Darunavir 400 800 Zentiva: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Darunavir 75 150 600 Zentiva

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Darunavir 75 150 600 Zentiva: ultimo aggiornamento pagina: 24/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Darunavir Zentiva 800 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 0,576 mg di rosso ponceau 4R (E124).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film rosso scuro, lisce, ovali, biconvesse di circa 20 mm di lunghezza e 10 mm di larghezza.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Darunavir Zentiva, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

Darunavir Zentiva, co-somministrato con cobicistat, è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) in adulti e adolescenti (di almeno 12 anni di età, di peso corporeo pari o superiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).

Darunavir Zentiva 800 mg compresse può essere utilizzato per un regime appropriato per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 adulti e pediatrici a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 40 kg che sono: naïve al trattamento con antiretrovirali (ART) (vedere paragrafo 4.2).

precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA ˂ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/l. Nel decidere di iniziare un trattamento con Darunavir Zentiva in pazienti precedentemente trattati con ART, l’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di Darunavir Zentiva (vedere sezioni 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo che la terapia con Darunavir Zentiva è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni e raccomandazioni per i medicinali co-somministrati in base al fatto che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Posologia

Darunavir Zentiva deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Zentiva, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir come appropriato. Cobicistat non è indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 12 anni e di peso corporeo inferiore ai 40 kg.

Il Darunavir è anche disponibile come sospensione orale per l’uso in pazienti impossibilitati a deglutire le compresse di Darunavir Zentiva (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della sospensione orale contenente il darunavir).

Pazienti adulti naïve all’ ART

La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno assunta con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunta con il cibo. Darunavir Zentiva 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.

Pazienti adulti precedentemente trattati con ART

I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA ˂ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/l (vedere sezione 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. Darunavir Zentiva 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.

In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se il test genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno in associazione a ritonavir 100 mg due volte al giorno assunti con il cibo. Vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Zentiva 600 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale contenente il darunavir.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) La dose raccomandata è 800 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno da assumere con il cibo o 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno da assumere con il cibo (in pazienti adolescenti di almeno 12 anni di età). Darunavir Zentiva 800 mg compresse può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Zentiva nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Zentiva nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

I dosaggi raccomandati sono i seguenti:

In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA ˂ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/l (vedere sezione 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo o da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno da assumere con il cibo (in pazienti adolescenti di almeno 12 anni di età). Darunavir Zentiva 800 mg può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Zentiva nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART, o se non è disponibile il test del genotipo, il dosaggio del regime terapeutico raccomandato è descritto nei Riassunti delle Caratteristiche del prodotto di 100 mg/ml sospensione orale contenente,il darunavir i 75 mg, 150 mg o .Darunavir Zentiva 600 mg compresse.

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose giornaliera di Darunavir Zentiva e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma il prima possibile la dose prescritta di Darunavir Zentiva con cobicistat o ritonavir insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose dimenticata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore.

In caso di vomito entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di Darunavir Zentiva con cobicistat o ritonavir insieme al cibo il prima possibile. Se il vomito si manifesta più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario che il paziente assuma un’altra dose di Darunavir Zentiva con cobicistat o ritonavir fino all’orario abituale della dose successiva.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni disponibili sono limitate e, di conseguenza, Darunavir Zentiva deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque Darunavir Zentiva deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi Darunavir Zentiva non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Danno renale

Nei pazienti affetti da danno renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti.

Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e questo può condurre ad un modesto aumento della creatinina sierica e una riduzione modesta della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità dell’eliminazione renale può essere fuorviante.

Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene co-somministrato qualsiasi altro medicinale che richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil.

Per maggiori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Popolazione pediatrica

Darunavir Zentiva non deve essere utilizzato nei bambini

di età inferiore ai 3 anni a causa di problemi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3), o con peso corporeo inferiore ai 15 kg, in quanto non è stata stabilita la dose per questa

popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo

5.1).

Darunavir Zentiva con cobicistat non deve essere usato in bambini da 3 a 11 anni di età e di peso < 40 kg dal momento che la dose di cobicistat da utilizzare in questi bambini non è stata stabilita (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Le compresse di Darunavir Zentiva 800 mg non sono adatte a questa popolazione di pazienti. Sono disponibili altre formulazioni, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir 75 mg, 150 mg e Darunavir Zentiva 600 mg compresse e 100 mg/ml sospensione orale contenente il darunavir.

Gravidanza e postpartum

Non occorre apportare nessun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir Zentiva/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pertanto, la terapia con darunavir /cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con darunavir/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Darunavir Zentiva/ritonavir può essere considerata un’alternativa terapeutica.

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istdruiti ad assumere Darunavir Zentiva con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Il trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati a causa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat:

Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ci si aspetta che la co-somministrazione con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat che possono portare ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat e non quando è potenziato con ritonavir:

Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori di CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico. I potenti induttori di CYP3A includono ad es: carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Darunavir potenziato sia con ritonavir che con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A, il che risulta in un aumento dell’esposizione al medicinale co- somministrato. Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali, per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche è associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente, è controindicato (si applica a darunavir sia esso associato con ritonavir o cobicistat). Questi principi attivi comprendono ad esempio: alfuzosina

amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina

astemizolo, terfenadina

colchicina, quando utilizzata in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica (vedere paragrafo 4.5) derivati dell’ergot (quali diidroergotamina, ergotamina,

ergometrina e metilergonovina)

elbasvir/grazoprevir

cisapride

dapoxetina

domperidone

naloxegol

lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le

precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5) sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) dabigatran, ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir 800 mg deve sempre essere somministrato per via orale con cobicistat o con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di cobicistat o di ritonavir.

Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera

Darunavir usato in associazione a cobicistat o a basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir Zentiva/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di Cmin (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e potrebbero non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare un fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con darunavir/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con darunavir/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.6). La somministrazione di Darunavir Zentiva con ritonavir a basso dosaggio può essere considerata un’alternativa.

Anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età

superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate, a eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente il darunavir/ritonavir+raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente il darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre- esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir usato in combinazione con cobicistat o una bassa dose di ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir usato in combinazione con cobicistat o una bassa dose di ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno assumendo darunavir usato in combinazione con cobicistat o una bassa dose di ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti e darunavir è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Danno renale

Nei pazienti con danno renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo deve essere tenuto in considerazione se darunavir con cobicistat viene somministrato in pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP di cobicistat).

Al momento ci sono dati non adeguati per determinare se la co- somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto al regime che include tenofovir disoproxil senza cobicistat.

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli PI. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (inclusi concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico nel caso in cui abbiano gonfiori e dolori alle articolazioni, rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori a quelle raccomandate.

Gli effetti sui medicinali co-somministrati possono, quindi, essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5.

Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti

Darunavir ha differenti profili di interazione che dipendono dal fatto che il medicinale sia potenziato con ritonavir o con cobicistat: Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: l’uso concomitante di darunavir/cobicistat e potenti induttori di CYP3A è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato l’uso concomitante di deboli o moderati induttori di CYP3A (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine di trasporto (vedere paragrafo 4.5). Se si passa dal potenziatore farmacocinetico ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. Una riduzione della dose del farmaco co- somministrato può essere necessaria in questi casi.

Efavirenz in associazione con darunavir potenziato può determinare C_min subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir, l’associazione darunavir/ritonavir deve essere somministrata alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir 75 mg, 150 mg e Darunavir Zentiva 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.5).

Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp; vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di lmmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Le compresse di Darunavir Zentiva contengono rosso ponceau 4R (E124) che può causare reazioni allergiche.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il profilo di interazione di darunavir può differire a causa dell’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore farmacocinetico) Darunavir e ritonavir sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir.

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella seguente (es. indinavir, azoli antifunginei come clotrimazolo).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore farmacocinetico) Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la co- somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in una esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir. Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione di CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori di CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori di CYP3A (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, fluticasone e bosentan) non è raccomandata (vedere tabella delle interazioni seguente). Per la co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezione seguente).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir

Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co- somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretto indice terapeutico) (vedere paragrafo 4.3).

La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con farmaci che hanno uno o più

metaboliti attivi formati dal CYP3A può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi metaboliti attivi, portando potenzialmente alla perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò, darunavir deve essere somministrato solo in associazione con un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co- somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co- somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3, e la co-somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere di seguito la Tabella delle interazioni).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat

Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2).

Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle interazioni

Gli studi di interazioni sono stati condotti solo negli adulti. Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2, Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga usato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “N.D.”) .

Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per darunavir sia quando co-somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “darunavir potenziato”.

La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva e quindi il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ciascun farmaco che viene co-somministrato con darunavir deve essere consultato per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co- somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22%	Darunavir potenziato e
	dolutegravir C_24h ↓ 38%	dolutegravir, può essere
	dolutegravir C_max ↓ 11%	usato senza
	darunavir ↔*	aggiustamenti della dose.
	* Usando studi di
	confronto incrociati ai
	dati storici di
	farmacocinetica
Raltegravir	Alcuni studi clinici	Allo stato attuale l’effetto
	suggeriscono che	di raltegravir sulle
	raltegravir può causare	concentrazioni
	una modesta riduzione	plasmatiche di darunavir
	delle concentrazioni	non appare clinicamente
	plasmatiche di	rilevante. Darunavir
	darunavir.	potenziato e raltegravir
		possono essere usati
		senza aggiustamenti
		della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina	didanosina AUC ↓ 9%	Darunavir potenziato e
400 mg una volta al	didanosina C_min ND	didanosina può essere
giorno	didanosine C_max ↓ 16%	utillizzato senza
	darunavir AUC ↔	aggiustamenti della dose.
	darunavir C_min ↔	Didanosina si deve
	darunavir C_max ↔	somministrare a stomaco
		vuoto, perciò deve essere
		somministrata 1 ora
		prima o 2 ore dopo la
		somministrazione di
		darunavir potenziato.

Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno	tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir C_min ↑ 37% tenofovir C_max ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir C_min ↑ 24% #darunavir C_max ↑ 16% (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)	Il monitoraggio della funzionalità renale può essere indicato quando darunavir potenziato è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
		Darunavir co- somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di tenofovir disoproxil.
Emtricitabina/tenofo vir Alafenamide	Tenofovir alafenamide ↔ Tenofovir ↑	La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in co-somministrazione con darunavir potenziato è di 200/10 mg una volta al giorno.
Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non sono attese interazioni tra questi medicinali e darunavir potenziato.	Darunavir potenziato può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Darunavir co- somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina e lamivudina.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)

Efavirenz 600 mg una volta al giorno	efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz C_min ↑ 17% efavirenz C_max ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir C_min ↓ 31% #darunavir C_max ↓ 15% (↑ efavirenz dall’inibizione di CYP3A) (↓ darunavir dall’inibizione di CYP3A)	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir, co- somministrato con una bassa dose di ritonavir, è dato in associazione con efavirenz.
		Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare C_min sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
		La co-somministrazione di darunavir co- somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina 100 mg due volte al giorno	etravirina AUC ↓ 37% etravirina C_min ↓ 49% etravirina C_max ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir C_min ↔ darunavir C_max ↔	Darunavir, co- somministrato con una bassa dose di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
		La co-somministrazione di darunavir co- somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Nevirapina 200 mg due volte al	nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina C_min ↑ 47%	Darunavir, co- somministrato con una

giorno	nevirapina C_max ↑ 18% #darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione di CYP3A)	bassa dose di ritonavir e nevirapina, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di darunavir co- somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina C_min ↑ 178% rilpivirina C_max ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 11% darunavir C_max ↔	Darunavir potenziato e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir⁵
Atazanavir 300 mg una volta al giorno	atazanavir AUC ↔ atazanavir C_min ↑ 52% atazanavir C_max ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir C_min ↔ #darunavir C_max ↔	Darunavir, co- somministrato con una bassa dose di ritonavir ed atazanavir, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.	Darunavir, co- somministrato con cobicistat, non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co- somministrazione di un inibitore di CYP3A⁴ (vedere paragrafo 4.5).
Indinavir	indinavir AUC ↑ 23%	Quando usato in
800 mg due volte al	indinavir C_min ↑ 125%	associazione con
giorno	indinavir C_max ↔	darunavir co-
	#darunavir AUC ↑ 24%	somministrato con una
	#darunavir C_min ↑ 44%	bassa dose di ritonavir, in
	#darunavir C_max ↑ 11%	caso di intolleranza, può

Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/riton avir 800/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.

essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
Darunavir, co- somministrato con cobicistat, non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co- somministrazione di un inibitore di CYP3A⁴ (vedere paragrafo 4.5).

Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↓ 26% #darunavir C_min ↓ 42% #darunavir C_max ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir C_min ↓ 18% saquinavir C_max ↓ 6% Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/rito navir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.	Non è raccomandato associare darunavir, co- somministrato con una bassa dose di ritonavir, con saquinavir. Darunavir, co- somministrato con cobicistat, non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co- somministrazione di un inibitore di CYP3A⁴ (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir⁵
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno	lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir C_min ↑ 23% lopinavir C_max ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir C_min ↓ 51%‡ darunavir C_max ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir C_min ↑ 13% lopinavir C_max ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir C_min ↓ 55% darunavir C_max ↓ 21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati	A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di darunavir potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
CCR⁵ ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno	maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc C_min ND maraviroc C_max ↑ 129% le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici.	La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con darunavir potenziato.

ANTAGONISTI DEL RECETTORE α¹-ADRENERGICO
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. (inibizione di CYP3A)	La co-somministrazione di darunavir potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiata. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir potenziato.	L’uso concomitante con darunavir potenziato può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiedere il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINA/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridile Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina	Non studiata. È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici (inibizione di CYP3A e/o CYP2D⁶).	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co-somministrati con darunavir potenziato. La co-somministrazione di darunavir potenziato e amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg dose singola	digossina AUC ↑ 61% digossina C_min ND digossina C_max ↑ 29% (↑ digossina dovuto alla probabile inibizione di P- gp)	Dal momento che la digossina ha un ristretto indice terapeutico si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir potenziato. La digossina deve essere titolata attentamente per

		ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno	claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina C_min ↑ 174% claritromicina C_max ↑ 26% #darunavir AUC↓ 13% #darunavir C_min ↑ 1% #darunavir C_max ↓ 17% Le concentrazioni di 14- OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associate con darunavir/ritonavir (↑ claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp).	È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir potenziato. Per i pazienti con danno renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della claritromicina, per stabilire il dosaggio raccomandato.
ANTICOAGULANTI/ INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban	Non studiata. La co-somministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante, che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (inibizione di CYP3A e/o P-gp).	L’uso di darunavir potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandato.
Dabigatran Ticagrelor Clopidogrel	Non studiato. La co-somministrazione con darunavir potenziato può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a dabigatran o ticagrelor. Non studiato. Ci si	La co-somministrazione di darunavir potenziato con dabigatran o ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione

	aspetta che la somministrazione concomitante di clopidogrel e darunavir potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l’attività antipiastrinica di clopidogrel	di clopidogrel con darunavir potenziato non è raccomandata È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione da CYP (ad es. prasugrel).
Warfarin	Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co- somministrato con darunavir potenziato.	Si raccomanda che l’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associato con darunavir potenziato.
ANTICONVULSANTI
Fenobarbitale Fenitoina	Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e del suo potenziatore farmacocinetico (induzione degli enzimi CYP450).	Darunavir, co- somministrato con una bassa dose di ritonavir, non deve essere usato in associazione con questi medicinali. L’uso di questi medicinali con darunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno	carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina C_min ↑ 54% carbamazepina C_max ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 15% darunavir C_max ↔	Non si raccomanda un aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co- somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la

		concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir. L’uso di carbamazepina con darunavir co- somministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Clonazepam	Non studiata. La co- somministrazione di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam (inibizione del CYP3A).	Quando darunavir potenziato è co-somministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico.

ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina ²⁰ mg una volta al giorno Sertralina ⁵⁰ mg una volta al giorno Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone	paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina C_min ↓ 37% paroxetina C_max ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir C_min ↔ #darunavir C_max ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina C_min ↓ 49% sertralina C_max ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir C_min ↓ 6% #darunavir C_max ↔ In contrasto a questi dati con darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione di CYP2D⁶ e/o CYP3A). L’uso concomitante di darunavir potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo (inibizione di CYP2D⁶ e/o CYP3A).	Se gli antidepressivi sono co-somministrati con darunavir potenziato, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, i pazienti in trattamento con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano ad assumere darunavir potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir potenziato è co-somministrato con questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTIDIABETICI
Metformina	Non studiata. In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir co- somministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina (inibizione di MATE¹).	Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono darunavir co- somministrato con cobicistat (non applicabile per darunavir co-somministrato con ritonavir).

ANTIEMETICI
Domperidone	Non studiata.	La co-somministrazione di domperidone con darunavir potenziato è controindicata.
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (induzione degli enzimi CYP450). Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co- somministrato con darunavir co- somministrato con cobicistat (inibizione degli enzimi CYP450).	Voriconazolo non deve essere co-somministrato con darunavir potenziato a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.

Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo Clotrimazolo	Non studiata. Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo o fluconazolo può aumentare le concentrazioni di darunavir (inibizione di CYP3A e/o della P-gp). Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC_24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello).	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria la co-somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
MEDICINALI ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina (inibizione di CYP3A e/o P-gp).	Se è richiesta una terapia con darunavir potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con normale funzionalità epatica o renale. Per i pazienti con danno renale o compromissione epatica la somministrazione di colchicina con darunavir potenziato è controindicata (vedi paragrafi 4.3 e 4.4).
ANTIMALARICI
Artemetere/ Lumefantrina	artemetere AUC ↓ 16% artemetere C_min ↔	L’associazione darunavir potenziato e

80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e ⁶⁰ ore	artemetere C_max ↓ 18% diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina C_min ↔ diidroartemisinina C_max ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina C_min ↑ 126% lumefantrina C_max ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 13% darunavir C_max ↔	artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina	Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A⁴ e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con una bassa dose di ritonavir, sono state osservate, con elevata frequenza, reazioni epatiche con rifampicina.	L’associazione di rifapentina e darunavir potenziato non è raccomandata. L’associazione di rifampicina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Rifabutina 150 mg a giorni alterni	rifabutina AUC ↑ 55% rifabutina C_min ↑ ND rifabutina C_max ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir C_min ↑ 68% darunavir C_max ↑ 39% somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-0-desacetyl metabolita) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg, una volta al giorno, in monoterapia e 150 mg, a giorni alterni, in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-0-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-0- deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la C_max è rimasta comparabile. I dati sul confronto con la dose di riferimento, 150 mg una volta al giorno, non sono disponibili.	Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir co- somministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die.
	(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento	La co-somministrazione di rifabutina e darunavir co-somministrato con cobicistat non è

dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir, co- somministrato con 100 mg di ritonavir, era co- somministrato con rifabutina (150 mg a
giorni alterni).

raccomandata.

ANTINEOPLASTICI
Dasatini b Nilotinib Vinblasti na Vincristi na Everolim us Irinoteca n	Non studiata. È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici (inibizione di CYP3A).	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co- somministrazione con darunavir potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir potenziato deve essere fatta con cautela. L’impiego concomitante di everolimus o irinotecan e darunavir potenziato, non è raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	Non studiata. È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A).	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Sertindolo	Non studiata. È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A, CYP2D⁶ e/o P-gp).	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati con darunavir potenziato. La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e lurasidone, pimozide o sertindolo è

controindicata (vedere
paragrafo 4.3).

β-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo Timololo	Non studiata. È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β- bloccanti (inibizione di CYP2D⁶).	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato è co- somministrato con β- bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei β- bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil	Non studiata. È previsto che darunavir potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti del canale del calcio (inibizione di CYP3A e/o CYP2D⁶).	Si raccomanda il monitoraggio clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir potenziato.

CORTICOSTEROIDI

Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 μg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (IC 90%: 82 – 89%). Sono attesi effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.	L’utilizzo concomitante di darunavir potenziato e corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione) metabolizzati da CYP3A può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A non è raccomandata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.
	Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali potrebbero aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir potenziato, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.

Desametasone (sistemico)	Non studiata. Desametasone potrebbe ridurre le comcentrazioni plasmatiche di darunavir (induzione di CYP3A).	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir potenziato.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico (induzione di CYP3A).	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. La co-somministrazione di darunavir co- somministrato con cobicistat e bosentan non è raccomandata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS³-4°
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir potenziato	L’uso concomitante di
	può aumentare	darunavir potenziato e
	l’esposizione a	elbasvir/grazoprevir è
	grazoprevir	controindicato (vedere
	(inibizione di CYP3A e	paragrafo 4.3).
	OATP1B).

Glecaprevir/pibrenta	Sulla base di	Non è raccomandata la
svir	considerazioni teoriche	cosomministrazione
	darunavir potenziato	di darunavir potenziato
	può aumentare	con
	l’esposizione a	glecaprevir/pibrentasvir.
	glecaprevir e
	pibrentasvir.
	(inibizione di P-gp, BCRP
	e/o
	OATP1B¹/3)

PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San	Non studiata.	Darunavir potenziato non
Giovanni	È previsto che l’erba di	deve essere usato in
(Hypericum	San Giovanni diminuisca	concomitanza a prodotti
perforatum)	le concentrazioni	contenenti Erba di San
	plasmatiche di darunavir	Giovanni (Hypericum
	o il suo potenziatore	perforatum) (vedere
	farmacocinetico	paragrafo 4.3).
	(induzione di CYP450).	Se un paziente sta già
		assumendo l’Erba di San
		Giovanni, sospendere il
		trattamento con
		quest’ultima e se
		possibile dosare la carica
		virale. L’esposizione a
		darunavir (ed anche a
		ritonavir) può aumentare
		sospendendo l’Erba di
		San Giovanni. L’effetto
		induttivo permane per
		almeno altre 2 settimane
		dopo la cessazione del
		trattamento con l’Erba di
		San Giovanni.
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina	Non studiata.	L’aumento delle
Simvastatina	È previsto che	concentrazioni
	lovastatina e	plasmatiche di
	simvastatina abbiano un	lovastatina o
	marcato aumento della	simvastatina può causare
	concentrazione	miopatia, inclusa la
	plasmatica quando co-	rabdomiolisi. È pertanto
	somministrati con	controindicato l’uso
	darunavir potenziato	concomitante di
	(inibizione di CYP3A).	darunavir potenziato con
		lovastatina e
		simvastatina (vedere
		paragrafo 4.3).

Atorvastatina ¹⁰ mg una volta al giorno	atorvastatina AUC ↑ 3 – 4 volte atorvastatina C_min ↑ ≈ 5.5 – 10 volte atorvastatina C_max ↑ ≈ 2 volte #darunavir/ritonavir atorvastatina AUC ↑ 290% atorvastatina Cmax ↑ 319% atorvastatina Cmin ND con darunavir/cobicistat 800/150 mg	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
Pravastatina	pravastatina AUC ↑	Quando è necessaria la
⁴⁰ mg dose singola	81%*	somministrazione di
	pravastatina C_min ND	pravastatina e darunavir
	pravastatina C_max ↑ 63%	potenziato, si
	* un aumento fino a	raccomanda di iniziare
	cinque volte è stato	con la dose minore
	evidenziato in un	possible di pravastatina e
	limitato sottoinsieme di	04.6 Gravidanza e allattamento Indice
	soggetti	all’effetto terapeutico
		desiderato controllando
		contemporaneamente la
		sicurezza.

Rosuvastatina ¹⁰ mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC ↑ 48%² rosuvastatina C_max ↑ 144%² * basati su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir rosuvastatina AUC ↑ 93%¹ rosuvastatina Cmax ↑ 277%¹ rosuvastatina Cmin ND¹ § con darunavir/cobicistat 800/150 mg	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide	In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando co- somministrato (inibizione del CYP3A).	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H₂
Ranitidina 150 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↔ #darunavir C_min ↔ #darunavir C_max ↔	Darunavir potenziato può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H₂ senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus	Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co- somministrati con darunavir potenziato (inibizione di CYP3A)	È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co- somministrati. L’uso concomitante di everolimus e darunavir potenziato non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiata. L’uso concomitante di	L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir

	salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	potenziato non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno	R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone C_min ↓ 15% R(-) metadone C_max ↓ 24% Darunavir/cobicistat può, invece, aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere RCP cobicistat).	Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di metadone quando si inizia la co- soministrazione con darunavir potenziato. Tuttavia, può essere comunque necessario un aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. Pertanto, è raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Buprenorfina/naloxo ne 8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno	buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina C_min ↔ buprenorfina C_max ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina C_min ↑ 71% norbuprenorfina C_max ↑ 36% naloxone AUC ↔ naloxone C_min ND naloxone C_max ↔	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co- soministrata con darunavir potenziato ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per i segni di tossicità agli oppiacei.
Fentanil Ossicodone	In base a considerazioni teoriche	Quando darunavir potenziato è

Tramadolo	darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici (inibizione di CYP2D⁶ e/o CYP3A).	co-somministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo Noretindrone 35 μg/1 mg una volta al giorno	drospirenone AUC ↑ 58% drospirenone Cmin ND drospirenone Cmax ↑ 15% etinilestradiolo AUC ↓ 30% etinilestradiolo Cmin ND etinilestradiolo Cmax ↓ 14% € con darunavir/cobicistat etinilestradiolo AUC ↓ 44% etinilestradiolo Cmin ↓ 62% etinilestradiolo Cmax ↓ 32% noretindrone AUC ↓ 14% noretindrone Cmin ↓ 30% noretindrone Cmax ↔ β con darunavir/ritonavir	Quando darunavir viene Co-somministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia. Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir potenziato. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
ANTAGONISTI OPPIOIDI
Naloxegol	Non studiata.	La co-somministrazione di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI, TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil	In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile	L’associazione di avanafil e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di

Tadalafil Vardenafil

fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co- somministrato con darunavir e una bassa dose di ritonavir.

altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in dose singola non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.

Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil	Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil (inibizione di CYP3A).	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con darunavir potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi, la co- somministrazione di darunavir potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir potenziato non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo ²⁰ mg una volta al giorno	#darunavir AUC ↔ #darunavir C_min ↔ #darunavir C_max ↔	Darunavir potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zolpidem Midazolam (orale) Triazolam	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co-somministrazione con darunavir potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se darunavir potenziato è co-somministrato con midazolam per via

	Se midazolam parenterale è co- somministrato con darunavir potenziato questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte.	parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.
		La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
TRATTAMENTO PER L’EIACULAZIONE PRECOCE
Dapoxetina	Non studiata.	La co-somministrazione di darunavir Potenziato con dapoxetina è controindicata.
FARMACI UROLOGICI
Fesoterodina	Non studiata.	Usare con cautela.
Solifenacina		Monitorare per le reazioni
		avverse di fesoterodina o
		solifenacina, potrebbe
		essere
		necessaria la riduzione
		della dose
		di fesoterodina o
		solifenacina.

# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”).

† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos), amprenavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali cosi come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e ad un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino. La terapia con darunavir/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con darunavir/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Allattamento

Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Darunavir, in co-somministrazione con cobicistat o ritonavir, non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co- somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir ed è necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.9 Sovradosaggio

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, cefalea e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati) il 66,5 % dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%) e eruzione cutanea (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, eruzione cutanea e vomito.

Per le informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), raro (≥ 1/10.000; < 1/1.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenz a	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	non comune	herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico	non comune	trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
Patologie del sistema emolinfopoietico	raro	aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario	non comune	sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco) ipersensibilità
Patologie endocrine	non comune	ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	comune	diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	non comune	gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici	comune	Insomnia
	non comune	depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido
	raro	stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso	comune	cefalea, neuropatia periferica, capogiri
	non comune	letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
	raro	sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio	non comune	iperemia congiuntivale, secchezza oculare
Patologie dell’occhio	raro	disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto	non comune	Vertigini

Patologie cardiache	non comune	infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia
Patologie cardiache	raro	infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari	non comune	ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	non comune	dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	raro	Rinorrea
Patologie gastrointestinali	molto comune	Diarrea
	comune	vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
	non comune	pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale
	raro	stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari	comune	aumento di alanina aminotransferasi
Patologie epatobiliari	non comune	epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	comune	eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo- papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
	non comune	angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
	raro	DRESS, sindrome di Stevens- Johnson, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
	non nota	necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	non comune	mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
	raro	irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie	non comune	insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria
Patologie renali ed urinarie	raro	diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	non comune	disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	comune	astenia, affaticamento
	non comune	piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
	raro	brividi, sensazioni anomale, xerosi

Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adulti

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenz a	Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario	comune	(farmaco-) ipersensibilità
Disturbi del sistema immunitario	non comune	sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Disturbi del metabolismo e della nutrizione	comune	anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici	comune	sogni anormali
Patologie del sistema nervoso	molto comune	Cefalea
Patologie gastrointestinali	molto comune	diarrea, nausea
	comune	vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici
	non comune	pancreatite acuta
Patologie epatobiliari	comune	aumento degli enzimi epatici
Patologie epatobiliari	non comune	epatite, epatite citolitica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	molto comune	eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo- papulare, papulare, eritematoso, eruzione cutanea con prurito, eruzione cutanea generalizzata e dermatite allergica)
	comune	angioedema, prurito, orticaria
	raro	reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, sindrome di Stevens-Johnson
	non nota	necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	comune	mialgia
	non comune	osteonecrosi*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	non comune	ginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	comune	affaticamento
	non comune	astenia*
Esami diagnostici	comune	aumento della creatinina ematica

* queste reazioni avverse non sono state riportate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat.

Descrizione di reazione avverse selezionate

Eruzione cutanea

Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Le eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza di darunavir con ritonavir in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1): 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali.

21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno, in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno, in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.

La valutazione della sicurezza di darunavir con cobicistat in pazienti pediatrici è stata effettuata in adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, di peso pari o superiore a 40 kg nello studio clinico GS-US-216-0128 (soggetti precedentemente trattati, con virologicamente soppressi, N=7). Le analisi di sicurezza di questo studio su soggetti adolescenti non hanno identificato nuovi problemi di sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir e cobicistat in soggetti adulti.

Altre popolazioni speciali

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co- somministrazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi; codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (K_D 4,5 x 10^-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule del sangue mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC₅₀ che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC₅₀ che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC₅₀ sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 μM a > 100 μM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC₅₀ al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale ≤ 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere Risultati clinici).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV-1 e perdita di sensibilità agli PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

	ARTEMIS Settimana 192	ODIN Settimana 48		TITAN Settiman a 48
	darunavir/ritonavir
	800/100 mg una volta al giorno N = 343	800/100 mg una volta al giorno N = 294	600/100 mg due volte al giorno N = 296	600/100 mg due volte al giorno N = 298
Numero totale di	⁵⁵ (16,0%)	⁶⁵ (22,1%)	⁵⁴ (18,2%)	³¹
fallimenti virologici^a, n				(10,4%)
(%)	³⁹ (11,4%)	¹¹ (3,7%)	¹¹ (3,7%)
recidive	¹⁶ (4,7%)	⁵⁴ (18,4%)	⁴³ (14,5%)	¹⁶
soggetti mai soppressi				(5,4%)
				¹⁵

				(5,0%)
Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni^b all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI	0/43	1/60	0/42	6/28
PI RAMs	4/43	7/60	4/42	10/28
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità ai PI all’endpoint rispetto al basale, n/N
PI darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir	0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39	1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58	0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41	3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25

a algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla

perdita della risposta virologica) non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA < 400 copie/ml).

b IAS USA liste.

Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con darunavir/cobicistat una volta al giorno in combinazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano darunavir/cobicistat in combinazione con altre ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV-1 e resistenza ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint nello studio GS-US-216-130.

	GS-US-216-130 Settimana 48
	Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N = 295	Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N = 18
Numero di soggetti con fallimento virologico^a dati genotipici con sviluppo di mutazioni^b all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie	0/8	1/7
(maggiori) ai PI RAM	2/8	1/7
Numero di soggetti con fallimento virologico^a mostrano resistenza ai PI all’endpoint^c, n/N	e	dati	fenotipici	che

HIV PI
darunavi r amprena vir atazanav ir indinavir lopinavir saquinav ir tipranavir

0/8
0/8
0/8
0/8
0/8
0/8
0/8

0/7
0/7
0/7
0/7
0/7
0/7
0/7

a Fallimenti virologici erano definiti come: mai soppresso: riduzione

confermata di HIV-1 RNA < 1 log₁₀ dal basale e ≥ 50 copie/ml alla settimana-8; rebound: HIV-1 RNA < 50 copie/ml seguito da HIV-1 RNA confermato a ≥ 400 copie/ml o aumento > 1 log₁₀ HIV-1 RNA dal nadir confermato; interruzione con HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml all’ultima visita b Liste IAS-USA

c Nello studio GS-US216-130 il fenotipo al basale non era disponibile

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, ad evidenziare che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri PI.

Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV.

Risultati clinici

L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata valutata in uno studio di Fase I in soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg o con cobicistat 150 mg o con ritonavir 100 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario di darunavir erano paragonabili quando potenziato con cobicistat verso ritonavir. Per informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Pazienti adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicistat una volta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART GS-US-216-130 è uno studio di Fase III, in aperto, a singolo braccio che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 naïve e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hanno ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi.

Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che non presentavano RAM per darunavir al test di resistenza genotipica allo screening, e avevano HIV-1 RNA ≥ 1.000 copie/ml. La tabella sottostante riporta i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US- 216-130:

GS-US-216-130
Risultati alla Settimana 48	Pazienti naïve darunavir/cobici stat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 295	Pazienti precedentemen te trattati darunavir/cobici stat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 18	Tutti i pazienti darunavir/cobici stat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 313
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a	245 (83,1%)	⁸ (44,4%)	253 (80,8%)
Variazione media di HIV-1 RNA log dal basale (log₁₀ copie/ml)	-3,01	-2,39	-2,97
Variazione media della conta di cellule CD⁴+ dal basale^b	+174	+102	+170

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

b Imputazioni Last Observation Carried Forward.

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART La prova di efficacia di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso consistente in tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno.

La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studio ARTEMIS:

ARTEMIS
	Settimana 48^a			Settimana 96^b
Risultati	darunavir/ ritonavir	lopinavir/ ritonavir	differenza nel	darunavir /	lopinavir/ ritonavir	differenza nel

	800/100 mg una volta al giorno N = 343	800/200 mg al giorno N = 346	trattame nto (differenz a con 95% IC)	ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N = 343	800/200 mg al giorno N = 346	trattamen to (differenz a con 95% IC)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^c Tutti i pazienti Con HIV- 1 RNA basale < 100.000 Con HIV- 1 RNA basale ≥ 100.000 Con Conta basale cellule CD⁴+ < 200 Con Conta basale cellule CD⁴+ ≥ 200	83,7% (287) 85,8% (194/226 ) 79,5% (93/117) 79,4% (112/141 ) 86,6% (175/202 )	78,3% (271) 84,5% (191/226 ) 66,7% (80/120) 70,3% (104/148 ) 84,3% (167/198 )	5,3% (-0,5; 11,2)^d 1,3% (-5,2; 7,9)^d 12,8% (1,6; 24,1)^d 9,2% (-0,8; 19,2)^d 2,3% (-4,6; 9,2)^d	79,0% (271) 80,5% (182/226) 76,1% (89/117) 78,7% (111/141 ) 79,2% (160/202 )	70,8% (245) 75,2% (170/226) 62,5% (75/120) 64,9% (96/148) 75,3% (149/198 )	8,2% (1,7; 14,7)^d 5,3% (-2,3; 13,0)^d 13,6% (1,9; 25,3)^d 13,9% (3,5; 24,2)^d 4,0% (-4,3; 12,2)^d
Variazio ne median a della conta delle cellule CD⁴+ rispetto al basale (× 10⁶/l) e	137	141		171	188

a Dati basati sull’analisi alla settimana 48.

b Dati basati sull’analisi alla settimana 96.

c Imputazioni in accordo con l’algoritmo TLOVR.

d Basato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta.

e Imputazione non-completata uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0.

La non-inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che On Protocol (OP) all’analisi alla settimana 48. Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS.

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV-1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie/ml allo screening.

L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sottostante). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN
Risultati	darunavir/ritona vir 800/100 mg una volta al giorno + OBR N = 294	darunavir/riton avir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N = 296	Differenza di trattamento (95% IC di differenza)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a con al basale HIV-1 RNA (copie/ml) < 100.000 ≥ 100.000 con al basale conta delle cellule CD4+ (× 10⁶/l) ≥ 100 < 100 con sottotipo HIV-1 tipo B	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)^b
	77,6% (198/255)	73,2%	4,4% (-3,0;
	35,9% (14/39)	(194/265)	11,9)
		51,6% (16/31)	-15,7% (-39,2;
			7,7)
	75,1% (184/245)
	57,1% (28/49)	72,5%
		(187/258)	2,6% (-5,1;
	70,4% (126/179)	60,5% (23/38)	10,3)
	90,5% (38/42)		-3,4% (-24,5;

tipo AE	72,7% (32/44)	64,3%	17,8)
tipo C	55,2% (16/29)	(128/199)
altro^c		91,2% (31/34)	6,1% (-3,4;
		78,8% (26/33)	15,6)
		83,3% (25/30)	-0,7% (-14,0;
			12,6)
			-6,1% (-2,6;
			13,7)
			-28,2% (-51,0;
			-5,3)
media della variazione della conta di cellule CD⁴+ rispetto al basale (× 10⁶/l)^e	108	112	-5^d (-25; 16)

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR.

b Basati su una approssimazione normale della differenza in % di risposta.

c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX.

d Differenza di medie.

e Imputazione Last Observation Carried Forward.

A 48 settimane, la risposta virologica con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV- RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi da B.

Pazienti pediatrici

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART di età da 12 anni a < 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg DIONE è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale HIV-1 RNA nel plasma di almeno 1,0 log10 verso il basale.

DIONE
Risultati alla settimana 48	darunavir/ritonavi r N = 12

HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a	83,3% (10)
CD⁴+ percentuale di cambiamento rispetto al basale	¹⁴
CD⁴+ variazione media della conta cellulare rispetto al basale^b	221
diminuzione, rispetto al basale, della carica virale plasmatica ≥ 1.0 log¹⁰	100%

a Attribuzione in accordo all’algoritmo TLOVR.

b Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stata attribuita una variazione uguale a 0.

Lo studio in aperto, di fase II/III GS-US-216-0128 ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di darunavir 800 mg e cobicistat 150 mg (somministrati come compresse separate) e almeno 2 NRTI in 7 adolescenti con infezione da HIV-1 precedentemente trattati, virologicamente soppressi, di peso corporeo pari o superiore a 40 kg. I pazienti erano in terapia con un regime antiretrovirale stabile (da almeno 3 mesi), costituito da darunavir somministrato con ritonavir, associato a 2 NRTI. I pazienti sono passati da ritonavir a cobicistat 150 mg una volta al giorno e hanno proseguito l’assunzione di darunavir (N = 7) e 2 NRTI.

Outcome virologico alla settimana 48 in adolescenti precedentemente trattati con ART, virologicamente soppressi
GS-US-216- 0128
Outcome alla settimana 48	Darunavir/Cobicistat + almeno 2 NRTI (N = 7)
HIV-1 RNA< 50 copie/mL secondo l’approccio Snapshot FDA	85,7% (6)
Variazione mediana della percentuale di CD⁴+ rispetto al basalea	-6,1%
Variazione mediana nella conta di cellule CD⁴+ rispetto al basalea	-342 cellule/mm³

a Nessuna imputazione (dati ossservati).

Per ulteriori risultati degli studi clinici in pazienti adulti precedentemente trattati con ART e pazienti pediatrici, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir 75 mg, 150 mg o Darunavir Zentiva 600 mg compresse e 100 mg/ml sospensione orale contenente il darunavir.

Gravidanza e postpartum

La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 34 donne in gravidanza (17 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre, e nel postpartum.

La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 29 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto.

Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a colbicistat o ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Colbicistat e ritonavir inibiscono il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Per informazioni sulle proprietà farmacocinetiche di cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Assorbimento

Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 – 4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di colbicistat o ritonavir a basso dosaggio è inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con colbicistat o ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1-glicoproteina acida plasmatica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (media ± DS), e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Biotransformazione

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir ¹⁴C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir; tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir.

Eliminazione

Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir ¹⁴C con ritonavir, è stato possibile individuare circa il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir ¹⁴C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir, calcolate in base al peso corporeo, risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a < 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’ esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

La farmacocinetica di darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg in pazienti pediatrici è stata studiata in 7 adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, di peso pari o superiore a 40 kg nell’ambito dello studio GS-US-216-0128. La media geometrica dell’esposizione dell’adolescente (AUCtau) era simile per darunavir e maggiore del 19% per cobicistat rispetto alle esposizioni ottenute negli adulti trattati con darunavir 800 mg co- somministrato con cobicistat 150 mg nello studio GS-US-216-0130. La differenza osservata per cobicistat non è stata ritenuta clinicamente rilevante.

	Adulti nello studio GS- US- 216-0130, settimana 24 (Riferime nto)^aMedia (%CV) GLSM	Adolescenti nello studio GS- US-216-0128, giorno 10 (Test)^bMedia (%CV) GLSM	GLSM Ratio (90% IC) (Test/Riferim ento)
N	60^c	⁷
Parametro DRV PK
AUC_tau (h.ng/mL)^d	81.646 (32,2) 77.534	80.877 (29,5) 77.217	1,00 (0,79- 1,26)
C_max(ng/mL)	7.663 (25,1) 7.422	7.506 (21,7) 7.319	0,99 (0,83- 1,17)
C_tau(ng/mL)^d	1.311 (74,0) 947	1.087 (91,6) 676	0,71 (0,34- 1,48)
Parametro COBI PK
AUC_tau (h.ng/mL)^d	7.596 (48,1) 7.022	8.741 (34,9) 8.330	1,19 (0,95- 1,48)
C_max(ng/mL)	991 (33,4) 945	1.116 (20,0) 1.095	1,16 (1,00- 1,35)
C_tau(ng/mL)^d	32,8 (289,4) 17,2^e	28,3 (157,2) 22,0^e	1,28 (0,51- 3,22)

a Dati della PK intensiva alla settimana 24 ottenuti da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 mg.

b Dati della PK intensiva al giorno 10 ottenuti da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 mg.

c N=59 per AUCtau e Ctau.

d La concentrazione alla pre-dose (0 ore) è stata usata come surrogato della concentrazione a 24 ore ai fini della stima di AUCtau and Ctau nello studio GS-US-216-0128.

e N=57 e N=5 per GLSM di Ctau rispettivamente nello studio GS-US- 216-0130 e nello studio GS-US-216-0128.

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è cosi differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥ 65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, solo per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Genere

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Danno renale

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir C¹⁴ con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose somministrata di darunavir, è escreta nelle urine come immodificata.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con danno renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con un moderato danno renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir co-somministrato con ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani.

Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e postpartum

L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum.

Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza
Farmacocinetic	Secondo	Terzo	Postpart
a di darunavir	trimestre di	trimestre di	um (6-12
totale (media ±	gravidanza	gravidanza	settiman
SD)	(N=12)^a	(N=12)	e)

C_max, ng/ml	4.668 ± 1.097	5.328 ± 1.631	6.659 ± 2.364
AUC_12h, ng.h/ml	39.370 ± 9.597	45.880 ± 17.360	56.890 ± 26.340
C_min, ng/ml	1.922 ± 825	2.661 ± 1.269	2.851 ± 2.216

a n=11 per AUC

_12h

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di
Farmacocinetic a di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (N=16)	Terzo trimestre di gravidanza (N=14)	Postpart um (6-12 settimane) (N=15)
C_max, ng/ml	4.964 ± 1.505	5.132 ± 1.198	7.310 ± 1.704
AUC_24h, ng.h/ml	62.289 ± 16.234	61.112 ± 13.790	92.116 ± 29.241
C_min, ng/ml	1.248 ± 542	1.075 ± 594	1.4732 ± 1.141

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra- individuali di C_max, AUC_12h e C_min per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C_max, AUC_12h e C_min relativi a darunavir totale erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2%, rispettivamente, se comparati con il postpartum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra- individuali di C_max, AUC_24h e C_min per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C_max, AUC_24h e C_min relativi a darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e del 50% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir. Nelle donne che hanno ricevuto darunavir/cobicistat durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C_max, AUC_24h e C_min di darunavir totale, erano inferiori rispettivamente del 49%, 56% e 92%, se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC_24h e C_min di darunavir totale, erano inferiori rispettivamente del 37%, 50% e 89%, se comparati con il postpartum.

Anche la frazione non legata è risultata sostanzialmente ridotta, incluse riduzioni dei livelli di C_min di circa il 90%. La causa principale di queste basse esposizioni è una marcata riduzione dell’esposizione a cobicistat in conseguenza dell’induzione enzimatica associata alla gravidanza (vedere di seguito).

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetic a di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (N=7)	Terzo trimestre di gravidanza (N=6)	Postpartum (6-12 settimane) (N=6)
C_max, ng/ml	4.340 ± 1.616	4.910 ± 970	7.918 ± 2.199
AUC_24h, ng.h/ml	47.293 ± 19.058	47.991 ± 9.879	99.613 ± 34.862
C_min, ng/ml	168 ± 149	184 ± 99	1.538 ± 1.344

L’esposizione a cobicistat è risultata inferiore durante la gravidanza, portando potenzialmente ad un potenziamento subottimale di darunavir. Durante il secondo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 50%, 63% e 83%, se comparati con il postpartum.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 27%, 49% e 83%, se comparati con il postpartum.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co-somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir, in associazione a ritonavir, ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta, almeno parzialmente, alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze incomplete sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono state somministrate dosi giornaliere di 150, 400 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna nè nei topi nè nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione sistemica (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte (nei topi), 0,7 e 1 volta (nei ratti), rispetto a quelle osservate negli uomini alle dosi terapeutiche raccomandate.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

06.2 Incompatibilità

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Nucleo della compressa

Agente di granulazione a secco (miscela di cellulosa microcristallina e calcio idrogeno fosfato anidro), Croscarmellosa sodica, Cellulosa microcristallina, Silice colloidale anidra, Magnesio stearato.

Film di rivestimento

Opadry II Marrone 85F265048 [miscela di Poli(vinil alcool) – parzialmente idrolizzato, titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco, ponceau 4R lacca di alluminio (E124), ferro ossido rosso (E172) e ferro ossido giallo (E172).

06.3 Periodo di validità

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Non pertinente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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2 anni

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Flacone in HDPE con tappo a vite in PP a prova di bambino. 30 compresse rivestite con film.

Confezione multipla di 3 flaconi con 30 compresse rivestite con film in ciascun flacone.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Zentiva Italia S.r.l. Via P. Paleocapa n 7 20121 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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800 mg compresse rivestite con film – 30 compresse in flacone HDPE AIC n. 044211050 800 mg compresse rivestite con film – 3 flaconi HDPE da 30 compresse l’uno AIC n. 044211062

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 28 Marzo 2018

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/08/2023

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 24/01/2024
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Darunavir zen – 60 cp 600 mg flac (Darunavir)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: J05AE10 AIC: 044211047 Prezzo: 553,77 Ditta: Zentiva Italia Srl

Darunavir zen – 30 cp 800 mg flac (Darunavir)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: J05AE10 AIC: 044211050 Prezzo: 364,53 Ditta: Zentiva Italia Srl

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Darunavir zen – 30 cp 800 mg flac

Darunavir 75 150 600 Zentiva

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 Denominazione del medicinale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

03.0 Forma farmaceutica

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

04.2 Posologia e modo di somministrazione

04.3 Controindicazioni

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

04.6 Gravidanza e allattamento

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

04.8 Effetti indesiderati

04.9 Sovradosaggio

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

05.2 Proprietà farmacocinetiche

05.3 Dati preclinici di sicurezza

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

06.2 Incompatibilità

06.3 Periodo di validità

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

06.5 Natura e contenuto della confezione

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

10.0 Data di revisione del testo

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)