Bimatoprost Timololo Biogaran: Scheda Tecnica del Farmaco

Bimatoprost Timololo Biogaran

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Bimatoprost Timololo Biogaran: ultimo aggiornamento pagina: 21/10/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Bimatoprost e Timololo Biogaran 0,3 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un ml di soluzione contiene 0,3 mg di bimatoprost e 5 mg di timololo (come 6,8 mg di timololo maleato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni ml di soluzione contiene 0,05 mg di benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Collirio, soluzione.

Soluzione da incolore a leggermente gialla.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti adulti con glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono adeguatamente ai beta-bloccanti o agli analoghi delle prostaglandine per uso topico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Dosaggio raccomandato negli adulti (compresi gli anziani)

La dose raccomandata è una goccia di BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN nell’occhio o negli occhi affetti, una volta al giorno, somministrata al mattino o alla sera. Deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora.

I dati di letteratura disponibili su BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale (vedere paragrafo 5.1).

Se viene dimenticata una dose, il trattamento deve essere continuato con la dose successiva, secondo lo schema. Il dosaggio non deve superare quello di una goccia al giorno nell’occhio o negli occhi affetti.

Compromissione renale ed epatica

BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica o renale, per cui è necessario procedere con cautela nel trattamento di pazienti affetti da tali patologie.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Qualora fosse necessario l’impiego di più di un medicinale oftalmico per uso topico, instillare ciascun medicinale con un intervallo di almeno 5 minuti l’uno dall’altro.

Quando si utilizza un’occlusione nasolacrimale o se si chiudono le palpebre per 2 minuti, l’assorbimento sistemico è ridotto. Ciò potrebbe comportare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell’attività locale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principii attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Patologie delle vie aeree di tipo reattivo, comprese l’asma bronchiale in atto o pregressa e la broncopneumopatia cronica ostruttiva grave.

Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, non controllato da pace-maker. Scompenso cardiaco manifesto, shock cardiogeno.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Come altri medicinali oftalmici per uso topico, le sostanze attive (timololo/bimatoprost) presenti in BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN possono essere assorbite a livello sistemico. Non è stato osservato alcun incremento dell’assorbimento sistemico dei singoli principi attivi. A causa della componente beta-adrenergica, il timololo, potrebbe verificarsi lo stesso tipo di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altre reazioni avverse di quelle che si verificano con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Patologie cardiache

I pazienti con patologie cardiovascolari (per es. coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per segni di peggioramento delle patologie ed eventi avversi.

A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Patologie vascolari

I pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici gravi (cioè forme avanzate del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Patologie respiratorie

In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici.

BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN deve essere usato con cautela, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata (BPCO) e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.

Patologie endocrine

I medicinali che inducono un blocco beta-adrenergico devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, dal momento che i beta- bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell’ipoglicemia acuta.

I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i segni di ipertiroidismo. Patologie Corneali

I β-bloccanti oftalmici potrebbero indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela.

Altri agenti beta-bloccanti

L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti sistemici noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L’uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattiche

Durante il trattamento con i beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di gravi reazioni anafilattiche causate da allergeni di varia natura, possono essere più responsivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina impiegata abitualmente per il trattamento delle reazioni anafilattiche.

Distacco della coroide

Il distacco della coroide è stato riportato con la somministrazione di terapie inibenti la produzione dell’acqueo (es. timololo, acetazolamide) dopo procedure di filtrazione.

Anestesia chirurgica

Le preparazioni oftalmiche a base di β-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei β-agonisti, per esempio dell’adrenalina. L’anestesista deve essere informato se il paziente assume timololo.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Nei pazienti con anamnesi positiva di epatopatia lieve o con livelli iniziali anomali di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e/o bilirubina, il bimatoprost non ha causato reazioni avverse relative alla funzione epatica per oltre 24 mesi. Non si conoscono reazioni avverse causate dal timololo per via oftalmica sulla funzione epatica.

Alterazioni oculari

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati della possibilità di allungamento delle ciglia, scurimento delle palpebre o della pelle perioculare e aumento della pigmentazione marrone dell’iride poiché tali reazioni sono state rilevate durante il trattamento con bimatoprost e con BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN . L’aumento della pigmentazione iridea potrebbe essere permanente e potrebbe causare differenze di aspetto tra i due occhi quando è solo un occhio ad essere sottoposto a trattamento. Dopo la sospensione di BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN la pigmentazione dell’iride può essere permanente. Dopo 12 mesi di trattamento con BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN , l’incidenza della pigmentazione dell’iride è risultata pari allo 0,2%. Dopo 12 mesi di trattamento con un collirio contenente il solo bimatoprost, l’incidenza è stata dell’1,5% e non è aumentata dopo 3 anni di trattamento. Il cambiamento della pigmentazione dipende dall’aumento del contenuto di melanina nei melanociti piuttosto che dall’aumento del numero di melanociti. Gli effetti a lungo termine della maggiore pigmentazione iridea non sono noti. Le variazioni di colore dell’iride rilevate con la somministrazione oftalmica di bimatoprost potrebbero non essere osservabili per diversi mesi o anni. Né i nevi né le macchie iridee sembrano esser interessate dal trattamento. Per alcuni pazienti è stata riportata la reversibilità della pigmentazione dei tessuti periorbitali.

Casi di edema maculare, compreso edema maculare cistoide, sono stati riportati con BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN . BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN deve

quindi essere impiegato con cautela nei pazienti afachici, nei pazienti pseudoafachici con rottura della capsula posteriore del cristallino o nei pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare (ad esempio, intervento chirurgico intraoculare, occlusioni venose retiniche, malattia infiammatoria oculare e retinopatia diabetica).

BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da infiammazione intraoculare attiva (ad esempio uveite) poiché l’infiammazione potrebbe essere esacerbata.

Cute

Esiste la possibilità che si verifichi crescita di peli nelle aree cutanee che vengono ripetutamente in contatto con BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN . Pertanto è importante applicare BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN secondo le istruzioni ed evitare che coli sulla guancia o su altre aree cutanee.

Eccipienti

Il conservante presente in BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN , il benzalconio cloruro, può irritare gli occhi. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’applicazione e si devono attendere almeno 15 minuti prima della successiva applicazione. È noto che il benzalconio cloruro opacizza le lenti a contatto morbide, per cui il contatto con le lenti deve essere evitato.

È stato riportato che il benzalconio cloruro causa cheratopatia puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica. È quindi necessario un controllo clinico nei pazienti affetti da secchezza oculare o con cornea compromessa che facciano uso frequente o prolungato di BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN.

Altre patologie

BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN non è stato studiato in pazienti affetti da malattie infiammatorie oculari, glaucoma neovascolare, infiammatorio, ad angolo chiuso, glaucoma congenito o ad angolo stretto.

In studi riguardanti la somministrazione di bimatoprost 0,3 mg/l in pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare, è stato dimostrato che una più frequente esposizione dell’occhio a più di 1 dose giornaliera di bimatoprost potrebbe abbassare l’effetto di riduzione della PIO. I pazienti che utilizzano BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN con altri analoghi delle prostaglandine devono essere sottoposti a monitoraggio delle variazioni della pressione intraoculare.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione specifici con l’associazione fissa di bimatoprost/timololo.

Esiste la possibilità di ottenere effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione di beta-bloccanti oftalmici è somministrata in modo concomitante a preparati orali di calcio- antagonisti, guanetidina, agenti bloccanti beta-adrenergici, parasimpaticomimetici, antiaritmici (incluso amiodarone) e glicosidi digitalici.

È stato osservato un potenziamento del beta-blocco sistemico (ad esempio, riduzione della frequenza cardiaca, depressione) durante il trattamento combinato con inibitori di CYP2D6 (es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo.

Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull’uso dell’associazione fissa di bimatoprost/timololo in donne in gravidanza. BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Bimatoprost

Non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte al medicinale. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva a dosi elevate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).

Timololo

Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione, ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale.

Inoltre, nel neonato, sono stati osservati segni e sintomi di beta-blocco (es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al

parto. Se si somministra BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN fino al parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita. Gli studi condotti sugli animali trattati con timololo hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Timololo

I beta-bloccanti vengono escreti nel latte umano. Tuttavia, a dosi terapeutiche di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici dell’azione beta-bloccante nel neonato. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Bimatoprost

Non è noto se il bimatoprost sia escreto nel latte materno, ma viene escreto nel latte dei ratti. BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN non deve quindi essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Non esistono dati relativi agli effetti di BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN sulla fertilità nell’uomo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Come per altri trattamenti per uso oftalmico, se all’applicazione delle gocce si verifica un transitorio offuscamento della vista, il paziente prima di guidare o utilizzare macchinari, deve aspettare che la visione torni nitida.

04.8 Effetti indesiderati

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BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici che utilizzavano BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN sono state limitate a quelle riportate in precedenza per le singole sostanze attive bimatoprost e timololo. Nessuna nuova reazione avversa specifica per BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN è stata osservata durante gli studi clinici.

La maggior parte delle reazioni avverse riportate negli studi clinici che utilizzavano BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN ha riguardato gli occhi, è stata lieve e nessuna grave. In base ai dati clinici a 12 mesi, la reazione avversa più comunemente riportata è stata l’iperemia congiuntivale (prevalentemente da in traccia a lieve e ritenuta di natura non infiammatoria) nel 26% circa dei pazienti e ha portato alla sospensione del trattamento nell’1,5% dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella 1 presenta le reazioni avverse che sono state segnalate durante gli studi clinici con BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN (all’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità) o nel periodo post-marketing.

La frequenza delle possibili reazioni avverse elencate qui di seguito è definita mediante la seguente convenzione:

Molto comune	≥1/10
Comune	≥1/100, <1/10
Non comune	≥1/1.000, <1/100
Raro	≥1/10.000, <1/1.000
Molto raro	<1/10.000
Non nota	la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Tabella1

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	reazioni di ipersensibilità inclusi segni o sintomi di dermatite allergica, angioedema, allergia oculare
Disturbi psichiatrici	Non nota	insonnia, incubo
Patologie del sistema nervoso	Comune	cefalea, capogiro
Patologie del sistema nervoso	Non nota	disgeusia
Patologie dell’occhio	Molto comune	iperemia congiuntivale
	Comune	cheratite puntata, erosione corneale, sensazione di bruciore, irritazione della congiuntiva, prurito oculare, sensazione di puntura nell’occhio, sensazione di corpo estraneo, occhio secco, eritema della palpebra, dolore all’occhio, fotofobia, secrezione oculare, disturbi visivi, prurito palpebrale, peggioramento dell’acuità visiva, blefarite, edema palpebrale, irritazione dell’occhio, aumento della lacrimazione, allungamento delle ciglia
	Non comune	irite, edema congiuntivale, dolore palpebrale, sensazione anomala nell’occhio, astenopia, trichiasi, iperpigmentazione iridea, approfondimento del solco palpebrale, retrazione palpebrale, cambiamento di colore (scurimento) delle ciglia
	Non nota	edema maculare cistoide, tumefazione degli occhi, visione offuscata
Patologie cardiache	Non nota	bradicardia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	rinite
	Non comune	dispnea
	Non nota	broncospasmo (prevalentemente in pazienti con broncospasmo preesistente), asma
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	pigmentazione delle palpebre, irsutismo, iperpigmentazione della cute (perioculare)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non nota	alopecia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Non nota	affaticamento

Come altri medicinali oftalmici per uso topico, BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN (bimatoprost/timololo) viene assorbito nella circolazione sistemica. L’assorbimento del timololo può

causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Altre reazioni avverse che sono state osservate con una delle sostanze attive (bimatoprost o timololo) e potrebbero quindi verificarsi anche con BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN sono elencate qui di seguito nella Tabella 2:

Tabella 2

Classificazione per sistemi e organi					Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario					reazioni allergiche sistemiche inclusa anafilassi¹
Disturbi del metabolismo e della nutrizione					ipoglicemia¹
Disturbi psichiatrici					depressione¹, perdita di memoria¹
Patologie del sistema nervoso					sincope¹, accidente cerebrovascolare¹, aumento dei segni e dei sintomi della miastenia grave¹, parestesia¹, ischemia cerebrale¹
Patologie dell’occhio					ridotta sensibilità corneale¹, diplopia¹, ptosi¹, distacco della coroide in seguito a chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4)¹, cheratite¹, blefarospasmo¹, emorragia retinica², uveite²
Patologie cardiache					blocco atrioventricolare¹, arresto cardiaco¹, aritmia¹, insufficienza cardiaca¹, insufficienza cardiaca congestizia¹, dolore toracico¹, palpitazioni¹, edema¹
Patologie vascolari					ipotensione¹, ipertensione², fenomeno di Raynaud¹, sensazione di freddo alle estremità¹
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche					esacerbazione dell’asma², esacerbazione della BPCO², tosse¹
Patologie gastrointestinali					nausea^1,2, diarrea¹, dispepsia¹, secchezza della bocca¹, dolore addominale¹, vomito¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo					eruzione psoriasiforme¹ psoriasi¹, rash cutaneo¹	o	esacerbazione	della
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo					mialgia¹
Patologie mammella	dell’apparato	riproduttivo	e	della	disfunzione sessuale¹, riduzione della libido¹
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione					astenia^1,2
Esami diagnostici					anomalie degli esami di funzionalità epatica²

1 reazioni avverse osservate con timololo in monoterapia

2 reazioni avverse osservate con bimatoprost in monoterapia

Reazioni avverse segnalate con colliri contenenti fosfato

Molto raramente, in pazienti con grave compromissione della cornea, sono stati riportati casi di calcificazione corneale associata all’utilizzo di colliri contenenti fosfato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

04.9 Sovradosaggio

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È improbabile che si verifichi un sovradosaggio topico con BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN o che questo sia associato a tossicità.

Bimatoprost

Nel caso in cui BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN venga ingerito accidentalmente, potrebbe essere utile sapere che: in studi effettuati su ratti e topi della durata di due settimane, si è riscontrato che la somministrazione orale di dosi di bimatoprost fino a 100 mg/kg al giorno non ha determinato alcuna tossicità. Tale dose espressa in mg/m² è almeno 70 volte superiore alla dose contenuta in un flacone di BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN accidentalmente somministrata a un bambino di 10 kg.

Timololo

I sintomi da sovradosaggio del timololo per via sistemica includono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, capogiro, respiro corto e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti con insufficienza renale ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente.

In caso di sovradosaggio, è necessario un trattamento sintomatico e di sostegno.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici – sostanze beta-bloccanti – codice ATC: S01ED51 Meccanismo d’azione

BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN è costituito da due principi attivi: bimatoprost e timololo. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata grazie a dei meccanismi d’azione complementari e l’effetto combinato determina una riduzione della PIO più marcata rispetto a quanto si ottiene con la somministrazione di uno o l’altro dei componenti singolarmente. BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN agisce rapidamente.

Il bimatoprost è una potente sostanza attiva ipotensiva oculare. È una prostamide sintetica, strutturalmente correlata alla prostaglandina F_2α (PGF_2α) ma che non agisce attraverso alcun recettore prostaglandinico conosciuto. Il bimatoprost imita selettivamente gli effetti di sostanze biosintetiche recentemente scoperte, chiamate prostamidi. Il recettore prostamidico, comunque, non è stato ancora strutturalmente identificato. Il meccanismo d’azione con il quale il bimatoprost riduce la pressione intraoculare nell’uomo è l’aumento del deflusso dell’umore acqueo sia trabecolare che uveo-sclerale.

Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici beta₁ e beta₂, privi di una significativa attività simpaticomimetica intrinseca, di diretta attività sedativa del miocardio, o di attività anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la PIO riducendo la produzione dell’umore acqueo. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente, ma è probabile che venga inibita l’eccessiva sintesi di AMP ciclico indotta da stimolazione beta-adrenergica endogena.

Effetti clinici

La riduzione della PIO prodotta da BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN non è inferiore a quella ottenuta con la terapia in associazione non fissa del bimatoprost (una volta al giorno) e del timololo (due volte al giorno).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN nei bambini di età tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Il medicinale BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN

La determinazione delle concentrazioni plasmatiche di bimatoprost e timololo è stata effettuata in uno studio in crossover su soggetti sani che ha messo a confronto le monoterapie e BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN . L’assorbimento sistemico di ciascun componente è risultato minimo e non influenzato dalla somministrazione congiunta in una singola formulazione.

In due studi della durata di 12 mesi, nei quali è stato valutato l’assorbimento sistemico, non si è osservato alcun accumulo dell’uno o dell’altro componente.

Bimatoprost

In vitro il bimatoprost penetra bene nella cornea e nella sclera umana. Dopo somministrazione oculare, l’esposizione sistemica al bimatoprost è molto bassa, senza fenomeni di accumulo nel tempo. Dopo somministrazione giornaliera di una goccia di bimatoprost allo 0,03% in entrambi gli occhi, per un periodo di due settimane, la concentrazione ematica raggiungeva il picco entro 10 minuti dopo l’instillazione e scendeva al di sotto del limite più basso di rilevazione (0,025 ng/ml) entro 1,5 ore dopo la somministrazione. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono risultati simili al 7° e al 14° giorno, ed erano rispettivamente di circa 0,08 ng/ml e di 0,09 ng•h/ml indicando che si era raggiunta una concentrazione costante di farmaco durante la prima settimana di somministrazione oftalmica.

Il bimatoprost viene distribuito moderatamente nei tessuti corporei e il volume sistemico di distribuzione nell’uomo allo steady-state era 0,67 l/kg. Nel sangue umano, il bimatoprost si trova principalmente nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche del bimatoprost è di circa l’88%.

Dopo la somministrazione oftalmica, il bimatoprost risulta il maggiore componente circolante nel sangue, una volta raggiunta la circolazione sistemica. Il bimatoprost, sottoposto poi a ossidazione, N- deetilazione e glucuronidazione va a formare diversi metaboliti.

Il bimatoprost viene eliminato principalmente tramite escrezione renale fino al 67% di una dose endovenosa somministrata in volontari sani è stata escreta per via urinaria, il 25% della dose tramite le feci. L’emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, è stata di circa

45 minuti; la clearance totale del sangue è stata di 1,5 l/h/kg.

Caratteristiche in pazienti anziani

Dopo due somministrazioni giornaliere, il valore medio di AUC_0-24h pari a 0,0634 ng•h/ml di bimatoprost nei pazienti anziani (soggetti di 65 anni o oltre) è risultato significativamente più alto rispetto al valore di 0,0218 ng•h/ml riscontrato in soggetti giovani sani. Questo risultato non è tuttavia importante dal punto di vista clinico in quanto l’esposizione sistemica sia nei soggetti anziani che nei giovani è rimasta, con somministrazioni oculari, molto bassa. Non è stato riscontrato accumulo di bimatoprost nel sangue con il passare del tempo, mentre il profilo di sicurezza è risultato simile sia nei pazienti anziani che in quelli giovani.

Timololo

Dopo somministrazione oculare di un collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, si è avuto un picco di concentrazione di timololo nell’umore acqueo pari a 898 ng/ml dopo 1 ora dalla somministrazione. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente nel fegato. L’emivita plasmatica del timololo è di circa 4-6 ore. Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto, come tale e sotto forma di metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Il medicinale BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN

Studi di tossicità in seguito a somministrazioni ripetute di BIMATOPROST E TIMOLOLO BIOGARAN non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo. Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è stato definito con chiarezza.

Bimatoprost

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale cancerogeno.

Studi condotti sui roditori hanno causato aborto specie-specifico a livelli di esposizione da 33 a 97 volte quelli raggiunti nell’uomo dopo somministrazione oculare.

Nelle scimmie la somministrazione oculare giornaliera di bimatoprost a concentrazioni ≥0,03% per un anno, ha causato un aumento della pigmentazione iridea ed effetti perioculari reversibili dose dipendenti, caratterizzati da un prominente solco superiore e/o inferiore e da allargamento della fessura palpebrale. L’aumento della pigmentazione iridea sembrerebbe dovuto ad una aumentata stimolazione nella produzione di melanina nei melanociti e non all’aumento del numero di melanociti. Non sono state osservate modificazioni funzionali o microscopiche legate agli effetti perioculari, ed è sconosciuto il meccanismo d’azione relativo ai cambiamenti perioculari riscontrati.

Timololo

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione.