.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Palonosetron viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Sulla base di studi in vitro, palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Medicinali chemioterapici
Negli studi preclinici, palonosetron non ha inibito l’attività antitumorale dei cinque agenti chemioterapici testati (cisplatino, ciclofosfamide, citarabina, doxorubicina e mitomicina C).
In uno studio clinico, non è stata dimostrata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra un’unica dose endovenosa di palonosetron e la concentrazione allo steady-state di metoclopramide orale, che è un inibitore del CYP2D6.
Induttori e inibitori del CYP2D6
In un’analisi farmacocinetica di popolazione, è stata dimostrata l’assenza di effetti significativi sulla clearance di palonosetron, quando questo è stato somministrato in concomitanza con induttori del CYP2D6 (dexametasone e rifampicina) e inibitori del CYP2D6 (tra cui amiodarone, celecoxib, clorpromazina, cimetidina, doxorubicina, fluoxetina, aloperidolo, paroxetina, chinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina o terbinafina).
Palonosetron è stato somministrato senza problemi con corticosteroidi.
Farmaci serotonergici (per es. SSRI e SNRI)
Sono stati segnalati casi di sindrome da serotonina successivamente all’uso concomitante di 5-HT3 antagonisti e di altri farmaci serotonergici (compresi SSRI e SNRI).
Altri medicinali
Palonosetron è stato somministrato senza problemi con medicinali analgesici, antiemetici/antinausea, antispastici e anticolinergici.
04.6 Gravidanza e allattamento
Per Palonosetron non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 5.3). Non vi sono esperienze di somministrazione di palonosetron durante la gravidanza umana, pertanto, palonosetron non deve essere utilizzato in donne in stato di gravidanza, a meno che il medico non lo ritenga essenziale.
Allattamento
Data l’assenza di dati riguardanti l’escrezione di palonosetron nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
Fertilità
Non vi sono dati riguardanti l’effetto di palonosetron sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Dato che palonosetron può indurre capogiro, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti quando guidano veicoli o usano macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
In studi clinici a una dose di 500 microgrammi (totale 161 pazienti), la reazione avversa più comunemente osservata, almeno possibilmente collegata ad Aloxi, è stata cefalea (3,7 %).
Negli studi clinici, sono state osservate le seguenti reazioni avverse (RA) come possibilmente o probabilmente legate a Aloxi. Queste sono state classificate come comuni (1/100, <1/10) o non comuni (1/1.000, <1/100).
| Classificazione per sistemi e organi | RA comuni | RA non comuni |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | |
| Patologie dell’occhio | Gonfiore oculare | |
| Patologie cardiache | Blocco atrioventricolare di primo grado, blocco atrioventricolare di secondo grado | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | |
| Patologie gastrointestinali | Costipazione, nausea | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia | |
| Esami diagnostici | Aumento della bilirubina ematica |
Nell’esperienza post-marketing, si sono verificati casi molto rari (<1/10.000) di reazioni di ipersensibilità con palonosetron soluzione iniettabile per uso endovenoso.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Negli studi clinici sono stati utilizzati dosaggi fino a 6 mg. Il gruppo di dosaggio più elevato ha dimostrato un’incidenza di reazioni avverse paragonabile a quella degli altri gruppi di dosaggio e non sono stati osservati effetti di correlazione dose-risposta. Nell’improbabile eventualità di sovradosaggio con Aloxi, questo deve essere trattato con terapia di supporto. Non sono stati effettuati studi sulla dialisi, tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio con Aloxi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, Antagonisti della serotonina (5HT3), codice ATC: A04AA05
Palonosetron è un antagonista recettoriale selettivo ad elevata affinità per il recettore 5HT3.
In uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, su un totale di 635 pazienti destinati a sottoporsi a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena, una dose singola di 250 mcg, 500 mcg o 750 mcg di palonosetron capsule orali, somministrata un’ora prima della chemioterapia moderatamente emetogena, è stata confrontata con una dose singola di 250 mcg di Aloxi per via endovenosa, somministrata 30 minuti prima della chemioterapia. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere desametasone o placebo, in aggiunta al trattamento assegnato. La maggior parte dei pazienti dello studio era di sesso femminile (73 %), di razza bianca (69 %) e mai sottoposta a precedente chemioterapia (59 %). L’attività antiemetica è stata osservata nel corso di 0-24 ore, 24-120 ore e 0-120 ore.
L’efficacia si è basata sulla dimostrazione della non inferiorità di dosi di palonosetron per via orale, rispetto alla formulazione endovenosa approvata. I criteri di non inferiorità sono stati soddisfatti se il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 98,3 % a due code, per la differenza nei tassi di risposta completa della dose di palonosetron orale meno la formulazione endovenosa approvata, era maggiore di -15 %. Il margine di non inferiorità è stato del 15 %.
Come indicato nella Tabella 1, Aloxi capsule 500 microgrammi per via orale ha dimostrato la non inferiorità rispetto al farmaco di confronto attivo durante gli intervalli da 0 a 24 ore e da 0 a 120 ore; tuttavia, per il periodo da 24 a 120 ore, la non inferiorità non è stata dimostrata.
Sebbene non sia stata dimostrata l’efficacia comparativa di palonosetron in cicli multipli in studi clinici controllati, 217 pazienti sono stati arruolati in uno studio di sicurezza multicentrico in aperto e sono stati trattati con palonosetron capsule 750 microgrammi per 4 cicli di chemioterapia, in un totale di 654 cicli di chemioterapia. Circa il 74 % dei pazienti ha ricevuto inoltre una dose singola orale o endovenosa di desametasone, 30 minuti prima della chemioterapia. La risposta completa non è stata valutata formalmente per l’applicazione con cicli ripetuti. Tuttavia, in generale l’effetto antiemetico per l’intervallo 0-24 ore è stato simile nell’arco di tutti i cicli ripetuti consecutivi e la sicurezza generale è stata mantenuta durante tutti i cicli.
Tabella 1: Percentuale di pazientia rispondenti, per gruppo di trattamento e fase
|
Aloxi orale 500 microgrammi (n= 160) |
Aloxi endovenoso 250 microgrammi (n=162) | Delta | ||
| Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio) | 98,3 % ICb | |||
| 0–24 ore | 76,3 | 70,4 | 5,9 | [-6,5 %, 18,2 %] |
| 24–120 ore | 62,5 | 65,4 | -2,9 | [-16,3 %, 10,5 %] |
| 0–120 ore | 58,8 | 59,3 | -0,5 | [-14,2 %, 13,2 %] |
| Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve) | valore pc | |||
| 0 – 24 ore | 74,4 | 68,5 | 5,9 | NS |
| 24 – 120 ore | 56,3 | 62,3 | -6,0 | NS |
| 0 – 120 ore | 52,5 | 56,2 | -3,7 | NS |
| Assenza di nausea (Scala Likert) | valore pc | |||
| 0 – 24 ore | 58,8 | 57,4 | 1,4 | NS |
| 24 – 120 ore | 49,4 | 47,5 | 1,9 | NS |
| 0 – 120 ore | 45,6 | 42,6 | 3,0 | NS |
a Coorte intent-to-treat
b Lo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di –15 % dimostra la non inferiorità tra Aloxi orale e il farmaco di confronto Aloxi endovenoso
c Test Chi quadrato. Livelli di significatività ad alfa 0,0167 (aggiustati per i confronti multipli).
In studi non clinici, palonosetron ha dimostrato la capacità di bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare e di prolungare la durata del potenziale d’azione. L’effetto del palonosetron sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio in doppio cieco, randomizzato, parallelo, controllato verso placebo e verso controllo positivo (moxifloxacina), in uomini e donne adulti. L’obiettivo era valutare gli effetti sull’ECG del palonosetron somministrato per via endovenosa, a dosi singole di 0,25, 0,75 o 2,25 mg, in 221 soggetti sani. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto sulla durata dell’intervallo QT/QTc, né su altri intervalli dell’ECG, a dosi fino a 2,25 mg. Non sono state rilevate variazioni clinicamente significative su frequenza cardiaca, conduzione atrioventricolare (AV) e ripolarizzazione cardiaca.
Popolazione pediatrica
Prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV):
La sicurezza e l’efficacia di palonosetron e.v. a dosi singole di 3 µg/kg e 10 µg/kg sono state esaminate nel primo studio clinico in 72 pazienti, nelle seguenti fasce d’età: da >28 giorni a 23 mesi (12 pazienti), da 2 a 11 anni (31 pazienti) e da 12 a 17 anni (29 pazienti), sottoposti a chemioterapia altamente o moderatamente emetogena. Non sono emersi problemi inerenti la sicurezza in nessuno dei due livelli posologici. La variabile di efficacia primaria è stata la percentuale di pazienti con risposta completa (CR, definita come nessun episodio emetico e nessuna terapia di salvataggio), durante le prime 24 ore dall’inizio della somministrazione della chemioterapia. L’efficacia dopo somministrazione di palonosetron 10 µg/kg, rispetto a palonosetron 3 µg/kg, è stata rispettivamente del 54,1% e 37,1%.
L’efficacia di Aloxi per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia in pazienti oncologici pediatrici è stata dimostrata in un secondo studio pivotal di non inferiorità, che ha confrontato una singola infusione endovenosa di palonosetron con un regime di ondansetron per via
e.v. In totale 493 pazienti pediatrici di età compresa tra 64 giorni e 16,9 anni, sottoposti a chemioterapia moderatamente (69,2%) o altamente (30,8%) emetogena, sono stati trattati con palonosetron 10 µg/kg (massimo 0,75 mg), palonosetron 20 µg/kg (massimo 1,5 mg) o ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, dose totale massima 32 mg) 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia emetogena durante il Ciclo 1. In tutti i gruppi di trattamento, la maggior parte dei pazienti era già stata sottoposta a precedente chemioterapia (78,5%). Le chemioterapie emetogene somministrate comprendevano doxorubicina, ciclofosfamide (< 1500 mg/m2), ifosfamide, cisplatino, dactinomicina, carboplatino e daunorubicina. Corticosteroidi adiuvanti, incluso desametasone, sono stati somministrati con la chemioterapia nel 55% dei pazienti. L’endpoint primario di efficacia era la risposta completa nella fase acuta del primo ciclo di chemioterapia, definita come assenza di vomito, assenza di conati di vomito e nessuna terapia di salvataggio nelle prime 24 ore dall’inizio della chemioterapia. L’efficacia è stata stabilita sulla base della dimostrazione della non inferiorità di palonosetron per via endovenosa, rispetto a ondansetron per via endovenosa. I criteri di non inferiorità erano soddisfatti se il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 97,5%, per la differenza nei tassi di risposta completa di palonosetron per via endovenosa meno ondansetron per via endovenosa, era maggiore di -15%. Nei gruppi palonosetron 10 µg/kg, 20 µg/kg e ondansetron, la percentuale di pazienti con CR0-24h è stata del 54,2%, 59,4% e 58,6%. Poiché l’intervallo di confidenza al 97,5% (test di Mantel-Haenszel aggiustato per lo strato) della differenza nella CR0-24h tra palonosetron 20 µg/kg e ondansetron era [-11,7%, 12,4%], la dose di palonosetron di 20 µg/kg ha dimostrato la non inferiorità rispetto a ondansetron.
Anche se questo studio ha dimostrato che i pazienti pediatrici richiedono una dose di palonosetron più elevata rispetto agli adulti per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia, il profilo di sicurezza è coerente con quello accertato negli adulti (vedere paragrafo). Le informazioni di farmacocinetica sono fornite nel paragrafo 5.2.
Prevenzione di nausea e vomito post-operatori (post operative nausea and vomiting, PONV): Sono stati condotti due studi clinici pediatrici. La sicurezza e l’efficacia di palonosetron e.v. a dosi singole di 1 µg/kg e 3 µg/kg sono state confrontate nel primo studio clinico in 150 pazienti, nelle
seguenti fasce d’età: da >28 giorni a 23 mesi (7 pazienti), da 2 a 11 anni (96 pazienti) e da 12 a 16 anni (47 pazienti), sottoposti a intervento chirurgico in elezione. Non sono emersi problemi inerenti la sicurezza in nessuno dei gruppi di trattamento. La percentuale di pazienti senza emesi durante le 0-72 ore post-operatorie è stata simile dopo la somministrazione di palonosetron 1 µg/kg e 3 µg/kg (88% vs 84%).
Il secondo studio clinico pediatrico era uno studio di non inferiorità multicentrico, in doppio cieco, double-dummy, randomizzato, a gruppi paralleli, con controllo attivo, a dose singola, che ha confrontato palonosetron e.v. (1 µg/kg, max 0,075 mg) rispetto a ondansetron e.v. Hanno partecipato in totale 670 pazienti chirurgici pediatrici, di età compresa tra 30 giorni e 16,9 anni. L’endpoint primario di efficacia, la risposta completa (CR: assenza di vomito, assenza di conati di vomito e
nessuna terapia di salvataggio) durante le prime 24 ore post-operatorie è stato raggiunto nel 78,2% dei pazienti del gruppo palonosetron e nell’82,7% dei pazienti del gruppo ondansetron. Dato il margine di non inferiorità pre-specificato di -10%, l’intervallo di confidenza di non inferiorità statistica secondo il test di Mantel-Haenszel aggiustato per lo strato per la differenza nell’endpoint primario, la risposta completa (CR), è stato [-10,5, 1,7%]; pertanto, la non inferiorità non è stata dimostrata. Non sono emersi problemi inerenti alla sicurezza in nessuno dei gruppi di trattamento.
Per informazioni sull’uso pediatrico vedere paragrafo 4.2.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale, il palonosetron è ben assorbito, con una biodisponibilità assoluta fino al 97 %. Dopo dosi orali singole utilizzando una soluzione tamponata, le concentrazioni massime (Cmax) medie e l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC0-) sono state generalmente proporzionali alla dose, nel range di dosaggio da 3,0 a 80 g/kg in soggetti sani.
In 36 soggetti sani di sesso maschile e femminile, trattati con una dose orale singola di palonosetron capsule 500 microgrammi, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di palonosetron è stata di 0,81
± 0,17 ng/ml (media ± DS) e il tempo alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,1 ± 1,7 ore. Nei
soggetti di sesso femminile (n=18), l’AUC media è stata del 35 % più elevata, mentre la Cmax media è risultata del 26 % superiore rispetto ai soggetti di sesso maschile (n=18).
In 12 pazienti oncologici, trattati con una dose orale singola di palonosetron capsule 500 microgrammi un’ora prima della chemioterapia, la Cmax è stata di 0,93 ± 0,34 ng/ml, mentre il Tmax è stato di 5,1 ± 5,9 ore. L’AUC è stata del 30 % più elevata nei pazienti oncologici rispetto ai soggetti sani.
Un pasto ad elevato contenuto di grassi non ha influito sulla Cmax e sull’AUC del palonosetron orale. Pertanto, le capsule di Aloxi possono essere assunte indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
Palonosetron alla dose raccomandata è ampiamente distribuito nell’organismo, con un volume di distribuzione di circa 6,9-7,9 l/kg. Palonosetron si lega per circa il 62 % alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Palonosetron viene eliminato per una duplice via, circa il 40 % viene eliminato per via renale e circa il 50 % viene metabolizzato a formare due metaboliti primari, che presentano meno dell’1 % dell’attività antagonista del recettore 5HT3 di palonosetron. Gli studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che il CYP2D6 e, in misura minore, gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 sono coinvolti nel metabolismo del palonosetron. Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in misura significativa tra metabolizzatori lenti (PM) e rapidi (EM) dei substrati del CYP2D6. Palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Eliminazione
Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 750 microgrammi di [14C]-palonosetron a sei soggetti sani, dall’85 % al 93 % della radioattività totale è stata escreta nelle urine, e il 5 %-8 % è stato eliminato nelle feci. La quantità di palonosetron immodificato escreto nelle urine ha rappresentato circa il 40 % della dose somministrata. In soggetti sani trattati con palonosetron capsule
500 microgrammi, l’emivita di eliminazione terminale (t½) di palonosetron è stata di 37 ± 12 ore (media ± DS), e nei pazienti oncologici il t½ è stato di 48 ± 19 ore. Dopo una dose singola di circa 0,75 mg di palonosetron per via endovenosa, la clearance corporea totale del palonosetron nei soggetti sani è stata di 160 ± 35 ml/h/kg (media ± DS), mentre la clearance renale è stata di 66,5 ±
18,2 ml/h/kg.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Anziani
L’età non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Sesso
Il sesso non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron. Non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso.
Pazienti pediatrici
I dati di farmacocinetica per Aloxi e.v. in dose singola sono stati ottenuti da un sottoinsieme di pazienti oncologici pediatrici (n=280), trattati con 10 µg/kg o 20 µg/kg. Quando la dose è stata incrementata da 10 µg/kg a 20 µg/kg, si è osservato un aumento proporzionale alla dose dell’AUC media. Dopo l’infusione endovenosa in dose singola di Aloxi 20 µg/kg, il picco di concentrazione plasmatica (CT) riportato al termine dell’infusione di 15 minuti era altamente variabile in tutte le fasce d’età e tendeva a essere inferiore nei pazienti < 6 anni di età, rispetto ai pazienti pediatrici di età superiore. L’emivita mediana è stata di 29,5 ore nelle fasce d’età complessive e variava da circa 20 a 30 ore tra le fasce d’età, dopo la somministrazione di 20 µg/kg.
La clearance corporea totale (l/h/kg) nei pazienti da 12 a 17 anni è risultata simile a quella osservata nei pazienti adulti sani. Non vi sono differenze evidenti nel volume di distribuzione espresso in l/kg.
Tabella 2: Parametri di farmacocinetica nei pazienti oncologici pediatrici dopo infusione endovenosa di Aloxi a una dose di 20 µg/kg nell’arco di 15 min e nei pazienti oncologici adulti trattati con dosi di 3 e 10 µg/kg di palonosetron per bolo endovenoso.
| Pazienti oncologici pediatricia | Pazienti oncologici adultib | |||||
| < 2 anni |
da 2 a < 6 anni |
da 6 a < 12 anni |
da 12 a < 17 anni |
3,0 g/kg |
10 g/kg | |
| N=3 | N=5 | N=7 | N=10 | N=6 | N=5 | |
| AUC0-∞, h·µg/l |
69,0 (49,5) |
103,5 (40,4) |
98,7 (47,7) |
124,5 (19,1) |
35,8 (20,9) |
81,8 (23,9) |
| t, ore | 24,0 | 28 | 23,3 | 30,5 |
56,4 (5,81) |
49,8 (14,4) |
| N=6 | N=14 | N=13 | N=19 | N=6 | N=5 | |
| Clearance c, l/h/kg |
0,31 (34,7) |
0,23 (51,3) |
0,19 (46,8) |
0,16 (27,8) |
0,10 (0,04) |
0,13 (0,05) |
| Volume di distribuzione c, d, l/kg |
6,08 (36,5) |
5,29 (57,8) |
6,26 (40,0) |
6,20 (29,0) |
7,91 (2,53) |
9,56 (4,21) |
a Parametri di farmacocinetica espressi come media geometrica (CV), eccetto per Tche rappresenta valori mediani.
b Parametri di farmacocinetica espressi come media aritmetica (DS)
c Clearance e volume di distribuzione nei pazienti pediatrici sono stati calcolati con aggiustamento per il peso dai
gruppi trattati con dose di 10 g/kg e di 20 g/kg combinati. Negli adulti, i diversi livelli di dose sono indicati nel titolo della colonna.
d Vss è riportato per i pazienti oncologici pediatrici, mentre Vz è riportato per i pazienti oncologici adulti.
Compromissione renale
Una compromissione renale lieve-moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. Una compromissione renale grave riduce la clearance renale, tuttavia la clearance totale dell’organismo in questi pazienti è simile a quella dei soggetti sani. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti emodializzati.
Compromissione epatica
La compromissione epatica non influisce significativamente sulla clearance totale dell’organismo di palonosetron rispetto ai soggetti sani. Anche se l’emivita terminale di eliminazione e l’esposizione sistemica media del palonosetron risultano aumentate nei soggetti con compromissione epatica grave, ciò non richiede una riduzione della dose.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.
Gli studi preclinici indicano che il palonosetron, solo a concentrazioni molto elevate, può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 4.6).
Palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 15 volte l’esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti ma non nei topi.
I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che Aloxi è destinato all’applicazione singola nell’uomo, questi risultati sono ritenuti di scarsa rilevanza clinica.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula:
Mono/digliceridi dell’acido caprilico-caprico Poliglicerolo oleato
Glicerolo Acqua depurata
Butilidrossianisolo (BHA)
Involucro della capsula: Gelatina
Sorbitolo (E420) Glicerolo
Titanio biossido (E171)
Inchiostro per la stampa: Ossido di ferro nero (E172) Acetato di polivinile ftalato
Macrogol 400
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
4 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in poliammide/alluminio/PVC contenente una o cinque capsule molli. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited Damastown
Mulhuddart Dublino 15 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/04/306/002 EU/1/04/306/003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 22 marzo 2005 Data del rinnovo più recente: 23 marzo 2010
10.0 Data di revisione del testo
2001
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Aloxi 250 mcg soluzione iniettabile – 1 fl 250 mcg 5 ml
- Palonosetron Accord – 1 Fl250 mcg 5 ml